Prospect LATUDA 18.5mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: schizofrenie; tulburare bipolară
Cale de administrare: orală
Substanța: lurasidonă (antipsihotic)
ATC: N05AE05 (Sistemul nervos | Antipsihotice | Derivați de indol)
Poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Poate provoca amețeli sau vertij.
Poate crește glicemia.
Poate crește riscul de tulburări de ritm cardiac.
Poate crește riscul de convulsii.
Poate provoca somnolență sau scăderea vigilenței.
Lurasidona este un antipsihotic atipic utilizat pentru tratamentul schizofreniei și al episoadelor depresive asociate tulburării bipolare. Acesta acționează prin reglarea activității dopaminei și serotoninei în creier.
Medicamentul este administrat oral, de obicei o dată pe zi, și trebuie luat împreună cu alimente pentru a îmbunătăți absorbția. Este important să se respecte indicațiile medicului și să nu se întrerupă tratamentul brusc.
Efectele adverse pot include somnolență, greață, creștere în greutate sau amețeli. În cazuri rare, pot apărea reacții severe, cum ar fi sindromul neuroleptic malign sau discinezia tardivă.
Lurasidona nu este recomandată pacienților cu hipersensibilitate la acest medicament sau celor care iau inhibitori puternici ai CYP3A4.
Date generale despre LATUDA 18.5mg
- Substanța: lurasidonă
- Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2023
- Codul comercial: W64570002
- Concentrație: 18.5mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 28
- Prezentare produs: cutie cu blist cu doze unitare perforate din al/al x28x1 compr film
- Tip produs: Original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Concentrațiile disponibile pentru lurasidonă
- 18.5mg
- 37mg
- 74mg
Prospect LATUDA 18.5mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul LATUDA 18.5mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Latuda 18,5 mg comprimate filmate
Latuda 37 mg comprimate filmate
Latuda 74 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Latuda 18,5 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de lurasidonă echivalent cu 18,6 mg lurasidonă.
Latuda 37 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de lurasidonă echivalent cu 37,2 mg lurasidonă.
Latuda 74 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de lurasidonă echivalent cu 74,5 mg lurasidonă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Latuda 18,5 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm, inscripţionate cu 'LA”.
Latuda 37 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 8 mm, inscripţionate cu 'LB”.
Latuda 74 mg comprimate filmate
Comprimate filmate ovale, de culoare verde deschis, cu dimensiunea de 12 mm x 7 mm, inscripţionate cu 'LD”.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Latuda este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani sau mai mare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza iniţială recomandată este lurasidonă 37 mg o dată pe zi. Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Este eficace într-un interval de doze între 37 şi 148 mg o dată pe zi. Creşterea dozei trebuie să se efectueze ţinând cont de opinia medicului şi de răspunsul clinic observat. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 148 mg.
Pacienţii trataţi cu doze mai mari de 111 mg o dată pe zi, care întrerup tratamentul lor pentru mai mult de trei zile ar trebui să reînceapă tratamentul cu doza de 111 mg o dată pe zi care va fi crescută până la doza optimă. Pentru toate celelalte doze pacienţii pot reîncepe administrarea cu doza lor iniţială, fără a fi nevoie de creşterea dozei iniţiale.
Copii şi adolescenţiDoza iniţială recomandată este lurasidonă 37 mg o dată pe zi. Nu este necesară modificarea dozei iniţiale. Este eficace într-un interval de doze între 37 şi 74 mg o dată pe zi. Creşterea dozei trebuie să se efectueze ţinând cont de opinia medicului şi de răspunsul clinic observat. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 74 mg. La copii, lurasidona ar trebui prescrisă de un expert în psihiatrie pediatrică.
Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor medicamentoase
Se recomandă o doză iniţială de 18,5 mg, iar doza maximă de lurasidonă nu trebuie să depăşească 74 mg o dată pe zi în asociere cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de lurasidonă în asociere cu inductori slabi şi moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Pentru inhibitori şi inductori puternici ai CYP3A4, vezi pct. 4.3.
Schimbarea medicamentelor antipsihotice
Din cauza profilurilor farmacodinamice şi farmacocinetice diferite ale medicamentelor antipsihotice, atunci când schimbarea la alt medicament antipsihotic este considerată adecvată din punct de vedere medical, este necesar ca aceasta să se realizeze sub supravegherea unui clinician.
Pacienţi vârstniciRecomandările cu privire la doze pentru pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (ClCr ≥ 80 ml/min) sunt aceleaşi ca pentru adulţii cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, deoarece pacienţii vârstnici pot avea funcţia renală scăzută, ar putea fi necesară ajustarea dozei în funcţie de starea funcţiei renale (vezi 'Insuficienţă renală” mai jos).
Sunt disponibile date limitate la pacienţii vârstnici trataţi cu doze mai mari de lurasidonă. Nu sunt disponibile date la pacienţii vârstnici trataţi cu 148 mg lurasidonă. Este necesară prudenţă la tratarea pacienţilor ≥ 65 ani cu doze mai mari de lurasidonă.
Insuficienţă renalăNu este necesară ajustarea dozei de lurasidonă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei (ClCr) ≥ 30 şi < 50 ml/min), insuficienţă renală severă (ClCr > 15 şi < 30 ml/min) boală renală în stadiu terminal (BRST) (ClCr < 15 ml/min), doza iniţială recomandată este 18,5 mg, iar doza maximă nu trebuie să depăşească 74 mg o dată pe zi. Lurasidona nu trebuie utilizată la pacienţi cu BRST decât dacă beneficiile posibile depăşesc riscurile posibile. Dacă se utilizează la pacienţi cu BRST, se recomandă monitorizarea clinică.
Insuficienţă hepaticăNu este necesară ajustarea dozei de lurasidonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
Se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh clasa B) şi severă (Child Pugh clasa C). Doza iniţială recomandată este 18,5 mg. Doza maximă zilnică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată nu trebuie să depăşească 74 mg, iar la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie să depăşească 37 mg o dată pe zi.
Mod de administrareLatuda comprimate filmate se administrează pe cale orală, o dată pe zi, în timpul mesei.
Dacă se administrează în afara meselor, se anticipează că expunerea la lurasidonă va fi semnificativ mai scăzută comparativ cu administrarea în timpul mesei (vezi pct. 5.2).
Comprimatele de Latuda trebuie înghiţite întregi, pentru a masca gustul amar. Comprimatele de Latuda trebuie administrate în fiecare zi la aceeaşi oră, pentru a ajuta complianţa la tratament.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol) şi de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum)) (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În timpul tratamentului antipsihotic, ameliorarea stării clinice a pacientului poate apărea după câteva zile până la câteva săptămâni. În această perioadă pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape.
Comportament suicidar
Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în bolile psihotice şi, în unele cazuri, a fost raportată la scurt timp după începerea tratamentului cu antipsihotice sau după schimbarea la un astfel de tratament.
Tratamentul antipsihotic trebuie însoţit de supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut.
Boala ParkinsonDacă sunt prescrise pacienţilor cu boala Parkinson, medicamentele antipsihotice pot exacerba simptomele bolii Parkinson subiacente. Prin urmare, medicii trebuie să analizeze riscurile comparativ cu beneficiile atunci când prescriu lurasidonă pacienţilor cu boala Parkinson.
Simptome extrapiramidale (SEP)Medicamentele cu proprietăţi antagoniste asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu reacţii adverse extrapiramidale, incluzând rigiditate, tremor, facies cu aspect de mască, distonii, hipersalivaţie, poziţie încovoiată şi mers anormal. În cadrul studiilor clinice placebo controlate, efectuate la pacienţi adulţi cu schizofrenie, a existat o incidenţă crescută a SEP după tratamentul cu lurasidonă comparativ cu administrarea placebo.
Dischinezie tardivăMedicamentele cu proprietăţi antagoniste asupra receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea dischineziei tardive, caracterizată prin mişcări involuntare ritmice, predominant la nivelul limbii şi/sau feţei. Dacă apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării tuturor antipsihoticelor, inclusiv a lurasidonei.
Tulburări cardiovasculare/prelungirea intervalului QT
Este necesară prudenţă în cazul în care lurasidona este prescrisă la pacienţi cu boală cardiovasculară cunoscută sau cu antecedente familiale de prelungire a intervalului QT, hipokaliemie şi în cazul utilizării concomitente a altor medicamente despre care se consideră că prelungesc intervalul QT.
Crize convulsiveLurasidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de crize convulsive sau alte boli care ar putea coborî pragul convulsivant.
Sindrom neuroleptic malign (SNM)S-a raportat că, în timpul administrării de lurasidonă poate apărea sindromul neuroleptic malign, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, stare de conştienţă modificată şi valori crescute ale creatinfosfokinazei serice. Semnele suplimentare pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. În acest caz, trebuie întreruptă administrarea lurasidonei.
Pacienţi vârstnici cu demenţăLurasidona nu a fost studiată la pacienţii vârstnici cu demenţă.
Mortalitate globală
În cadrul unei metaanalize efectuate cu 17 studii clinice controlate, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu alte antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol, olanzapină şi quetiapină au prezentat un risc crescut de mortalitate comparativ cu placebo.
Accident vascular cerebralÎn cadrul studiilor clinice randomizate, placebo controlate, efectuate la persoane cu demenţă cu unele antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol şi olanzapină, s-a observat un risc de reacţii adverse vasculare cerebrale de aproximativ 3 ori mai mare. Mecanismul acestui risc crescut nu este cunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus pentru alte antipsihotice şi nici pentru alte grupe de pacienţi.
Lurasidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii vârstnici cu demenţă care prezintă factori de risc pentru accident vascular cerebral.
Tromboembolie venoasăAu fost raportate cazuri de tromboembolie venoasă (TEV) la utilizarea medicamentelor antipsihotice.
Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice se prezintă adesea cu factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu lurasidonă şi trebuie luate măsuri profilactice.
HiperprolactinemieLurasidona creşte valorile prolactinemiei din cauza antagonismului faţă de receptorii D2 ai dopaminei.
Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele valorilor ridicate ale prolactinei, cum sunt ginecomastia, galactoreea, amenoreea şi disfuncţia erectilă. Pacientului trebuie să i se recomande să solicite asistenţă medicală în cazul în care prezintă orice semne şi simptome.
Creştere ponderalăS-a observat o creştere ponderală la utilizarea antipsihoticelor atipice. Se recomandă monitorizarea clinică a greutăţii.
HiperglicemieAu fost raportate cazuri rare de reacţii adverse legate de glicemie, de exemplu creşterea glicemiei, în cadrul studiilor clinice efectuate cu lurasidonă. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată la pacienţii diabetici şi la pacienţii cu factori de risc de apariţie a diabetului zaharat.
Hipotensiune arterială ortostatică/sincopă
Lurasidona poate determina hipotensiune arterială ortostatică, posibil din cauza antagonismului faţă de receptorii α1-adrenergici. Trebuie luată în considerare monitorizarea semnelor vitale ortostatice la pacienţii predispuşi la hipotensiune arterială.
Interacţiunea cu sucul de grepfrut
Sucul de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu lurasidonă (vezi pct. 4.5).
Sindromul serotoninergicAdministrarea concomitentă a Latuda și a altor medicamente serotoninergice, cum sunt buprenorfină/opioide, inhibitori de MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI) sau antidepresive triciclice poate determina apariția sindromului serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).
Dacă tratamentul concomitent cu alte medicamente serotoninergice este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului, în special la inițierea tratamentului și la creșterea dozei.
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental, instabilitate autonomă, anomalii neuromusculare și/sau simptome gastro-intestinale.
Dacă există suspiciuni de sindrom serotoninergic, se va lua în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în funcție de severitatea simptomelor.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Având în vedere efectele primare ale lurasidonei asupra sistemului nervos central, lurasidona trebuie utilizată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central şi cu alcoolul etilic.
Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii lurasidonei în asociere cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT, de exemplu antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) şi antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol), unele antihistaminice, unele antipsihotice diferite şi unele medicamente antimalarie (de exemplu meflochină).
Latuda va fi utilizat cu precauție atunci când se administrează concomitent cu altor medicamente serotoninergice, cum sunt buprenorfină/opioide, inhibitori de MAO, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (SNRI) sau antidepresive triciclice deoarece riscul de apariție a sindromului serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, este mai mare (vezi pct. 4.4).
Interacţiuni farmacocineticeAdministrarea concomitentă de lurasidonă şi suc de grepfrut nu a fost evaluată. Sucul de grepfrut inhibă
CYP3A4 şi poate creşte concentraţia serică de lurasidonă. Sucul de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu lurasidonă.
Posibilitatea ca alte medicamente să afecteze lurasidona
Atât lurasidona, cât şi metabolitul său activ ID-14283 contribuie la efectul farmacodinamic la nivelul receptorilor dopaminergici şi serotonergici. Lurasidona şi metabolitul său activ ID-14283 se metabolizează în principal prin intermediul CYP3A4.
Inhibitori ai CYP3A4Lurasidona este contraindicată în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol) (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi inhibitorul puternic al CYP3A4 ketoconazol a determinat o creştere de 9 ori şi de 6 ori a expunerii la lurasidonă, respectiv la metabolitul său activ ID-14283.
Administrarea concomitentă a lurasidonei şi posaconazolului (inhibitor puternic al CYP3A4) a avut ca rezultat o creştere de aproximativ 4-5 ori a expunerii la lurasidonă. Până la 2-3 săptămâni după întreruperea administrării concomitente de posaconazol, s-a observat un efect persistent al posaconazolului asupra expunerii la lurasidonă.
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi medicamente care inhibă moderat CYP3A4 (de exemplu diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil) poate creşte expunerea la lurasidonă. Se estimează că inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 determină o creştere de 2-5 ori a expunerii la substraturile CYP3A4.
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi diltiazem (formula cu eliberare lentă), un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creştere de 2,2 şi 2,4 ori a expunerii la lurasidonă, respectiv la ID-14283 (vezi pct. 4.2). Utilizarea unei formule de diltiazem cu eliberare imediată poate determina o creştere mai mare a expunerii la lurasidonă.
Inductori ai CYP3A4Lurasidona este contraindicată în asociere cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum)) (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi inductorul puternic al CYP3A4 rifampicină a determinat o scădere de 6 ori a expunerii la lurasidonă.
Este de aşteptat ca administrarea concomitentă de lurasidonă şi inductori slabi (de exemplu amodafinil, amprenavir, aprepitant, prednison, rufinamidă) sau moderaţi (de exemplu bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină) ai CYP3A4 să determine o scădere < 2 ori a expunerii la lurasidonă în perioada administrării concomitente şi timp de până la 2 săptămâni după întreruperea administrării inductorilor slabi sau moderaţi ai CYP3A4.
Dacă lurasidona este administrată concomitent cu inductori slabi sau moderaţi ai CYP3A4, eficacitatea lurasidonei trebuie monitorizată cu atenţie şi poate fi necesară ajustarea dozei.
TransportoriLurasidona este un substrat al P-gp şi BCRP in vitro, iar relevanţa in vivo a acestui aspect nu este clară.
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi inhibitori ai P-gp şi BCRP poate creşte expunerea la lurasidonă.
Posibilitatea ca lurasidona să afecteze alte medicamente
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi midazolam, un substrat sensibil al CYP3A4, a determinat o creştere < 1,5 ori a expunerii la midazolam. Se recomandă monitorizare în cazul în care lurasidona se administrează concomitent cu substraturi CYP3A4 despre care se cunoaşte că au un indice terapeutic îngust (de exemplu astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil sau alcaloizi din secară cornută [ergotamină, dihidroergotamină]).
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi digoxină (un substrat P-gp) nu a crescut expunerea la digoxină şi doar a crescut uşor Cmax (de 1,3 ori); prin urmare, se consideră că lurasidona poate fi administrată concomitent cu digoxina. Lurasidona este un inhibitor in vitro al transportorului de eflux
P-gp şi relevanţa clinică a inhibării P-gp intestinal nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă a substratului P-gp dabigatran etexilat poate duce la concentraţii plasmatice crescute de dabigatran.
Lurasidona este un inhibitor in vitro al transportorului de eflux BCRP şi relevanţa clinică a inhibării
BCRP intestinal nu poate fi exclusă. Administrarea concomitentă a substratelor BCRP poate duce la concentraţii plasmatice crescute a acestor substraturi.
Administrarea concomitentă de lurasidonă şi litiu a arătat că litiul are efecte neglijabile din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai lurasidonei şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de lurasidonă în cazul administrării concomitente cu litiu. Lurasidona nu afectează concentraţiile de litiu.
Un studiu clinic de interacţiuni medicamentoase care a investigat efectul administrării concomitente de lurasidonă la paciente care utilizau contraceptive orale combinate, incluzând norgestimat şi etinilestradiol, a arătat că lurasidona nu are efecte semnificative din punct de vedere clinic sau statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai contraceptivelor sau concentraţiilor de globuline care leagă hormonii sexuali (SHBG). Prin urmare, lurasidona poate fi administrată concomitent cu contraceptivele orale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele provenite din utilizarea lurasidonei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltării embrionale/fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Lurasidona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Nou-născuţii expuşi la antipsihotice (incluzând lurasidonă) în al treilea trimestru de sarcină prezintă un risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de sevraj care pot varia ca severitate şi durată după naştere. S-au raportat cazuri de agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentaţie. În consecinţă, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
AlăptareaLurasidona se excretă în laptele femelelor de şobolani în timpul alăptării (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă lurasidona/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Alăptarea la femeile cărora li se administrează lurasidonă trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial al tratamentului justifică riscul potenţial pentru copil.
FertilitateaStudiile la animale au evidenţiat un număr de efecte asupra fertilităţii, legate în principal de creşterea prolactinei, care nu se consideră a fi relevante pentru funcţia reproductivă umană (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Lurasidona are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la folosirea utilajelor periculoase, incluzând autovehiculele şi bicicletele, până când sunt siguri în mod rezonabil că lurasidona nu îi afectează (vezi pct. 4.8).
În ceea ce priveşte siguranţa rutieră, adolescenţii care nu au vârsta necesară pentru a conduce autovehicule pot circula, cu toate acestea, cu bicicleta.
4.8 Reacţii adverse
Siguranţa lurasidonei a fost evaluată la doze de 18,5-148 mg în studii clinice efectuate la pacienţi cu schizofrenie trataţi timp de până la 52 săptămâni şi în contextul terapeutic după punerea pe piaţă.
Reacţiile adverse cele mai frecvente la medicament (RAM) (≥ 10%) au fost acatizie, greaţă şi insomnie.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabelReacţiile adverse la medicament (RAM) care se bazează pe datele grupate sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de termenul preferat şi sunt enumerate în Tabelul 1. Incidenţa RAM raportate în studiile clinice este înscrisă în tabel în funcţie de categoria de frecvenţă. Se aplică următorii termeni şi următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament (RAM) bazate pe datele grupate la adulţi
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă sisteme şi frecven frecvente necunoscută organe te
Infecţii şi Rinofaringită infestări
Tulburări Anemie Eozinofilie Neutropenie**hematologice Leucopenie ** şi limfatice
Tulburări ale Hipersensibilitat sistemului e imunitar
Tulburări Creştere Hiperglicemie metabolice şi ponderală Hiponatriemie de nutriţie Inapetenţă
Tulburări Insomni Agitaţie Coşmaruri Comportam Tulburări ale psihice e Anxietate Catatonie ent suicidar somnului**** Nelinişte Atac de panică
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă sisteme şi frecven frecvente necunoscută organe te
Tulburări ale Acatizie Somnolenţă* Letargie Sindrom sistemului Parkinsonism** Dizartrie neuroleptic nervos Ameţeală Dischinezia tardivă malign Distonie*** Sincopă (SNM)
Dischinezie Convulsii Accident vascular cerebral
Tulburări Vedere înceţoşată oculare
Tulburări Vertij acustice şi vestibulare
Tulburări Tahicardie Angină pectorală cardiace Bloc atrioventricular de gradul 1
BradicardieTulburări Hipertensiune Hipotensiune vasculare arterială arterială Hipotensiune arterială ortostatică
Bufeuri
Creşterea tensiunii arteriale
Tulburări Greaţă Diaree Vărsături Flatulenţă gastro-intestin Dispepsie Disfagie ale Hipersalivaţie Gastrită Xerostomie
Durere în etajul abdominal superior
Disconfort stomacal
Tulburări Creşterea valorilor hepatobiliare alaninaminotransferazei
Afecţiuni Erupţie cutanată Hiperhidroză Angioedem Sindrom cutanate şi ale tranzitorie Stevens-ţesutului Prurit Johnson subcutanat
Tulburări DorsalgieRigidit Rigiditate articulară Rabdomioli musculo- ate musculo- Mialgie ză scheletice şi scheletică Durere cervicală ale ţesutului conjunctiv
Tulburări Creşterea Disurie Insuficienţă renale şi ale creatinemiei renală căilor urinare
Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă sisteme şi frecven frecvente necunoscută organe te
Condiţii în Sindrom legătură cu neonatal de sarcina, sevraj la perioada medicament puerperală şi (vezi pct. 4.6) perinatală
Tulburări ale Creşterea Dureri la Creştere în aparatului prolactinemiei nivelul volum a genital şi Disfuncţie erectilă sânului sânilor**** sânului Amenoree Galactoree
DismenoreeTulburări Oboseală Tulburări ale Moarte generale şi la mersului subită nivelul locului de administrare
Investigaţii Creşterea valorilor plasmatice ale creatinfosfokinazei
*Somnolenţa include termenii de reacţii adverse: hipersomnie, hipersomnolenţă, sedare şi somnolenţă
**Boala Parkinson include termenii de reacţii adverse: bradichinezie, rigiditate extrapiramidală, hipersalivaţie, tulburare extrapiramidală, hipochinezie, rigiditate musculară, parkinsonism, retard psihomotor şi tremor
***Distonia include termenii de reacţii adverse: distonie, criză oculogiră, distonie oromandibulară, spasme ale limbii, torticolis şi trismus.
****RAM observate în studii controlate şi necontrolate de fază 2 şi 3; totuşi, incidenţa apariţiei acestora este prea redusă pentru a putea estima frecvenţa.
Tabelul 2: Reacţii adverse la medicament (RAM) manifestate la adolescenţi
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută şi organe
Infecţii şi Rinofaringită infestări Rinită
Infecţii de tract respirator superior
Tulburări Neutropenie hematologice şi limfatice
Tulburări ale Hipersensibilita sistemului te imunitar
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută şi organe
Tulburări Hiperprolact Tiroidită endocrine inemie autoimună (inclusiv Hiperandrogenicreşterea sm nivelului Hipotiroidism prolactinei în sânge)
Tulburări Inapetenţă Hiperinsulinem metabolice şi de Creşterea ie nutriţie apetitului pentru alimente
Tulburări Psihice Vise Agresivitate anormale Apatie
Agitaţie
Anxietate Stare
Depresie confuzională
Insomnie Stare depresivă
Tulburare Disociere psihotică Halucinaţii
Schizofrenie (auditive)
Tensiune Halucinaţii (vizuale)
Ideaţie de omucidere
Comportament impulsiv
Insomnie iniţială
Scăderea libidoului
Creşterea libidoului
Letargie
Modificări ale statusului mental
Gânduri obsesive
Atac de panică
Hiperactivitate psihomotorie
Nelinişte
Tulburări ale somnului
Ideaţie suicidară
Insomnie terminală
Gânduri anormale
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută şi organe
Tulburări ale Acatizie Tulburare de Ameţeală sistemului Cefalee atenţie posturală nervos Somnolenţ Ameţeli Disgeuzie ă* Dischinezie Hiperkinezie
Distonie*** Tulburări de
Boala memorie
Parkinson** Migrenă Parestezie
Hiperactivitate psihomotorie
Sindromul picioarelor neliniştite
Dischinezia tardivă
Cefalee de tensiune
Tulburări oculare Tulburări de acomodare
Vedere înceţoşată
Tulburări Hiperacuzie acustice şi vestibulare
Tulburări Tahicardie Palpitaţii cardiace Extrasistole supraventriculare
Tulburări Hipotensiune vasculare arterială ortostatică
Hipertensiune arterialăTulburări Durere respiratorii, orofaringiană toracice şi Dispnee mediastinale
Tulburări gastro- Greaţă Constipaţie Disconfort intestinale Xerostomie abdominal
Hipersalivaţi Durere de e abdomen
Vărsături superior
Aptialism
DiareeDispepsie
Uscăciunea buzelor
Durere dentară
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută şi organe
Afecţiuni Hiperhidroz Alopecie cutanate şi ale ă Creştere ţesutului anormală a subcutanat părului
Erupţie cutanată tranzitorieUrticarie
Tulburări Rigiditate Artralgie musculo- musculară Încordare scheletice şi ale musculară ţesutului Rigiditate conjunctiv musculo-scheletică
Mialgie
Durere la extremităţi
Durere la nivelul maxilarului
Tulburări renale Bilirubinurie şi ale căilor Disurie urinare Tulburări de micţiune
Poliurie
ProteinurieDisfuncţie renală
Tulburări ale Disfuncţie Amenoree aparatului genital erectilă Dureri la şi sânului nivelul sânului
Tulburări de ejaculare
Galactoree
Ginecomastie
Ciclu menstrual neregulat
Oligomenoree
Disfuncţie sexuală
Afecţiuni Sindromul congenitale, Tourette familiale şi genetice
Tulburări Astenie Frisoane generale şi la Oboseală Tulburări ale nivelul locului Iritabilitate mersului de administrare Stare generală de rău
Dureri toracice altele decât
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută şi organe cele de origine cardiacă
PirexieInvestigaţii Creşterea Creşterea diagnostice valorilor valorilor plasmatice alaninaminotraale nsferazei creatinfosfo Anticorp kinazei tiroidian pozitiv
Creşterea Creşterea valorilor valorilor proteinei C aspartat reactive aminotransfera zei
Pierdere în Scăderea greutate valorilor
Creştere sanguine ale ponderală fosfatazei alcaline
Creşterea valorilor sanguine ale fosfatazei alcaline
Valori crescute ale colesterolului
HiperglicemieValori crescute ale insulinei
Valori scăzute ale testosteronului
Valori crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană
Valori crescute ale trigliceridelor
Interval PR pe electrocardiogramă scurtat
Valoare scăzută a hemoglobinei
Valoare scăzută a lipoproteinelor cu densitate mare
Valoare scăzută a
Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, sisteme frecvente frecvente necunoscută şi organe lipoproteinelor cu densitate mică
Leziuni, Supradozaj intoxicaţii şi intenţionat complicaţii legate de procedurile utilizate
*Somnolenţa include următoarele reacţii adverse observate la adolescenţi: hipersomnie, sedare şi somnolenţă.
**Boala Parkinson include următoarele reacţii adverse observate la adolescenţi: rigiditate extrapiramidală, hipersalivaţie, tulburare extrapiramidală, hipochinezie, parkinsonism şi tremor.
***Distonia include următoarele reacţii adverse observate la adolescenţi: distonie, criză oculogiră şi torticolis.
Descrierea anumitor reacţii adverseDupă punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de reacţii cutanate şi alte reacţii de hipersensibilitate grave, din punct de vedere clinic, în asociere cu tratamentul cu lurasidonă, incluzând unele raportări de sindrom Stevens-Johnson.
Reacţii adverse de clasă
Simptome extrapiramidale (SEP): În cadrul studiilor pe termen scurt, placebo controlate, derulate pe adulţi, incidenţa evenimentelor raportate, legate de SEP, exclusiv acatizie şi agitaţie, a fost de 13,5% pentru pacienţii trataţi cu lurasidonă comparativ cu 5,8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Incidenţa acatiziei la subiecţii trataţi cu lurasidonă a fost de 12,9% comparativ cu 3,0% la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cadrul studiului de scurtă durată, placebo controlat, derulat pe adolescenţi, incidenţa evenimentelor raportate, legate de SEP, exclusiv acatizie, a fost de 5,1% pentru pacienţii trataţi cu lurasidonă comparativ cu 1,8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.
Incidenţa acatiziei la subiecţii trataţi cu lurasidonă a fost de 8,9% comparativ cu 1,8% la pacienţii la care s-a administrat placebo.
Distonie: Simptomele de distonie, contracţii anormale prelungite ale grupelor musculare, pot apărea la persoanele susceptibile în primele câteva zile de tratament. Simptomele de distonie includ: spasm al muşchilor cervicali, evoluând uneori până la tensiune la nivelul gâtului, dificultăţi de înghiţire, dificultăţi de respiraţie şi/sau protruzie la nivelul limbii. Cu toate că aceste simptome pot apărea la doze scăzute, ele apar mai frecvent şi au un grad mai ridicat de severitate, o intensitate mai mare şi la doze mai crescute de medicamente antipsihotice din prima generaţie. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la persoanele mai tinere.
Tromboembolie venoasă: Au fost raportate cazuri de tromboembolie venoasă, incluzând cazuri de embolie pulmonară şi de tromboză venoasă profundă, în timpul administrării de medicamente antipsihotice - cu frecvenţă necunoscută.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateEste importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru lurasidonă; prin urmare, trebuie instituite măsurile de susţinere adecvate, iar supravegherea medicală atentă şi monitorizarea trebuie să continue până când pacientul se recuperează.
Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat, inclusiv monitorizarea electrocardiografică continuă pentru depistarea posibilelor aritmii. Dacă se administrează tratament antiaritmic, disopiramida, procainamida şi chinidina prezintă un risc teoretic de efecte de prelungire a intervalului
QT în cazul în care sunt administrate la pacienţi în asociere cu o supradoză puternică de lurasidonă. În mod similar, proprietăţile alfa-blocante ale bretiliului s-ar putea cumula cu cele ale lurasidonei, determinând o hipotensiune arterială problematică.
Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate utilizând măsurile adecvate. Nu trebuie să se utilizeze adrenalină şi dopamină şi nici alte simpaticomimetice cu activitate beta-agonistă, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arterială în contextul tratamentului blocadei alfa induse de lurasidonă. În caz de simptome extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice.
Trebuie luat în considerare lavajul gastric (după intubare dacă pacientul este inconştient) şi administrarea de cărbune activat în asociere cu un laxativ.
Posibilitatea de obnubilare, episoade convulsive sau reacţie distonică la nivelul capului şi gâtului după supradozaj poate determina un risc de aspiraţie cu emeză indusă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, antipsihotice, codul ATC: N05AE05
Mecanism de acţiuneLurasidona este un blocant selectiv al efectelor dopaminei şi monoaminei. Lurasidona se leagă puternic de receptorii dopaminergici D2 şi de receptorii serotonergici 5-HT2A şi 5-HT7, cu o afinitate de legare puternică de 0,994, 0,47, respectiv 0,495 nM. De asemenea, blochează receptorii α2c-adrenergici şi receptorii α2a-adrenergici cu o afinitate de legare de 10,8, respectiv 40,7 nM. De asemenea, lurasidona manifestă un agonism parţial la receptorul 5HT-1A cu o afinitate de legare de 6,38 nM. Lurasidona nu se leagă de receptorii histaminergici sau muscarinici.
Mecanismul de acţiune al metabolitului activ minor al lurasidonei ID-14283 este similar cu cel al lurasidonei.
Dozele de lurasidonă de la 9 la 74 mg, administrate la indivizi sănătoşi, au determinat o scădere dependentă de doză a legării de 11C-raclopride, un ligand al receptorilor D2/D3, în nucleul caudat, putamen şi corpul striat ventral, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni.
Efecte farmacodinamiceÎn studiile principale de eficacitate clinică, lurasidona a fost administrată în doze de 37-148 mg lurasidonă.
Eficacitate clinicăEficacitatea lurasidonei în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată în cinci studii multicentrice, în regim dublu-orb, placebo controlate, cu durata de 6 săptămâni, efectuate la pacienţii care au îndeplinit criteriile pentru schizofrenie din Manualul de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mentale, ediţia a patra (DSM-IV). Dozele de lurasidonă, care nu au fost identice în cele cinci studii, au variat de la 37 la 148 mg lurasidonă o dată pe zi. În studiile pe termen scurt, obiectivul principal de eficacitate a fost definit ca modificarea medie de la momentul iniţial până în Săptămâna 6 a Scorurilor Totale pe Scala
Sindromului Pozitiv şi Negativ (PANSS), un inventar validat cu mai mulţi itemi, format din cinci factori pentru evaluarea simptomelor pozitive, simptomelor negative, gândirii dezorganizate, ostilităţii necontrolate/emoţiilor şi anxietăţii/depresiei. Lurasidona a demonstrat o eficacitate superioară comparativ cu placebo în studiile de fază 3 (vezi Tabelul 2). Lurasidona a manifestat o diferenta semnificativă faţă de placebo începând cu Ziua 4. Suplimentar, lurasidona a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte obiectivul secundar predefinit Scala Impresie Clinică Globală - Severitate (CGI-S). De asemenea, eficacitatea a fost confirmată printr-o analiză secundară a răspunsului la tratament (definit ca o scădere ≥ 30% a scorului PANSS total faţă de momentul iniţial).
Tabelul 3 Studii pentru schizofrenie la adulţi: Scor Total pe Scala Sindromului Pozitiv şi
Negativ pentru Schizofrenie (PANSS) - modificare de la momentul iniţial până în Săptămâna 6 - MMRM pentru studiile D1050229, D1050231 şi D1050233: Set de analiză ITT (Intenţie de a trata)
Statistica studiului Placebo Doza de lurasidonă (b) Control 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg activ (a)
Studiul D1050229 N=124 N=121 N=118 N=123 -- --
Media la momentul 96,8 (11,1) 96,5 (11,6) iniţial (SD) 96,0 (10,8) 96,0 (9,7) -- --
Modificare medie LS -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) (SE) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- --
Diferenţă de tratament comparativ cu placebo
Valoare estimată (SE) -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) -- --
Valoare p -- 0,59,034 0,391 -- --
Studiul D1050231 N=114 N=118 -- N=118 -- N=121
Media la momentul 95,8 (10,8) 96,6 (10,7) -- 97,9 (11,3) -- 96,3 (12,2) iniţial (SD)
Modificare medie LS -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) (SE)
Diferenţă de tratament comparativ cu placebo
Valoare estimată (SE) -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8)
Valoare p -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001
Studiul D1050233 N=120 -- N=125 -- N=121 N=116
Media la momentul 96,6 (10,2) -- 97,7 (9,7) -- 97,9 (11,8) 97,7 (10,2) iniţial (SD)
Modificare medie LS -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) (SE)
Diferenţă de tratament comparativ cu placebo
Valoare estimată (SE) -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6)
Valoare p -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001 (a) Olanzapină 15 mg în Studiul D1050231, quetiapină cu eliberare prelungită (XR) 600 mg în Studiul D1050233.
N reprezintă numărul de subiecţi conform estimării modelului. (b) Valorile p pentru lurasidonă comparativ cu placebo au fost ajustate pentru mai multe comparaţii. Valorile p pentru olanzapină şi quetiapină XR comparativ cu placebo nu au fost ajustate.
În studiile de scurtă durată nu s-a observat o corelaţie doză-răspuns consistentă.
Eficacitatea lurasidonei în tratamentul de întreţinere de lungă durată (37-148 mg lurasidonă o dată pe zi) a fost demonstrată în cadrul unui studiu de non-inferioritate cu durata de 12 luni efectuat cu quetiapină cu eliberare prelungită (200-800 mg o dată pe zi). Lurasidona nu a fost inferioară quetiapinei cu eliberare prelungită în ceea ce priveşte timpul scurs până la recidiva schizofreniei. Lurasidona a prezentat o uşoară creştere a greutăţii corporale şi a indicelui de masă corporală de la momentul iniţial până în Luna 12 (Media (SD): 0,73 (3,36) kg, respectiv 0,28 (1,17) kg/m2) comparativ cu quetiapina cu eliberare prelungită (1,23 (4,56) kg, respectiv 0,45 (1,63) kg/m2). La nivel global, lurasidona a avut un efect neglijabil asupra greutăţii şi altor parametri metabolici, incluzând colesterolul total, trigliceridele şi valorile glicemiei.
În cadrul unui studiu de lungă durată, pacienţii clinic stabili au fost trataţi cu 37-111 mg lurasidonă sau risperidonă 2 - 6 mg. În acel studiu rata de recidivă pe o perioadă de peste 12 luni a fost de 20% pentru lurasidonă şi 16% pentru risperidonă. Această diferenţă s-a apropiat de semnificaţia statistică, dar nu a atins-o.
În cadrul unui studiu de lungă durată realizat pentru evaluarea menţinerii efectului, lurasidona a fost mai eficace decât placebo în menţinerea controlului asupra simptomelor şi în întârzierea recidivei schizofreniei. După ce au fost trataţi pentru un episod acut şi au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni cu lurasidonă, pacienţii au fost randomizaţi în mod dublu-orb pentru a continua tratamentul cu lurasidonă sau cu placebo, până în momentul în care au prezentat o recidivă a simptomelor de schizofrenie. La analiza primară a timpului scurs până la recidivă, pacienţii cărora li se administrase lurasidonă au prezentat un timp semnificativ mai lung scurs până la recidivă comparativ cu pacienţii care luaseră placebo (p=0,039). Estimările Kaplan-Meier ale probabilităţii de recidivă la săptămâna 28 au fost de 42,2% pentru lurasidonă şi 51,2% pentru placebo. Probabilitatea discontinuităţilor de toate cauzele la săptămâna 28 a fost de 58,2% pentru lurasidonă şi de 69,9% pentru placebo (p=0,072).
Copii şi adolescenţiSchizofrenie
Eficacitatea Latuda a fost stabilită în cadrul unui studiu de 6 săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, derulat la adolescenţi (cu vârsta între 13 şi 17 ani), care îndeplineau criteriile DSM-IV-TR privind diagnosticul de schizofrenie (N=326). Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi una dintre cele două doze fixe de Latuda (37 sau 74 mg/zi) sau placebo.
Instrumentul principal utilizat pentru evaluarea semnelor şi a simptomelor psihiatrice a fost PANSS.
Instrumentul cheie secundar a fost CGI-S.
În ambele grupuri de dozaj, Latuda a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea scorurilor
PANSS şi CGI-S în Săptămâna 6. În medie, doza de 74 mg/zi nu a oferit beneficii suplimentare comparativ cu doza de 37 mg/zi.
În Tabelul 4 sunt prezentate rezultatele de eficacitate primară.
Tabelul 4 Rezultatele de eficacitate primară (Scor Total calculat pe PANSS) - modificare de la momentul iniţial până în Săptămâna 6 - MMRM pentru studiul D1050301 privind schizofrenia la adolescenţi: Set de analiză ITT (Intenţie de a trata)
Statistica studiului Placebo Doza de lurasidonă (a) 37 mg 74 mg
Studiul D1050301 N=112 N=108 N=106
Media la momentul iniţial 92,8 (11,08) 94,5 (10,97) 94,0 (11,12) (SD)
Modificare medie LS (SE) -10,5 (1,59) -18,6 (1,59) -18,3 (1,60)
Diferenţă de tratament comparativ cu placebo
Valoare estimată (SE) -- -8,0 (2,21) -7,7 (2,22)
Valoare p -- 0,0006 0,0008
N reprezintă numărul de subiecţi conform estimării modelului. (a) Valorile p pentru lurasidonă comparativ cu placebo au fost ajustate pentru mai multe comparaţii.
Îmbunătăţirile scorurilor CGI-S în Săptămâna 6 au fost semnificativ diferite faţă de placebo atât pentru grupurile de tratament la care s-a administrat lurasidonă 74 mg/zi (-0,42 ± 0,130, p ajustat = 0,0015) cât şi pentru cele la care s-a administrat lurasidonă 37 mg/zi (-0,47 ± 0,130, p ajustat = 0,0008).
Pentru a evalua siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea pe termen lung a lurasidonei în doză flexibilă (18,5, 37, 55,5 sau 74 mg/zi) la copii şi adolescenţi care au încheiat o perioadă de tratament de 6 săptămâni în trei studii precedente cu indicaţii diferite, s-a elaborat un studiu de extensie cu durată de 104 săptămâni (Studiul D1050302). În continuare sunt prezentate doar rezultatele aparţinând unui număr de 271 de subiecţi cu schizofrenie care s-au înscris din Studiul D1050301. Dintre aceştia, 186 de subiecţi (68,6%) au participat la studiu timp de 52 de săptămâni, iar 156 (57,6%) de subiecţi au urmat timp de 104 săptămâni tratamentul cu 18,5 până la 74 mg/zi lurasidonă în doză flexibilă.
În cazul subiecților care au continuat studiul venind din D1050301, media (IÎ 95%) scorului total
PANSS față de momentul inițial dublu-orb (DB) a fost -26,5 (-28,5, -24,5) în Săptămâna 28 LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) în Săptămâna 52 LOCF și -29,5 (-31,8, -27,3) în Săptămâna 104 LOCF/criteriul de evaluare post-OL , iar modificarea medie (IÎ 95%) față de momentul inițial OL a fost -9,2 (-11,1, -7,2) în Săptămâna 28 LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) în Săptămâna 52 LOCF şi -12,2 (-14,5, -9,8) în Săptămâna 104 LOCF/criteriul de evaluare post-OL.
Depresie bipolară
Eficacitatea pe termen scurt a lurasidonei a fost studiată în cadrul unui studiu cu durata de 6 săptămâni, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani), care au îndeplinit criteriile din Manualul de Diagnostic şi Statistică a
Tulburărilor Mentale, ediţia a cincea (DSM-V) pentru un episod depresiv major asociat cu tulburare bipolară I, cu sau fără ciclu rapid şi fără caracteristici psihotice (N=350). Pacienţii au fost randomizaţi la lurasidonă în doză flexibilă de 18-74 mg o dată pe zi sau placebo.
Criteriul principal de evaluare al eficacităţii a fost definit ca modificarea medie faţă de momentul iniţial în Săptămâna 6 a Scorului Total al Scalei de Evaluare a Depresiei la Copii, Revizuită (CDRS-R).
Criteriul secundar de evaluare a fost Scorul Depresiei pe Scala Impresia Clinică Globală - versiunea pentru Tulburare Bipolară, privind Severitatea bolii (CGI-BP-S). Au fost evidenţiate diferenţe semnificative statistic în favoarea lurasidonei comparativ cu placebo pentru aceste criterii de evaluare la populaţia totală studiată, începând din Săptămâna 2 şi menţinute la fiecare vizită de studiu până la sfârşitul studiului. Cu toate acestea, criteriile principale şi secundare de evaluare a eficacităţii nu au fost atinse la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 15 ani). Modificarea medie CMMP ajustată cu placebo (IÎ 95%) de la momentul iniţial în Săptămâna 6 cu extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) a scorului total CDRS-R pentru grupul de tratament cu lurasidonă a fost de -1,8 (-5,6, 2,0) la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 14 ani şi de -8,6 (-12,4, -4,8) pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani (Tabelul 5).
Profilul de siguranţă al lurasidonei la copiii incluşi în acest studiu de scurtă durată este în general în concordanţă cu cel observat pentru tratamentul în indicaţia aprobată la adulţi, însă au fost observate diferenţe în frecvenţa reacţiilor adverse apărute cel mai frecvent la pacienţii copii şi adolescenţi în ceea ce priveşte greaţa (foarte frecventă), diareea (frecventă) şi inapetenţa (frecventă), comparativ cu adulţii (frecventă, cu frecvenţă necunoscută şi respectiv mai puţin frecventă).
Tabelul 5 Studiul privind depresia bipolară la copii şi adolescenţi: Scor Total pe Scala de
Evaluare a Depresiei la Copii, Revizuită (CDRS-R) şi Scorul Depresiei (Depresie) pe Scala Impresia Clinică Globală - versiunea pentru Tulburare Bipolară, privind Severitatea bolii (CGI-BP-S) - modificarea faţă de momentul iniţial în
Săptămâna 6 - MMRM pentru Studiul D1050326: Set de analiză ITT (Intenţie de a trata)
Parametri Statistica studiului Placebo Lurasidonă în doză de 18,5-74 mg (a) (b)
Criteriul principal N=170 N=173 de evaluare: Scor Media la momentul 58,6 (8,26) 59,2 (8,24)
Total CDRS-R iniţial (DS)
Modificarea medie -15,3 (1,08) -21,0 (1,06)
CMMP (%) (ES)
Diferenţă de tratament comparativ cu placebo
Valoare estimată (ES; -- -5,7 (1,39; -8,4 până la -3,0)
IÎ 95%)
Valoare p -- <0,0001
Parametri Statistica studiului Placebo Lurasidonă în doză de 18,5-74 mg (a) (b)
Criteriul secundar N=170 N=173 de evaluare : Scorul Media la momentul 4,5 4,6
Depresiei CGI-BP-S iniţial (DS)
Modificarea medie -1,05 (0,087) -1,49 (0,085)
CMMP (%) (ES)
Diferenţă de tratament comparativ cu placebo
Valoare estimată (ES; -- -0,44 (0,112; -0,66 până la -
IÎ 95%) 0,22)
Valoare p -- <0,0001
N reprezintă numărul de subiecţi. (a) Valorile p pentru lurasidonă comparativ cu placebo au fost ajustate pentru mai multe comparaţii. (b) Dozele de lurasidonă de 18,5, 37, 55,5 şi 74 mg sunt echivalente cu cantitatea de 20, 40, 60 şi 80 mg clorhidrat de lurasidonă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lurasidona atinge concentraţiile plasmatice maxime în aproximativ 1-3 ore.
În cadrul unui studiu privind efectele alimentelor, Cmax medie şi ASC ale lurasidonei au crescut de aproximativ 2-3 ori, respectiv de 1,5-2 ori în cazul administrării cu alimente, comparativ cu valorile observate în condiţii a jeun.
DistribuţieDupă administrarea a 37 mg lurasidonă, volumul de distribuţie aparent mediu a fost de aproximativ 6000 l. Lurasidona se leagă puternic (~99%) de proteinele serice.
MetabolizareLurasidona este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A4. Principalele căi de metabolizare sunt N-dealchilarea oxidativă, hidroxilarea inelului norbornan şi S-oxidarea.
Lurasidona este metabolizată în doi metaboliţi activi (ID-14283 şi ID-14326) şi doi metaboliţi inactivi (ID-20219 şi ID-20220). Lurasidona şi metaboliţii acesteia ID-14283, ID-14326, ID-20219 şi ID-20220 corespund cu aproximativ 11,4, 4,1, 0,4, 24, respectiv 11% din radioactivitatea serică.
CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea metabolitului activ ID-14283.
Atât lurasidona, cât şi metabolitul său activ ID-14283 contribuie la efectul farmacodinamic la nivelul receptorilor dopaminergici şi serotonergici.
Pe baza studiilor in vitro, lurasidona nu este un substrat pentru enzimele CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,
CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2E1.
In vitro, lurasidona nu a demonstrat nicio inhibiţie directă sau slabă (direct sau dependentă de timp) (IC50>5,9 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1 şi CYP3A4. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca lurasidona să afecteze farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi pentru CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 şi CYP2E1. Pentru administrarea medicamentelor care sunt substraturi ale
CYP3A4 cu un indice terapeutic mic, vezi pct. 4.5.
Lurasidona este un substrat in vitro al transportorilor de eflux P-gp şi BCRP. Lurasidona nu face obiectul transportului activ de captare prin OATP1B1 sau OATP1B3.
Lurasidona este un inhibitor in vitro al P-gp, BCRP şi OCT1 (vezi pct. 4.5). Nu este de aşteptat ca lurasidona să aibă un potenţial inhibitor cu relevanţă clinică asupra transportorilor OATP1B1,
OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K sau BSEP, pe baza datelor in vitro.
EliminareDupă administrarea de lurasidonă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 20-40 ore.
După administrarea orală a unei doze marcate cu izotop radioactiv, aproximativ 67% din doză s-a regăsit în materiile fecale şi 19% în urină. Urina a constat în principal dintr-un număr de metaboliţi cu excreţie renală minimă a compusului părinte.
Linearitate/non-linearitateParametrii farmacocinetici ai lurasidonei sunt proporţionali cu doza într-un interval de doze zilnice totale între 18,5 mg şi 148 mg. Concentraţiile de lurasidonă la starea de echilibru sunt atinse în interval de 7 zile de la începerea administrării de lurasidonă.
Parametrii farmacocinetici la categorii speciale de pacienţi
Pacienţi vârstniciAu fost colectate date limitate la subiecţi sănătoşi cu vârsta ≥ 65 ani. Din datele colectate, s-a obţinut o expunere similară comparativ cu pacienţii cu vârsta < 65 ani. Cu toate acestea, poate fi de aşteptat o creştere a expunerii la pacienţii vârstnici, dacă aceştia prezintă o afectare a funcţiei renale sau hepatice.
Insuficienţă hepaticăConcentraţiile plasmatice de lurasidonă sunt crescute la subiecţii sănătoşi cu insuficienţă hepatică Child-
Pugh clasa A, B şi C cu o expunere crescută de 1,5, 1,7, respectiv 3 ori.
Insuficienţă renalăConcentraţiile serice de lurasidonă sunt crescute la subiecţii sănătoşi cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă cu o expunere crescută de 1,5, 1,9, respectiv 2,0 ori. Nu s-au investigat subiecţii cu
BRST (ClCr < 15 ml/min).
SexNu există diferenţe relevante din punct de vedere clinic între sexe în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai lurasidonei în cadrul unei analize de farmacocinetică a unei populaţii efectuate la pacienţi cu schizofrenie.
RasăNu există diferenţe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte parametrii farmacocinetici ai lurasidonei în cadrul unei analize de farmacocinetică a unei populaţii efectuate la pacienţi cu schizofrenie. S-a observat că pacienţii aparţinând rasei galbene prezintă o creştere de 1,5 ori a expunerii la lurasidonă comparativ cu pacienţii aparţinând rasei albe.
FumatulPe baza studiilor in vitro care au utilizat enzime hepatice umane, lurasidona nu este un substrat pentru
CYP1A2; de aceea, fumatul nu ar trebui să aibă niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici ai lurasidonei.
Copii şi adolescenţiFarmacocinetica lurasidonei la copii şi adolescenţi a fost evaluată în cazul a 47 de copii cu vârste cuprinse între 6-12 ani şi 234 de adolescenţi cu vârste cuprinse între 13-17 ani. Lurasidona a fost administrată sub formă de clorhidrat de lurasidonă în doze zilnice de 20, 40, 80, 120 mg (6-17 ani) sau 160 mg (numai 10-17 ani) până la 42 zile. Nu a existat nicio corelaţie clară între expunerea serică obţinută şi vârsta sau greutatea corporală. Farmacocinetica lurasidonei la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-17 ani a fost în general comparabilă cu cea observată la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Principalele constatări în cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate efectuate cu lurasidonă au fost unele modificări endocrine mediate la nivel central rezultate din creşterea prolactinemiei la şobolani, câini şi maimuţe. În cadrul studiilor cu doze repetate pe termen lung, efectuate la femele de şobolan, valori crescute ale prolactinemiei au fost asociate cu efecte asupra oaselor, glandelor suprarenale şi ţesuturilor reproductive. În cadrul unui studiu cu doze repetate pe termen lung efectuat la câini, valori crescute ale prolactinemiei au fost asociate cu efecte asupra ţesuturilor reproductive la masculi şi femele.
La şobolani, lurasidona nu a avut niciun efect asupra funcţiei de reproducere la masculi şi femele, la doze orale de 150, respectiv 0,1 mg/kg şi zi clorhidrat de lurasidonă şi nici asupra dezvoltării embrionare timpurii la o doză orală de 15 mg/kg şi zi clorhidrat de lurasidonă.
Un studiu de fertilitate efectuat la femele de şobolan a determinat prelungirea ciclului estral şi întârzierea copulaţiei la doze ≥ 1,5 mg/kg şi zi clorhidrat de lurasidonă, iar indicii copulaţiei şi fertilităţii şi numărul de corpi galbeni, implantări şi fetuşi vii au scăzut la doza de 150 mg/kg şi zi clorhidrat de lurasidonă.
Aceste efecte s-au datorat hiperprolactinemiei după tratamentul cu lurasidonă, afectând ciclul estral şi comportamentul sexual, precum şi menţinerea corpului galben la femelele de şobolan, ceea ce determină o scădere a implantării şi a numărului de fetuşi vii. Aceste efecte legate de prolactină nu sunt considerate relevante pentru funcţia reproductivă umană.
O doză unică de 10 mg/kg clorhidrat de lurasidonă administrată femelelor de şobolan gestante a determinat expunere fetală. În cadrul unui studiu de stabilire a unui interval de doze, efectuat la femele de şobolan gestante, doza de 150 mg/kg şi zi clorhidrat de lurasidonă a determinat întârzierea creşterii fetale, fără semne de teratogenitate. Lurasidona nu a fost teratogenă la şobolani sau iepuri la o expunere similară dozei umane maxime recomandate (148 mg lurasidonă) sau inferioară acesteia.
În studiul definitiv privind toxicitatea la şobolani tineri, nu s-a observat o sensibilitate crescută a animalelor tinere la efectele induse de lurasidonă asupra greutăţii corporale, consumului de alimente şi observaţii clinice, însă s-au constatat efecte similare ca la şobolanii adulţi (întârziere de creştere şi dezvoltare şi hiperprolactinemie). De asemenea, pentru alţi antagonişti ai receptorilor D2 s-a raportat hiperactivitate evidentă la ≥3 mg/kg/zi în perioada ulterioară tratamentului. La embrionii de şobolani tineri trataţi anterior cu ≥30 mg/kg/zi s-au observat o greutate uşor mai mică la naştere şi o greutate corporală/creştere în greutate uşor mai mică în perioada postnatală. La NOAEL (nivelul dozei fără efect advers) de 3 mg/kg/zi, expunerile la lurasidonă şi majoritatea metaboliţilor au fost mai mici decât cele atinse la doza clinică recomandată la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste.
Lurasidona s-a excretat în laptele femelelor de şobolani în timpul alăptării.
Lurasidona nu a fost genotoxică în cadrul unei baterii de teste. În cadrul studiilor de carcinogenitate efectuate la şoareci şi şobolani s-au observat tumori ale glandelor mamare şi/sau ale glandei hipofize şi este cel mai proabil ca acestea să fie cauzate de creşterea valorilor prolactinemiei. Aceste constatări sunt frecvente la rozătoarele tratate cu medicamente antipsihotice cu activitate de blocare a receptorului D2 al dopaminei şi se consideră că sunt specifice rozătoarelor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Latuda 18,5 mg comprimate filmate
NucleuManitol (E 421)
Amidon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică (E468)
Hipromeloză 2910 (E 464)
Stearat de magneziu (E 470b)
FilmHipromeloză 2910 (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 8000
Ceară de carnauba (E 903)
Latuda 37 mg comprimate filmate
NucleuManitol (E 421)
Amidon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică (E468)
Hipromeloză 2910 (E 464)
Stearat de magneziu (E 470b)
FilmHipromeloză 2910 (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 8000
Ceară de carnauba (E 903)
Latuda 74 mg comprimate filmate
NucleuManitol (E 421)
Amidon pregelatinizat
Croscarmeloză sodică (E468)
Hipromeloză 2910 (E 464)
Stearat de magneziu (E 470b)
FilmHipromeloză 2910 (E 464)
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 8000
Oxid galben de fier (E 172)
Indigotină (E 132)
Ceară de carnauba (E 903)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutiile conţin 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 sau 98 x 1 comprimate în blistere cu doze unitare perforate din aluminiu/aluminiu.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.