LANVIS 40mg comprimate prospect medicament

Lanvis 40 mg comprimate

Un comprimat conţine 40 mg tioguanină.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, cu linie mediană şi ștanțate cu ,,T40' pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă față.

Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

Tioguanina este indicată în primul rând în tratamentul leucemiilor acute, mai ales al leucemiei mieloide acute şi leucemiei limfoblastice acute.

Doza exactă şi durata administrării vor depinde de tipul şi dozele celorlalte medicamente citotoxice utilizate administrate concomitent cu tioguanina.

După administrare orală, tioguanina este absorbită în proporţie variabilă, iar concentraţiile plasmatice ale medicamentului pot fi scăzute în urma vărsăturilor sau în cazul consumului concomitent de alimente.

Tioguanina poate fi utilizată în orice moment înainte de tratamentul de întreţinere pe termen scurt de exemplu inducţie, consolidare şi intensificarea remisiunii. Totuşi nu este indicată în tratamentul de întreţinere sau tratamente similare pe termen îndelungat datorită riscului crescut de toxicitate hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La adulţi, dozele recomandate sunt de 60-200 mg tioguanină/m2 şi zi.

La copii, dozele recomandate sunt similare celor administrate la adulţi corectate în funcţie de suprafaţa corporală.

La vârstnici nu există recomandări speciale pentru dozare (vezi Insuficienţă renală şi Insuficienţă hepatică).

La vârstnicii cu leucemie acută tioguanina a fost utilizată în diferite scheme de tratament chimioterapic în doze echivalente celor utilizate la pacienţii mai tineri.

Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Trebuie avută în vedere reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţi cu deficit TPMT (tiopurină S-metiltransferază)

Pacienţii cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) au un risc crescut de toxicitate severă ca urmare a dozelor convenţionale de tioguanină şi din această cauză este necesară reducerea substanţială a dozei. Nu a fost stabilită o doză optimă de start pentru pacienţii cu deficit homozigot (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Cei mai mulţi pacienţi cu deficit ereditar ale enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) pot tolera dozele recomandate de tioguanină, dar câţiva pot avea nevoie de o reducere a dozei. Există teste genotipice şi fenotipice pentru determinarea deficitului TPMT (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Trebuie luată în considerare reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienți cu variantă NUDT15

Pacienții cu genă NUDT15 mutantă înnăscută prezintă un risc crescut de toxicitate severă datorată tiopurinei, de exemplu leucopenie și alopecie, în urma dozelor convenționale ale tratamentului cu tiopurină și, în general, necesită o reducere substanțială a dozei. Pacienții de origine etnică asiatică prezintă un grad special de risc, din cauza frecvenței crescute cu care mutația apare la această populație. Nu a fost stabilită o doză inițială optimă pentru pacienții deficitari, heterozigoți sau homozigoți.

Trebuie luată în considerare genotiparea și fenotiparea pentru variantele de NUDT15 înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină la toți pacienții (inclusiv copii și adolescenți) pentru a reduce riscul de leucocitopenie și alopecie severă, legate de tiopurinăîn special la populațiile asiatice (vezi pct. 5.2).

Oral

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Având în vedere gravitatea indicaţiilor terapeutice, nu există alte contraindicaţii absolute.

Tioguanina este un medicament citotoxic activ ce trebuie utilizat doar sub supravegherea medicilor specializaţi în administrarea acestui tip de medicamente.

Imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii poate determina infectarea gazdei imunocompromise.

De aceea, imunizarea cu vaccinuri ce conţin microorganisme vii nu este recomandată. În toate cazurile, pacienţii în remisie nu ar trebui să primească vaccinuri vii timp de cel puţin 3 luni de la finalizarea tratamentului de chimioterapie.

Tioguanina nu este recomandată în tratamentul de întreţinere sau în tratamente similare pe perioade îndelungate datorită riscului crescut de toxicitate hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular (vezi pct.

4.2 şi 4.8). Toxicitatea hepatică a fost observată la un număr mare de copii cărora li s-a administrat tioguanină în cadrul tratamentului de întreţinere al leucemiei limfoblastice acute şi al altor afecţiuni asociate cu utilizarea continuă a tioguaninei.

Toxicitatea hepatică se manifestă mai ales la pacienţii de sex masculin. Toxicitatea hepatică se prezintă, de obicei, sub forma unui sindrom de boală hepatică venoocluzivă (hiperbilirubinemie, hepatomegalie sensibilă la palpare, creştere în greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi ascitei) sau ca semne de hipertensiune portală (splenomegalie, trombocitopenie sau varice esofagiene). Caracteristicile histopatologice asociate acestui tip de toxicitate includ scleroză hepato-portală, hiperplazie regenerativă nodulară, pelioză hepatică şi fibroză periportală.

Tratamentul cu tioguanină trebuie întrerupt la pacienţii la care apar semne de toxicitate deoarece a fost raportată remisia simptomatologiei toxicităţii hepatice după întreruperea administrării.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului inclusiv prin efectuarea hemoleucogramei şi a testelor funcţionale hepatice săptămânal. Primele semne de toxicitate hepatică asociate hipertensiunii portale sunt trombocitopenie disproporţionată faţă de neutropenie şi splenomegalie. Creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice a fost, de asemenea, raportată în asociere cu toxicitatea hepatică dar poate să nu se manifeste întotdeauna.

Tratamentul cu tioguanină determină supresia măduvei osoase hematogene ceea ce determină leucopenie şi trombocitopenie (vezi Efecte hepatice). Anemia a fost raportată mai puţin frecvent.

Supresia măduvei osoase hematogene este imediat reversibilă dacă administrarea tioguaninei este întreruptă îndeajuns de devreme.

Deficit de tiopurină S-metiltransferază (TPMT)

Există pacienţi cu deficit ereditar al enzimei tiopurin metiltransferază (TPMT) ce pot fi deosebit de sensibili la efectul mielosupresiv al tioguaninei şi pot fi predispuşi la evoluţia rapidă a deprimării măduvei osoase hematogene în urma începerii tratamentului cu tioguanină. Această afecţiune poate fi exacerbată în urma administrării concomitente a unor medicamente care inhibă TPMT, precum osalazina, mesalazina sau sulfasalazina. Există teste pentru determinarea deficitului TPMT, deşi nu s-a demonstrat că aceste teste pot identifica toţi pacienţii cu risc de toxicitate severă. De aceea este necesară monitorizarea atentă a hemoleucogramei.

Mutația NUDT15

Pacienții cu genă NUDT15 mutantă înnăscută prezintă un risc crescut de toxicitate severă datorată tiopurinei, de exemplu leucopenie și alopecie, în urma dozelor convenționale ale tratamentului cu tiopurină și, în general, necesită o reducere substanțială a dozei. Pacienții de origine etnică asiatică prezintă un grad special de risc, din cauza frecvenței crescute cu care mutația apare la această populație. Nu a fost stabilită o doză inițială optimă pentru pacienții deficitari, heterozigoți sau homozigoți.

Trebuie luată în considerare genotiparea și fenotiparea pentru variantele de NUDT15 înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină la toți pacienții (inclusiv copii și adolescenți) pentru a reduce riscul de leucocitopenie și alopecie severă, legate de tiopurină în special la populațiile asiatice (vezi pct. 5.2).

În timpul inducţiei remisiunii leucemiei mieloide acute pacientul poate să prezinte în mod frecvent perioade de aplazie medulară relativă şi este important să fie disponibile mijloace terapeutice adecvate de susţinere.

Infecții în toate populațiile

Pacienții aflați sub chimioterapie mielosupresoare sunt deosebit de sensibili la diferite infecții. Pacienții tratați cu tioguanină în combinație cu alte medicamente imunosupresoare sau chimioterapice au prezentat o sensibilitate crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, inclusiv infecție severă sau atipică. Boala infecțioasă și complicațiile pot fi mai severe la acești pacienți decât la pacienții netratați. Dacă pacientul este infectat în cursul tratamentului, trebuie luate măsuri corespunzătoare care pot include terapie antivirală și terapie de susținere.

În timpul inducţiei remisiei, mai ales în cazul apariţiei lizei celulare rapide, trebuie luate măsuri de precauţie adecvate pentru a se evita apariţia hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei precum şi pentru diminuarea riscului de apariţie a nefropatiei determinate de către acidul uric (vezi pct. 4.8).

Având în vedere că tioguanina este puternic mielosupresivă, în timpul inducţiei remisiei, hemoleucograma trebuie efectuată frecvent. Este indicată o atentă monitorizare a pacienţilor în timpul terapiei.

Numărul leucocitelor şi trombocitelor continuă să scadă după întreruperea tratamentului, astfel încât la primul semn al unei scăderi anormale a acestora tratamentul trebuie întrerupt temporar.

Sindromul Lesch-Nyhan

Deoarece enzima hipoxantin-guanin-fosforibozil transferază este responsabilă pentru conversia tioguaninei în metabolitul său activ, este posibil ca pacienţii cu deficit al acestei enzime precum cei care suferă de sindromul

Lesch-Nyhan să prezinte rezistenţă la activitatea acestui medicament. Rezistenţa la azatioprină, care are unul dintre aceeiaşi metaboliţi activi ca şi tioguanina, a fost demonstrată la 2 copii cu sindromul Lesch-Nyhan.

Expunere UV

Pacienţii trataţi cu tioguanină prezintă mai multă sensibilitate la soare. Expunerea la soare şi razele UV ar trebui limitată iar pacienţii ar trebui îndrumaţi să poarte haine de protecţie şi să folosească o cremă cu factor ridicat de protecţie.

Lanvis conţine lactoză monohidrat

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiuni comune tuturor citotoxicelor

Datorită creşterii riscului de apariţie a manifestărilor trombotice în cadrul afecţiunilor tumorale, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Datorită variabilităţii intraindividuale a funcţiei de coagulare în cadrul acestor afecţiuni la care se adaugă posibilitatea producerii unei interacţiuni între anticoagulantele orale şi chimioterapicele anticanceroase, se impune, în cazul administrării concomitente a anticoagulantelor orale, determinarea mai frecventă a valorii INR (International Normalized Ratio).

Vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui contra febrei galbene): risc de boală vaccinală generalizată ce poate evolua cu deces. Nu este recomandată administrarea vaccinurilor ce conţin microorganisme vii la pacienţii imunocompromişi. Riscul este mai mare în cazul în care pacienţii sunt deja imunocompromişi de către boala subiacentă. În cazul în care este posibil, pot fi utilizate vaccinurile inactivate (poliomielită).

Asocieri ce necesită măsuri de precauţie:

Fenitoină (în cazul administrării anterioare chimioterapiei): interacţiune descrisă pentru doxorubicină, danorubicină, carboplatină, cisplatină, carmustină, vincristină, vinblastină, bleomicină, metotrexat. Risc de apariţie a convulsiilor ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei de către citostatic. Se recomandă asocierea temporară a unei benzodiazepine anticonvulsivante.

Alte substanțe mielotoxice sau radioterapie

În timpul administrării concomitente a altor substanțe cu caracter mielotoxic sau radioterapeutic, riscul de mielosupresie este crescut.

Asocieri ce trebuie avute în vedere:

Ciclosporină (interacţiune descrisă pentru doxorubicină, etopozidă): imunodeprimare excesivă cu risc de limfoproliferare.

Tacrolimus (prin extrapolare de la ciclosporină): imunodeprimare excesivă cu risc de limfoproliferare.

Interacţiuni specifice tioguaninei

Contraindicate:

Busulfan: agravarea reacţiilor adverse pulmonare ale busulfanului şi toxicitate hepatică severă (hipertensiune portală, varice esofagiene).

Asocieri ce necesită măsuri de precauţie:

Derivați de aminosalicilat

Deoarece a fost demonstrat in vitro că derivaţii de aminosalicilaţi (de exemplu: osalazina, mesalazina şi sulfasalazina) inhibă enzima TPMT, acestea trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează tioguanină (vezi pct. 4.4).

Asocieri ce trebuie avute în vedere:

Utilizarea concomitentă a alopurinolului pentru a inhiba formarea acidului uric nu necesită reducerea dozei de tioguanină, aşa cum este necesar în cazul utilizării mercaptopurinei şi azatioprinei.

Au existat cazuri izolate în care s-au născut copii cu anomalii congenitale în urma administrării la taţi a medicamentelor citotoxice, inclusiv tioguanină.

Ca orice alt citostatic, tioguanina are potenţial teratogen.

Atunci când este posibil, trebuie evitată utilizarea tioguaninei în perioada de sarcină, mai ales în decursul primului trimestru. Trebuie evaluat în fiecare caz în parte raportul dintre beneficiul terapeutic matern şi riscul potenţial pentru făt.

Ca în cazul tuturor celorlalte tratamente citotoxice, trebuie luate măsuri contraceptive adecvate în cazul în care unul dintre parteneri utilizează tioguanină.

Nu există date care să confirme existenţa tioguaninei sau a metaboliţilor săi în laptele matern. Totuşi, ca măsură de precauţie, alăptatul nu este recomandat.

Nu există date referitoare la efectul tioguaninei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Nu pot fi anticipate efecte negative asupra acestor activităţi pe baza profilului farmacologic al acestui medicament.

În cazul acestui medicament, nu există date suficiente pe baza cărora să poată fi estimate frecvenţele de apariţie a reacţiilor adverse. De obicei, tioguanina este unul dintre medicamentele utilizate în cadrul chimioterapiei asociate şi, de aceea, nu pot fi descrise reacţii adverse care să aparţină cu certitudine doar acestui medicament.

Următoarele categorii au fost utilizate pentru clasificarea frecvenţelor de apariţie a reacţiilor adverse:

- foarte frecvente: > 1/10 (> 10%),

- frecvente: > 1/100 şi < 1/10 (> 1% şi < 10%),

- mai puţin frecvente: > 1/1000 şi < 1/100 (> 0,1% şi < 1%),

- rare: > 1/10000 şi < 1/1000 (> 0,011% şi < 0,1%),

- foarte rare: < 1/10000 (< 0,01%)

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe Aparate, Sisteme Frecvenţa Reacţii adverse şi Organe

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Insuficiența măduvei osoase hematogene (vezi limfatice pct. 4.4)

Tulburări gastrointestinale Frecvente Stomatită, tulburări gastro-intestinale

Rare Colită necrozantă

Tulburări hepatobiliarea Foarte frecvente Boală hepatică veno-ocluzivă: hiperbilirubinemie, hepatomegalie, creştere în greutate ca urmare a retenţiei lichidiene şi ascitei.

Hipertensiune portală : splenomegalie, trombocitopenie sau varice esofagiene.

Creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, fosfatazei alcaline din sânge şi gama glutamiltransferazei precum şi icter, fibroză portală, hiperplazie regenerativă nodulară, pelioză hepatică.

Frecvente Toxicitate hepatică în timpul seriilor de tratament pe termen scurt manifestată ca boală veno-ocluzivă.

Rare Necroză hepatică

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperuricemie (vezi pct. 4.4) nutritie

Tulburări renale şi a căilor Frecvente Hiperuricozurie şi nefropatie urică (vezi pct.

urinare 4.4)

Tulburări de piele şi ale ţesutului Cu frecvenţă Fotosensibilitate (vezi pct. 4.4) subcutanat necunoscută a vezi descrierea reacţiilor adverse selectate

Toxicitatea hepatică asociată cu lezarea endoteliului vascular este foarte frecventă în cazul utilizării tiogunaninei în cadrul tratamentului de întreţinere sau în cadrul altor tratamente similare pe perioadă îndelungată, cazuri în care utilizarea tioguaninei nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Rare: Necroza hepatică centrolobulară a fost raportată în câteva cazuri inclusiv la pacienţii care au utilizat chimioterapie combinată, contraceptive orale, doze mari de tioguanină şi alcool.

Reversibilitatea semnelor şi a simptomelor acestei toxicităţi hepatice a fost raportată în urma întreruperii administrării tioguaninei pe termen scurt sau pe termen lung.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Principalul efect toxic este cel asupra măduvei osoase hematogene, toxicitatea hematologică fiind mai accentuată în cazul supradozajului cronic decât în cazul supradozajului acut. Se recomandă monitorizarea clinică continuă sau, acolo unde este cazul, în funcţie de recomandările centrului naţional de toxicologie.

Deoarece nu există un antidot specific, hemoleucograma trebuie monitorizată cu atenţie şi trebuie luate măsuri terapeutice generale de susţinere şi, dacă este necesar, efectuarea concomitentă de transfuzii sanguine.

Grupa farmacoterapeutică: antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B03

Tioguanina este un analog sulfhidril al guaninei şi se comportă ca un antimetabolit purinic. Prin activare este transformat în nucleotidul corespunzător, acidul tioguanilic.

Metaboliţii tioguaninei inhibă de novo sinteza purinelor şi transformarea acestora în nucleotidele corespunzătoare. Tioguanina este, de asemenea, integrată în structura acizilor nucleici, integrarea în structura acidului deoxiribonucleic (ADN) fiind presupusă ca responsabilă de efectul citotoxic al medicamentului.

De obicei există rezistenţă tumorală încrucişată între tioguanină şi mercaptopurină şi nu este de aşteptat ca un pacient cu rezistenţă la acţiunea unuia dintre aceste medicamente să prezinte răspuns terapeutic în cazul administrării celuilalt.

Studiile cu tioguanină radioactivă au arătat că valorile maxime ale concentraţiei plasmatice a compusului radioactiv sunt atinse după aproximativ 8-10 ore după administrarea orală şi scad lent după aceea. Studii ulterioare utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC) au demonstrat că 6-tioguanina este principala tiopurină prezentă în cel puţin primele 8 ore după administrarea intravenoasă. Concentraţiile plasmatice maxime de 61-118 nanomoli (nmol)/ml sunt atinse după administrarea intravenoasă a 1-1,2 g de 6-tioguanină/m2. Concentraţiile plasmatice scad biexponenţial cu timpi de înjumătăţire plasmatică iniţial şi terminal de 3 şi, respectiv, 5-9 ore.

După administrarea orală a 100 mg/m2, valorile maxime ale concentraţiei plasmatice determinate prin HPLC sunt atinse după 2-4 ore de la administrare şi sunt cuprinse între 0,03-0,94 nmol/ml. Concentraţiile plasmatice sunt diminuate de către ingestia concomitentă de alimente (precum şi de vărsături).

In vivo tioguanina este metabolizată intens la nivel hepatic. Cele patru enzime diferite responsabile pentru metabolizarea tioguaninei sunt următoarele: hipoxantin (guanină) fosforibozil transferază (HGPRT), care transformă tioguanina în tioguanosină monofosfat (6-TGMP), care este metabolizată apoi de către protein kinază în metaboliți activi, nucleotide tioguaninice (6-TGN); TPMT, care transformă tioguanina în 6-metilthioguanine (6-MTG, metabolit inactiv), precum și 6-TGMP în 6-metil-TGMP (un metabolit inactiv) și xantin oxidaza (XDH sau XO) și aldehid-oxidază (AO), care, de asemenea, transformă tioguanina în metaboliți inactivi. Tioguanină este inițial dezaminată de către deaminaza guanină (GDA) pentru a forma 6-tioxantina (6-

TX) și acest lucru devine un substrat pentru formarea XDH catalizată de 6-acid tiouric (6-TUA).

Varianta NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Studiile recente indică existența unei asocieri strânse între varianta NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] a

NUDT15 (cunoscută și sub denumirea de NUDT15 R139C [rs116855232]), despre care se crede că duce la o pierdere a funcției enzimei NUDT15, și manifestările de toxicitate mediată de tiopurină, de exemplu leucopenie și alopecie. Frecvența de apariție a NUDT15 c.415C>T are o variabilitate de origine etnică de 9,8% la persoanele originare din estul Asiei, 3,9% la hispanici, 0,2% la europeni și 0,0% la africani, ceea ce indică un risc crescut pentru populațiile de origine asiatică. Pacienții care sunt homozigoți pentru varianta NUDT15 (alele de risc NUDT15) prezintă un risc excesiv de toxicitate datorată tiopurinei comparativ cu homozigoții C.

Reducerea dozelor de tiopurină la pacienții care sunt purtători ai variantelor NUDT15 poate scădea riscul de toxicitate pe care îl prezintă aceștia. Prin urmare, analiza genotipală care determină genotipul NUDT15 trebuie efectuată la toți pacienții, inclusiv copii și adolescenți, înainte de inițierea tratamentului cu tiopurină (vezi pct.

4.2). Se recomandă ca medicul prescriptor să stabilească dacă este necesară o reducere a dozei, în funcție de răspunsul la tratament al pacientului precum și de profilul genetic al acestuia.

Pacienții care prezintă variante atât ale enzimei NUDT15 cât și a enzimei TPMT sunt semnificativ mai puțin toleranți la tiopurine decât cei cu alele de risc la numai una din aceste două gene.

Mecanismul toxicității datorate tiopurinei, asociată NUDT15, nu este cunoscut cu precizie.

Efectul mutagen şi carcinogen

Datorită acţiunii sale la nivelul ADN, Lanvis are efect mutagen şi carcinogen.

Efectul teratogen

Ca toate celelalte medicamente citotoxice, Lanvis are potenţial teratogen.

Lactoză monohidrat,

Amidon de cartof,

Gumă arabică,

Acid stearic,

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

5 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Cutie cu un flacon din sticlă brună prevăzut cu un sistem de închidere securizat pentru copii din polietilenă/polipropilenă, conținând 25 comprimate.

Se recomandă ca manipularea comprimatelor de tioguanină să fie făcută conform recomandărilor/reglementărilor locale referitoare la utilizarea medicamentelor citotoxice.

Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată trebuie distrusă în conformitate cu reglementările locale referitoare la distrugerea substanţelor periculoase.

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24,

Irlanda

7909/2015/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015

Decembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.