LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA ACCORD 150mg / 300mg comprimate filmate prospect medicament

Lamivudină/Zidovudină Accord 150 mg/300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg şi zidovudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, biconvexe, sub formă de capsule de culoare albă până la aproape albă, inscriptionate cu 'H' pe una dintre fețe și cu 'L și 9' separate de o linie pe cealalta parte.

Lungimea este de aproximativ 17,5 mm, iar lățimea este de aproximativ 8,0 mm.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Lamivudină/Zidovudină Accord este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV.

Adulţi şi adolescenţi cu greutatea de cel puţin 30 kg: doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Accord este de un comprimat de două ori pe zi.

Copii cu greutatea între 21 kg şi 30 kg; doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Accord este de jumătate de comprimat administrat dimineaţa şi un comprimat întreg administrat seara.

Copii cu greutatea între 14 kg şi 21 kg: doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Accord este de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.

Schema de tratament pentru copiii cu greutatea între 14 kg şi 30 kg s-a bazat iniţial pe modelul farmacocinetic şi a fost susţinută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină şi zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină, trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranţa la aceşti pacienţi. În cazul apariţiei intoleranţei gastro-intestinale la pacienţii cu greutatea de 21-30 kg, poate fi utilizată o schemă de tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi, în încercarea de a îmbunătăţi tolerabilitatea.

Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Accord nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de 14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La aceşti pacienţi, trebuie administrate preparate separate de lamivudină şi zidovudină, conform recomandărilor de dozaj pentru aceste medicamente. Pentru aceşti pacienţi şi pentru pacienţii care au dificultăţi în înghiţirea comprimatelor, sunt disponibile soluţii orale de lamivudină şi zidovudină.

Pentru situaţiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanţele active din compoziţia

Lamivudină/Zidovudină Accord sau reducerea dozelor, sunt disponibile preparate separate de lamivudină şi zidovudină, sub formă de comprimate/capsule şi soluţie orală.

Concentraţiile plasmatice de lamivudină şi de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală, din cauza scăderii clearance-ului. De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestor medicamente, la pacienţii cu funcţie renală redusă (clearance al creatininei ≤50 ml/min) se recomandă administrarea de preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.

Datele limitate de la pacienţii cu ciroză sugerează că la pacienţii cu insuficienţă hepatică poate apărea acumularea de zidovudină din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare. Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de către disfuncţia hepatică. Cu toate acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea preparatelor separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.

Poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii concentraţiei de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 10 /l (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Accord, trebuie utilizate preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.

Dozaj la vârstnici

Nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauţie specială la această categorie de pacienţi, din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificarea parametrilor hematologici.

Lamivudină/Zidovudină Accord poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobite. În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semisolide sau cu lichid şi trebuie înghiţite imediat (vezi pct.

5.2).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Zidovudina este contraindicată la pacienţii cu număr de leucocite sub valoarea normală (<0,75 x 10 /l) sau cu concentraţii scăzute de hemoglobină (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l). De aceea, Lamivudină/Zidovudină

Accord este contraindicat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

La acest punct sunt incluse atenţionările şi precauţiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât şi pentru zidovudină. Nu există atenţionări şi precauţii suplimentare relevante pentru combinaţia

Lamivudină/Zidovudină Accord.

În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea preparatelor separate de lamivudină şi zidovudină (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.

Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudina (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Accord sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic specializat în tratamentul infecţiei cu HIV.

Se poate aştepta apariţia anemiei, neutropeniei şi leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei) la pacienţii trataţi cu zidovudină. Acestea apar mai frecvent la doze mari de zidovudină (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţii cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu stadii avansate de boală

HIV. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.3) la pacienţii trataţi cu

Lamivudină/Zidovudină Accord. Aceste efecte hematologice nu sunt observate, de obicei, înainte de patru până la şase săptămâni de terapie. La pacienţii cu boală HIV în stadii avansate simptomatice se recomandă, în general, efectuarea de analize sanguine cel puţin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie şi cel puţin o dată pe lună după aceea.

La pacienţii cu boală HIV în stadii iniţiale, reacţiile adverse hematologice apar rareori. În funcţie de starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puţin frecvent, de exemplu între o dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariţiei anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu Lamivudină/Zidovudină Accord sau la pacienţii cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu, cu hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 10 /l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Accord, trebuie utilizate preparate separate de lamivudină şi zidovudină. Medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru aceste medicamente.

Au apărut rareori cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lamivudină şi zidovudină. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri au fost determinate de tratamentul antiretroviral sau de boala HIV preexistentă.

Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Accord trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator, sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

În timpul utilizării zidovudinei a fost raportată apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele iniţiale (hiperlactacidemia simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare de rău general nespecifică, scădere a apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respiraţie accelerată şi/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).

Acidoza lactică determină o mortalitate ridicată şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.

Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Accord trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactacidemiei simptomatice şi acidozei metabolice sau lactice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a valorii aminotransferazelor.

Este necesară precauţie în cazul administrării Lamivudină/Zidovudină Accord la orice pacient (în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru boli hepatice şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcoolul etilic). Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei C, aflaţi în tratament cu interferon alfa şi ribavirină, pot constitui o categorie cu risc special.

Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.

Disfuncţii mitocondriale ca urmare a expunerii in utero

Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot afecta funcţia mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. A fost raportată apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIV-negativi expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacţii adverse raportate sunt reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi metabolice (hiperlactacidemie, hiperlipazemie). Frecvent, aceste evenimente au fost tranzitorii. Au fost raportate rar şi tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent, nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus intrauterin la Lamivudină/Zidovudină Accord, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu influenţează recomandările naţionale actuale de utilizare a terapie antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei cu HIV.

Lipoatrofia

Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu dispariţia grăsimii subcutanate, care a fost asociată cu toxicitate mitocondrială. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt asociate cu expunerea simultană. Această dispariţie a ţesutului adipos, evidenţiată în special la nivelul feţei, membrelor şi feselor, poate fi ireversibilă la trecerea către un regim terapeutic fără zidovudină. În timpul tratamentului cu zidovudină şi cu medicamente care conţin zidovudină, Lamivudină/Zidovudină Accord, pacienţii trebuie supuşi unei evaluări periodice pentru evidenţierea semnelor de lipoatrofie. În situaţia în care există suspiciune de apariţie a lipoatrofiei, trebuie utilizată o schemă alternativă de tratament.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu

Pneumocystis jiroveci (cunoscută iniţial sub numele de pneumonie cu Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Dacă lamivudina este utilizată în acelaşi timp pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi VHB, în RCP-ul corespunzător sunt disponibile informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea zidovudinei la pacienţii cu boli hepatice preexistente importante.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau hepatită cronică C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea Lamivudină/Zidovudină Accord la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţionale hepatice şi a markerilor de replicare virală a VHB pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a modificărilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului.

Co- infectaţie cu virusul hepatitic C

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariţie a anemiei (vezi pct. 4.5).

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Lamivudină/Zidovudină Accord nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente ce conţin lamivudină sau medicamente ce conţin emtricitabină.

Combinaţia lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Deoarece Lamivudină/Zidovudină Accord conţine lamivudină şi zidovudină, orice interacţiune identificată în cazul utilizării în monoterapie a fiecărui medicament poate apărea şi în cazul utilizării

Lamivudină/Zidovudină Accord.

Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT ar putea modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este eliminată pe cale renală. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate creşte expunerea la lamivudină.

Lamivudina şi zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450 (cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) şi nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic.

Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici şi alte medicamente metabolizate de principalele izoenzime ale citocromului P450 este scăzut.

Studii de interacţiune au fost efectuate doar la adulţi. Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu este exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate.

Medicamente clasificate în Interacţiune Recomandare cu privire la funcţie de aria terapeutică Modificarea medie administrarea geometrică (%) (Mecanism concomitentă posibil)

Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea

Didanozină /Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. dozei

Stavudină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. Asocierea nu este

Stavudină/Zidovudină Antagonismul in vitro al recomandată.

activităţii anti-HIV între stavudină şi zidovudină poate determina scăderea eficacităţii ambelor medicamente.

Medicamente antiinfecţioase

Atovaquonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Deoarece sunt disponibile

Atovaquonă/Zidovudină (750 Zidovudină ASC ↑33% date limitate, importanţa mg de două ori pe zi cu Atovaquonă ASC ↔ clinică nu este cunoscută.

alimente/ 200 mg de trei ori pe zi)

Claritromicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Lamivudină/Zidovudină

Claritromicină/Zidovudină Zidovudină ASC 12% Accord trebuie (500 mg de două ori pe zi/100 administrat la cel puţin 2 mg la fiecare 4 ore) ore diferenţă de claritromicină.

Trimetoprim/sulfametoxazol Lamivudină: ASC ↑40% Nu este necesară (Cotrimoxazol)/Lamivudină Trimetoprim: ASC ↔ ajustarea dozei de (160mg/800mg o dată pe zi, Sulfametoxazol: ASC ↔ Lamivudină/Zidovudină timp de 5 zile/ 300 mg doză (inhibarea transportorilor Accord, cu excepţia unică) cationici organici) cazului în care pacientul

Trimetoprim/sulfametoxazol Interacţiunea nu a fost studiată are insuficienţă renală (Cotrimoxazol)/Zidovudina (vezi pct 4.2)

Când administrarea concomitentă cu cotrimoxazol este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Doze crescute de trimetoprim/sulfametoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu

Pneumocystis jirovecii (PPC) şi toxoplasmozei nu au fost studiate şi trebuie evitate.

Fluconazol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele

Fluconazol/Zidovudină (400 Zidovudină ASC ↑74% disponibile sunt limitate, mg o dată pe zi/200 mg de trei (inhibarea UGT) semnificaţia clinică nu este ori pe zi) cunoscută.

Monitorizarea pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8)

Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu micobacterii

Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a

Rifampicină/Zidovudină Zidovudină ASC 48% recomanda ajustarea dozei.

(600mg o dată pe zi/200 mg de (inducţie UGT) trei ori pe zi)

Anticonvulsivante

Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Date insuficiente pentru a

Fenobarbital/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată. recomanda ajustarea dozei.

Este posibilă o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice de zidovudină prin inducţia

UGT.

Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Monitorizarea

Fenitoină/Zidovudină Fenitoină ASC ↑ concentraţiilor plasmatice de fenitoină.

Acid valproic /Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele

Acid valproic/Zidovudină Zidovudină ASC ↑80% disponibile sunt limitate, (250 mg sau 500 mg de trei ori (inhibarea UGT) semnificaţia clinică nu este pe zi/100 mg de trei ori pe zi) cunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct 4.8).

Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminici H1)

Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Nu este necesară ajustarea

Nu sunt anticipate interacţiuni dozei.

semnificative din punct de vedere clinic. Ranitidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali.

Ranitidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată

Cimetidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Nu este necesară ajustarea

Nu sunt anticipate interacţiuni dozei.

semnificative din punct de vedere clinic. Cimetidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali.

Cimetidină/Zidovudină Interacţiunea nu a fost studiată

Citotoxice

Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată . De aceea, utilizarea

In vitro, lamivudina inhibă concomitentă a lamivudinei fosforilarea intracelulară a cu cladribina nu este cladribinei ducând la un recomandată (vezi pct. 4.4).

potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină

Opioide

Metadonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele

Metadonă/Zidovudină (30 până Zidovudină ASC ↑43% disponibile sunt limitate, la 90 mg o dată pe zi/200 mg la Metadonă ASC ↔ semnificaţia clinică nu este fiecare 4 ore) cunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct 4.8).

Ajustarea dozei de metadonă este puţin probabilă necesară la majoritatea pacienţilor; doar ocazional poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

Uricozurice

Probenecid/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată Având în vedere că datele

Probenecid/Zidovudină (500 Zidovudină ASC ↑106% disponibile sunt limitate, mg de patru ori pe zi/2 mg/kg (inhibarea UGT) semnificaţia clinică nu este de trei ori pe zi) cunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct 4.8).

Abrevieri: ↑ = creştere; ↓ scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp; Cmax=concentraţia maximă observată; Cl/F=clearance-ul oral aparent

A fost raportată exacerbarea anemiei induse de ribavirină, atunci când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate în tratamentul HIV, deşi mecanismul exact de producere rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea ribavirinei concomitent cu zidovudina, din cauza riscului crescut de producere a anemiei (vezi pct. 4.4).

Dacă aceasta este deja instalată, trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament

ART. Acest lucru va prezenta importanţă, în special pentru pacienţii cu istoric cunoscut de producere a anemiei de către zidovudină.

Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potenţial nefrotoxic sau mielosupresor (de exemplu: administrarea sistemică de pentamidină, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină şi doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse la zidovudină. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu

Lamivudină/Zidovudină Accord şi oricare dintre aceste medicamente, trebuie luate precauţii suplimentare în monitorizarea funcţiei renale şi a parametrilor hematologici şi, dacă este necesar, trebuie reduse dozele unuia sau mai multor medicamente.

Date limitate din studii clinice nu indică o creştere semnificativă a riscului de apariţie a reacţiilor adverse la zidovudină în cazul utilizării concomitente cu cotrimoxazol (vezi informaţiile despre interacţiuni de mai sus, legate de lamivudină şi cotrimoxazol), pentamidină administrată în aerosoli, pirimetamină şi aciclovir, în dozele utilizate în profilaxie.

Ca regulă generală, când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu

HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide. În acest caz, utilizarea zidovudinei în monoterapie la gravide, cu tratament ulterior la nou-născuţi, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Un număr crescut de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000 de expuneri atât la lamivudină cât şi la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat toxicitate malformativă. Având în vedere numărul mare de date obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil.

Substanţele active din Lamivudină/Zidovudină Accord pot inhiba replicarea ADN-ului celular şi într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina traversează placenta şi este carcinogenă (vezi pct 5.3).

Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Pentru pacientele cu infecţie concomitentă cu virus hepatic care sunt tratate cu medicamente care conţin lamivudină, cum este Lamivudină/Zidovudină Accord, şi care rămân gravide ulterior, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncţia mitocondrială: s-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la feţi/nou-născuţi HIV-negativ, expuşi intrauterin şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Atât lamivudina cât şi zidovudina se elimină în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice.

Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

După administrarea unei doze de 200 mg zidovudină la mame infectate cu HIV, concentraţia medie de zidovudină a fost similar, în laptele matern şi în sânge.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile efectuate la şobolani masculi şi femele au evidenţiat că nici lamivudina şi nici zidovudina nu afectează fertilitatea. Nu există date privind influenţa lor asupra fertilităţii femeilor.

La bărbaţi, nu s-a demonstrat că administrarea de zidovudină modifică numărul, morfologia sau motilitatea spermatozoizilor.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

S-a raportat apariţia de reacţii adverse în timpul tratamentului infecţiei cu HIV cu lamivudină şi zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluţiei bolii preexistente.

Deoarece Lamivudină/Zidovudină Accord conţine lamivudină şi zidovudină, se aşteaptă ca tipul şi severitatea reacţiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare componentă în parte. Nu există dovezi de toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor două substanţe.

În timpul utilizării de analogi nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, asociate de obicei cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu dispariţia grăsimii subcutanate, vizibilă în special la nivelul feţei, membrelor şi feselor. Pacienţii cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Accord trebuie examinaţi şi evaluaţi în mod frecvent pentru semne de lipoatrofie. În cazul apariţiei acestor semne, trebuie întreruptă administrarea de Lamivudină/Zidovudină Accord (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale . Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apărea la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi Mai puțin Neutropenie şi anemie (ambele ocazional limfatice frecvente severe), trombocitopenie

Foarte rare Aplazie eritrocitară pură

Tulburări metabolice şi de Foarte rare Acidoză lactică nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, insomnie

Foarte rare Neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, toracice Frecvente Tuse, simptome nazale şi mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare Pancreatită, creşteri ale amilazei serice

Tulburări hepatobiliare Mai puțin Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, frecvente ALT).

Rare Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, alopecie ţesutului subcutanat Rare Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Artralgii, tulburări musculare ale ţesutului conjunctiv Rare Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate, stare generală de rău, febră locului de administrare

Profilul reacţiilor adverse este similar la adulţi şi adolescenţi. Cele mai grave reacţii adverse includ anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia şi leucopenia. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200-1500 mg pe zi) şi la pacienţi cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales în cazurile cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) şi în special la pacienţii cu număr de celule CD4 sub 100/mm3 (vezi pct. 4.4).

De asemenea, incidenţa neutropeniei a fost crescută la acei pacienţi la care numărul de neutrofile, concentraţia hemoglobinei şi concentraţia serică de vitamina B12 au fost scăzute în momentul iniţierii terapiei cu zidovudină.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţa evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descreşterii gravităţii în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă.

Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie, neutropenie şi leucopenie limfatice Mai puțin Trombocitopenie şi pancitopenie (cu hipoplazie frecvente medulară)

Rare Aplazie pură a seriei eritrocitare

Foarte rare Anemie aplastică

Tulburări metabolice şi de Rare Acidoză lactică în absenţa hipoxemiei, anorexie nutriţie

Tulburări psihice Rare Anxietate şi depresie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte Cefalee frecvente

Frecvente Ameţeli

Rare Insomnie, parestezii, somnolenţă, pierderea acuităţii mentale, convulsii

Tulburări cardiace Rare Cardiomiopatie

Tulburări respiratorii, toracice Mai puțin Dispnee şi mediastinale frecvente

Rare Tuse

Tulburări gastro-intestinale Foarte Greață frecvente

Frecvente Vărsături, dureri abdominale şi diaree

Mai puțin Flatulenţă frecvente

Rare Pigmentarea mucoasei bucale, modificări ale gustului şi dispepsie. Pancreatită

Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea concentraţiilor sanguine ale enzimelor hepatice şi bilirubinei

Rare Tulburări hepatice cum sunt, hepatomegalie severă cu steatoză

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puțin Erupţie cutanată tranzitorie şi prurit ţesutului subcutanat frecvente

Rare Pigmentare cutanată şi a unghiilor, urticarie şi hipersudoraţie

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Mialgie ale ţesutului conjunctiv Mai puțin Miopatie frecvente

Tulburări renale şi ale căilor Rare Polakiurie urinare

Tulburări ale aparatului genital Rare Ginecomastie şi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Stare generală de rău locului de administrare Mai puțin Febră, durere generalizată şi astenie frecvente

Rare Frisoane, durere toracică şi sindrom pseudogripal

Datele disponibile din studiile deschise şi cele controlate cu placebo indică faptul că incidenţa senzaţiei de greaţă şi a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade, de obicei, pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Există o experienţă limitată referitoare la supradozajul cu lamivudină/zidovudină. Nu au fost identificate simptome sau semne specifice ca urmare a supradozajului acut cu zidovudină sau lamivudină, în afara celor deja enumerate ca reacţii adverse. Nu s-au înregistrat cazuri letale şi toţi pacienţii şi-au revenit.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a identifica apariţia semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, în funcţie de caz, va fi iniţiat tratamentul de susţinere standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. Hemodializa şi dializa peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, însă cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat. Pentru mai multe detalii, medicii trebuie să consulte informaţiile individuale de prescriere pentru lamivudină şi zidovudină.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale utilizate pentru tratarea infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC:

J05AR01.

Lamivudina şi zidovudina sunt analogi nucleozidici care acţionează împotriva HIV. Ambele medicamente sunt metabolizate intracelular la formele lor active, lamivudină 5’ - trifosfat (TP), respectiv zidovudină 5’ -

TP. Principalul lor mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei virale inverse.

Lamivudina-TP şi zidovudina-TP au acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro; lamivudina este, de asemenea, activă împotriva izolatelor clinice de HIV rezistente la zidovudină. Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: abacavir, didanozină şi nevirapină). Pentru medicamentele care conţin zidovudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: abacavir, didanozină şi interferon - alfa).

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare redusă in vitro.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în cadrul terapiei antiretrovirale, în pofida apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (determinată, probabil, de condiţia virală compromisă). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină, în pofida apariţiei mutaţiei M184V, trebuie luată în considerare numai în cazul în care nu este disponibil niciun alt INRT.

În cadrul claselor de medicamente antiretrovirale, rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva

HIV-1 rezistent la lamivudină. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < de 4 ori a sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile, în funcţie de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate mică faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule precursoare de la nivelul măduvei osoase hematogene. Rezistenţa la analogi de timidină (din care face parte şi zidovudina) este bine cunoscută şi este dată de acumularea în etape succesive de până la 6 mutaţii specifice ale reverstranscriptazei HIV la nivelul codonilor 41, 67, 70, 210, 215 şi 219. Virusurile dobândesc rezistenţă fenotipică la analogii de timidină prin combinarea mutaţiilor de la nivelul codonilor 41 şi 215 sau prin acumularea a cel puţin patru din cele şase mutaţii.

Două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la medicamente, prima caracterizată prin mutaţiile reverstranscriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 şi 151, iar cea de-a doua implicând mutaţia T69S împreună cu inserţia unei perechi de 6 baze în aceeaşi poziţie, duc la rezistenţă fenotipică la AZT precum şi la alţi INRT aprobaţi. Oricare dintre aceste două modele de mutaţii care conferă rezistenţă multiplă la analogi nucleozidici limitează drastic opţiunile terapeutice viitoare.

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina administrată în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele referitoare la obiectivele finale clinice indică faptul că lamivudina administrată în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.

Lamivudina şi zidovudina au fost folosite pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non nucleozidici de reverstranscriptază).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând lamivudină este eficace la pacienţii care nu au mai fost trataţi anterior cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri care conţin mutaţii M184V.

Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că subiecţii care au fost trataţi cu lamivudină şi zidovudină, cu sau fără asocierea altor terapii antiretrovirale, şi care erau deja infectaţi cu virus cu mutaţii M184V, au prezentat, de asemenea, o întârziere în ceea ce priveşte apariţia mutaţiilor care conferă rezistenţă la zidovudină şi stavudină (Mutaţii legate de analogii de timidină; MAT).

Legătura dintre sensibilitatea HIV la lamivudină şi zidovudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină/zidovudină este încă în curs de investigare.

S-a demonstrat de asemenea că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii referitoare la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere din RCP-ul corespunzător). Însă, pentru tratamentul infecţiei cu HIV s-a dovedit eficace numai o doză zilnică de lamivudină de 300 mg (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale).

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu

HIV şi VHB.

Lamivudina şi zidovudina sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal de 80-85%, iar a zidovudinei de 60-70%.

Un studiu de bioechivalenţă a comparat administrarea combinaţiei lamivudină/zidovudină cu administrarea concomitentă a comprimatelor care conţin lamivudină 150 mg de şi a comprimatelor care conţin zidovudină 300 mg. De asemenea, a fost studiat efectul alimentelor asupra vitezei şi gradului de absorbţie. S-a demonstrat că medicamentul care conţine combinaţia lamivudină/zidovudină este bioechivalent cu 150 mg de lamivudină şi cu 300 mg de zidovudină, administrate sub formă de comprimate separate, în cazul administrării a jeun.

După administrarea unei doze unice de lamivudină/zidovudină la voluntari sănătoşi, valorile medii ale C max(VC) de lamivudină şi zidovudină au fost 1,6 µg/ml (32%), respectiv 2,0 µg/ml (40%), iar valorile corespondente pentru ASC au fost de 6,1 µg oră/ml (20%), respectiv 2,4 µg oră/ml (29%). Valorile mediane (intervalul) ale t ale lamivudinei şi zidovudinei au fost de 0,75 (0,50-2,00) ore, respectiv de 0,50 (0,25-max2,00) ore. Gradul de absorbţie a lamivudinei şi zidovudinei (ASC∞) şi estimările timpului de înjumătăţire plasmatică după administrarea combinaţiei lamivudină/zidovudină împreună cu alimente au fost similare comparativ cu administrarea à jeun, deşi vitezele de absorbţie (C , t ) au fost mai scăzute. Pe baza max maxacestor date, combinaţia lamivudină/zidovudină poate fi administrată cu sau fără alimente.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau cu lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.

Conform datelor din studiile cu administrare intravenoasă a lamivudinei şi zidovudinei, volumul mediu aparent de distribuţie este de 1,3 l/kg, respectiv de 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteina plasmatică principal, albumina (<36% de albumina plasmatică în studiile in vitro). Legarea zidovudinei de proteinele plasmatice este cuprinsă între 34% şi 38%. În cazul Lamivudină/Zidovudină Accord, nu sunt de anticipat interacţiuni care presupun deplasarea de pe proteinele transportoare.

Datele evidenţiază faptul că lamivudina şi zidovudina pătrund la nivelul sistemului nervos central (SNC) şi ajung în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină şi zidovudină din

LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12, respectiv de 0,5. Gradul real de pătrundere al lamivudinei la nivelul sistemului nervos central şi legătura cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor medicamentoase metabolice ale lamivudinei cu alte substanţe este mică, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării în proporţie mică de proteinele plasmatice.

Glucuronoconjugatul 5’ al zidovudinei este metabolitul principal atât la nivel plasmatic cât şi urinar, reprezentând aproximativ 50-80% din doza administrată eliminată pe cale renală. 3’- amino 3’- deoxitimidina (AMT) a fost identificată ca metabolit al zidovudinei, după administrarea intravenoasă.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este cuprins între 5 şi 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră şi kg, fiind predominant renal (>70%), prin intermediul sistemului organic cationic de transport. Studiile la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. La pacienţii cu clearance al creatininei ≤ 50 ml/min este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

În studiile cu administrare intravenoasă de zidovudină, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 1,1 ore şi clearance-ul mediu sistemic a fost de 1,6 l/oră şi kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră şi kg, indicând filtrare glomerulară şi secreţie renală tubulară activă. Concentraţiile plasmatice de zidovudină sunt crescute la pacienţii cu stadii avansate de insuficienţă renală.

Farmacocinetica la copii:

La copiii cu vârsta peste 5-6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar celui de la adulţi.

Zidovudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi, în cazul tuturor dozelor studiate la adulţi şi copii, biodisponibilitatea a fost cuprinsă între 60-74%, cu o medie de 65%. Concentraţia plasmatică maximă

C a fost de 4,45 μM (1,19 μg/ml) după administrarea unei doze de 120 mg zidovudină (în soluţie)/m maxsuprafaţă corporală şi de 7,7 μM (2,06 μg/ml) în cazul administrării unei doze de 180 mg/m suprafaţă corporală. Dozele de 180 mg/m administrate la copii, de patru ori pe zi, au produs o expunere sistemică similară (ASC la 24 ore de 40,0 h μM sau 10,7 h μg/ml) cu dozele de 200 mg administrate la adulţi, de şase ori pe zi (40,7 h μM sau 10,9 h μg/ml).

La şase copii infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 13 ani, farmacocinetica plasmatică a zidovudinei a fost evaluată în timp ce subiecţii erau trataţi cu doza de zidovudină de 120 mg/m , administrată de trei ori pe zi şi apoi din nou, la trecerea la doza de 180 mg/m , administrată de două ori pe zi. Expunerea sistemică (ASC şi C zilnice) în plasmă în cazul schemei de tratament cu administrare de două ori pe zi, a apărut a fi maxechivalentă cu cea din cazul dozei zilnice totale administrată divizat în trei prize.

În general, farmacocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la adulţi. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55-65%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. În plus, valorile clearance-ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici şi au scăzut cu vârsta, atingând valorile de la adulţi în jurul vârstei de 12 ani. Din cauza acestor diferenţe, doza de lamivudină recomandată la copii (cu vârsta mai mare de trei luni şi greutatea sub 30 kg) este de 4 mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC variind de la aproximativ 3800 până la 5300 ng oră/ml. 0-12

Rezultate recente au arătat că expunerea la copiii cu vârsta <6 ani ar putea fi redusă cu aproximativ 30%, comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt aşteptate date suplimentare cu privire la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puţin eficace la acest grup de vârstă.

Farmacocinetica în timpul sarcinii

Farmacocinetica lamivudinei şi zidovudinei a fost similară cu cea observată la femeile care nu sunt gravide.

Efectele relevante clinic ale administrării asocierii de lamivudină şi zidovudină sunt anemia, neutropenia şi leucopenia.

Nici lamivudina, nici zidovudina nu au fost mutagene în testele bacteriene, dar în comparaţie cu alţi analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular la testele pe celule de mamifere in vitro, cum este testul pe limfomul de şoarece.

Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice. Zidovudina a prezentat efecte clastogene pe micronuclei într-un test cu administrare orală de doze repetate la şoarece. De asemenea, s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienţilor cu SIDA trataţi cu zidovudină conţin un număr mare de rupturi cromozomiale.

Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulţi, inclusiv la femei gravide, care utilizează zidovudină pentru tratamentul infecţiei cu HIV-1 sau pentru prevenţia transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul leucocitelor din sângele de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuţilor ale căror mame au fost tratate cu zidovudină.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată în monoterapie cu administrarea asocierii zidovudină-lamivudină, la expuneri echivalente cu cele de la om.

Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi intrauterin la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor, comparativ cu cei expuşi numai la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu a fost evaluat potenţialul carcinogen al asocierii lamivudină-zidovudină.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină efectuate la şobolan şi şoarece nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen.

În studiile de carcinogenitate cu administrare orală a zidovudinei la şoareci şi şobolani s-a observat apariţia tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului vaginal de rozătoare la concentraţii urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele, nici la masculii ambelor specii.

În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la şoareci. Într-unul dintre studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim tolerate la femele gestante de şoarece între zilele 12 şi 18 de gestaţie. La un an după naştere, s-a înregistrat o creştere a tumorilor pulmonare, hepatice şi ale aparatului genital la descendenţi expuşi la cele mai mari doze (420 mg/kg la termen).

Într-un al doilea studiu, şoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de 24 de luni, expunerea începând prenatal, în a 10-a zi de gestaţie. Rezultatele legate de tratament au fost limitate la apariţia tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidenţă şi moment al debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Aşadar, al doilea studiu nu a furnizat dovezi suplimentare că zidovudina acţionează ca un carcinogen transplacentar.

Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută, aceste date sugerează că beneficiul clinic posibil depăşeşte riscul de carcinogenitate la om.

În cadrul studiilor efectelor toxice ale lamivudinei asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că aceasta determină o creştere a morţii embrionare precoce la iepuri, la expuneri sistemice relativ mici, comparabile cu cele obţinute la om, dar nu şi la şobolani, chiar la expuneri sistemice foarte mari. Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar numai la expuneri sistemice foarte mari. Lamivudina nu a prezentat efecte teratogene în studiile la animale. La doze toxice materne, zidovudina administrată la şobolani în timpul organogenezei a dus la o creştere a incidenţei malformaţiilor, dar nu au fost observate anomalii fetale la doze mai mici.

Celuloză microcristalină,

Amidon glicolat de sodiu (tip A),

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171),

Hipromeloză,

Macrogol

Polisorbat 80

Nu este cazul

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PVdC/Al în cutii care conțin 60, 120 și 200 comprimate filmate.

Ambalaj cu flacoane din PEÎD care conţin 60 și 500 (ambalaj clinic) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

10878/2018/01-05

Data primei autorizări: Iulie 2018

Octombrie 2019