LAMIVUDINA/TENOFOVIR DISOPROXIL CIPLA 300mg / 245mg comprimate filmate prospect medicament

Lamivudină/Tenofovir disoproxil Cipla 300 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 300 mg şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg echivalent cu tenofovir disoproxil 245 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine sodiu 6,58 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lecitină 0,245 mg (din soia).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, gravate cu “LT” pe o faţă şi netedă pe cealaltă parte.

Lungime: 18,1 mm ± 0,2 mm

Lăţime: 8,6 mm ± 0,2 mm

Tratamentul infecției cu HIV-1

Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate este indicat ca tratament antiretroviral combinat în tratarea adulţilor infectaţi cu HIV-1 cu vârste de peste 18 ani.

La adulți, demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în infecția cu HIV-1 se bazează pe rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi netrataţi anterior, incluzând pacienţi cu o încărcătură virală mare (> 100000 copii/ml) şi a unor studii în care tenofovir disoproxil a fost adăugat la terapia stabilă de fond (în principal triplă terapie) la pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale care se confruntă cu eșec virusologic precoce (< 10000 copii/ml, majoritatea pacienţilor având < 5000 copii/ml).

Alegerea tenofovir disoproxil în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale trebuie să se bazeze pe testarea rezistenţei virale individuale şi/sau pe antecedentele tratamentelor urmate de pacienţi.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate pentru tratamentul infecției cu

HIV este 300 mg/245 mg (un comprimat) administrat oral, o dată pe zi, cu alimente.

Sunt disponibile medicamente separate cu lamivudină sau tenofovir disoproxil pentru tratamentul infecției cu HIV-1 în cazul în care este necesară întreruperea sau modificarea dozei unuia dintre componentele Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate. Vă rugăm să citiți Rezumatele caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate nu este recomandat în tratamentul infecției cu HIV-1 la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani din cauza datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate (vezi pct. 5.1).

Nu sunt date disponibile care să permită efectuarea unei recomandări privind dozele la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Concentraţiile de lamivudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă din cauza scăderii clearance-ului (vezi tabele).

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală moderată şi severă (cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut) şi nu s-au evaluat datele privind siguranţa pe termen lung în cazul insuficienţei renale uşoare (clearance-ul creatininei 50-80 ml/minut). Ca urmare, la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc riscurile potențiale.

Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere ≥50 300 mg 300 mg o dată pe zi

Nu sunt disponibile date.

Insuficiență renală moderată (CrCl 30-49 ml/min) Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate nu este recomandat deoarece scăderea corespunzătoare a dozei nu poate fi atinsă cu această combinaţie în doză fixă.

Nu sunt disponibile date.

Pacienți cu insuficiență renală Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate severă (CrCl < 30 ml/min) și nu este recomandat deoarece scăderea hemodializă corespunzătoare a dozei nu poate fi atinsă cu această combinaţie în doză fixă.

Comprimate pentru administrare pe cale orală.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Acest medicament conține lecitină (din soia). Dacă sunteți alergic la arahide sau soia, nu utilizați acest medicament.

HIV-1

Cu toate că s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la un tratament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.

Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Efecte la nivel renal şi la nivelul osului la adulţi

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată-severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut din cauza scăderii clearance-ului renal; prin urmare, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

Efecte la nivel renal

Tenofovirul este în principal eliminat prin rinichi printr-o combinație de filtrare glomerulară și secreție tubulară activă. În cursul utilizării clinice a tenofovir disoproxil a fost raportată insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, concentraţii crescute ale creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) (vezi pct. 4.8).

Monitorizare renală

Înaintea iniţierii tratamentului cu lamivudină/tenofovir disoproxil, în cazul tuturor pacienţilor, se recomandă calcularea clearance-ului creatininei, precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) după două până la patru săptămâni de tratament, după trei luni de tratament și ulterior, la interval de trei până la șase luni, la pacienții fără factori de risc renal. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, este necesară o monitorizare mai frecventă a funcţiei renale.

Abordarea terapeutică renală

La oricare dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil, dacă concentraţia plasmatică de fosfat este <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) sau clearance-ul creatininei scade < 50 ml/minut, funcţia renală trebuie reevaluată într-o săptămână, inclusiv determinarea glicemiei, a concentraţiei sanguine de potasiu şi a glucozuriei (vezi pct. 4.8, tubulopatie proximală). De asemenea, se impune evaluarea cu atenţie a necesităţii de întrerupere a tratamentului cu lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei redus < 50 ml/minut sau cu concentraţii plasmatice de fosfat reduse < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Trebuie luată, de asemenea, în considerare întreruperea tratamentului cu lamivudină/tenofovir disoproxil în cazul declinului progresiv al funcției renale, atunci când nu a fost identificată nicio altă cauză.

Siguranţa renală în timpul administrării lamivudină/tenofovir disoproxil nu a fost studiată. Siguranţa renală în cazul administrării tenofovir disoproxil a fost studiată numai în mică măsură la pacienţi adulţi cu funcţie renală alterată (clearance-ul creatininei < 80 ml/min).

Administrarea concomitentă şi riscul de toxicitate renală

Se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic (de exemplu aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2). Dacă utilizarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează tenofovir disoproxil concomitent cu un

AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

S-a raportat un risc mai crescut de insuficiență renală la pacienții la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor de protează potențat cu ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea de tenofovir disoproxil concomitent cu un inhibitor de protează potențat.

Tenofovir disoproxil nu a fost evaluat din punct de vedere clinic la pacienţii cărora li se administrează medicamente care sunt excretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare ale Transportorului Uman de Anioni Organici (TUAO) 1 şi 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir, medicament cu potenţial nefrotoxic cunoscut). Aceste proteine transportoare renale pot fi răspunzătoare pentru secreţia tubulară şi parţial, pentru eliminarea renală a tenofovirului şi cidofovirului. În consecinţă, farmacocinetica acestor medicamente care sunt excretate prin intermediul aceleiaşi căi renale, incluzând proteinele transportoare TUAO 1şi 3 sau MRP 4, poate varia dacă sunt administrate concomitent. Dacă nu este absolut necesară, administrarea concomitentă a acestor medicamente excretate prin intermediul aceleiaşi căi renale nu este recomandată; în cazul în care asemenea administrare nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal (vezi pct. 4.5).

Pacienţi adulţi cu clearance-ul creatininei < 50 ml/minut, inclusiv pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă:

Există date limitate cu privire la siguranţa şi eficacitatea tenofovir disoproxil la pacienții cu insuficiență renală. În consecinţă, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai dacă se consideră că potenţialele beneficii ale tratamentului depăşesc eventualele riscuri. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi la pacienţii care necesită hemodializă, nu se recomandă utilizarea de lamivudină/tenofovir disoproxil.

Anomaliile osoase (care contribuie ocazional la apariţia fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatie renală proximală (vezi pct. 4.8).

În cazul în care sunt suspectate sau detectate anomalii osoase, atunci pacientul trebuie să primească consult adecvat.

La pacienţii infectaţi cu HIV, într-un studiu clinic controlat, cu durata de 144 săptămâni, care a evaluat administrarea de tenofovir disoproxil comparativ cu stavudină în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţii adulţi care nu au fost trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost observate mici reduceri ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul şoldului şi a coloanei vertebrale, la ambele grupuri de tratament. Reducerea DMO la nivelul coloanei vertebrale şi modificările biomarkerilor osoşi, comparativ cu momentul de început al studiului, au fost semnificativ mai mari la grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după 144 săptămâni. Reducerea DMO la nivelul şoldului a fost semnificativ mai mare la acest grup în primele 96 săptămâni. Cu toate acestea, nu s-a constatat niciun risc crescut de fracturi şi nu s-au evidenţiat anomalii osoase relevante clinic, după 144 săptămâni.

În cadrul altor studii (prospective și încrucișate), cele mai importante scăderi ale DMO au fost observate la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament care conține un inhibitor de protează potențat. Pentru pacienții cu osteoporoză care prezintă un risc crescut de apariție a fracturilor trebuie luate în considerare scheme de tratament alternative.

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Pacienții vârstnici sunt mult mai susceptibili la reducerea funcției renale; prin urmare, este necesară prudență la tratarea pacienților vârstnici cu lamivudină/tenofovir disoproxil comprimate.

Pacienţii la care se administreză lamivudină/tenofovir disoproxil comprimate sau orice alte tratamente antiretrovirale pot continua să dezvolte infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV şi prin urmare trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a medicilor cu experienţă în tratarea pacienţilor cu afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Rar, au apărut cazuri de pancreatită. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri au fost cauzate de tratamentul cu aceste medicamente sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu lamivudină trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau anomalii de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Siguranţa şi eficacitatea lamivudină/tenofovir nu au fost stabilite la pacienţii cu afecțiuni hepatice preexistente semnificative. Farmacocinetica lamivudinei și tenofovirului a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienţi cu infecţie cu virusul hepatitic B sau C

Pacienţii infectați cu HIV cu hepatită B sau C cronică care urmează un tratament antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe la nivel hepatic, potenţial letale. Medicii trebuie să consulte ghidurile curente de tratament ale infecţiei cu HIV pentru conduita terapeutică a infecţiei cu HIV la pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B (VHB) sau virusul hepatitic C (VHC). În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultaţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Întreruperea tratamentului cu lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu VHB poate fi asociată cu exacerbări acute severe ale hepatitei. Pacienţii infectaţi cu VHB care întrerup tratamentul cu lamivudină/tenofovir disoproxil trebuie monitorizaţi cu atenţie, atât clinic cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin câteva luni după întreruperea tratamentului.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Datele privind siguranţa şi eficacitatea tenofovirului disoproxil la pacienţii cu transplant hepatic sunt foarte limitate.

Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea tenofovirului disoproxil la pacienţii infectaţi cu

VHB cu boală hepatică decompensată, care au un scor Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc mai mare de reacţii adverse hepatice sau renale grave. Prin urmare, la această grupă de pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape parametrii hepatobiliari şi renali.

Exacerbări ale hepatitei

Acutizări în timpul tratamentului: Exacerbările spontane ale hepatitei B cronice sunt relativ frecvente şi se caracterizează prin creşterea tranzitorie a concentraţiei serice a ALT. După iniţierea terapiei antivirale, concentraţia serică a ALT poate creşte la unii pacienţi (vezi pct. 4.8). La pacienţii cu boală hepatică compensată, aceste creşteri ale concentraţiei serice a ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a concentraţiilor bilirubinei serice sau de decompensare hepatică. Pacienţii cu ciroză hepatică pot prezenta un risc crescut de decompensare hepatică în urma exacerbării hepatitei şi, în consecinţă, trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Acutizări după întreruperea tratamentului: Exacerbările hepatitei au fost, de asemenea, raportate la pacienţi care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B. Exacerbările după terminarea tratamentului sunt, de regulă, asociate cu creşterea valorilor ADN VHB şi în majoritatea cazurilor par a fi autolimitate. Cu toate acestea, au fost raportate exacerbări severe, inclusiv cu evoluţie letală. Funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale repetate, atât clinic, cât şi prin analize de laborator, timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului hepatitei B. Dacă este necesar se poate relua tratamentul hepatitei B. Nu se recomandă întreruperea tratamentului la pacienţii cu boală hepatică avansată sau ciroză, deoarece exacerbarea hepatitei după încetarea tratamentului poate duce la decompensare hepatică.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată, acutizările la nivel hepatic sunt în mod special grave şi uneori letale.

Infecţia concomitentă cu virusul hepatitic C sau D: Nu există date cu privire la eficacitatea tenofovir la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C sau D.

Infecţia concomitentă cu HIV-1 şi virusul hepatitic B: Din cauza riscului apariţiei rezistenţei HIV, tenofovir disoproxil trebuie utilizat numai ca parte a unui scheme adecvate de tratament antiretroviral combinat, la pacienţii cu infecţie concomitentă HIV/VHB. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat (TARC) şi trebuie monitorizaţi conform practicii standard. Dacă există dovezi de exacerbare a afectării hepatice la aceşti pacienţi, trebuie evaluată cu atenţie necesitatea întreruperii temporare sau definitive a tratamentului. Cu toate acestea, trebuie menţionat faptul că valorile crescute ale concentraţiei serice a ALT pot apărea în contextul eliminării VHB în timpul tratamentului cu tenofovir, vezi mai sus Exacerbări ale hepatitei.

Administrare concomitentă a altor medicamente

- Lamivudină/Tenofovir disoproxil trebuie evitată în asociere cu sau după utilizarea recentă a unui medicament nefrotoxic (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea concomitentă de

Lamivudină/Tenofovir disoproxil şi medicamente nefrotoxice nu poate fi evitată, funcţia renală trebuie monitorizată săptămânal.

- S-au raportat cazuri de insuficiență renală acută după inițierea tratamentului cu doze mari sau repetate de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) la pacienții infectaţi cu HIV-1 tratați cu tenofovir disoproxil și cu factori de risc pentru disfuncție renală. Dacă se administrează Lamivudină/Tenofovir disoproxil concomitent cu un AINS, funcţia renală trebuie monitorizată în mod adecvat.

- Lamivudină/Tenofovir disoproxil nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă, emtricitabină, adefovir dipivoxil sau lamivudină.

- S-a raportat un risc mai mare de insuficiență renală la pacienții infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat tenofovir disoproxil în asociere cu un inhibitor puternic de protează - ritonavir sau cobicistat. La acești pacienți este necesară monitorizarea atentă a funcției renale (vezi pct. 4.5). La pacienții infectaţi cu HIV-1 cu factori de risc renal trebuie evaluată cu atenție administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și un inhibitor puternic de protează.

- Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală. Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil din cauza unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (forma activă). Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu raportări de rate crescute de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecţiei HIV -1.

- Administrarea concomitentă lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tripla terapie cu nucleozide/nucleotide

Au fost raportate rate ridicate de eşec al controlului virusologic, precum şi apariţia precoce a rezistenţei la tratament la pacienţii cu HIV, atunci când tenofovir disoproxilul şi lamivudina au fost administrate o dată pe zi, în asociere cu abacavir sau didanozină.

Utilizarea împreună cu anumite medicamente antivirale împotriva virusului hepatic C

S-a demonstrat că administrarea concomitentă a tenofovirului disoproxil împreună cu ledipasvir/sofosbuvir a crescut concentrațiile plasmatice de tenofovir, în special la utilizarea împreună cu o schemă de tratament HIV care conține tenofovir disoproxil și un potențator farmacocinetic (ritonavir sau cobicistat). Siguranța tenofovirului disoproxil în condițiile administrării concomitente a ledipasvir/sofosbuvir și a unui potențator farmacocinetic nu a fost stabilită. Trebuie luate în considerare potențialele riscuri și beneficii asociate cu administrarea concomitentă a ledipasvir/sofosbuvir cu tenofovir disoproxil împreună cu un inhibitor potențat al proteazei HIV (de exemplu, atazanavir sau darunavir), în special la pacienți cu risc crescut de disfuncție renală. Pacienții la care se administrează ledipasvir/sofosbuvir concomitent cu tenofovir disoproxil și un inhibitor potențat al proteazei HIV trebuie monitorizați pentru prezența reacțiilor adverse asociate tenofovirului disoproxil.

Acest medicament conţine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente utilizând comprimate de lamivudină și tenofovir disoproxil. Studiile privind interacțiunile cu alte medicamente au fost efectuate cu lamivudină sau tenofovir disoproxil, componente ale acestei combinații în doză fixă.

Studii privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

Probabilitatea interacțiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate și a legării scăzute de proteinele plasmatice și datorită eliminării aproape complete a medicamentului pe cale renală.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40 %, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacțiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină.

Lamivudina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului.

Când este necesară administrarea concomitentă, pacienții trebuie monitorizați clinic. Administrarea concomitentă de lamivudină și de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu

Pneumocystis carinii (PPC) și al toxoplasmozei trebuie evitată.

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacțiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreția renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu, ranitidină, cimetidină) sunt eliminate doar parțial prin acest mecanism și s-a demonstrat că nu interacționează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu, didanozină) asemănători zidovudinei, nu se elimină prin acest mecanism și este puțin probabil să interacționeze cu lamivudina.

În cazul administrării concomitente de zidovudină și lamivudină a fost observată o creștere modestă (28%) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea sistemică (ASC) nu a fost modificată semnificativ.

Zidovudina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un risc potențial de pierdere a eficacității cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susțin, de asemenea, o posibilă interacțiune între lamivudină și cladribină. Prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina (vezi pct. 4.4).

Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacțiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu, IP) sunt puțin probabile.

Pe baza rezultatelor experimentelor in vitro şi cunoscând calea de eliminare a tenofovirului, posibilitatea unor interacţiuni mediate de CYP450 între tenofovir şi alte medicamente este scăzută.

Lamivudină şi tenofovir disoproxil comprimat nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă.

Lamivudină şi tenofovir disoproxil comprimat nu trebuie administrat concomitent cu adefovir dipivoxil.

Didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi

Tabelul 1).

Medicamente eliminate pe cale renală

Deoarece tenofovir este eliminat în principal prin rinichi, administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi a altor medicamente care reduc funcţia renală sau sunt în competiţie pentru secreţia tubulară activă prin intermediul proteinelor transportoare TUAO 1, TUAO 3 sau MRP 4 (de exemplu cidofovir) poate duce la creşterea concentraţiilor serice de tenofovir şi/sau ale medicamentelor administrate concomitent.

În general, se recomandă evitarea administrării de tenofovir disoproxil în cazul utilizării concomitente sau recente a unui medicament nefrotoxic. Unele exemple includ, fără a se limita la acestea, aminoglicozide, amfotericină B, foscarnet, ganciclovir, pentamidină, vancomicină, cidofovir sau interleukină-2 (vezi pct. 4.4).

Deoarece tacrolimus poate afecta funcţia renală, se recomandă monitorizarea cu atenţie când se administrează concomitent cu tenofovir disoproxil.

Interacţiunile dintre tenofovir disoproxil şi alte medicamente sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio schimbare prin '↔”, de două ori pe zi prin 'b.i.d.” şi o dată pe zi prin 'q.d.”).

Tabelul 1: Interacţiuni între tenofovir disoproxil şi alte medicamente

Medicamentul în funcţie de clasa Efecte asupra Recomandări privind terapeutică (doză în mg) concentraţiilor de administrarea medicament concomitentă cu 245 mg

Modificarea tenofovir disoproxil (sub procentuală medie a formă de fumarat)

ASC, Cmax, Cmin

ANTIINFECŢIOASE

Antiretrovirale

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir Atazanavir: Nu se recomandă ajustarea disoproxil AUC: ↓ 25% dozei. Creşterea expunerii la (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) Cmax: ↓ 28% tenofovir poate potenţa

Cmin: ↓ 26% evenimentele adverse

Tenofovir: asociate tenofovirului,

AUC: ↑ 37% inclusiv tulburările renale.

Cmax: ↑ 34% Funcţia renală trebuie

Cmin: ↑ 29% monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir Lopinavir/ritonavir: Nu se recomandă ajustarea disoproxil Fără efecte semnificative dozei. Creşterea expunerii la (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) asupra parametrilor tenofovir poate potenţa farmacocinetici ai evenimentele adverse lopinavir/ritonavir. asociate tenofovirului, inclusiv tulburările renale.

Tenofovir: Funcţia renală trebuie

AUC: ↑ 32% monitorizată cu atenţie (vezi

Cmax: ↔ pct. 4.4).

Cmin: ↑ 51%

Darunavir/Ritonavir/Tenofovir Darunavir: Nu se recomandă ajustarea disoproxil Fără efecte semnificative dozei. Creşterea expunerii la (300/100 b.i.d./300 q.d.) asupra parametrilor tenofovir poate potenţa farmacocinetici ai evenimentele adverse darunavir/ritonavir. asociate tenofovirului,

Tenofovir: inclusiv tulburările renale.

AUC: ↑ 22% Funcţia renală trebuie

Cmin: ↑ 37% monitorizată cu atenţie (vezi pct. 4.4).

INRT

Didanozină /Tenofovir disoproxil Administrarea Administrarea concomitentă concomitentă de de tenofovir disoproxil şi tenofovir disoproxil şi didanozină nu este didanozină a determinat o recomandată (vezi pct. 4.4). creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină care poate creşte riscul reacţiilor adverse asociate utilizării didanozinei. Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză de 400 mg pe zi a fost asociată cu o reducere semnificativă a numărului de celule CD4, posibil datorată unei interacţiuni intracelulare care creşte concentraţia didanozinei fosforilate (adică active).

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină în doză redusă de 250 mg a fost asociată cu o rată ridicată de eşec al controlului virusologic pentru mai multe asocieri studiate pentru tratamentul infecţiei cu

HIV-1

Adefovir dipivoxil/Tenofovir AUC: ↔ Tenofovir disoproxilul nu disoproxil Cmax: ↔ trebuie administrat în acelaşi timp cu adefovir dipivoxil (vezi pct 4.4).

Entecavir/Tenofovir disoproxil AUC: ↔ Nu au existat interacţiuni

Cmax: ↔ farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxilul a fost administrat concomitent cu entecavir.

Medicamente antivirale împotriva virusului hepatic C

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% crescute de tenofovir care

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↑ 68% rezultă din administrarea (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↑ 118% concomitentă de tenofovir

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.)1 Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir și

AUC: ↔ atazanavir/ritonavir pot

Cmax: ↔ crește reacțiile adverse asociate tenofovirul

GS-3310072: disoproxil, inclusiv

AUC: ↔ tulburările renale. Siguranța

Cmax: ↔ tenofovirului disoproxil la

Cmin: ↑ 42% utilizarea împreună cu ledipasvir/sofosbuvir și un

Atazanavir: potențator farmacocinetic

AUC: ↔ (de exemplu, ritonavir sau

Cmax: ↔ cobicistat) nu a fost stabilită.

Cmin: ↑ 63% Administrarea concomitentă trebuie utilizată cu precauție,

Ritonavir: cu monitorizare renală

AUC: ↔ frecventă, în cazul în care nu

Cmax: ↔ sunt disponibile alte

Cmin: ↑ 45% alternative (vezi pct. 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47%

Cmin: ↑ 47%

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Concentrațiile plasmatice (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ crescute de tenofovir care

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↔ rezultă din administrarea (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Cmin: ↔ concomitentă de tenofovir

Emtricitabină /Tenofovir disoproxil disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.)1 Sofosbuvir: ledipasvir/sofosbuvir și

AUC: ↓ 27% darunavir/ritonavir pot

Cmax: ↓ 37% crește reacțiile adverse asociate tenofovirului

GS-3310072: disoproxil, inclusiv

AUC: ↔ tulburările renale. Siguranța

Cmax: ↔ tenofovirului disoproxil la

Cmin: ↔ utilizarea împreună cu ledipasvir/sofosbuvir și un

Darunavir: potențator farmacocinetic

AUC: ↔ (de exemplu, ritonavir sau

Cmax: ↔ cobicistat) nu a fost stabilită.

Cmin: ↔ Administrarea concomitentă

Ritonavir: trebuie utilizată cu prudență,

AUC: ↔ cu monitorizare renală

Cmax: ↔ frecventă, în cazul în care nu

Cmin: ↑ 48% sunt disponibile alte alternative (vezi pct. 4.4).

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 50%

Cmax: ↑ 64%

Cmin: ↑ 59%

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% dozei. Expunerea crescută la

Efavirenz/ Emtricitabină Cmax: ↓ 34% tenofovir poate potența /Tenofovir disoproxil Cmin: ↓ 34% reacțiile adverse asociate cu (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) tenofovirul disoproxil,

Sofosbuvir: inclusiv tulburările renale.

AUC: ↔ Funcția renală trebuie

Cmax: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 98%

Cmax: ↑ 79%

Cmin: ↑ 163%

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Nu se recomandă ajustarea (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ dozei. Expunerea crescută la

Emtricitabină Cmax: ↔ tenofovir poate potența /Rilpivirine/Tenofovir disoproxil Cmin: ↔ reacțiile adverse asociate cu (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) tenofovirul disoproxil,

Sofosbuvir: inclusiv tulburările renale.

AUC: ↔ Funcția renală trebuie

Cmax: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91%

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea mg q.d.) + AUC: ↔ dozei. Expunerea crescută la

Dolutegravir (50 mg q.d.) + Cmax: ↔ tenofovir poate potența

Emtricitabină /Tenofovir disoproxil reacțiile adverse asociate cu (200 mg/300 mg q.d.) GS-3310072 tenofovirul disoproxil,

AUC: ↔ inclusiv tulburările renale.

Cmax: ↔ Funcția renală trebuie

Cmin: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 65%

Cmax: ↑ 61%

Cmin: ↑ 115%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ crescute de tenofovir care

Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↔ rezultă din administrarea (300 mg q.d./100 mg q.d.) + concomitentă de tenofovir

Emtricitabină /Tenofovir disoproxil GS-3310072: disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.) AUC: ↔ sofosbuvir/velpatasvir și

Cmax: ↔ atazanavir/ritonavir pot

Cmin: ↑ 42% potența reacțiile adverse asociate tenofovirului

Velpatasvir: disoproxil, inclusiv

AUC: ↑ 142% tulburările renale. Siguranța

Cmax: ↑ 55% tenofovirului disoproxil la

Cmin: ↑ 301% utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un

Atazanavir: potențator farmacocinetic

AUC: ↔ (de exemplu ritonavir sau

Cmax: ↔ cobicistat) nu a fost stabilită.

Cmin: ↑ 39% Administrarea concomitentă trebuie utilizată cu prudență,

Ritonavir: cu monitorizare renală

AUC: ↔ frecventă (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29%

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 39%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓28% crescute de tenofovir care

Darunavir/Ritonavir Cmax: ↓ 38% rezultă din administrarea (800 mg q.d./100 mg q.d.) + concomitentă de tenofovir

Emtricitabină/Tenofovir disoproxil GS-3310072: disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.) AUC: ↔ sofosbuvir/velpatasvir și

Cmax: ↔ darunavir/ritonavir pot

Cmin: ↔ potența reacțiile adverse asociate tenofovirului

Velpatasvir: disoproxil, inclusiv

AUC: ↔ tulburările renale. Siguranța

Cmax: ↓ 24% tenofovirului disoproxil la

Cmin: ↔ utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un

Darunavir: potențator farmacocinetic

AUC: ↔ (de exemplu ritonavir sau

Cmax: ↔ cobicistat) nu a fost stabilită.

Cmin: ↔ Administrarea concomitentă trebuie utilizată cu prudență,

Ritonavir: cu monitorizare renală

AUC: ↔ frecventă (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 55%

Cmin: ↑ 52%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Concentrațiile plasmatice (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% crescute de tenofovir care

Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41% rezultă din administrarea (800 mg/200 mg q.d.) + concomitentă de tenofovir

Emtricitabină /Tenofovir disoproxil GS-3310072: disoproxil, (200 mg/300 mg q.d.) AUC: ↔ sofosbuvir/velpatasvir și

Cmax: ↔ lopinavir/ritonavir pot

Cmin: ↔ potența reacțiile adverse asociate tenofovirului

Velpatasvir: disoproxil, inclusiv

AUC: ↔ tulburările renale. Siguranța

Cmax: ↓ 30% tenofovirului disoproxil la

Cmin: ↑ 63% utilizarea împreună cu sofosbuvir/velpatasvir și un

Lopinavir: potențator farmacocinetic

AUC: ↔ (de exemplu ritonavir sau

Cmax: ↔ cobicistat) nu a fost stabilită.

Cmin: ↔ Administrarea concomitentă trebuie utilizată cu prudență,

Ritonavir: cu monitorizare renală

AUC: ↔ frecventă (vezi pct. 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42%

Cmin: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ dozei. Expunerea crescută la

Raltegravir (400 mg b.i.d) + Cmax: ↔ tenofovir poate potența

Emtricitabină /Tenofovir disoproxil reacțiile adverse asociate cu (200 mg/300 mg q.d.) GS-3310072: tenofovir disoproxil,

AUC: ↔ inclusiv tulburările renale.

Cmax: ↔ Funcția renală trebuie

Cmin: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21%

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 46%

Cmin: ↑ 70%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Se preconizează că (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ administrarea concomitentă

Efavirenz/ Emtricitabină Cmax: ↑ 38% de sofosbuvir/velpatasvir și /Tenofovir disoproxil efavirenz va scădea (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) GS-3310072: concentrațiile plasmatice ale

AUC: ↔ velpatasvir. Nu se

Cmax: ↔ recomandă administrarea

Cmin: ↔ concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir și

Velpatasvir: scheme care conțin

AUC: ↓ 53% efavirenz.

Cmax: ↓ 47%

Cmin: ↓ 57%

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 81%

Cmax: ↑ 77%

Cmin: ↑ 121%

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Nu se recomandă ajustarea (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ dozei. Expunerea crescută la

Emtricitabină Cmax: ↔ tenofovir poate potența /Rilpivirine/Tenofovir disoproxil reacțiile adverse asociate cu (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) GS-3310072: tenofovirul disoproxil,

AUC: ↔ inclusiv tulburările renale.

Cmax: ↔ Funcția renală trebuie

Cmin: ↔ monitorizată cu atenție (vezi pct. 4.4).

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↑ 40%

Cmax: ↑ 44%

Cmin: ↑ 84%

Sofosbuvir Sofosbuvir: Nu este necesară ajustarea (400 mg q.d.) + AUC: ↔ dozei.

Efavirenz/ Emtricitabină Cmax: ↓ 19% /Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23%

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔ 1 Date generate în urma administrării concomitente a dozelor cu cele de ledipasvir/sofosbuvir.

Administrarea decalată (la diferență de 12 ore) a generat rezultate similare. 2 Metabolitul predominant prezent în circulație al sofosbuvir.

Studii efectuate cu alte medicamente

Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative din punct de vedere clinic când tenofovir disoproxil a fost administrat concomitent cu emtricitabină, lamivudină, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (ritonavir potențat), metadonă, ribavirină, rifampicină, tacrolimus sau contraceptivul hormonal norgestimat/etinilestradiol.

Tenofovir disoproxil trebuie administrat cu alimente, deoarece alimentele cresc biodisponibilitatea tenofovirului (vezi pct. 5.2).

Lamivudină/tenofovir disoproxil poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Ca o regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, respectiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului

HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide.

Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morţii embrionare precoce la iepuri, dar nu şi la șobolani (vezi pct 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei.

Mai mult de 1000 de expuneri din primul trimestru şi mai mult de 1000 de expuneri din al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu au indicat efecte malformative şi efecte toxice feto/neonatale. Având în vedere datele obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil.

Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Un număr moderat de date (între 300 şi 1000 sarcini expuse) provenite de la gravide nu au indicat malformaţii sau efecte toxice fetale/neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Se recomandă ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii în niciun caz, pentru a evita transmiterea virusului HIV.

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (<4% din concentraţiile serice materne) şi scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranţa administrării de lamivudină la copiii mai mici de 3 luni.

S-a demonstrat că tenofovirul se excretă în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la efectele tenofovirului asupra nou-născuţilor/sugarilor.

Studiile la animale au evidenţiat că lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Există date clinice limitate privind efectele tenofovir disoproxil asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale tenofovir disoproxil asupra fertilităţii.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu Lamivudină/Tenofovir disoproxil comprimate s-a raportat ameţeală.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu lamivudine pentru infecţia

HIV.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa evenimentelor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse asociate cu lamivudină

Frecvenţă Lamivudină

Mai puţin frecvente Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie

Foarte rare Aplazie pură a seriei eritrocitare

Foarte rare Acidoză lactică

Frecvente Cefalee, insomnie

Foarte rare Neuropatie periferică (sau parestezii)

Frecvente Tuse, simptome nazale

Frecvente Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice

Mai puţin frecvente Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT)

Rare Hepatită

Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Rare Angioedem

Frecvente Artralgii, tulburări musculare

Rare Rabdomioliză

Frecvente Fatigabilitate, stare de rău, febră

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

HIV-1 şi hepatită B

Au fost raportate, de asemenea, evenimente rare de disfuncţie renală, insuficienţă renală şi tubulopatie renală proximală (inclusiv sindromul Fanconi) conducând uneori la anormalităţi osoase (contribuind rareori la fracturi). Monitorizarea funcţiei renale este recomandată la pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4)

Se anticipează că aproximativ o treime dintre pacienţi prezintă reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Aceste reacţii sunt, de regulă, evenimente gastro-intestinale uşoare până la moderate. Aproximativ 1% dintre pacienţii adulţi trataţi cu tenofovir disoproxil au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastro-intestinale.

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi didanozină nu este recomandată, deoarece aceasta poate creşte riscul de reacţii adverse (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Hepatită B

Se anticipează ca la aproximativ un sfert dintre pacienţi să apară reacţii adverse în urma tratamentului cu tenofovir disoproxil, majoritatea acestor reacţii fiind uşoare. În studiile clinice la pacienţi infectaţi cu VHB cea mai frecventă reacţie adversă la tenofovir disoproxil a fost greaţa (5,4%).

Exacerbările acute ale hepatitei au fost raportate atât la pacienţi aflaţi în tratament, cât şi la pacienţii care au întrerupt tratamentul pentru hepatită B (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse la tenofovir disoproxil se bazează pe datele privind siguranţa provenite din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Toate reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 3.

Studii clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1

Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu infecţie cu HIV-1 se bazează pe experienţa din două studii efectuate la 653 pacienţi trataţi anterior, cărora li s-a administrat timp de 24 săptămâni tenofovir disoproxil (n = 443) sau placebo (n = 210) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, precum şi pe rezultatele unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ, în care la 600 pacienţi netrataţi anterior s-a administrat timp de 144 săptămâni tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (n = 299) sau stavudină (n = 301), în asociere cu lamivudină şi efavirenz.

Studii clinice la pacienţi cu hepatită B

Evaluarea reacţiilor adverse din studiile clinice la pacienţi cu infecţie cu VHB se bazează în principal pe experienţa din două studii dublu-orb, controlate cu un comparator activ, efectuate la 641 pacienţi adulţi cu hepatită B cronică şi boală hepatică compensată, la care s-a administrat tratament cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) zilnic (n = 426) sau 10 mg adefovir dipivoxil zilnic (n = 215), timp de 48 săptămâni. Reacţiile adverse observate în cursul tratamentului continuu, timp de 384 săptămâni, corespund profilului de siguranţă al tenofovir disoproxil. După un declin inițial de aproximativ - 4,9 ml/minut (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau - 3,9 ml/minut și 1,73 m2 (utilizând ecuația modificării dietei în boala renală [MDRD]) după primele 4 săptămâni de tratament, rata declinului anual al funcției renale de la momentul inițial raportată la pacienții tratați cu tenofovir disoproxil a fost de -1,41 ml/minut pe an (utilizând ecuația Cockroft-Gault) sau - 0,74 ml/minut și 1,73 m2 pe an (utilizând ecuația MDRD).

Pacienţi cu boală hepatică decompensată: Profilul de siguranţă al tenofovir disoproxil la pacienţii cu boală hepatică decompensată a fost evaluat în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu un comparator activ (GS-US-174-0108) în care pacienţilor adulţi li s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) sau entecavir (n = 22) timp de 48 săptămâni.

În brațul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul ca urmare a apariţiei unui eveniment advers; 9% dintre pacienţi au prezentat o creştere confirmată a creatininemiei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie serică de fosfat confirmată < 2 mg/dl până în săptămâna 48; nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic între brațele cu tratament combinat conţinând tenofovir şi brațul de tratament cu entecavir. După 168 săptămâni de tratament, 16% (7/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 4% (2/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 14% (3/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat intoleranţă. 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 13% (6/45) dintre pacienţii din grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) dintre pacienţii din grupul de tratament cu entecavir au prezentat o creştere confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat < 2 mg/dl.

Ȋn săptămâna 168, în grupul de pacienți cu boală hepatică decompensată, rata de deces a fost de 13% (6/45) în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 11% (5/45) în grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 14% (3/22) în grupul de tratament cu entecavir.

Rata de apariţie a carcinomului hepatocelular a fost de 18% (8/45) în grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, 7% (3/45) în grupul de tratatament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil și 9% (2/22) în grupul de tratament cu entecavir.

Subiecţii cu un scor CPT ridicat la momentul iniţial au prezentat un risc mai mare de evenimente adverse (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu hepatită B cronică rezistentă la lamivudină: În cadrul unui studiu dublu-orb, randomizat (GSUS-174-0121), în care la 280 pacienţi cu rezistenţă la lamivudină s-a administrat tratament cu tenofovir disoproxil (n = 141) sau emtricitabină/tenofovir disoproxil (n = 139) timp de 240 săptămâni, nu au fost identificate reacţii adverse noi la tenofovir disoproxil.

Reacţiile adverse considerate (cel puţin posibil) a fi asociate tratamentului sunt prezentate mai jos, clasificate în funcţie de aparate, organe şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) sau rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 3: Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse asociate cu tenofovir disoproxil pe baza experienţei din studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Frecvenţă Tenofovir disoproxil

Foarte frecvente: hipofosfatemie 1

Mai puţin frecvente: hipokaliemie 1

Rare: acidoză lactică

Foarte frecvente: ameţeli

Frecvente: cefalee

Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă

Frecvente: dureri abdominale, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente: pancreatită

Frecvente: valori crescute ale transaminazelor serice

Rare: steatoză hepatică, hepatită

Foarte frecvente: erupţie cutanată tranzitorie

Rare: angioedem

Mai puţin frecvente: rabdomioliză 1, slăbiciune musculară 1

Rare: osteomalacie (manifestată sub formă de durere osoasă şi contribuind ocazional la apariţia fracturilor) 1, 2, miopatie 1

Mai puţin frecvente: valori crescute ale creatininemiei, tubulopatie renală proximală (inclusiv sindrom Fanconi)

Rare: insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, necroză tubulară acută, nefrită (inclusiv nefrită interstiţială acută) 2, diabet insipid nefrogen

Foarte frecvente: astenie

Frecvente: oboseală 1 Această reacţie adversă poate să apară ca o consecinţă a tubulopatiei renale proximale. Nu se consideră că există o relaţie cauzală cu tenofovir disoproxil în absenţa acestei afecţiuni. 2 Această reacţie adversă a fost raportată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate sau în cadrul programului de acces prelungit cu tenofovir disoproxil. Categoria de frecvenţă a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, în studii clinice randomizate, controlate şi în programul de acces prelungit (n =7319).

HIV-1 şi hepatita B

Deoarece tenofovir poate determina leziuni renale, se recomandă monitorizarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4 şi 4.8 Sumarul profilului de siguranţă). În general, tubulopatia renală proximală s-a remis sau s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu tenofovir disoproxil. Cu toate acestea, la unii pacienți, scăderea valorilor clearance-ului creatininei nu s-a remis complet, în pofida întreruperii tratamentului cu tenofovir disoproxil. Pacienții cu risc de insuficiență renală (cum sunt pacienții cu factori de risc renal la momentul inițial, boală cu HIV avansată, sau pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente nefrotoxice) prezintă un risc crescut de recuperare incompletă a funcției renale, în pofida întreruperii tratamentului tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

HIV-1

Interacţiunea cu didanozină

Administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și didanozină nu este recomandată, deoarece determină o creştere cu 40-60% a expunerii sistemice la didanozină, ceea ce poate creşte riscul reacţiilor adverse associate didanozinei (vezi pct. 4.5). Rar, au fost raportate pancreatită şi acidoză lactică, uneori cu evoluţie letală.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării immune

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imun sever la momentul iniţierii TARC, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Hepatita B

Exacerbări ale hepatitei în timpul tratamentului

În studii clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide, creşterile concentraţiilor ALT > 10 ori

LSVN (limita superioară a valorilor normale) în timpul tratamentului şi > 2 ori faţă de momentul iniţial au apărut la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil. Creşterile concentraţiilor ALT au avut un timp median de debut de 8 săptămâni şi s-au normalizat prin continuarea tratamentului şi, în majoritatea cazurilor au fost asociate cu o reducere ≥ 2 log10 copii/ml a încărcăturii virale care a precedat sau a coincis cu creşterea concentraţiei ALT. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei hepatice în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Exacerbări ale hepatitei după întreruperea definitivă a tratamentului

După întreruperea tratamentului pentru infecţia cu VHB, la pacienţii infectaţi cu VHB au apărut semne clinice şi de laborator indicând exacerbări ale hepatitei (vezi pct. 4.4).

Tenofovir disoproxil nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Din cauza probabilităţii crescute ca funcţia renală să fie diminuată la pacienţii vârstnici, se impune precauţie în cazul administrării de tenofovir disoproxil la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Deoarece tenofovir disoproxil poate determina toxicitate renală, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală trataţi cu tenofovir (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea tenofovir disoproxil la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la:

Agenţia Naţională a Medicamentelor şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii de fază acută la animale nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul nici unui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele ingestiei acute de supradoze la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit.

Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a depista apariţia manifestărilor de toxicitate (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3) şi, dacă este necesar, trebuie aplicat tratamentul standard de susţinere.

Tenofovir poate fi îndepărtat din organism prin hemodializă; valoarea mediană a clearance-ului de tenofovir prin hemodializă este de 134 ml/minut. Nu se cunoşte dacă tenofovirul poate fi eliminat prin dializă peritoneală.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC :

J05AR12

Lamivudina

Lamivudina este un analog nucleozidic care acționează împotriva virusului imunodeficienței umane (HIV) și a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină 5’-trifosfat. Principalul său mecanism de acțiune este cel de stopare a lanțului în timpul transcripției inverse virale. Derivatul trifosfat are acțiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 și HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică.

Pentru medicamentele care conțin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidențiate efecte antagoniste in vitro (substanțe active testate: abacavir, didanozină, nevirapină și zidovudină).

Fumaratul de tenofovir disoproxil este sarea de fumarat a promedicamentului tenofovir disoproxil.

Tenofovir disoproxil este absorbit şi convertit în substanţa activă tenofovir, care este un analog nucleozidic monofosfat (nucleotid). Tenofovir este ulterior convertit sub acţiunea unor enzime celulare exprimate constitutiv în metabolitul său activ, tenofovir difosfat, care întrerupe obligat lanţul.

Tenofovir difosfat are un timp de înjumătăţire la nivel intracelular de 10 ore, în celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) activate, şi de 50 ore, în cele în repaus. Tenofovir difosfat inhibă reverstranscriptaza HIV-1 şi polimeraza VHB prin competiţia directă pentru legarea de substratul dezoxiribonucleotidic natural, iar după încorporarea în ADN, prin întreruperea lanţului de ADN.

Tenofovir difosfat este un inhibitor slab al polimerazelor celulare α, β, şi γ. În experimentele in vitro, tenofovir nu a evidenţiat niciun efect asupra sintezei de ADN mitocondrial sau producerii de acid lactic, la concentraţii de până la 300 µmol/l.

Date cu privire la HIV

Activitatea antivirală HIV in vitro

Concentraţia de tenofovir necesară pentru o inhibiţie de 50% (CE50) a tulpinii sălbatice de laborator

HIV-1IIIB este de 1-6 µmol/l, în liniile de celule limfoide, şi de 1,1 µmol/l, pentru izolatele primare de

HIV-1 subtipul B din CSMP. De asemenea, tenofovirul este activ asupra subtipurilor A, C, D, E, F, G şi O ale HIV-1 şi asupra HIVBaL în monocitele/macrofagele primare. In vitro, tenofovir are acţiune asupra HIV-2, cu o CE50 de 4,9 μmol/l în celulele MT-4.

Rezistența HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că izolatele virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariției mutației M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiției virale compromise). Semnificația clinică a acestor observații nu este stabilită. Întra-devăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate și împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat inițierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. Prin urmare, menținerea terapiei de întreținere cu lamivudină în pofida apariției mutației M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.

Rezistența încrucișată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele antiretrovirale din clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina și stavudina își păstrează acțiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavir își păstrează acțiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutația M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere de mai puțin de 4 ori a sensibilității la didanozină; semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.

Testarea sensibilității in vitro nu a fost standardizată și rezultatele pot fi variabile în funcție de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută față de limfocitele din sângele periferic, față de liniile celulare stabile de limfocite și monocite-macrofage și față de diverse celule progenitoare de la nivelul măduvei osoase hematogene.

In vitro şi la unii pacienţi (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică), s-a observat un proces de selecţie a tulpinilor de HIV-1 cu o sensibilitate la tenofovir diminuată şi prezentând mutaţia K65R la nivelul reverstranscriptazei. Administrarea de tenofovir disoproxil trebuie evitată la pacienţii trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi care prezintă tulpini cu mutaţia K65R (vezi pct. 4.4). În plus, tenofovirul a determinat selecția unei substituții K70E la nivelul reverstranscriptazei HIV-1, asociată cu o scădere de proporții reduse a sensibilității la tenofovir.

Studiile clinice la pacienţi trataţi anterior au evaluat activitatea anti-HIV a 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) împotriva tulpinilor de HIV-1 cu rezistenţă la inhibitori nucleozidici.

Rezultatele indică faptul că pacienţii cu HIV-1 exprimând trei sau mai multe mutaţii asociate analogilor timidinici (MAT), incluzând fie mutaţiile M41L sau L210W la nivelul reverstranscriptazei, au prezentat un răspuns scăzut la tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat).

Lamivudina

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu

HIV-1 și crește numărul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii și a mortalității.

Dovezile din studiile clinice evidențiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie apariția tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu antiretrovirale.

Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeași clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conținând și lamivudină este eficace la pacienții cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu antiretrovirale, precum și la pacienții care sunt infectați cu virusuri care conțin mutații M184V.

Relația dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro și răspunsul clinic la terapia care conține lamivudină este încă în curs de investigare.

De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienților adulți cu infecție cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informațiile de prescriere pentru Zeffix). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecției cu HIV doar doza zilnică de 300 mg lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienții cu infecție concomitentă cu VHB.

Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu lamivudină administrat o dată pe zi, comparativ cu lamivudina administrată de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obținute la o populație de pacienți cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită, în principal, din pacienți cu infecție cu HIV asimptomatică (stadiul A CDC).

Efectele tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV-1, trataţi şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, au fost demonstrate în studii cu durata de 48 săptămâni şi respectiv de 144 săptămâni.

În studiul GS-99-907, 550 pacienţi adulţi trataţi anterior au fost trataţi cu placebo sau cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), timp de 24 săptămâni. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 427 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 3,4 log10 copii/ml (78% dintre pacienţi au avut o încărcătură virală < 5000 copii/ml), iar durata medie a tratamentelor anti-HIV anterioare a fost de 5,4 ani. Analiza genotipică, efectuată la iniţierea studiului pe izolatele HIV obţinute de la 253 pacienţi, a indicat că, la 94% dintre pacienţi, HIV-1 a prezentat mutaţii de rezistenţă asociate inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptază, la 58% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor de protează şi la 48% a prezentat mutaţii asociate inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază.

În săptămâna 24, media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a valorilor plasmatice log10 ale ARN HIV-1 a fost de -0,03 log10 copii/ml şi de -0,61 log10 copii/ml pentru pacienţii trataţi cu placebo şi respectiv cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) (p < 0,0001). În săptămâna 24, a fost observată o diferenţă statistic semnificativă, în favoarea tratamentului cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), în media modificărilor în timp faţă de momentul iniţial (DAVG24) a numărului de celule CD4 (+13 celule/mm3 pentru 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), comparativ cu -11 celule/mm3 pentru placebo, valoarea p = 0,0008). Răspunsul antiviral la tenofovir disoproxilul s-a menţinut pe parcursul a 48 săptămâni (DAVG48 a fost -0,57 log10 copii/ml, iar proporţia pacienţilor cu ARN HIV-1 sub 400 sau 50 copii/ml a fost de 41% şi, respectiv, 18%). Opt (2%) pacienţi trataţi cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) au dezvoltat mutaţia K65R în primele 48 săptămâni.

Faza cu design dublu-orb, controlată cu un comparator activ, cu durata de 144 săptămâni, a studiului

GS-99-903 a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării a 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), comparativ cu stavudina utilizată în asociere cu lamivudină şi efavirenz, la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale. La iniţierea studiului, valoarea medie a numărului de celule CD4 a fost de 279 celule/mm3, valoarea medie a ARN HIV-1 în plasmă a fost de 4,91 log10 copii/ml, 19% dintre pacienţi au prezentat infecţie simptomatică cu HIV-1, iar 18% au avut SIDA. Pacienţii au fost clasificaţi în funcţie de ARN HIV-1 şi de numărul celulelor CD4 la iniţierea studiului. Patruzeci şi trei la sută dintre pacienţi au prezentat o încărcătură virală > 100000 copii/ml, iar 39% au prezentat un număr de celule CD4 < 200 celule/ml.

Analiza datelor în funcţie de 'intenţia de a trata” (absenţa datelor şi modificarea terapiei antiretrovirale (TAR) fiind considerate drept eşec) a arătat că procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml, după 48 săptămâni de tratament, a fost de 80% şi, respectiv, 76% la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), comparativ cu 84% şi 80%, la grupul tratat cu stavudină. După 144 săptămâni de tratament, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 sub 400 copii/ml şi 50 copii/ml a fost de 71% şi, respectiv, 68% în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), comparativ cu 64% şi 63%, în grupul tratat cu stavudină.

După 48 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial pentru ARN HIV-1 şi numărul de celule CD4 a fost similară pentru ambele grupuri de tratament (-3,09 şi -3,09 log10 copii/ml; +169 şi 167 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). După 144 săptămâni de tratament, media modificărilor faţă de momentul iniţial s-a menţinut la valori similare la ambele grupuri de tratament (-3,07 şi -3,03 log10 copii/ml; +263 şi +283 celule/mm3 la grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) şi, respectiv, la grupul tratat cu stavudină). Indiferent de valorile iniţiale ale

ARN HIV-1 şi de numărul de celule CD4, tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) a determinat, în mod constant, apariţia unui răspuns terapeutic.

Mutaţia K65R s-a produs într-un procent uşor mai mare la pacienţii din grupul tratat cu tenofovir disoproxil, faţă de grupul tratat cu comparatorul activ (2,7%, comparativ cu 0,7%). Rezistenţa la efavirenz sau lamivudină fie a precedat, fie a coincis cu apariţia mutaţiei K65R în toate cazurile. Opt pacienţi au prezentat HIV cu mutaţia K65R în grupul tratat cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), dintre care şapte au apărut în primele 48 săptămâni de tratament, iar ultima s-a produs în săptămâna 96. Până în săptămâna 144 nu s-au observat alte cazuri de apariţie a mutaţiei K65R. La un pacient din grupul tratat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) s-a observat apariția substituției virale K70E. Conform rezultatelor analizelor genotipice şi fenotipice, nu s-au evidenţiat alte modalităţi de apariţie a rezistenţei la tenofovir.

Date cu privire la VHB

Activitatea antivirală împotriva VHB in vitro:

Activitatea antivirală in vitro a tenofovir împotriva VHB a fost evaluată în linia celulară HepG2 2.2.15. Valorile CE50 pentru tenofovir s-au situat în intervalul 0,14-1,5 µmol/l, cu valori CC50 (concentraţia citotoxică 50%) > 100 µmol/l.

Nu s-au identificat mutaţii ale VHB asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil (vezi Eficacitate şi siguranţă clinică). În testele pe bază de celule, tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtV173L, rtL180M şi rtM204I/V asociate cu rezistenţa la lamivudină şi telbivudină au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,7-3,4 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţii rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V şi rtM250V asociate cu rezistenţa la entecavir au arătat o sensibilitate la tenofovir situată într-un interval de 0,6-6,9 ori faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului. Tulpinile VHB care exprimă mutaţiile asociate cu rezistenţa la adefovir rtA181V şi rtN236T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 2,9-10 ori mai mari faţă de cele ale tulpinii sălbatice a virusului. Virusurile conţinând mutaţia rtA181T au rămas sensibile la tenofovir, cu valori ale CE50 de 1,5 ori mai mari faţă de cea a tulpinii sălbatice a virusului.

Demonstrarea beneficiului tratamentului cu tenofovir disoproxil în cazul bolii hepatice compensate şi decompensate se bazează pe răspunsurile virusologice, biochimice şi serologice la adulţi cu hepatită B cronică cu Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ. Pacienţii trataţi au inclus pacienţi netrataţi anterior, trataţi anterior cu lamivudină, trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, precum şi pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Beneficiul terapeutic a fost demonstrat, de asemenea, pe baza răspunsurilor histologice la pacienţii cu boală hepatică compensată.

Experienţa la pacienţi cu boală hepatică compensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103)

În Tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele obţinute timp de 48 săptămâni, din două studii dublu-orb, randomizate, de fază 3, care au comparat tenofovir disoproxilul şi adefovir dipivoxil la pacienţi adulţi cu boală hepatică compensată. Studiul GS-US-174-0103 a fost efectuat la 266 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe pozitiv în timp ce studiul GS-US-174-0102 a fost efectuat la 375 pacienţi (randomizaţi şi trataţi) cu Ag HBe negativ şi Ac HBe pozitiv.

În ambele studii, tenofovir disoproxil a fost semnificativ superior adefovir dipivoxil în ceea ce priveşte criteriul final principal de eficacitate a răspunsului complet (definit prin valori ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte, fără agravarea scorului Knodell pentru leziuni de fibroză). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) a fost de asemenea asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN VHB < 400 copii/ml, în comparaţie cu tratamentul cu 10 mg adefovir dipivoxil. Ambele tratamente au condus la rezultate similare în privinţa răspunsului histologic (definit prin îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului

Knodell pentru leziunile de fibroză) în săptămâna 48 (vezi Tabelul 4 de mai jos).

În studiul GS-US-174-0103, un procent semnificativ mai mare de pacienţi din grupul cu tenofovir disoproxil faţă de grupul cu adefovir dipivoxil, au avut valori normalizate ale ALT şi au prezentat dispariţia Ag HBs în săptămâna 48 (vezi Tabelul 4 de mai jos).

Tabelul 4: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 48 Studiul 174-0102 (Ag HBe Studiul 174-0103 (Ag HBe negativ) pozitiv)

Parametru Tenofovir Adefovir Tenofovir Adefovir disoproxil 245 dipivoxil 10 disoproxil 245 dipivoxil 10 mg (sub formă de mg mg (sub formă mg fumarat) n = 125 de fumarat) n = 90 n = 250 n = 176

Răspuns complet (%)a 71* 49 67* 12

Histologie

Răspuns histologic (%)b 72 69 74 68

Scăderea mediană a -4,7* -4,0 -6,4* -3,7

ADN VHB faţă de valoarea iniţială c (log10 copii /ml)

ADN VHB (%) 93* 63 76* 13 < 400 copii /ml (< 69

UI/ml)

ALT (%) 76 77 68* 54

Normalizarea ALTd

Serologie (%) n/a n/a 22/28/18

Dispariţia/seroconversia

Ag HBe

Dispariţia/seroconversia 0/0 0/0 3*//0

Ag HBs

* Valoarea p faţă de adefovir dipivoxil < 0,05. a Răspunsul complet definit ca valori ale ADN VHB < 400 copii/ml şi îmbunătăţirea scorului

Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului

Knodell pentru leziunile de fibroză. b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză. c Modificarea mediană faţă de valoarea iniţială a ADN VHB reflectă diferenţa dintre valoarea iniţială a ADN VHB şi limita de detecţie (LDD) a testului. d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial. n/a = nu este cazul.

Tenofovir disoproxilul a fost asociat cu un procent semnificativ mai mare de pacienţi cu valori ADN

VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas

Taqman) când a fost comparat cu adefovir dipivoxil (studiul GS-US-174-0102; 91%, 56% şi respectiv studiul GS-US-174-0103; 69%, 9%).

Când studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 au fost combinate, răspunsul la tratamentul cu tenofovir disoproxil a fost comparabil la pacienţii trataţi (n = 51) şi netrataţi (n = 375) anterior cu nucleozide şi la pacienţi cu valori normale (n = 21) şi anormale (n = 405) ale ALT la momentul iniţial.

Patruzeci şi nouă din cei 51 pacienţi trataţi anterior cu nucleozide fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. Şaptezeci şi trei la sută dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 69% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut un răspuns complet la tratament; 90% dintre pacienţii trataţi anterior cu nucleozide şi 88% dintre pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide au obţinut scăderea ADN VHB < 400 copii/ml. Toţi pacienţii cu valori normale ale ALT la momentul iniţial şi 88% dintre pacienţii cu valori anormale ale ALT la momentul iniţial au obţinut scăderea ADN

VHB < 400 copii/ml.

Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103

În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, după o administrare de tip dublu-orb a tratamentului timp de 48 săptămâni (245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) sau 10 mg adefovir dipivoxil), pacienţii au trecut, fără întrerupere, la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis. În studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103, 77% şi 61% dintre pacienţi au continuat participarea la studiu timp de 384 săptămâni. Tratamentul continuu cu tenofovir disoproxil a menţinut supresia virală şi răspunsurile biochimice şi serologice până în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 (vezi Tabelele 5 şi 6 de mai jos).

Tabelul 5: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ)

Parametrua Tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă Trecere de la adefovir dipivoxil 10 mg de fumarat) la tenofovir disoproxil 245 mg (sub n = 250 formă de fumarat) n = 125

Săptămână 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p

ADN VHB 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 (%) < 400 copii/ ml (< 69 UI/ml)

ALT (%) 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69

Normalizare a ALTd

Serologie (%) n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a

Dispariţia/se roconversia

Ag HBe

Dispariţia/se 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n roconversia

Ag HBs a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) - Pacienţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum şi pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor. b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni. c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni. d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial. e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni. f Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni. g Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni. h Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni. i Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni. j Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni. k Un pacient din acest grup a devenit Ag HBs negativ pentru prima dată la vizita din săptămâna 240 şi participă în continuare la studiu la momentul de referinţă pentru date (cut-off). Însă la vizita ulterioară s-a confirmat în cele din urmă pierderea Ag HBs de către subiect. l Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 240 săptămâni.

m Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni. n Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-TDF). o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 336 săptămâni. p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni. n/a = nu este cazul.

Tabelul 6: Parametri de eficacitate la pacienţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe pozitiv, în săptămânile 96, 144, 192, 240, 288 și 384 de tratament administrat deschis Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)

Parametru a Tenofovir disoproxil 245 mg (sub formă Trecere de la adefovir dipivoxil 10 de fumarat) mg la tenofovir disoproxil 245 mg n = 176 (sub formă de fumarat) n = 90

Săptămână 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p

ADN VHB 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 (%) < 400 copii/ ml (< 69 UI/ml)

ALT (%) 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56

Normalizare a ALTd

Serologie (%) 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/

Dispariţia/se 23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 34 roconversia

Ag HBe

Dispariţia/se 5/ 4 8/ 11/ 11/ 12/ 15/ 6/ 8/ 8/ 10/ 11/ 13/ roconversia 6g 8g 8l 8l 12l 5 7g 7g 10l 10l 11l

Ag HBs a Pe baza algoritmului de evaluare pe termen lung (analiza ETL) - Pacienţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 384 din cauza unui criteriu definit în protocol, precum şi pacienţii care au încheiat cele 384 săptămâni de tratament, sunt incluşi la numitor. b Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 48 săptămâni. c Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 48 săptămâni. d Populaţia utilizată pentru analiza normalizării valorilor ALT a inclus numai pacienţi cu valori ALT peste LSVN la momentul iniţial. e Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 96 săptămâni. f tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 96 săptămâni. g Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier incluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-ITT). h Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 144 săptămâni. i Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 144 săptămâni.

j Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis, în următoarele 192 săptămâni. k Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămân. l Cifrele prezentate reprezintă procente cumulative pe baza unei analize Kaplan Meier excluzând datele colectate după adăugarea emtricitabinei la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis (KM-TDF). m Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 240 săptămâni. n Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 240 săptămâni. o Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 336 săptămâni. p Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 336 săptămâni.

Pentru 331/489 pacienţi care au rămas în studiile GS-US-174-0102 şi GS-US-174-0103 în săptămâna 240 au fost disponibile datele pereche ale biopsiei hepatice de la momentul iniţial şi din săptămâna 240 (vezi Tabelul 7 de mai jos). Nouăzeci şi cinci de procente (225/237) dintre pacienţii fără ciroză la momentul iniţial şi 99% (93/94) dintre pacienţii cu ciroză la momentul iniţial nu au prezentat nicio modificare sau au prezentat o îmbunătăţire a leziunilor de fibroză (scor Ishak pentru leziunile de fibroză). Dintre cei 94 pacienţi cu ciroză la momentul iniţial (scor Ishak pentru leziunile de fibroză: 5-6), la 26% (24) nu s-a produs nicio modificare a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză, iar la 72% (68) s-a observat regresia cirozei până în săptămâna 240, cu o reducere a scorului Ishak pentru leziunile de fibroză de cel puţin 2 puncte.

Tabelul 7: Răspunsul histologic (%) la subiecţii cu boală hepatică compensată, cu Ag HBe negativ şi Ag HBe pozitiv în săptămâna 240, comparativ cu momentul iniţial Studiul 174-0102 (Ag HBe negativ) Studiul 174-0103 (Ag HBe pozitiv)

Tenofovir Trecere de la Tenofovir Trecere de la disoproxil 245 mg adefovir dipivoxil disoproxil 245 mg adefovir dipivoxil (sub formă de 10 mg la tenofovir (sub formă de 10 mg la fumarat) disoproxil 245 mg fumarat) tenofovir n = 250c (sub formă de n = 176c disoproxil 245 mg fumarat) (sub formă de n = 125d fumarat) n = 90d

Răspuns 88 85 90 92 histologic [130/148] [63/74] [63/70] [36/39] a,b (%) a Populaţia utilizată pentru analiza histologiei a inclus numai pacienţi cu date disponibile referitoare la biopsia hepatică (date lipsă=excluşi) până în săptămâna 240. S-a exclus răspunsul după adăugarea emtricitabinei (17 subiecţi în total în ambele studii). b Îmbunătăţirea scorului Knodell pentru leziunile de necro-inflamaţie cu cel puţin 2 puncte fără agravarea scorului Knodell pentru leziunile de fibroză. c Tratament cu tenofovir disoproxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de administrare de tip deschis în următoarele 192 săptămâni. d Tratament cu adefovir dipivoxil, administrat dublu-orb în primele 48 săptămâni, urmat de tratament cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, în următoarele 192 săptămâni.

Experienţa la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV trataţi anterior cu lamivudină

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat, cu durata de 48 săptămâni, la care s-au administrat 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) la pacienţi adulţi cu infecţie concomitentă cu HIV-1 şi hepatită B cronică trataţi anterior cu lamivudină (studiul ACTG 5127), concentraţiile serice medii de

ADN VHB la momentul iniţial la pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir au fost 9,45 log10 copii/ml (n = 27). Tratamentul cu 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) a fost asociat cu o modificare medie a concentraţiilor serice de ADN VHB de -5,74 log10 copii/ml (n = 18) faţă de momentul iniţial, la pacienţii pentru care au existat date disponibile pe parcursul a 48 săptămâni. În plus, 61% dintre pacienţi au avut valori normale ale ALT în săptămâna 48.

Experienţa la pacienţii cu replicare virală persistentă (studiul GS-US-174-0106)

Eficacitatea şi siguranţa a 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) sau 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) împreună cu 200 mg emtricitabină au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb (studiul GS-US-174-0106) la pacienţi adulţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ care au prezentat viremie persistentă (valori ale ADN VHB ≥ 1000 copii/ml) în timpul tratamentului cu 10 mg adefovir dipivoxil, timp de peste 24 săptămâni. La momentul iniţial, 57% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu tenofovir disoproxil, comparativ cu 60% dintre pacienţii randomizaţi în grupul tratat cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, fuseseră trataţi anterior cu lamivudină. În total, în săptămâna 24, tratamentul cu tenofovir disoproxil a determinat la 66% (35/53) dintre pacienţi valori

ADN VHB < 400 copii/ml (< 69 UI/ml), comparativ cu 69% (36/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,672). În plus, 55% (29/53) dintre pacienţii trataţi cu tenofovir disoproxil au prezentat valori ADN VHB nedetectabile (< 169 copii/ml [< 29 UI/ml]; limita de cuantificare a testului VHB Roche Cobas TaqMan), comparativ cu 60% (31/52) dintre pacienţii trataţi cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil (p = 0,504). Comparaţiile între grupele de tratament după săptămâna 24 sunt dificil de interpretat deoarece investigatorii au avut posibilitatea de a intensifica tratamentul cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, administrate deschis. Sunt în desfăşurare studii de lungă durată pentru evaluarea raportului beneficiu/risc al dublei terapii cu emtricitabină şi tenofovir disoproxil, la pacienţii infectaţi doar cu VHB.

Experienţa la pacienţi cu boală hepatică decompensată trataţi timp de 48 săptămâni (studiul GS-US-174-0108)

Studiul GS-US-174-0108 este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ, de evaluare a siguranţei şi eficacităţii tenofovir disoproxilului (n = 45), ale emtricitabinei în asociere cu tenofovir disoproxil (n = 45) şi ale entecavirului (n = 22) la pacienţi cu boală hepatică decompensată.

În grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, pacienţii au avut un scor CPT mediu de 7,2, valori medii ale ADN VHB de 5,8 log10 copii/ml şi valori serice medii ale ALT de 61 U/l la momentul iniţial. Un procent de 42% (19/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu lamivudină timp de cel puţin 6 luni, 20% (9/45) dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu adefovir dipivoxil, iar 9 din 45 pacienţi (20%) au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial. Criteriile de evaluare finale asociate privind siguranţa au fost întreruperea tratamentului ca urmare a apariţiei unui eveniment advers şi creşterea confirmată a valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl sau o concentraţie plasmatică confirmată de fosfat de < 2 mg/dl.

La pacienţii cu scoruri CPT ≤ 9, 74% (29/39) din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil şi 94% (33/35) din grupul de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil s-au obţinut valori ale ADN VHB de < 400 copii/ml după 48 săptămâni de tratament.

În total, datele obţinute din acest studiu sunt prea limitate pentru a trage concluzii definitive cu privire la comparaţia între tratamentul cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil faţă de tratamentul cu tenofovir disoproxil (vezi Tabelul 8 de mai jos).

Tabelul 8: Parametri de siguranţă şi eficacitate la pacienţi cu boală hepatică decompensată în săptămâna 48 Studiul 174-0108

Parametru Tenofovir Emtricitabină 200 mg/ Entecavir disoproxil 245 mg tenofovir disoproxil 245 (0,5 mg or 1 (sub formă de mg (sub formă de mg) fumarat) fumarat) n = 22 (n = 45) (n = 45)

Intoleranţă (întreruperea 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) permanentă a administrării medicamentului de studiu ca urmare a apariţiei unui

EA asociat tratamentului) n (%)a

Creşterea confirmată a 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) valorilor serice ale creatininei ≥ 0,5 mg/dl de la momentul iniţial sau concentraţii plasmatice confirmate de fosfat de < 2 mg/dl n (%)b

Valori ADN VHB n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) < 400 copii/ml n (%)

Valori ALT n (%) 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)

Valori normale ale ALT

Scădere ≥ 2 puncte a CPT de 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) la momentul initial n (%)

Modificare medie faţă de -0,8 -0,9 -1,3 momentul iniţial a scorului

CPT

Modificare medie faţă de -1,8 -2,3 -2,6 momentul iniţial a scorului

MELD [Modelul pentru boală hepatică în stadiu final] a valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 0,622, b valoarea p la compararea grupurilor cu tratament combinat care conţine tenofovir cu grupul tratat cu entecavir = 1,000.

Experienţa acumulată după administrarea peste 48 săptămâni a tratamentului în studiul

GS-US-174-0108

Pe baza unei analize în care nefinalizarea tratamentului sau înlocuirea acestuia au fost considerate a reprezenta un eşec terapeutic, la 50% (21/42) dintre subiecţii cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil, 76% (28/37) dintre subiecţii cărora li s-a administrat emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil şi 52% (11/21) dintre subiecţii cărora li s-a administrat entecavir s-au observat valori ale

ADN VHB < 400 copii/ml în săptămâna 168.

Experienţa la pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină la 240 săptămâni (studiul GS-US-174-0121)

Eficacitatea şi siguranţa tenofovirului disoproxil (sub formă de fumarat) 245 mg au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu orb, randomizat (GS-US-174-0121) la pacienţi Ag HBe pozitiv şi Ag HBe negativ (n = 280), cu boală hepatică compensată, viremie (valori ale ADN VHB ≥ 1000 UI/ml), şi dovezi genotipice de rezistenţă la lamivudină (rtM204I/V +/- rtL180M). Doar cinci pacienți au prezentat mutaţii asociate cu rezistenţa la adefovir la momentul iniţial. O sută patruzeci şi unu şi 139 subiecţi adulţi au fost randomizaţi întrun grup tratat cu tenofovir disoproxil şi, respectiv, într-un grup tratat cu emtricitrabină în asociere cu tenofovir disoproxil. Caracteristicile demografice la momentul iniţial au fost similare între cele douăgrupuri de tratament: La momentul iniţial, 52,5% dintre subiecţi aveau Ag HBe negativ, 47,5% aveau Ag HBe pozitiv, concentraţiile medii de ADN VHB erau de 6,5 log10 copii/ml şi, respectiv, concentraţia medie a ALT era de 79 U/l.

După 240 săptămâni de tratament, 117 din 141 subiecţi (83%) randomizaţi pentru tenofovir disoproxil aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 51 din 79 subiecţi (65%) apăruse normalizarea valorilor

ALT. După 240 săptămâni de tratament cu emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 115 din 139 subiecţi (83%) aveau valori ADN VHB < 400 copii/ml, iar la 59 din 83 subiecţi (71%) apăruse normalizarea valorilor ALT. Dintre subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru tenofovir disoproxil, 16 din 65 subiecţi (25%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 8 din 65 subiecţi (12%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. La subiecţii cu Ag HBe pozitiv randomizaţi pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil, 13 din 68 subiecţi (19%) au prezentat dispariţia Ag HBe, iar 7 din 68 subiecţi (10%) au prezentat seroconversie anti-HBe până în săptămâna 240. Doi dintre subiecţii randomizaţi pentru tenofovir disoproxil au prezentat dispariţia

Ag HBs până în săptămâna 240, însă fără seroconversia anti-HBs. Cinci subiecți randomizați pentru emtricitabină în asociere cu tenofovir disoproxil a prezentat dispariţia Ag HBs, iar 2 dintre acești 5 subiecți au prezentat seroconversie anti-HBs.

Rezistenţa clinică

Patru sute douăzeci şi şase pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 250) şi cu Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 176), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

Două sute cincisprezece pacienţi cu Ag HBe negativ (GS-US-174-0102, n = 125) şi cu Ag HBe pozitiv (GS-US-174-0103, n = 90), randomizaţi de la început pentru tratamentul cu adefovir dipivoxil, administrat dublu orb, care apoi au trecut la tratamentul cu tenofovir disoproxil, administrat deschis, au fost evaluaţi cu privire la modificările genotipice ale polimerazei VHB comparativ cu momentul iniţial. Evaluările genotipice efectuate la toţi pacienţii cu valori ale ADN VHB > 400 copii/ml la săptămâna 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) și 384 (n = 2) de monoterapie cu tenofovir disoproxil, au arătat că nu au apărut mutaţii asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

În studiul GS-US-174-0108, la 45 pacienţi (incluzând 9 pacienţi cu mutaţii asociate cu rezistenţa la lamivudină şi/sau la adefovir dipivoxil la momentul iniţial) s-a administrat tenofovir disoproxil timp de până la 168 săptămâni. Au fost disponibile date privind genotiparea pentru izolatele VHB perechi de la momentul iniţial şi sub tratament pentru 6/8 pacienţi cu valori ADN VHB > 400 copii/ml în săptămâna 48. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil. S-a efectuat analiza genotipică a VHB la 5 subiecţi din grupul de tratament cu tenofovir disoproxil, după săptămâna 48. Nu a fost observată existenţa unor substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil la niciunul dintre subiecţi.

În studiul GS-US-174-0121, 141 pacienţi cu substituţii asociate cu rezistenţa la lamivudină la momentul iniţial au primit tenofovir disoproxil timp de până la 240 săptămâni. Cumulativ, au existat 4 pacienți care au manifestat un episod viremic (ADN VHB > 400 copii/ml) la ultimul moment specific în tratamentul cu tenofovir disoproxil. Cu privire la aceștia, au fost disponibile date privind izolatele VHB perechi de la momentul inițial și sub tratament pentru 2 din 4 pacienți. Pentru aceste izolate nu s-au identificat substituţii de aminoacizi asociate cu rezistenţa la tenofovir disoproxil.

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră.

Pe baza datelor obţinute din studii la voluntari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină sunt de 1,2 µg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 µg/ml (27%). Valoarea medie (CV) a ASC după un interval între administrări de 12 ore este de 4,7 µg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300mg o dată pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 µg/ml (26%), 0,04 µg/ml (34%) şi, respectiv, 8,9 µg.h/ml (21%).

Comprimatul de 150 de mg este bioechivalent şi proporţional din punct de vedere al dozei cu comprimatul de 300 mg, în ceea ce priveşte ASC∞, Cmax şi tmax.

Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o prelungire a tmax şi la o Cmax mai mică (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.

Administrarea concomitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie pentru siguranţa pacientului şi, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

După administrarea orală de tenofovir disoproxil la pacienţii infectaţi cu HIV, tenofovir disoproxilul este absorbit rapid şi convertit la tenofovir. La pacienţii infectaţi cu HIV administrarea de doze repetate de tenofovir disoproxil împreună cu alimente a determinat obţinerea unor valori medii (VC%) ale Cmax, ASC şi Cmin de 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng*oră/ml şi, respectiv 64,4 (39,4%) ng/ml.

Concentraţiile serice maxime de tenofovir au fost observate în probele recoltate la o oră după administrarea dozei în condiţii de repaus alimentar, şi la două ore după administrarea dozei împreună cu alimente. Biodisponibilitatea după administrare orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil, în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, a fost de aproximativ 25%. Administrarea de tenofovir disoproxil împreună cu alimente cu conţinut crescut de lipide a crescut biodisponibilitatea orală, cu o creştere a ASC pentru tenofovir cu aproximativ 40% şi a Cmax cu aproximativ 14%. După prima doză de tenofovir disoproxil administrată pacienţilor după masă, valoarea mediană a Cmax a fost cuprinsă între 213 şi 375 ng/ml. Cu toate acestea, administrarea tenofovir disoproxilului împreună cu o masă uşoară nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii tenofovirului.

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudină este de aproximativ 0,32l/h şi kg, clearance-ul fiind preponderent renal (>70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.

Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă în proporție mică de proteinele plasmatice, în principal de albumină (<16% -36% de albumina plasmatică în studiile in vitro).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentraţiilor de lamivudină din LCR/plasmă la 2- 4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al tenofovirului la starea de echilibru a fost estimat la aproximativ 800 ml/kg. După administrarea orală de tenofovir disoproxil, tenofovir este distribuit în majoritatea ţesuturilor, cele mai mari concentraţii fiind atinse în rinichi, ficat, precum şi în conţinutul intestinal (studii preclinice). In vitro, legarea tenofovirului de proteinele plasmatice sau serice a fost < 0,7 şi, respectiv 7,2%, pentru concentraţii de tenofovir cuprinse între 0,01 şi 25 µg/ml.

Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de înjumătăţire în celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între 5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de lamivudină 300 mg o dată pe zi a prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de lamivudină 150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.

Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Studiile in vitro au stabilit că tenofovir disoproxilul şi tenofovirul nu sunt substraturi pentru izoenzimele citocromului P450. În plus, la concentraţii de tenofovir semnificativ mai mari (de aproximativ 300 ori) decât cele observate in vivo, tenofovir nu a inhibat in vitro metabolizarea medicamentelor mediată de principalele izoenzime ale citocromului P450 uman implicate în procesele de metabolizare (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 sau CYP1A1/2). Tenofovir disoproxilul în concentraţie de 100 µmol/l nu a avut niciun efect asupra izoenzimelor citocromului P450, exceptând

CYP1A1/2, pentru care s-a observat o reducere uşoară (6%), dar semnificativă statistic, a metabolizării substratului izoenzimei CYP1A1/2. Pe baza acestor date, este puţin probabilă apariţia unor interacţiuni clinic semnificative între tenofovir disoproxil şi medicamente metabolizate pe calea CYP450.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Schema de tratament recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentată la punctul referitor la doze.

Interacţiunea cu trimetoprimul, un constituent al cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.

Tenofovir este excretat în principal pe cale renală, atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă; după administrarea intravenoasă, aproximativ 70-80% din doză este excretată sub formă nemodificată în urină. Clearance-ul total a fost estimat la aproximativ 230 ml/oră şi kg (aproximativ 300 ml/min). Clearance-ul renal a fost estimat la aproximativ 160 ml//oră şi kg (aproximativ 210 ml/min), ceea ce depăşeşte rata de filtrare glomerulară. Aceasta indică faptul că secreţia tubulară activă este o cale importantă de eliminare a tenofovirului. După administrarea orală, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tenofovirului este de aproximativ 12 până la 18 ore.

Studiile au stabilit că secreţia tubulară activă a tenofovir are loc printr-un influx la nivelul celulelor tubulare proximale, prin intermediul transportorului uman de anioni organici (TUAO) 1 şi 3 şi printr-un eflux în urină prin intermediul proteinei 4 rezistente la multe medicamente (MRP 4).

Farmacocinetica în sarcină

După administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima parte a sarcinii a fost similară cu cea observată la femeile care nu sunt gravide.

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului nu au depins de doza de tenofovir disoproxil administrată, pentru doze cuprinse între 75 şi 600 mg, şi nu a fost influenţată de administrarea de doze repetate, indiferent de doza utilizată.

Vârstă

Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani).

Datele limitate privind farmacocinetica tenofovirului la femei nu indică efecte importante, dependente de sex.

Profilul farmacocinetic nu a fost studiat în mod specific la diferite grupuri etnice.

Nu se recomandă utilizarea lamivudină și tenofovir disoproxil comprimat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare.

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinaţi după administrarea unei doze unice de tenofovir disoproxil 245 mg la 40 pacienţi adulţi neinfectaţi cu HIV sau cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă renală, definite în funcţie de clearance-ul creatininei la momentul iniţial (ClCr) (funcţie renală normală la o valoare a ClCr > 80 ml/minut; insuficienţă renală uşoară pentru ClCr = 50-79 ml/minut; insuficienţă renală moderată pentru ClCr = 30-49 ml/min şi insuficienţă renală severă pentru

ClCr = 10-29 ml/minut). Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, valoarea medie a expunerii la tenofovir (VC%) a crescut de la 2185 (12%) ng*oră/ml, la subiecţii cu ClCr > 80 ml/minut, la 3064 (30%) ng*oră/ml, 6009 (42%) ng*oră/ml şi, respectiv 15985 (45%) ng*oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă. Este de aşteptat ca recomandările privind dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală, respectiv administrarea dozelor la intervale mai mari de timp, să determine concentraţii plasmatice maxime mai mari şi valori mai mici ale Cmin la pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Nu se cunosc consecinţele clinice ale acestui fapt.

La pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (IRST) (ClCr < 10 ml/minut), care necesită hemodializă, concentraţiile de tenofovir între şedinţele de dializă au crescut semnificativ în decurs de 48 ore, atingând o valoare medie a Cmax de 1,032 ng/ml şi o valoare medie a ASC0-48 ore de 42,857 ng*oră/ml.

Se recomandă modificarea intervalului dintre dozele de 245 mg tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat), la pacienţii adulţi cu un clearance al creatininei < 50 ml/minut sau la pacienţii care au deja

IRST şi necesită dializă (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica tenofovirului la pacienţii care nu efectuază şedinţe de dializă, având un clearance al creatininei < 10 ml/minut, şi la pacienţii cu IRST trataţi prin dializă peritoneală sau alte forme de dializă nu a fost studiată.

Farmacocinetica tenofovirului la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală nu a fost studiată. Nu sunt disponibile date pentru a face recomandări privind dozele (vezipct. 4.2 și pct. 4.4).

O doză unică de tenofovir disoproxil 245 mg a fost administrată la pacienţii adulţi neinfectaţi cu HIV şi nici cu VHB, cu grade diferite de insuficienţă hepatică definite conform clasificării Child-Pugh-

Turcotte (CPT). Farmacocinetica tenofovirului nu a fost modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică, ceea ce sugerează faptul că la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozelor.

Valorile medii (VC%) ale Cmax şi ASC0-∞ pentru tenofovir au fost de 223 (34,8%) ng/ml şi, respectiv 2,050 (50,8%) ng*oră/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, comparativ cu 289 (46,0%) ng/ml şi 2,310 (43,5%) ng*oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, şi 305 (24,8%) ng/ml şi 2,740 (44,0%) ng*oră/ml, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

În celulele sanguine mononucleare periferice (CSMP) umane neproliferante, timpul de înjumătăţire a tenofovirului difosfat a fost de aproximativ 50 ore, în timp ce timpul de înjumătăţire în CSMP stimulate cu fitohemaglutinină a fost de aproximativ 10 ore.

Administrarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată cu niciun efect toxic major asupra vreunui organ. La concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, însoţite de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea numărului de hematii şi de neutropenie.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40- 50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii la care se administrează acest tratament.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca monoterapie cu administrarea concomitentă de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Studiile de lungă durată privind carcinogenitatea efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen relevant pentru om.

Un studiu de fertilitate efectuat la şobolani a evidenţiat că lamivudina nu are efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Studiile farmacologice non-clinice privind evaluarea siguranţei nu au evidenţiat niciun risc special pentru om. Modificările observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la şobolan, câine şi maimuţă, la niveluri de expunere mai mari sau egale cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, includ toxicitate renală şi la nivel osos, precum şi o scădere a concentraţiei serice de fosfat. Toxicitatea la nivel osos s-a manifestat sub formă de osteomalacie (la maimuţe) şi scădere a densităţii minerale osoase (DMO) (la şobolani şi câini). Toxicitatea la nivel osos la exemplarele adulte tinere de şobolan şi câine a apărut la expuneri ≥ 5 ori faţă de expunerea la pacienţi (copii şi adolescenţi sau adulţi); toxicitatea la nivel osos a apărut la maimuţe tinere infectate la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori faţă de expunerea la pacienţi). Datele obţinute din studiile efectuate la şobolan şi maimuţă au indicat existenţa unei reduceri a absorbţiei intestinale a fosfatului, determinată de medicament, cu o potenţială reducere secundară a DMO.

În studiile de genotoxicitate, testul in vitro al limfomului la șoarece a fost pozitiv, rezultatele au fost echivoce pentru una dintre tulpinile utilizate la testul Ames şi testul de sinteză neprogramată a ADN-ului, cu rezultate săptămânale, efectuat pe hepatocite primare de şobolan, a fost uşor pozitiv. Cu toate acestea, testul micronucleilor efectuat in vivola şoarece, pe celule din măduva osoasă, a fost negativ.

Studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, cu administrarea orală a medicamentului, au evidenţiat numai o incidenţă scăzută a tumorilor duodenale la şoarece, în cazul administrării unei doze extrem de mari. Este puţin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi iepure nu au evidenţiat efecte asupra parametrilor care evaluează împerecherea, fertilitatea, gestaţia sau dezvoltarea fetală. Cu toate acestea, tenofovir disoproxil a determinat diminuarea indicelui de viabilitate şi a greutăţii puilor, în studiile de toxicitate peri- şi postnatală, la doze maternotoxice.

Substanţa activă tenofovir disoproxil şi produşii principali de metabolizare ai acesteia persistă în mediu.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Amidon de porumb pregelatinizat (Amidon de porumb 1500)

Stearat de magneziu

Hipromeloză (6 cps)

Opadry II 85G18490 alb conținând alcool polivinilic - parțial hidrolizat, dioxid de titan (E171), talc, macrogol 4000, lecitină (din soia).

Nu este cazul.

2 ani.

Blister: Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Flacoane din PEÎD: Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ţine flaconul bine închis.

Flacon din PEÎD cu 30 de comprimate, compus din recipient din PEÎD de culoare albă, de capacitate 50 cc, cu capac din PP de 38 mm, de culoare albă, cu sistem de închidere securizat pentru copii și plic cu 1 g silicagel, și ambalaj multiplu conținând 3 flacoane a câte 30 comprimate.

Blister cu 10 comprimate, compus din 3 straturi de film Alu-Alu și din folie de blister din aluminiu și cutie cu 30 comprimate, și ambalaj multiplu conținând 3 cutii a câte 30 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fară cerinţe speciale la eliminare

Cipla Europe NV

De Keyserlei 58-60, Box-19,2018 Antwerp, Belgia

10584/2018/01-04

Februarie 2018

Martie 2019