LAMIVUDINA MYLAN 150mg comprimate filmate prospect medicament

Lamivudină Mylan 150 mg comprimate filmate

Lamivudină Mylan 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, albe sau aproape albe, marcate cu 'M105” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Comprimate filmate de formă ovală, biconvexe, albe sau aproape albe, marcate cu 'M300” pe o faţă şi cu o linie mediană pe cealaltă faţă.

Lamivudină Mylan este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutate de cel puţin 25 kg)

Doza recomandată de Lamivudină Mylan este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg de două ori pe zi, fie 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4). [Doar pentru 300 mg] Comprimatul de 300 mg este adecvat doar pentru schema de administrare de o dată pe zi.

[Doar pentru 150 mg]

Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):

Se recomandă pentru lamivudină comprimate, utilizarea metodei de dozaj în funcţie de greutatea orporală.

Copii cu greutatea ≥20 kg şi <25 kg: Doza recomandată este de 225 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) dimineaţa si 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) seara, sau ca 225 mg (un comprimat şi jumătate dintr-un comprimat de 150 mg) o dată pe zi.

Copii cu greutatea între 14 şi <20 kg: Doza recomandată este de 150 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) administrat de 2 ori pe zi, sau ca 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) o dată pe zi.

[Doar pentru 300 mg]

Copii(cu greutatea mai mică de 25 kg)

Copii cu vârsta mai mică de trei luni: Deoarece o doză adecvată nu poate fi obţinut cu comprimatul de 300 mg la această categorie de pacienţi, se recomandă să fie folosit comprimatul de 150 mg de

Lamivudină Mylan şi să fie respectate instrucţiunile privind dozele.

Copii cu vârsta mai mică de trei luni: Puţinele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct. 5.2).

Pacienții care trec de la schema cu administrare de două ori pe zi, la schema cu administrare o dată pe zi, trebuie să ia doza recomandată de o dată pe zi ( așa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ 12 ore de la ultima doză zilnică corespunzătoare tratamentului cu administrare de două ori pe zi, și apoi să continue să își administreze doza recomandată o dată pe zi (așa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ fiecare 24 ore . Când se revine la schema cu administrare de două ori pe zi, pacienții trebuie să își administreze doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de o dată pe zi.

Vârstnici: Nu sunt disponibile date specifice; cu toate acestea, se recomandă atenţie deosebită la această categorie de pacienţi din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi alterarea parametrilor hematologici.

Concentraţiile plasmatice de lamivudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, din cauza scăderii clearance-ului renal. Prin urmare, la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min doza trebuie ajustată, utilizând lamivudină disponibil sub formă de soluţie orală (vezi tabelele).

Recomandări cu privire la doză - adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutate de cel puţin 25 kg):

Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere ≥50 300 mg 300 mg o dată pe zi sau sau 150 mg 150 mg de două ori pe zi 30 până la <50 150 mg 150 mg de două ori pe zi<30 Deoarece sunt necesare doze mai mici de 150 mg, se recomandă utilizarea soluţiei orale 15 până la <30 150 mg 100 mg o dată pe zi 5 până la <15 150 mg 50 mg o dată pe zi ≤5 50 mg 25 mg o dată pe zi

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienţă renală. Pornind de la ipoteza că clearance-ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii şi la adulţi, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficienţă renală, în funcţie de clearance-ul creatininei, la fel ca la adulţi. Soluția orală de lamivudină poate fi forma farmaceutică cea mai potrivită pentru a atinge doza recomandată la copiii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutatea sub 25 kg cu insuficiență renală.

Recomandări cu privire la doză - copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi cu greutatea sub 25 kg:

Clearance al creatininei (ml/min) Prima doză Doza de întreţinere 50 10 mg/kg 10 mg/kg o dată pe zi sau sau 5 mg/kg 5 mg/kg de două ori pe zi 30 până la <50 5 mg/kg 5 mg/kg o dată pe zi 15 până la <30 5 mg/kg 3,3 mg/kg o dată pe zi 5 până la <15 5 mg/kg 1,6 mg/kg o dată pe zi <5 1,6 mg/kg 0,9 mg/kg o dată pe zi

Datele obţinute la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată-severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de disfuncţia hepatică. Pe baza acestor date, nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, cu excepţia cazurilor în care aceasta este însoţită de insuficienţă renală.

Pentru administrare orală.

Lamivudină Mylan poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobit(e).

Lamivudina este de asemenea disponibilă și sub formă de soluție orală pentru copii cu vârsta de peste trei luni și care cântăresc mai puțin de 14 kg, sau pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate.

Pacienții care schimbă între lamivudină soluție orală și lamivudină comprimate trebuie să respecte recomandările de dozare care sunt specifice pentru formulare (vezi pct. 5.2).

O altă alternativă, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, este sfărâmarea comprimatelor şi amestecarea lor cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1..

Cu toate că s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Nu este recomandată utilizarea de lamivudină ca monoterapie.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată-severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut din cauza scăderii clearance-ului renal; prin urmare, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici: Au existat raportări de rate mari de eşec al răspunsului virusologic şi apariţia rezistenţei într-un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat şi abacavir, precum şi cu tenofovir disoproxil fumarat şi didanozină în cazul administrării o dată pe zi.

Infecţii oportuniste: Pacienţii la care se adminstreză lamivudină sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV, trebuie, prin urmare, să rămână sub supravegherea clinică a unui medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boli asociate infecţiei HIV.

Pancreatită: Cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri sau datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Lamivudină Mylan trebuie întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Disfuncţii mitocondriale după expunerea în uter:

Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot avea impact asupra funcţiei mitocondriale în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei, . S-a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la copii HIVnegativi expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucelozidici; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacţii adverse raportate sunt reprezentate de tulburările hematologice (anemie, neutropenie), metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste reacţii au fost adesea tranzitorii. Au fost raportate rar şi tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici, care se prezintă cu constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu influenţează recomandările naţionale actuale de utilizare a terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea transmiterii verticale a infecţiei HIV.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de Reactivare Imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimmune (cum este boala

Graves și hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi

VHB, RCP-ul corespunzător pune la dispoziţie informaţii suplimentare cu privire la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea de Lamivudină Mylan la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic

B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţiei hepatice şi a markerilor de replicare virală

VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP corespunzător)

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi: într-un studiu efectuat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1, studiul ARROW), sau raportat rate mai mici de supresie virusologică şi cazuri mai frecvente de rezistenţă virală la copiii şi adolescenţii trataţi cu lamivudină sub formă de soluţie orală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat comprimate. Ori de câte ori este posibil, este de preferat ca la copii şi adolescenţi să se utilizeze lamivudină sub formă de comprimate.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Lamivudină Mylan nu se va administra cu orice alt medicament care conţine lamivudină sau medicamente ce conţin emtricitabină (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a medicamentului pe cale renală.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină (vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic.

Administrarea concomitentă de lamivudină şi de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystiscarinii şi al toxoplasmozei trebuie evitată.

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemănători zidovudinei, nu se elimină prin acest mecanism şi este puţin probabil să interacţioneze cu lamivudina.

În cazul administrării concomitente de zidovudină şi lamivudină a fost observată o creştere modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ. Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Din cauza asemănărilor, lamivudina nu trebuie administrată concomitent cu alţi analogi ai citidinei, cum este emtricitabina. Mai mult decât atât, Lamivudină Mylan nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin lamivudină (vezi pct.4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. Prin urmare, administrarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacţiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt puţin probabile.

Ca o regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, respectiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului

HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide.

Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morţii embrionare precoce la iepuri, dar nu şi la șobolani (vezi pct 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei.

Mai mult de 1000 de expuneri în primul trimestru şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu au indicat efecte malformative şi efecte toxice feto/neonatale. Epivir poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Având în vedere datele obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic cărora li se administrează lamivudină şi care rămân gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (<4% din concentraţiile serice materne) şi scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranţa administrării de lamivudină la copiii mai mici de 3 luni. Este recomandat ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii deloc, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile la animale au evidenţiat că lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu lamivudină pentru infecţia HIV.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu lamivudina sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie

Foarte rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare: Acidoză lactică

Frecvente: Cefalee, insomnie

Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice.

Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).

Rare: Hepatită

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Rare: Angioedem

Frecvente: Artralgii, tulburări musculare

Rare: Rabdomioliză

Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră.

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani care au fost înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), la 669 s-a administrat abacavir şi lamivudină o dată sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la subiecţii copii la care s-a administrat doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii la animale pentru determinarea toxicităţii acute, nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul niciunui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele ingestiei de supradoze la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit.

Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, dacă este necesar, va fi administrat tratamentul suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic; analog nucleozidic şi inhibitor de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF05

Lamivudina este un analog nucleozidic care acţionează împotriva virusului imunodeficienţei umane (HIV) şi a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină 5’ - trifosfat. Principalul său mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei inverse virale. Derivatul trifosfat are acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică.

Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: abacavir, didanozină, nevirapină şi zidovudină).

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare virală redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că tulpinile virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Cu toate acestea, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării tratamentului cu lamivudină. Prin urmare, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt

INRT nu este disponibil.

Rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele antiretrovirale la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavir îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < 4 ori a sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţie de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule progenitoare de la nivelul măduvei osoase hematogene.

Eficacitatea şi siguranţă clinică:

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu

HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.

Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale.

Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază).

Dovezile provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi trataţi cu lamivudină în asociere cu alte antiretrovirale (abacavir, nevirapină/efavirenz sau zidovudină) demonstrează că profilul de rezistenţă observat la copii şi adolescenţi este similar celui observat la adulţi, în ceea ce priveşte substituţiile genotipice depistate şi frecvenţa relativă a acestora.

Copiii trataţi cu lamivudină sub formă de soluţie orală concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală în studiile clinice au dezvoltat mai frecvent rezistenţă virală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat comprimate (vezi descrierea experienţei clinice provenite de la copii şi adolescenţi [studiul ARROW] şi pct. 5.2).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând şi lamivudină este eficientă la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri ce conţin mutaţii M184V.

Relaţia dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină este încă în curs de investigare.

De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere în RCP-ul corespunzător). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecţiei HIV doar doza zilnică de 300 mg lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu

VHB.

Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu lamivudină administrat o dată pe zi comparativ cu lamivudină administrat de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obţinute la o populaţie de pacienţi care nu au mai urmat anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită în principal din pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică (stadiul A CDC).

Într-un studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament incluzând administrarea de abacavir si lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul

ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă intre 3 luni şi 17 ani, la care s-au administrat doze conform recomandărilor doze-greutate ale ghidului

Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii ( Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV la copii şi sugari, 2006).

După 36 de săptămâni cu schema de tratament incluzând abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie să continue cu administrarea dozei de două ori pe zi sau să treacă la administrarea dozei o dată pe zi de abacavir şi lamivudină timp de cel puţin 96 de săptămâni.

De menţionat că la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic bazat pe nivelul plasmatic al HIV-1 ARN mai mic de 80 copii/ml la

Săptămâna 48 şi la Săptămâna 96 în regim de administrare o dată pe zi comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW (analiză observaţională) De două ori pe zi O dată pe zi

N (%) N (%) Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de Tratament)

Nivel plasmatic HIV ARN <80 250/331 (76) 237/335 (71) c/ml

Diferenţa de risc (o dată - de -4,8% (95% IÎ -11,5% la +1,9%), p=0,16 două ori pe zi)

Săptămâna 48

Nivel plasmatic HIV-1 ARN 242/331 (73) 236/330 (72) <80 c/ml

Diferenţa de risc (o dată - de -1,6% (95% IÎ -8,4% la +5,2%), p=0,65 două ori pe zi)

Săptămâna 96

Nivel plasmatic HIV-1 ARN 234/326 (72) 230/331 (69) <80 c/ml

Diferenţa de risc (o dată - de -2,3% (95% IÎ -9.3% la +4,7%), p=0,52 două ori pe zi)

Într-un studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni, controlaţi virusologic, care primeau abacavir şi lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat schema de tratament la o dată pe zi. Trei subiecţi au avut încărcătura virală nedetectabilă şi unul a avut

ARN - HIV de 900 copii/ml în săptămâna 48. Nu au fost observate probleme de siguranţă la aceşti subiecţi.

Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrată non-inferioritatea grupului căruia i s-a administrat abacavir + lamivudină o dată pe zi faţă de cel căruia i s-a administrat de două ori pe zi, pentru criteriul de evaluare primar proporţie de pacienţi cu încărcătură virală <80 c/ml la săptămâna 48 cât şi la săptămâna 96 (obiectiv secundar) precum şi pentru toate celelalte praguri testate (<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), toate încadrându-se în această marjă de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru heterogenitate o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi nu au demonstrat diferenţe semnificative în funcţie de sex, vârstă sau încărcătura virală la randomizare. Concluziile sprijină non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

La momentul randomizării pentru tratamentul cu administrare o dată pe zi sau de două ori pe zi (săptămâna 0), la pacienţii trataţi cu medicamente sub formă de comprimate s-a înregistrat o rată mai mare de supresie a încărcăturii virale, comparativ cu cei care au utilizat orice substanţă activă sub formă de soluţie orală, în orice moment. Aceste diferenţe au fost observate în fiecare grupă de vârstă studiată.

Diferenţa asociată ratelor de supresie între comprimate şi soluţii orale s-a menţinut până la 96 de săptămâni pentru schema cu administrare o dată pe zi.

Procentele de subiecţi trataţi cu schema de abacavir+lamivudină o dată pe zi, comparativ cu cea cu administrare de două ori pe zi în studiul ARROW pentru valorile plasmatice ale HIV-1 ARN <80 copii/ml: analiză de subgrup în funcţie de forma farmaceutică:

Administrare de două Administrarea o dată ori pe zi Valoare pe zi Valoare plasmatică HIV-1 plasmatică HIV-1

ARN ARN

Săptămâna 0 (după 36 de săptămâni de tratament)

Orice schemă de tratament pe bază de 14/26 (54) 15/30 (50) soluţie orală, în orice moment

Schemă de tratament pe bază numai de 236/305 (77) 222/305 (73) comprimate, pe toată durata

Săptămâna 96

Orice schemă de tratament pe bază de 13/26 (50) 17/30 (57) soluţie orală, în orice moment

Schemă de tratament pe bază numai de 221/300 (74) 213/301 (71) comprimate, pe toată durata

Analizele rezistenţei genotipice au fost efectuate pe probe cu valori plasmatice HIV-1 ARN >1000 copii/ml. Mai multe cazuri de rezistenţă au fost depistate în rândul pacienţilor care au utilizat lamivudină sub formă de soluţie orală, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat doze similare sub formă de comprimate. Aceste date sunt concordante cu ratele mai mici de supresie antivirală observate la aceşti pacienţi.

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (Tmax) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. Pe baza datelor obţinute din studii la voluntari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile medii (coeficient de variaţie = CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină sunt de 1,2 μg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 μg/ml (27%). CV aL ASC după un interval între administrări de 12 ore este de 4,7 μg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, CV al Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) şi, respectiv, 8,9 μg.h/ml (21%).

Comprimatul de 150 de mg este bioechivalent şi proporţional din punct de vedere al dozei cu comprimatul de 300 mg, în ceea ce priveşte ASC∞, Cmax şi Tmax.

Administrarea sub formă de comprimat s-a dovedit a fi bioechivalentă cu administrarea unei soluţii orale în ceea ce priveşte ASC şi Cmax la adulţi.

Diferenţele privind absorbţia au fost observate între adulţi şi populaţia pediatrică (vezi Grupe speciale de populaţie).

Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o alungire a Tmax şi la o Cmax mai mică (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.

Administrarea concomitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie pentru siguranţa pacientului şi, de aceea, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudină este de aproximativ 0,32l/h şi kg, clearance-ul fiind preponderent renal (>70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.

Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteinele plasmatice, în principal de albumină (<16% -36% de albumina plasmatică în studiile in vitro).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentraţiilor de lamivudină din LCR/plasmă la 2- 4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de înjumătăţire în celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între 5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de Lamivudină Mylan 300 mg o dată pe zi a prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de Lamivudină Mylan 150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.

Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Regimul de administrare recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct. 4.2).

Interacţiunea cu trimetoprimul, unul din componetele cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5 şi 4.2). Administrarea concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.

Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58-66%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. La copii, administrarea comprimatelor concomitent cu alte medicamente antiretrovirale a dus la valori mai crescute a ASC∞ si Cmax de lamivudină în plasmă decât soluția orală . Copiii care au primit soluție orală de lamivudină concomitent cu alte medicamente antiretrovirale conform regimului de doze recomandat obțin un nivel plasmatic al lamivudinei în intervalul de valori observate la adulți . Copiii carora li s-au administrat comprimate orale de lamivudină conform schemei terapeutice recomandate obțin un nivel al lamivudinei plasmatice mai mare decât copiii care au primit soluție orală pentru că dozele în mg/kg administrate în cazul comprimatelor sunt mai mari decât în cazul soluţiei şi comprimatele au o biodisponibilitate mai mare ( vezi pct 4.2 ) . Studii farmacocinetice efectuate la copii și adolescenți atât cu soluția orală cât și cu comprimatele au demonstrat că administrarea o dată pe zi asigură o valoare a ASC0-24 echivalentă cu două doze zilnice ale aceleeași doze zilnice totale .

Datele cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuţi cu vârsta de o săptămână, clearance-ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparaţie cu cel al copiilor şi acest lucru se datorează probabil imaturităţii funcţiei renale şi absorbţiei variabile. Prin urmare, pentru obţinerea unei expuneri similare cu cea de la adulţi, doza potrivită pentru nounăscuţi este de 4 mg/kg şi zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obţinerea unor expuneri similare la adulţi şi copii, doza potrivită la copii cu vârsta mai mare de şase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg şi zi.

Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice ( PENTA 13 , PENTA 15 și substudiul ARROW PK) efectuate la copii sub 12 ani. Datele sunt afișate în tabelul de mai jos :

Rezumatul concentrației plasmatice al Lamivudinei la starea de echilibru ASC ( 0-24 ) ( μg.h/ml ) și statistici Comparative pentru administrarea orală o dată si de două ori pe zi, în 3 studii

Studiul Grupa de Lamivudina Lamivudina O doză- vârstă 8mg/kg, 4 mg/kg, comprativ cu administrare o administrare de două doze pe zi data pe zi doua ori pe zi media

Media Media raportului GLS

Geometrica Geometrica (90% Cl) (95% Cl) (95% Cl)

ARROW PK 3 - 12 ani 13,0 12,0 1,09

Substudiu (N=35) (11,4;14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)

Part 1

PENTA 13 2 - 12 ani 9,80 8,88 1,12 (N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)

PENTA 15 3- 36 luni 8,66 9,48 0,91 (N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)

În studiul PENTA 15, media geometrică a ASC(0-24) ( IÎ 95 % ) lamivudinei plasmatice (0-24 ) din cei patru subiecți sub 12 luni , care trec de la un tratament de două ori pe zi la o dată pe zi (vezi pct 5.1 ) este de 10,31 (6,26 , 17,0 ) μg.h/ml la dozarea o dată pe zi și 9,24 (4,66; 18,3 ) μg.h/ml) la schema cu administrare de două ori pe zi .

După administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima parte a sarcinii a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.

Administrarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, însoţite de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea numărului de hematii şi de neutropenie.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca monoterapie cu administrarea asociată de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat niciun potenţial carcinogen relevant pentru om.

Un studiu de fertilitate efectuat la şobolani a evidenţiat că lamivudina nu are efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (Tip A)

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de titan

Nu este cazul

4 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Mărime ambalaj (flacon din PEÎD cu capac cu filet din PP): 30 şi 60 comprimate filmate.

Mărime ambalaj (blister din PVC-PVdC/Al cu unităţi dozate): 30 şi 60 comprimate filmate.

Mărime ambalaj (blister din PVC-PVdC/Al): 30, 60, 90 şi 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie disponibile pe piaţă.

Fără cerinţe speciale

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

11041/2018/01-08 11042/2018/01-08

Autorizare - Februarie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2018

Aprilie 2022