LAMIVUDINA AUROBINDO 150mg comprimate filmate prospect medicament

Lamivudina Aurobindo 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate, în formă de romb, de culoare albă până la aproape albă, inscripţionate cu 'Z' şi '25 'de o parte şi de alta a liniei mediane şi cu o linie mediană de cealaltă parte. Dimensiunile sunt 13,9 mm x 6,9 mm. Comprimatul poate fi divizat în două jumătăţi egale.

Lamivudina Aurobindo este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii.

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Lamivudina Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobite.

Este diponibilă de asemenea și sub formă de soluție orală pentu copii cu vârstă peste 3 luni și a căror greutate este sub 14 kg sau pentru pacienți care nu pot înghiți comprimatele (vezi pct. 4.4).

O altă alternativă pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele, este sfărâmarea comprimatelor şi amestecarea lor cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulţi şi adolescenţi și copii(ce cântăresc cel pțin 25 kg)

Doza recomandată de Lamivudina Aurobindo este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg de două ori pe zi, fie 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Comprimatul de 300 mg este adecvat doar pentru schema de administrare de o dată pe zi.

Copii (ce cântăresc mai puțin de 25 kg))

Pentru Lamivudină Aurobindo se recomandă dozarea în funcție de greutate.

Copii ce cântăresc ≥ 20 kg to <25 kg: Doza recomandată este de 225 mg zilnic. Aceasta poate fi de 75 mg (jumătate de comprimat 150 mg) dimineața și 150 mg (un comprimat 150 mg întreg) seara, sau 225 mg (un comprimt și jumătate de 50 m) o dată pe zi.

Copii ce cântăresc 14 sau < 20 kg: Doza recomandată este de 150 mg zilnic.Acesta poate fi administrată ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) de două ori pe zi, sau 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) o dată pe zi.

Copii cu vârste peste trei luni: Deoarece o doză precisă nu poate fi obținută cu comprimatele de 300 mg care nu au linie mediană la această grupă de pacienți, se recomandă ca să se utilizeze lamivudina de mg cu linie mediană și care corespunde instrucțiunilor de dozare.

Copii ce au mai puțin de trei luni: datele disponibile sunt limitate și insuficiente pentru a propune o recomandare specifică de dozare (vezi 5.2).

Pacienții care schimbă modul de dozare de la două pe zi la una pe zi trebuie să administreze doza recomandata de o dată pe zi (cum este descris mai sus) la aproximativ 12 ore după ultima doză de două ori pe zi, și să continue să ia doza recomandată o dată pe zi (așa cum este descris mai sus) la aproximativ fiecare 24 de ore. Când se revine la schema de dozare de două ori pe zi, pacienții trebuie să administreze doza recomandată la un interval de 24 de ore după ultima doză o dată pe zi.

Pacienți vârstnici: nu există date disponibile; totuși, este necesară atenție la acest grup de vârstă datorită modificărilor asociate cu vârsta cum ar fi scăderea funcției renale și modificarea parametrilor hematologici.

Concentraţiile plasmatice de lamivudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, datorită scăderii clearance-ului renal. De aceea, la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut doza trebuie ajustată, utilizând Lamivudina Aurobindo disponibil sub formă de soluţie orală (vezi tabelele).

Recomandări cu privire la doză - adulţi şi adolescenţi și copii (ce cântăresc cel puțin 25 Kg):

Clearance al creatininei Prima doză Doza de întreţinere (ml/minut) ≥50 300 mg 300 mg o dată pe zi sau 150 mg de două ori pe zi 150 mg 30 - <50 150 mg 150 mg de două ori pe zi <30 Deoarece sunt necesare doze mai mici de 150 mg, se recomandă utilizarea soluţiei orale 15 to <30 150 mg 100 mg o dată pe zi 5 to <15 150 mg 50 mg o dată pe zi <5 50 mg 25 mg o dată pe zi

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienţă renală. Pornind de la ipoteza că clearance-ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii şi la adulţi, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficienţă renală, în funcţie de clearance-ul creatininei, la fel ca la adulţi. Lamivudina 10mg/ml soluție orală poate fi cea mai apropiată formulare pentru a atinge doza de menținere recomandată la pacienții pediatrici cu insuficiență renală.

Recomandări cu privire la doză - copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi cu greutatea sub 25 kg:

Clearance al creatininei Prima doză Doza de întreţinere (ml/minut) 50 8 mg/kg sau 4 mg/kg 8 mg/kg o dată pe zi 4 mg/kg de două ori pe zi 30 până la <50 4 mg/kg 4 mg/kg o dată pe zi 15 până la <30 4 mg/kg 2,6 mg/kg o dată pe zi 5 până la <15 4 mg/kg 1,3 mg/kg o dată pe zi <5 1,3 mg/kg 0,7 mg/kg o dată pe zi

Datele obţinute la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată-severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de disfuncţia hepatică. Pe baza acestor date, nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, cu excepţia cazurilor în care aceasta este însoţită de insuficienţă renală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

În timp ce supresia virală efectivă a terapiei cu antiretrovirale a demonstrat reducerea substanțială a riscului de transmitere sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Trebuie avute în vedere stări de precauție în concordanță cu legislația locală.

Nu este recomandată utilizarea de Lamivudina Aurobindo ca monoterapie.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată-severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut datorită scăderii clearance-ului renal; de aceea, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici: Au existat raportări de rate mari de eşec al răspunsului virusologic şi apariţia rezistenţei într-un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat şi abacavir, precum şi cu tenofovir disoproxil fumarat şi didanozină în cazul administrării o dată pe zi.

Infecţii oportuniste: Pacienţii care primesc Lamivudina Aurobindo sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV, trebuind de aceea, să rămână sub supravegherea clinică a unui medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boli asociate infecţiei HIV.

Pancreatită: Cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri sau datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Lamivudina Aurobindo trebuie întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Disfuncţii mitocondriale după expunerea în uter: Analogii nucleozidici şi nucleotidici pot avea impact în funcția mitocondrială cu un grad variabil, care este mult mai pronunțat la stavudină, didanozină și zidovudină. Au fost raportate disfuncții mitocondriale la copii cu HIV negativ expuși în uter și/sau după naștere la analogii nucleozidici; acestea au fost predominante la tratamentele cu doze ce conțineau zidovudină. Cele mai importante reacții adverse raportate sunt afecţiuni hematologice (anemie, neutropenie) și afecţiuni metabolice (hiperlactemie, hiperlipezemie). Aceste evenimente au fost de cele mai multe ori tranzitorii. Tulburările neurologice au fost raportate rar (hipertonie, convulsii, comportament anormal).

Nu se cunoaște deocamdată dacă asemenea afecţiunile neurologice sunt tranzitorii sau permanente.

Aceste evenimente trebuie luate în considerare la orice copil expus în uter la analogi nucleozidici și nucleo tidici, care prezintă simptome clinice severe de etiologie necunoscută, în particular, de tip neurologic. Aceste semne neurologice nu afectează recomandările naționale pentru utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide pentru prevenirea pe verticală a transmiterii HIV.

Greutate și parametri metabolici: O creștere a greutății și nivelului de glucide și lipide din sânge poate apare în timpul tratamentului cu antiretrovirale. Asemenea modificări pot fi în parte datorate controlului bolii și stilului de viață. Pentru lipide, există în unele cazuri dovezi cu privire la efectele tratamentului, în timp ce creșterea în greutate nu are dovezi evidente legate de orice particularitate a tratamentului. Pentru monitorizarea nivelului de glucoză și lipide din sânge, referința se face la ghidurile de tratament pentru HIV. Afecţiunile care fac referire la nivelul de lipide trebuie manageriate în funcție de starea clinică.

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (denumită adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar.

Apariţia de boli autoimune (cum ar fi Boala Graves și hepatite autoimune) au fost de asemenea raportate în contextul de reactivare imună, cu toate acestea, timpul raportat la debut este mai variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi

VHB, RCP-ul de la lamivudina 100 mg pune la dispoziţie informaţii suplimentare cu privire la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea de Lamivudina Aurobindo la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţiei hepatice şi a markerilor de replicare virală VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP Lamivudină 100 mg).

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu realizat pe pacienți pediatrici (a se vedea pct. 5.1 Studiul ARROW), au fost raportate rate scăzute de supresie virologică și mult mai frecvent rezistență virală la copii ce au primit soluție orală de lamivudină în comparație cu cei ce au primit comprimate. Atunci când este posibil la copii, lamivudina sub fosrmă de comprimate ar trebui utilizată.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Lamivudina Aurobindo nu se va administra cu orice alt medicament care conţine lamivudină sau emtricitabină (a se vedea pct. 4.5).

Combinația de lamivudină cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a medicamentului pe cale renală.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină (vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Administrarea concomitentă de lamivudină şi de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC) şi al toxoplasmozei trebuie evitată.

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemănători zidovudinei, nu se elimină prin acest mecanism şi este puţin probabil să interacţioneze cu lamivudina.

În cazul administrării concomitente de zidovudină şi lamivudină a fost observată o creştere modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea globală (ASC) nu a fost modificată semnificativ.

Zidovudina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Datorită similarităților, Lamivudina Aurobindo nu trebuie utilizată concomitent cu alți analogi citidinici, cum ar fi emtricitabina. Mai mult, Lamivudina Aurobindo nu trebuie administrată cu alte medicamente ce conțin lamivudină (a se vedea pct. 4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un risc potenţial de pierdere a eficacităţii cladribinei în cazul asocierii medicamentelor in context clinic. Unele descoperiri clinice sustin, de asemenea, o posibilă interacțiune între lamivudină și cladribina. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribină (vezi pct. 4.4).

Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacţiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt puţin probabile.

Administrarea concomitentă a soluției orale de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) cu o doză unică de 300 mg de soluție orală de lamivudină a determinat scăderi dependente de doză de 14%, 32% și 36% a expunerii la lamivudină (AUC ∞) și de 28%, 52% și 55% în Cmax de lamivudină la adulți. Dacă este posibil, evitați administrarea concomitentă cronică a Lamivudină Aurobindo cu medicamente care conțin sorbitol sau alți polialcooli cu acțiune osmotică sau alcooli monozaharidici (de exemplu, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luați în considerare monitorizarea mai frecventă a încărcăturii virale a

HIV-1 atunci când nu se poate evita administrarea concomitentă cronică.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea de agenți antiretrovirali pentru tratamentul infecției cu HIV la femeile gravide și consecutiv pentru a reduce riscul de infectare cu HIV prin transmiterea la făt, datele la animale precum și experiența clinică la femeile gravide trebuie luate în considerare.

Studiile la animale cu lamivudină au arătat o creștere a mortalității embrionare la iepure dar nu la șobolan (vezi 5.3). Transferul placentar de lamivudină s-a dovedit a fi și la oameni.

Mai mult de 1000 de rezultate din primul trimestru de sarcină și mai mult de 1000 de rezultate din al doileași al treilea trimestru de sarcină expunere la femeile gravide nu au indicat malformații și efecte feto/neonatale.

Lamivudina poate fi utilizată în timpul sarcinii dacă este nevoie clinic. Riscul de malformații este puțin probabil la oameni pe baza acestor date.

Pentru pacientele co-infectate cu hepatită tratate cu lamivudină care apoi devin gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea de reapariție a hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Pe baza a mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratați pentru HIV, concentrațiile serice de lamivudină la copii alăptați ai căror mame erau tratate pentru HIV sunt foarte scăzute ((< 4% din concentrațiile srrice materne) și scad progresiv la niveluri nedetectabile atunci când sugarii a împlinit vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile asupra siguranței lamivudinei atunci când este administrată la copii cu vârste sub 3 luni. Este recomandat ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii deloc, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile la animale au arătat faptul că lamivudina nu are efect asupra fertilității (vezi 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu lamivudină pentru infecţia

HIV.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu lamivudina sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie

Foarte rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Foarte rare: Acidoza lactică

Frecvente: Cefalee, insomnie

Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice.

Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).

Rare: Hepatită

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Rare: Angioedem

Frecvente: Artralgii, tulburări musculare

Rare: Rabdomioliză

Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră.

Greutatea și nivelurile de glucoză și lipide din sânge pot crește în timpul tratamentului cu antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale (vezi pct. 4.4). Aparitia de boli autoimune (cum ar fi Boala Graves și hepatite autoimune) au fost de asemenea raportate în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat la debut este mai variabil și aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la inițierea tratamentului(vezi pct.

4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu ARROW (COL105677) în care au fost înrolați 1206 pacienți pediatrici infectați cu HIV cu vârste de la trei luni la 17 ani, 669 dintre ei au primit abacavir și lamivudină o data sau de două ori pe zi. (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate teme adiționale de siguranță la subiecții pediatrici ce au primit doze de odată sau de două ori pe zi în comparație cu cei adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii la animale pentru determinarea toxicităţii acute, nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul niciunui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele ingestiei de supradoze la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit. Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, dacă este necesar, va fi administrat tratamentul suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic; analog nucleozidic, codul ATC: J05AF05

Lamivudina este un analog nucleozidic care acţionează împotriva virusului imunodeficienţei umane (HIV) şi a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină 5’ - trifosfat. Principalul său mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei inverse virale. Derivatul trifosfat are acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică.

Nu au fost observate efecte antagoniste in vitro la lamivudină și alte antiretrovirale (medicamente testate: abacavir, didanosină, nevirapină și zidovudină).

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare virală redusă in vitro.

Studiile in vitro indică faptul că tulpinile virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Cu toate acestea, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.

Rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele antiretrovirale la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva

HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavir îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < 4 ori a sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţie de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule progenitoare de la nivelul măduvei osoase hematogene.

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu

HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.

Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale.

Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază).

Dovezile din studiile clinice la pacienți pediatrici ce au primit lamivudină cu alte medicamente antiretrovirale (abacavir, nevirapină/efavirenz sau zidovudină) a arătat că profilul de rezistență observat la pacienții pediatrici este similar cu cel observat la adulți, în termeni de substituție genotipică și frecvența acestora relativă.

Copii ce au primit soluție orală de lamivudină concomitent cu alte soluții orale antiretrovirale în studiile clinice au dezvoltat o rezistență virală mult mai frecventă decât cei ce au primit comprimate (a se vedea descrierea experienței clinice la populația pediatrică (studiul ARROW) și pct. 5.2).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând şi lamivudină este eficientă la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri ce conţin mutaţii M184V.

Relaţia dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină este încă în curs de investigare.

De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere ale Lamivudinei 100 mg). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecţiei HIV doar doza zilnică de 300 mg lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB.

Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu lamivudină administrat o dată pe zi comparativ cu lamivudină administrat de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obţinute la o populaţie de pacienţi care nu au mai urmat anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită în principal din pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică (stadiul

A CDC).

O comparație randomizată de schemă de dozare o dată pe zi versus de două ori pe zi cu administrare de abacavir și lamivudină a fost inclusă într-un studiu multicentric controlat pa cienților pediatrici infectați cu HIV. Au fost înrolați 1206 pacienți pediatricu cu vârste cuprinse între trei luni și 17 ani ARROW (COL105677) iat schema de dozare a fost în funcție de greutate și recomandările de ghiduri de tratament ale OMS (terapia antiretrovirală a infecției cu HIV la nou-născuți și copii, 2006). După 36 de săptămâni de regim de dozare inclusiv de două ori pe zi cu abacavir și lamivudină, 669 de subiecți eligibili au fost randomizați ori să continue cu schema de două ori pe zi sau să schimbe schema de dozare la o dată pe zi pentru cel puțin 96 de săptămâni. Din acest studiu clinic, nu sunt disponibile date pentru copiii sub 1 an.

Rezultatele sunt sumarizate în tabelul de mai jos.

Răspunsul virologic pe baza Plasmei HIV-1 RNA mai puțin de 80 de copii/ml la Săptămâna 48 și

Săptămâna 96 la schemă de dozare O dată pe Zi versus De Două ori pe zi abacavit+lamivudină randomizare în studiul ARROW (Analiză observațională) De două ori pe zi O dată pe zi

N (%) N (%)

Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de tratament)

Plasma HIV-1 RNA 250/331 (76) 237/335 (71) <80 c/mL

Diferența de risc (o dată pe zi- -4.8% (95% IÎ -11,5% to +1,9%), p=0,16 de două ori pe zi)

Săptămâna 48

Plasma HIV-1 RNA 242/331 (73) 236/330 (72) <80 c/mL

Diferența de risc (o data pe zi- -1.6% (95% IÎ -8,4% to +5,2%), p=0,65 de doă ori pe zi)

Săptămâna 96

Plasma HIV-1 RNA 234/326 (72) 230/331 (69) <80 c/mL

Diferența de risc (o data pe zi- -2.3% (95% IÎ -9,3% to +4,7%), p=0,52 de doă ori pe zi)

Într-un studiu farmacocinetic (PENTA 15) patru subiecți controlați virologic cu vârste sub 12 luni au făcut schimbarea ghidului de dozare de la o dată pe zi la de două ori pe zi. Trei subiecți au avut o încărcare virologică nedetectabilă iar unul a avut plasmatic HIV-RNA de 900 de copii/ml la Săptămâna 48. La acești subiecți nu au fost observate probleme de siguranță.

Grupul de dozare cu abacavir și lamivudină o dată pe zi a demonstrat a fi non-inferior față de grupul cu schemă de dozare de două ori pe zi în concordanță cu marginea de 12% pre-specificată de non- inferioritate, pentru primele rezultate de <80 c/mL la Săptămâna 48 precum și la Săptămâna 96 (a l doilea rezultat) și toate celelalte serii testate (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), unde toți s-au simțit bine în acestă marjă de non-inferioritate. Analiza subgrupurilor testate pentru heterogenitate a schemei de dozare o dată pe zi versus de două ori pe zi au demonstrat că nu există efecte semnificative în funcție de sex, vârstă sau încărcare virologică la randomizare. Concluziile suportate de non-inferioritate nu au avut legătură cu metoda de analiză.

La momentul randomizării dozării o dată pe zi vs de două ori pe zi (săptămâna 0), acei pacienți care au primit formulare de comprimate au avut o rată mai mare de supresie a încărcării virale decât cei care au primit formulări de soluții orale în orice moment. Aceste diferențe au fost observate la fiecare grup de vârstă studiat. Diferențele în ratele de supresie între comprimate și soluție orală au rămas până la

Săptamâna 96 cu dozare de o dată pe zi.

Proprțiile de subiecți cu o dată pe zi vs de două ori pe zi Abacavir/Lamivudină

Randomizare ARROW cu Plasma HIV-1 RNA <80 copii/ml: Analiză de Formulare pe Subgrup De două ori pe zi Once Daily

Plasma HIV-1 RNA <80 c/ml: Plasma HIV-1 RNA <80 c/ml:

n/N (%) n/N (%)

Săptămâna 0 (după 36 săptămâni de tratament)

Orice tip de dozare soluție în 14/26 (54) 15/30 (50) orice moment

Toate dozările sub formă de 236/305 (77) 222/305 (73) comprimate

Săptămâna 96

Orice tip de dozare soluție în 13/26 (50) 17/30 (57) orice moment

Toate dozările sub formă de 221/300 (74) 213/301 (71) comprimate

Analiza de rezistență genotipică a fost efectuată pe mostre cu plasmă HIV-1 RNA >1000 copii/ml.

Au fost detectate mai multe cazuri de rezistență la pacienții care au primit lamivudină soluție, în combinație cu alte soluții antiretrovirale, în comparație cu rate mai scăzute de supresie antivirală observată la acești pacienți.

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (Tmax) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră.

Pe baza datelor obţinute din studii la voluntari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile medii (coeficient de variaţie = CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină sunt de 1,2 μg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 μg/ml (27%). CV al ASC după un interval între administrări de 12 ore este de 4,7 μg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, CV al

Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) şi, respectiv, 8,9 μg.h/ml (21%).

Comprimatul de 150 de mg este bioechivalent şi proporţional din punct de vedere al dozei cu comprimatul de 300 mg, în ceea ce priveşte ASC∞, Cmax şi Tmax.

Administrarea de lamivudină comprimate este bioechivalentă cu lamivudină soluție orală în ceea ce priveşte ASC∞ și Cmax.

Diferența de absorbție a fost observată între adulți și populația pediatrică (a se vedea Populații

Speciale).

Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o alungire a Tmax şi la o Cmax mai mică (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.

Administrarea concomitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie pentru siguranţa pacientului şi, de aceea, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudină este de aproximativ 0,32l/h şi kg, clearance-ul fiind preponderent renal (>70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.

Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteinele plasmatice, în principal de albumină (<16% -36% de albumina plasmatică în studiile in vitro).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentraţiilor de lamivudină din LCR/plasmă la 2- 4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de înjumătăţire în celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între 5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de lamivudină 300 mg o dată pe zi a prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de lamivudină 150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.

Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Regimul de administrare recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/minut este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct. 4.2).

Interacţiunea cu trimetoprimul, una din componentele cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5 şi 4.2). Administrarea concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.

Copii: Biodisponibilitatea absolută la copii a lamivudinei (de aproximativ 58-66%) a fost redusă la pacienții pediatrici cu vârste sub 12 ani. La copii, administrarea de comprimate concomitent cu alte comprimate antiretrovirale eliberează cantiăți mai mari de plasmă lamivudină ASC și Cmax decât soluția orală administrate concomitent cu alte soluții orale antiretrovirale. Copii ce primesc soluție orală de lamivudină în concordanță cu schema de dozare recomandată ating nivele plasmatice ale lamivudinei în valorile observate la adulți. Copii ce primesc comprimate pe cale orală în concordanță cu schema de dozare ating un nivel maxim plasmatic al lamivudinei mai rapid decât cei ce primesc soluție orală deoarece doze mg/kg sunt administrate cu formulări de comprimate iar acestea au o biodisponibilitate mai înaltă (vezi 4.2). Studiile farmacocinetice pediatrice efectuate atât cu soluție orală cât și cu comprimate au demonstrat că schema de dozare de o dată pe zi are echivalență ASC la schemă de dozare de două ori pe zi la aceași doză zilnică.

Datele cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuţi cu vârsta de o săptămână, clearance-ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparaţie cu cel al copiilor şi acest lucru se datorează probabil imaturităţii funcţiei renale şi absorbţiei variabile. De aceea, pentru obţinerea unei expuneri similare cu cea de la adulţi, doza recomandată pentru nounăscuţi este de 4 mg/kg şi zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obţinerea unor expuneri similare la adulţi şi copii, doza recomandată la copii cu vârsta mai mare de şase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg şi zi.

Datele farmacocinetice derivate din trei studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 și ARROW

PK) cu pacienți înrolați cu vârste sub 12 ani. Datele sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Sumarizarea datelor plasmatice ale lamivudinei ASC (0-24) și comparația statistică în timpul studiilor cu schemă de dozare o dată pe zi și de două ori pe zi cu administrare orală.

Studiu Grupa de vârstă Lamivudină Lamivudină O dată pe zi 8mg/kg Dozare 4 mg/kg dozare versus de două de o data pe zi de două ori pe zi ori pe zi, medie medie comparație geometrică geometrică GLS medie (95% IÎ) (95% IÎ) proporțională (90% IÎ)

ARROW PK 3 to 12 ani 13,0 12,0 1,09

Substudy (N=35) (11,4;14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)

Partea 1

PENTA 13 2 to 12 ani 9,80 8,88 1,12 (N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)

PENTA 15 3 to 36 luni 8.66 9.48 0.91 (N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)

În studiul PENTA 15 media geometrică plasmatică ASC (0-24)(95% IÎ) a celor patru subiecți cu vârste sub 12 ani care au trecut de la schema de tratament de două ori pe zi la cea cu o dată pe zi (vezi pct. 5.1) estye de 10,31 (6,26; 17,0) μg.h/mL la schema de dozare de o dată pe zi și 9,24 (4,66; 18,3) μg.h/mL la schema de dozare de două ori pe zi.

Sarcina: După administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima parte a sarcinii a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.

Administrarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, însoţite de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea numărului de hematii şi de neutropenie.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca monoterapie cu administrarea asociată de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece nu au evidenţiat niciun potenţial carcinogen relevant pentru om.

Un studie de fertilitate la șobolan a arătat că lamivudina nu are efect asupra fertilității masculilor și femelelor.

Celuloză microcristalină PH 101 și PH 102

Amidon glicolat de sodiu (Tip A)

Stearat de magneziu

Hipromeloză 5 cPs

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Polisorbat 80

Nu este cazul

4 ani

A se păstra la temperaturi sub 30oC.

Lamivudine Aurobindo compriate filmate sunt disponibil în blister din PVC - Aclar/Al şi flacon din

PEÎD cu capac din polipropilenă.

Blister: 1, 14, 30, 60, 120 şi 500 comprimate filmate

Flacon: 60 şi 500 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

10132/2017/01-07

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2017

Mai 2019