KYPROLIS 60mg pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Kyprolis 10 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Kyprolis 30 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Kyprolis 60 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Kyprolis 10 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine carfilzomib 10 mg.

Fiecare flacon de 10 mg conţine sodiu 37 mg.

Fiecare flacon de 10 mg conţine ciclodextrină (eter betadexsulfobutil sodic) 500 mg.

Kyprolis 30 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine carfilzomib 30 mg.

Fiecare flacon de 30 mg conţine sodiu 109 mg.

Fiecare flacon de 30 mg conţine ciclodextrină (eter betadexsulfobutil sodic) 1500 mg.

Kyprolis 60 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine carfilzomib 60 mg.

Fiecare flacon de 60 mg conţine sodiu 216 mg.

Fiecare flacon de 60 mg conţine ciclodextrină (eter betadexsulfobutil sodic) 3000 mg.

După reconstituire, 1 ml de soluţie conţine carfilzomib 2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Kyprolis administrat în asociere cu daratumumab şi cu dexametazonă, cu lenalidomidă şi cu dexametazonă sau numai cu dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin o terapie anterioară (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Kyprolis trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor anti-neoplazice.

Doza se calculează folosind valoarea suprafeţei corporale a pacientului la momentul începerii tratamentului. Pacienţii cu o valoare a suprafeţei corporale mai mare de 2,2 m2 trebuie să primească o doză bazată pe o valoare a suprafeţei corporale egală cu 2,2 m2. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru modificări ale greutăţii corporale ≤ 20%.

Kyprolis administrat în asociere cu lenalidomidă şi cu dexametazonă

Atunci când este administrat în asociere cu lenalidomidă şi cu dexametazonă, Kyprolis se administrează intravenos sub formă de perfuzii cu durata de 10 minute, în două zile consecutive, în fiecare săptămână timp de trei săptămâni (zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16), urmate de o perioadă de repaus de 12 zile (zilele 17 - 28), conform recomandărilor din tabelul 1. Fiecare interval cu durata de 28 de zile este considerat un ciclu de tratament.

Kyprolis se administrează în doză iniţială de 20 mg/m2 (doza maximă 44 mg) în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Dacă este tolerată, doza trebuie crescută în ziua 8 a ciclului 1 de tratament la 27 mg/m2 (doza maximă 60 mg). Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de Kyprolis din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează.

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Deoarece datele privind tolerabilitatea şi toxicitatea carfilzomib pentru o perioadă de tratament mai mare de 18 cicluri sunt limitate, tratamentul cu Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu/risc (vezi pct. 5.1).

În cazul tratamentului asociat cu Kyprolis, lenalidomida se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21, iar dexametazona se administrează în doză de 40 mg pe cale orală sau intravenos, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor de tratament cu durata de 28 de zile. Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului. Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute - 4 ore înainte de administrarea Kyprolis.

Tabelul 1. Administrarea Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Ciclul 1

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23-28

Kyprolis 2 a 20 20 - 27 27 - 27 27 - - - (mg/m )

Dexametazonă 40 - - 40 - - 40 - - 40 - (mg)

Lenalidomidă 25 mg zilnic - -

Ciclurile 2-12

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23-28

Kyprolis 2 27 27 - 27 27 - 27 27 - - - (mg/m )a

Dexametazonă 40 - - 40 - - 40 - - 40 - (mg)

Lenalidomidă 25 mg zilnic - -

Ciclul 13 şi în continuare

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23-28

Kyprolis (mg/m2 a 27 27 - - - - 27 27 - - - )

Dexametazonă 40 - - 40 - - 40 - - 40 - (mg)

Lenalidomidă 25 mg zilnic - -

a. Durata administrării perfuziei este de 10 minute şi se va respecta pe toată durata schemei de tratament

Kyprolis în asociere cu dexametazonă

Atunci când este administrat în asociere cu dexametazonă, Kyprolis se administrează intravenos sub formă de perfuzii cu durata de 30 minute, în două zile consecutive, în fiecare săptămână timp de trei săptămâni (zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16) urmate de o perioadă de repaus de 12 zile (zilele 17 - 28) conform recomandărilor din tabelul 2. Fiecare interval cu durata de 28 de zile este considerat un ciclu de tratament.

Kyprolis se administrează în doză iniţială de 20 mg/m2 (doza maximă 44 mg) în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Dacă este tolerată, doza trebuie crescută în ziua 8 a ciclului 1 de tratament la 56 mg/m2 (doza maximă 123 mg).

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

În cazul tratamentului asociat cu Kyprolis şi dexametazonă, dexametazona se administrează în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos, în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23 ale ciclurilor de tratament cu durata de 28 de zile. Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute - 4 ore înainte de administrarea Kyprolis.

Tabelul 2. Administrarea Kyprolis în asociere numai cu dexametazonă

Ciclul 1

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23 24-28

Kyprolis (mg/m2)a 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -

Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - (mg)

Ciclul 2 şi în continuare

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23 24-28

Kyprolis 2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m )

Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - (mg)

a. Durata administrării perfuziei este de 30 minute şi se va respecta pe toată durata schemei de tratament

Kyprolis administrat în asociere cu daratumumab şi cu dexametazonă

Atunci când este administrat în asociere cu daratumumab şi cu dexametazonă, Kyprolis se administrează intravenos sub formă de perfuzii cu durata de 30 minute, în două zile consecutive, în fiecare săptămână timp de trei săptămâni (zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16), urmate de o perioadă de repaus de 12 zile (zilele 17 - 28), conform recomandărilor din tabelul 3. Fiecare interval cu durata de 28 de zile este considerat un ciclu de tratament.

Kyprolis se administrează în doză iniţială de 20 mg/m2 (doza maximă 44 mg) în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Dacă este tolerată, doza trebuie crescută în ziua 8 a ciclului 1 de tratament la 56 mg/m2 (doza maximă 123 mg).

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Dexametazona se administrează în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos în zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16 şi în doză de 40 mg pe cale orală sau intravenos în ziua 22 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Pentru pacienţii cu vârsta > 75 de ani, se administrează dexametazonă în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos, în fiecare săptămână după prima săptămână. Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute ‑ 4 ore înainte de administrarea

Kyprolis.

Daratumumab poate fi administrat intravenos sau subcutanat.

Dacă se administrează intravenos, daratumumab se administrează în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză fracţionată de 8 mg/kg în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii.

Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii.

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab pentru informaţii suplimentare cu privire la utilizarea formulei cu administrare subcutanată.

În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab (vezi pct. Medicamente administrate concomitent), carfilzomib, daratumumab şi medicamente post-perfuzie pentru daratumumab (vezi pct. Medicamente administrate concomitent).

Pentru detalii suplimentare privind administrarea, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab şi dexametazonă.

Tabelul 3. Administrarea Kyprolis în asociere cu dexametazonă şi daratumumab

Ciclul 1

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23 24-28

Kyprolis 2 a 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m )

Dexametazonă b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)

Daratumumab (intravenos SAU subcutanat)

Administrare 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - - i.v. (mg/kg)

Administrare 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - s.c. (mg)

Ciclul 2

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23 24-28

Kyprolis 2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m )

Dexametazonă b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)

Daratumumab (intravenos SAU subcutanat)

Administrare 16 - - 16 - - 16 - - 16 - - i.v. (mg/kg)

Administrare 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - s.c. (mg) Ciclurile 3-6

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23 24-28

Kyprolis 2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m )

Dexametazonă b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)

Daratumumab (intravenos SAU subcutanat)

Administrare 16 - - - - - 16 - - - - - i.v. (mg/kg)

Administrare 1800 - - - - - 1800 - - - - - s.c. (mg) Ciclul 7 şi în continuare

Săptămâna 1 Săptămâna 2 Săptămâna 3 Săptămâna 4

Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele Ziua Ziua Zilele 3-7 8 9 10-14 15 16 17-22 23 24-28

Kyprolis 2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m )

Dexametazonă b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)

Daratumumab (intravenos SAU subcutanat)

Administrare 16 - - - - - - - - - - - i.v. (mg/kg)

Administrare 1800 - - - - - - - - - - - s.c. (mg)

a. Durata administrării perfuziei este de 30 minute şi se va respecta pe toată durata schemei de tratament

b. Pentru pacienţii cu vârsta > 75 de ani, dexametazona se administrează în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos, în fiecare săptămână după prima săptămână.

Pentru reducerea riscului de reactivare a infecţiei cu herpes zoster la pacienţii trataţi cu Kyprolis, trebuie luată în considerare utilizarea profilactică a medicaţiei antivirale (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu Kyprolis în asociere cu daratumumab şi dexametazonă, cu lenalidomidă şi dexametazonă sau numai cu dexametazonă este recomandată utilizarea profilactică a anti-coagulantelor, şi ar trebui să se bazeze pe o evaluare a riscurilor existente şi a stării clinice a pacientului. Pentru alte medicamente administrate concomitent, care pot fi necesare, cum este utilizarea profilactică a antiacidelor, citiţi varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă şi dexametazonă.

La pacienţii trataţi cu Kyprolis în asociere cu daratumumab şi dexametazonă, trebuie administrate medicamente pre-perfuzie pentru a reduce riscul de reacţii provocate de administrarea în perfuzie cu daratumumab.

Pentru detalii privind medicamentele administrate concomitent, inclusiv medicamente pre-perfuzie şi post-perfuzie, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab.

Hidratare şi monitorizare volemică

Este necesară hidratarea adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, mai ales la pacienţii cu risc înalt de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor de supraîncărcare volemică, iar necesităţile lichidiene trebuie individualizate la fiecare pacient în parte. Volumul total de lichide poate fi ajustat în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.4).

Recomandările privind hidratarea includ atât administrarea orală de lichide (30 ml/kg/zi timp de 48 de ore înainte de ziua 1 a ciclului 1 de tratament) şi intravenos (250 ml - 500 ml de lichid administrat intravenos înainte de administrarea fiecărei doze în ciclul 1 de tratament). După administrarea Kyprolis în ciclul 1 de tratament, se utilizează suplimentar intravenos o cantitate de lichide între 250 ml şi 500 ml în funcţie de necesităţi. Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în cazul următoarelor cicluri de tratament.

Când este administrat în asociere cu daratumumab intravenos, nu este necesară hidratarea orală şi/sau intravenoasă în zilele în care daratumumab intravenos este dozat.

Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată lunar, sau mai frecvent în timpul tratamentului cu Kyprolis aşa cum este indicat din punct de vedere clinic şi va depinde de nivelurile de potasiu măsurate înainte de începerea tratamentului, de tratamentul concomitent folosit (de exemplu, medicamente cunoscute pentru cresterea riscului de hipokaliemie) şi comorbidităţi asociate.

Recomandări privind ajustarea dozelor

Doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitatea Kyprolis. Măsurile recomandate şi modificările dozei sunt prezentate în Tabelul 4. Nivelurile de reducere a dozei sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 4. Ajustarea dozelor pe durata tratamentului cu Kyprolis

Toxicitate hematologică Măsură recomandată

* Număr absolut de * Se întrerupe administrarea neutrofile < 0,5 × 109/l (vezi - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 × 109/l, se continuă cu pct. 4.4) aceeaşi doză

* Pentru scăderi ulterioare < 0,5 × 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu Kyprolisa

* Neutropenie febrilă * Se întrerupe administrarea

* Număr absolut de * Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul iniţial şi neutrofile < 0,5 × 109/l şi dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C

pe durata a 2 ore

* Număr de trombocite < 10 × 109/l * Se întrerupe administrarea sau semne de sângerare cu - Dacă nivelul revine ≥ 10 × 109/l şi/sau sângerarea este trombocitopenie (vezi pct. 4.4) controlată se continuă cu aceeaşi doză

* Pentru scăderi ulterioare < 10 × 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu Kyprolisa

Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată

* Nivel al creatininei * Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea serice ≥ 2 × nivelul iniţial sau funcţiei renale (creatinina serică sau clearance al creatininei)

* Clearance al - Tratamentul cu Kyprolis se reia când îmbunătăţirea creatininei < 15 ml/min (sau funcţiei renale atinge un nivel în limita a 25% faţă de clearance-ul creatininei iniţial; se reiniţiază tratamentul cu următoarea doză scade ≤ 50% faţă de nivelul mai micăa iniţial) sau necesitatea iniţierii * La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie dializei (vezi pct. 4.4) administrată după efectuarea dializei

Alte tipuri de toxicitate

Măsură recomandată nehematologică

* Toate celelalte tipuri de toxicitate * Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau până nehematologică de grad 3 sau 4 la revenirea la nivelul iniţial (vezi pct. 4.4) * Se are în vedere reiniţierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai micăa

a. Vezi tabelul 5 pentru niveluri de reducere a dozei

Tabelul 5. Niveluri de reducere a dozei de Kyprolis

Prima reducere A doua reducere A treia reducere

Doza de a dozei de a dozei de a dozei de

Schema de tratament Kyprolis Kyprolis Kyprolis Kyprolis

Kyprolis, lenalidomidă şi 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a — dexametazonă

Kyprolis şi dexametazonă 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a

Kyprolis, daratumumab şi 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a dexametazonă

Observaţie: Durata perfuziei cu Kyprolis nu se modifică în cazul reducerii dozei

a. Dacă simptomele nu se remit, se întrerupe tratamentul cu Kyprolis

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă au fost înrolaţi în studiile clinice în care Kyprolis s-a administrat în asociere cu dexametazonă dar au fost excluşi din studiile clinice în care Kyprolis s-a administrat în asociere cu lenalidomidă. Astfel, există date limitate pentru Kyprolis administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu clearance-ul creatininei (ClCr) < 50 ml/min.

Reducerea corespunzătoare a dozei pentru doza iniţială de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală la momentul iniţial ar trebui să fie luată în considerare în conformitate cu recomandările din rezumatul caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă.

Nu este recomandată ajustarea dozei iniţiale de Kyprolis la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă la momentul iniţial sau la pacienţii trataţi cu dializă cronicăpe baza datelor de farmacocinetică disponibile (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, în studiile clinice de fază 3, incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă renală acută a fost mai mare la pacienţii cu clearance-ul creatininei la momentul iniţial mai mic decât la pacienţii cu clearance-ul creatininei la momentul iniţial mai mare.

Funcţia renală trebuie evaluată la iniţierea tratamentului și monitorizată cel puţin lunar sau în conformitate cu regulile de practică clinică, în special la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic la momentul iniţial (ClCr < 30 ml/min). Trebuie efectuate modificări corespunzătoare ale dozei, în funcție de toxicitate (a se vedea tabelul 4). Sunt disponibile date limitate privind eficacitatea și siguranța la pacienții cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min la momentul inițial.

Deoarece clearance-ul prin dializă al concentrațiilor de Kyprolis nu a fost studiat, medicamentul trebuie administrat după procedura de dializă.

Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă au fost excluși din studiile clinice în care

Kyprolis s-a administrat în asociere fie cu lenalidomidă și dexametazonă fie numai cu dexametazonă.

Farmacocinetica Kyprolis nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată pe baza datelor de farmacocinetică disponibile. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată la momentul inițial s-a raportat o incidență mai mare a tulburărilor funcției hepatice, de tipul evenimente adverse de grad ≥ 3 și evenimente adverse grave, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Enzimele hepatice și bilirubina trebuie evaluate la inițierea tratamentului cu carfilzomib și monitorizate lunar în timpul tratamentului, indiferent de valorile inițiale ale acestor parametri și trebuie efectuate ajustări adecvate ale dozei în funcție de toxicitate (vezi tabelul 4). O atenție specială trebuie acordată pacienților cu insuficiență hepatică moderată și severă ca urmare a existenței unor date de eficacitate și siguranță foarte limitate la această populație.

În general, incidenţa unor evenimente adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) în studiile clinice a fost mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 de ani (vezi pct 4.4).

Siguranţa şi eficacitatea Kyprolis la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Kyprolis se administrează intravenos în perfuzie. Doza de 20/27 mg/m2 se administrează pe durata a 10 minute. Doza de 20/56 mg/m2 se administrează pe durata a 30 de minute.

Kyprolis nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Linia de administrare intravenoasă trebuie spălată cu soluţie salină normală sau cu soluţie de glucoză 5% injectabilă imediat înainte şi după administrarea Kyprolis.

Kyprolis nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie cu alte medicamente.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

Deoarece Kyprolis se administrează în asociere cu alte medicamente, citiţi rezumatele caracteristicilor produsului ale acestor medicamente pentru contraindicaţii suplimentare.

Deoarece Kyprolis se administrează în asociere cu alte medicamente, rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente trebuie citit înainte de începerea tratamentului cu Kyprolis.

Deoarece lenalidomida se poate utiliza în asociere cu Kyprolis, se va acorda atenţie deosebită testelor de sarcină şi prevenţiei sarcinii (vezi pct. 4.6).

Insuficienţa cardiacă nou apărută sau agravată (de exemplu, insuficienţa cardiacă congestivă, edemul pulmonar, scăderea fracţiei de ejecţie), ischemia miocardică şi infarctul miocardic au survenit după administrarea Kyprolis. Decesul prin stop cardiac a survenit la interval de o zi după administrarea

Kyprolis şi decese au fost raportate în cazurile de insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic. Pentru potenţialele efecte corelate cu doza, vezi pct. 4.8.

Este necesară hidratarea adecvată înainte de administrarea dozelor ciclului 1 de tratament, însă toţi pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor de supraîncărcare volemică, mai ales cei cu risc de insuficienţă cardiacă. Volumul total de lichide poate fi ajustat în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.2).

În cazul evenimentelor cardiace de grad 3 sau 4, se opreşte tratamentul cu Kyprolis până la recuperare şi se va avea în vedere reiniţierea potenţială a acestuia cu următoarea doză mai mică pe baza evaluării beneficiu/risc (vezi pct. 4.2).

Riscul de insuficienţă cardiacă este crescut la pacienţii vârstnici (≥ 75 de ani). Riscul de insuficienţă cardiacă este de asemenea crescut la pacienţii asiatici.

Se recomandă efectuarea unei evaluări amănunţite a factorilor de risc cardiovascular înainte de începerea tratamentului.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă Clasa III şi IV conform clasificării NYHA (New York Heart

Association), cu infarct miocardic de dată recentă şi anomalii de conducere cardiacă necontrolate prin medicaţie nu au fost eligibili pentru participarea la studiile clinice. Aceşti pacienţi ar putea avea risc crescut de complicaţii cardiace. Pacienţii cu semne şi simptome de insuficienţă cardiacă Clasa III şi IV conform clasificării NYHA, cu infarct miocardic recent (în ultimele 4 luni) şi pacienţii cu angină pectorală necontrolată sau aritmii trebuie să beneficieze de o evaluare cardiologică complexă înainte de începerea tratamentului cu Kyprolis. Această evaluare trebuie să optimizeze starea pacientului, o atenţie specială acordându-se controlului tensiunii arteriale şi managementului lichidelor corporale. În acest context pacienţii trebuie trataţi cu atenţie şi rămân sub supraveghere atentă.

Modificări la nivelul electrocardiogramei

În studiile clinice şi după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de prelungire a intervalului QT. Au fost raportate cazuri de tahicardie ventriculară la pacienţii cărora li s-a administrat Kyprolis.

Sindromul de detresă respiratorie acută (acute respiratory distress syndrome, ARDS), insuficienţa respiratorie acută şi pneumopatia infiltrativă difuză acută cum sunt pneumonită şi pneumopatie interstiţială au survenit la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Unele dintre aceste evenimente au dus la deces.

Se evaluează şi se opreşte tratamentul cu Kyprolis până la remisiune şi se va avea în vedere reiniţierea potenţială a acestuia pe baza evaluării raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterială pulmonară

Hipertensiunea arterială pulmonară a fost raportată la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Unele dintre aceste evenimente au dus la deces. Se evaluează fiecare caz în parte. Se opreşte tratamentul cu Kyprolis până la remisiunea sau la revenirea la nivelul iniţial a hipertensiunii arteriale pulmonare şi se va avea în vedere reiniţierea potenţială a acestuia pe baza evaluării raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.2).

Dispnee

Dispneea a fost raportată frecvent la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Se evaluează dispneea pentru a exclude afecţiunile cardiopulmonare inclusiv insuficienţă cardiacă şi sindroame pulmonare. Se opreşte tratamentul cu Kyprolis în cazul dispneei de grad 3 şi 4 până la remisiune sau la revenirea la nivelul iniţial şi se va avea în vedere reiniţierea potenţială a acestuia pe baza evaluării raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.2 and 4.8).

Hipertensiunea arterială, inclusiv criză hipertensivă şi urgenţă hipertensivă, a fost observată în cazul tratamentului cu Kyprolis. Unele dintre aceste evenimente au dus la deces. Hipertensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu Kyprolis în asociere cu daratumumab în studiul 20160275. Se recomandă controlul hipertensiunii arteriale înainte de începerea şi în timpul tratamentului. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi de rutină pentru depistarea hipertensiunii arteriale în cursul tratamentului cu Kyprolis şi trataţi după caz. În cazul în care hipertensiunea arterială nu poate fi controlată, doza de Kyprolis trebuie redusă. În cazul crizelor hipertensive, se opreşte tratamentul cu

Kyprolis până la remisiune sau la revenirea la nivelul iniţial şi se va avea în vedere reiniţierea potenţială a acestuia pe baza evaluării raportului beneficiu/risc (vezi pct. 4.2).

S-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Unele dintre aceste evenimente au dus la deces. Insuficienţa renală acută a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu mielom multiplu avansat recidivat şi refractar trataţi cu Kyprolis în monoterapie. În studiile clinice de fază 3, incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă renală acută a fost mai mare la subiecţii cu clearance-ul creatininei la momentul iniţial mai mic decât la subiecţii cu clearance-ul creatininei la momentul iniţial mai mare. Clearance-ul creatininei a fost stabil la majoritatea pacienţilor. Se monitorizează funcţia renală cel puţin lunar sau conform ghidurilor de practică clinică, în special la pacienţii cu un clearance al creatininei mai mic la momentul iniţial. Se reduce doza sau se întrerupe administrarea, după caz (vezi pct. 4.2).

S-au raportat cazuri de sindrom de liză tumorală (SLT), inclusiv care au dus la deces, la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie consideraţi ca având risc crescut de

SLT. Trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacienţilor înainte de administrarea Kyprolis în cadrul ciclului 1 de tratament şi în cadrul ciclurilor ulterioare, după caz (vezi pct. 4.2). Medicamentele hipouricemiante trebuie avute în vedere la pacienţii cu risc înalt de apariţie a SLT. Pacienţii vor fi monitorizaţi pentru depistarea semnelor de SLT pe durata tratamentului, inclusiv prin determinări regulate ale nivelurilor serice de electroliţi, şi se vor aplica măsurile necesare. Se opreşte tratamentul cu Kyprolis până la remisiunea SLT (vezi pct. 4.2).

Reacţii determinate de administrarea în perfuzie

Reacţiile determinate de administrarea în perfuzie, inclusiv cele care pun în pericol viaţa, au fost raportate la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Simptomele pot include febră, frisoane, artralgie, mialgie, hiperemie facială, edem facial, vărsături, slăbiciune, scurtarea respiraţiei, hipotensiune arterială, sincopă, bradicardie, constricţie toracică sau angină. Aceste reacţii pot surveni imediat după sau în interval de până la 24 de ore după administrarea Kyprolis. Dexametazona se administrează înainte de

Kyprolis în vederea reducerii incidenţei şi severităţii reacţiilor (vezi pct. 4.2).

Hemoragie si trombocitopenie

La pacienţii trataţi cu Kyprolis au fost raportate cazuri de hemoragie (de exemplu hemoragie gastro-intestinală, pulmonară şi intracraniană), care a fost deseori asociată cu trombocitopenie. Dintre aceste cazuri, câteva au fost letale (vezi pct. 4.8).

Kyprolis provoacă trombocitopenie, niveluri minime ale trombocitelor fiind observate în ziua 8 sau ziua 15 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, obţinându-se recuperarea numărului de trombocite de la începutul tratamentul înainte de momentul iniţierii următorului ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Numărul de trombocite trebuie monitorizat frecvent în timpul tratamentului cu

Kyprolis. Se reduce doza sau se întrerupe administrarea, după caz (vezi pct. 4.2).

La pacienţii la care s-a administrat Kyprolis au fost raportate cazuri de evenimente tromboembolice venoase, inclusiv tromboză venoasă profundă şi embolism pulmonar cu final letal.

Pacienţii cu factori de risc pentru tromboembolism - inclusiv tromboză în antecedente - trebuie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie acţionat pentru reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială şi hiperlipidemia). Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a altor agenţi care pot creşte riscul de tromboză (de exemplu agenţi eritropoietici sau terapie de înlocuire hormonală). Pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să fie atenţi la semnele şi simptomele de tromboembolism. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt scurtarea respiraţiei, durere în piept, hemoptizie, umflare sau dureri în braţe şi picioare.

Profilaxia trombotică trebuie luată în considerare pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.

S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică, inclusiv care au dus la deces. Kyprolis poate determina creşteri ale nivelurilor serice ale transaminazelor (vezi pct. 4.8). Se reduce doza sau se întrerupe administrarea, după caz (vezi pct. 4.2). Se monitorizează nivelurile plasmatice ale enzimelor hepatice şi bilirubinei la momentul iniţierii tratamentului şi lunar în timpul tratamentului cu carfilzomib, indiferent de valorile de la momentul iniţial.

S-au raportat cazuri de microangiopatie trombotică, inclusiv purpură trombocitopenică trombotică şi sindrom hemolitic uremic (PTT/SHU) la pacienţii trataţi cu Kyprolis. Unele dintre aceste evenimente au dus la deces. Se supraveghează pacienţii pentru depistarea semnelor şi simptomelor PTT/SHU.

Dacă se suspectează acest diagnostic, se opreşte tratamentul cu Kyprolis şi se evaluează pacienţii pentru prezenţa PTT/SHU. În cazul în care se exclude diagnosticul de PTT/SHU, se poate relua tratamentul cu Kyprolis. Nu există date privind siguranţa reluării tratamentului cu Kyprolis la pacienţii cu antecedente de PTT/SHU.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă

La pacienţii trataţi cu Kyprolis s-au raportat cazuri de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR).

SEPR, cunoscut anterior sub denumirea sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile (SLPR), este o tulburare neurologică rară în care tabloul clinic se poate prezenta cu crize convulsive, cefalee, letargie, confuzie, cecitate, afectarea conştienţei şi alte tulburări vizuale şi neurologice, însoţite de hipertensiune arterială, iar diagnosticul este confirmat de teste imagistice neuro-radiologice. Se întrerupe tratamentul cu Kyprolis în cazul în care se suspectează SEPR. Nu există date privind siguranţa reiniţierii tratamentului cu Kyprolis la pacienţii la care a survenit anterior SEPR.

Reactivarea virusului hepatitei B (VHB)

Au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitei B (VHB) la pacienţii trataţi cu carfilzomib.

Toţi pacienţii trebuie examinaţi pentru VHB înainte de începerea tratamentului cu carfilzomib. Pentru pacienţii cu serologie pozitivă VHB, trebuie luată în considerare profilaxia cu antivirale. Aceştia trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor clinice şi de laborator ale reactivării VHB în timpul şi după încheierea tratamentului. Dacă este cazul, trebuie consultaţi experţi în tratamentul infecţiei cu

VHB. Nu se cunoaşte siguranţa reluării tratamentului cu carfilzomib după ce reactivarea VHB este controlată în mod corespunzător. Prin urmare, reluarea terapiei trebuie discutată cu experţii în tratarea

VHB.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) la pacienţii trataţi cu carfilzomib care au urmat o terapie imunosupresivă anterioară sau concomitentă.

Pacienţii trataţi cu carfilzomib trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor neurologice, cognitive sau de comportament nou apărute sau agravate de natură să sugereze apariţia

LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al afecțiunilor sistemului nervos central (SNC).

Dacă se suspectează apariţia LMP, administrarea trebuie suspendată până când LMP a fost exclusă de către un specialist prin analize de diagnosticare adecvate. Dacă LMP este confirmată, tratamentul cu carfilzomib trebuie întrerupt.

Contracepţie

Pacientele de sex feminin cu potenţial fertil (şi/sau partenerii lor) trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi o lună după terminarea tratamentului. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi 3 luni după terminarea tratamentului dacă partenera lor este gravidă sau are potenţial fertil şi nu utilizează metode contraceptive eficiente (vezi pct. 4.6). Carfilzomib poate să scadă eficacitatea contraceptivelor orale (vezi pct. 4.5).

Conţinutul în sodiu

Kyprolis 10 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine 37 mg sodiu pe flacon de 10 mg echivalent cu 1,9% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Kyprolis 30 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine 109 mg sodiu pe flacon de 30 mg echivalent cu 5,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Kyprolis 60 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine 216 mg sodiu pe flacon de 60 mg echivalent cu 11% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Conţinut de ciclodextrină

Kyprolis 10 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine 500 mg ciclodextrină (eter betadexsulfobutil sodic) per flacon de 10 mg care este echivalent cu 88 mg/kg pentru un adult cu greutatea de 70 kg.

Kyprolis 30 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine 1500 mg ciclodextrină (eter betadexsulfobutil sodic) per flacon de 30 mg care este echivalent cu 88 mg/kg pentru un adult cu greutatea de 70 kg.

Kyprolis 60 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Acest medicament conţine 3000 mg ciclodextrină (eter betadexsulfobutil sodic) per flacon de 60 mg care este echivalent cu 88 mg/kg pentru un adult cu greutatea de 70 kg.

Carfilzomib este metabolizat în principal prin activitatea peptidazei şi epoxid hidrolazei şi, în consecinţă, este puţin probabil ca profilul farmacocinetic al carfilzomib să fie influenţat de administrarea concomitentă a inhibitorilor şi inductorilor citocromului P450.

Studiile in vitro au arătat că utilizarea carfilzomib nu a indus activitatea CYP3A4 în culturile de hepatocite umane. Un studiu clinic în care s-a utilizat midazolam cu administrare orală ca medicament cu acţiune asupra CYP3A efectuat cu carfilzomib în doză de 27 mg/m2 (perfuzie cu durata de 2-10 minute) a demonstrat că profilul farmacocinetic al midazolam nu a fost influenţat de administrarea concomitentă a carfilzomib ceea ce arată că nu se aşteaptă ca utilizarea carfilzomib să inhibe metabolizarea substratelor CYP3A4/5 şi că nu este un inductor al CYP3A4 la subiecţii umani.

Nu s-au efectuat studii clinice cu doza de 56 mg/m2. Cu toate acestea nu se cunoaşte dacă carfilzomib este un inductor al CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2B6 la concentraţii terapeutice. Se recomandă prudenţă atunci când carfilzomib se asociază cu medicamente care sunt substrat pentru aceste enzime, cum sunt contraceptivele orale. Dacă pacienta utilizează contraceptive orale trebuie luate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.6 şi citiţi rezumatul caracteristicilor produsului actual pentru lenalidomidă) şi trebuie folosită o metodă alternativă eficace de contracepţie.

Carfilzomib nu inhibă CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2D6 in vitro şi prin urmare nu este de aşteptat să influenţeze expunerea la medicamente substrat pentru aceste enzime ca rezultat al inhibării lor.

Carfilzomib este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) dar nu este un substrat al BCRP. Cu toate acestea, având în vedere administrarea intravenoasă şi metabolizarea extensivă a Kyprolis, este puţin probabil ca profilul farmacocinetic al carfilzomib să fie influenţat de inhibitorii sau inductorii gp-P sau

BCRP. In vitro, la concentraţii (3 µM) mai mici decât cele aşteptate pentru dozele terapeutice carfilzomib inhibă cu 25% efluxul de digoxină, care este substrat pentru gp-P. Se recomandă prudenţă atunci când carfilzomib se asociază cu medicamente substrat pentru gp-P (de exemplu digoxină, colchicină).

In vitro, carfilzomib inhibă OATP1B1 cu un CI50 = 2,01 µM şi nu se ştie dacă poate inhiba sau nu la nivel sistemic alţi transportori OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 şi BSEP. Carfilzomib nu inhibă

UGT2B7 umană dar inhibă UGT1A1 umană cu un CI50 de 5,5 µM. De asemenea având în vedere eliminarea rapidă a carfilzomibului cu o scădere rapidă a concentraţiei sistemice la 5 minute după terminarea perfuziei, riscul interacţiunilor relevante clinic cu medicamente substrat pentru OATP1B1 si UGT1A1 este probabil mic.

Femei cu potenţial fertil/Contracepţie la bărbaţi şi femei

Pacientele de sex feminin cu potenţial fertil tratate cu Kyprolis (şi/sau partenerii lor) trebuie să utilizeze măsuri de contracepţie eficace în timpul tratamentului şi o lună după terminarea tratamentului.

Nu se poate exclude faptul că eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă în timpul utilizării carfilzomibului (vezi pct. 4.5). În plus, din cauza unui risc crescut de evenimente tromboembolice venoase asociat cu utilizarea carfilzomibului, femeile trebuie să evite utilizarea contraceptivelor hormonale care sunt asociate cu un risc de tromboză în timpul utilizării carfilzomib (vezi pct. 4.4 si 4.8). Dacă o pacientă utilizează la momentul începerii utilizării carfilzomib contraceptive orale sau o metodă hormonală de contracepţie care este asociată cu un risc de tromboză, pacienta trebuie să înceapă să utilizeze o metodă alternativă eficace de contracepţie.

Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi 3 luni după tratament dacă partenera lor este gravidă sau este o femeie cu potenţial fertil şi nu utilizează măsuri eficace de contracepţie.

Nu există date privind utilizarea carfilzomib la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Având în vedere mecanismul său de acţiune şi rezultatele testelor efectuate la animale, Kyprolis poate avea efecte nocive la făt în cazul utilizării la gravide. Kyprolis nu trebuie administrat în timpul sarcinii cu excepţia cazului in care beneficiul potenţial depăşeste riscul potenţial pentru făt. În cazul în care

Kyprolis este utilizat în timpul sarcinii sau în cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, aceasta trebuie avertizată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen la om cunoscut care produce defecte de naştere severe care pun viaţa în pericol. În cazul în care se utilizează lenalidomida în timpul sarcinii, se aşteaptă un efect teratogen al acesteia la om. Condiţiile Programului de prevenire a sarcinilor pentru lenalidomidă trebuie îndeplinite de toţi pacienţii cu excepţia cazurilor în care există dovezi solide că pacienta nu are potenţial fertil. Citiţi varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă.

Nu se cunoaşte dacă fie carfilzomib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Având în vedere proprietăţile sale farmacologice nu se poate exclude un risc pentru sugari. In consecinţă, ca măsură de precauţie, alăptarea este contraindicată in timpul utilizării Kyprolis si 2 zile după tratament.

Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Kyprolis are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice s-au observat fatigabilitate, ameţeli, leşin, înceţoşare a vederii, somnolenţă şi/sau scădere a tensiunii arteriale. Pacienţii trataţi cu Kyprolis trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul în care apar oricare dintre aceste simptome.

Reacţiile adverse grave care pot apărea în timpul tratamentului cu Kyprolis includ: insuficiență cardiacă, infarct miocardic, stop cardiac, ischemie miocardică, boală interstițială pulmonară, pneumonită, sindrom de detresă respiratorie acută, insuficiență respiratorie acută, hipertensiune arterială pulmonară, dispnee, hipertensiune arterială inclusiv crize hipertensive, leziune renală acută, sindrom de liză tumorală, reacţii datorate administrării în perfuzie, hemoragie gastro-intestinală, hemoragie intracraniană, hemoragie pulmonară, trombocitopenie, insuficiență hepatică, reactivarea virusului hepatitei B, SEPR, microangiopatie trombotică şi PTT/SHU. În studiile clinice cu Kyprolis toxicitatea cardiacă şi dispneea au apărut în mod tipic devreme în cursul tratamentului cu Kyprolis (vezi pct. 4.4). Cele mai frecvente reacţii adverse (care au survenit la > 20% dintre subiecţi) au fost:

anemie, fatigabilitate, trombocitopenie, greaţă, diaree, pirexie, dispnee, infecţii de tract respirator, tuse şi neutropenie.

După dozele iniţiale de 20 mg/m2 carfilzomib, doza a fost crescută la 27 mg/m2 în studiul PX-171-009 şi la 56 mg/m2 în studiul 2011-003 (vezi pct. 5.1). O comparaţie încrucişată privind reacţiile adverse survenite în braţul de tratament cu Kyprolis şi dexametazonă (Kd) din studiul 2011-003 faţă de braţul în care s-a administrat Kyprolis, lenalidomidă şi dexametazonă (KRd) al studiului PX-171-009 sugerează că este posibil să existe o relaţie între doză şi următoarele reacţii adverse: insuficienţă cardiacă (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispnee (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hipertensiune arterială (Kd 25,9%,

KRd 15,8%) şi hipertensiunea arterială pulmonară (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

În studiul 20160275 (vezi pct. 5.1), în cadrul căruia administrarea Kyprolis în asociere cu daratumumab şi cu dexametazonă (KdD) a fost comparată cu administrarea Kyprolis în asociere cu dexametazonă (Kd), decesele cauzate de evenimente adverse în intervalul de 30 de zile după ultima doză din orice tratament de studiu au survenit la 10% dintre pacienţi în braţul de tratament cu KdD comparativ cu 5% dintre pacienţi în braţul de tratament cu Kd. Infecţiile (5% faţă de 3%) au reprezentat cauza cea mai frecventă a decesului la pacienţii din cele două braţe de tratament (KdD faţă de Kd). Riscul de apariţie a evenimentelor adverse letale în timpul tratamentului a fost mai mare la subiecţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Evenimente adverse grave au fost raportate la 56% dintre pacienţii din braţul de tratament cu KdD şi la 46% dintre cei din braţul Kd. Cele mai frecvente evenimente adverse grave raportate în braţul de tratament cu KdD în comparaţie cu brațul de tratament cu Kd au fost:

anemie (2% faţă de 1%), diaree (2% faţă de 0%), pirexie (4% faţă de 2%), pneumonie (12% faţă de 9%), gripă (4% faţă de 1%), sepsis (4% faţă de 1%) şi bronşită (2% faţă de 0%).

Reacţiile adverse sunt prezentate în cele ce urmează pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (vezi Tabelul 6). Categoriile de frecvenţă au fost determinate pe baza ratelor brute ale incidenţei reportate pentru fiecare reacţie adversă într-o bază de date provenită din studiile clinice cumulate (n = 3878). Pentru fiecare categorie de aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 6. Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel

Baza de date Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 aparate, sisteme (≥ 1/1000 şi < 1/1000) şi organe şi < 1/100)

Infecţii şi Pneumonie Sepsis Colită cu infestări Infecţii de tract Infecție pulmonară Clostridium respirator Gripă difficile Infecţie cu Herpes Infecţie cu zoster* citomegalovirus

Infecţii de tract urinar Reactivarea

Bronşită virusului

Gastroenterită hepatitei B

Infecţii virale

Rinită

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului la medicament imunitar

Tulburări Trombocitopenie Neutropenie febrilă SHU Microangiopatie hematologice şi Neutropenie PTT trombotică limfatice Anemie

Tulburări Hipokalemie Deshidratare Sindrom de liză metabolice şi de Scăderea apetitului Hiperpotasemie tumorală nutriţie alimentar Hipomagneziemie

Hipercalcemie

Hiperuricemie

Tulburări psihice Insomnie Anxietate

Stare de confuzie

Tulburări ale Ameţeli Parestezie Hemoragie sistemului nervos Neuropatie Hipoaestezie intracraniană periferică Accident vascular-

Cefalee cerebral

SEPR

Tulburări oculare Cataractă

Înceţoşarea vederii

Baza de date Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 aparate, sisteme (≥ 1/1000 şi < 1/1000) şi organe şi < 1/100)

Tulburări Tinitus acustice şi vestibulare

Tulburări Insuficienţă cardiacă Stop cardiac cardiace Infarct miocardic Cardiomiopatie

Fibrilaţie atrială Ischemie

Tahicardie miocardică

Scăderea fracţiei de Pericardită ejecţie Lichid pericardic

Palpitaţii Tahicardie ventriculară

Tulburări Hipertensiune Tromboză venoasă Criză hipertensivă Urgenţă vasculare arterială profundă Hemoragie hipertensivă

Tulburări Dispnee Embolie pulmonară ARDS respiratorii, Tuse Edem pulmonar Insuficienţă toracice şi Epistaxis respiratorie acută mediastinale Durere orofaringiană Hemoragie

Disfonie pulmonară

Respiraţie şuierătoare Pneumopatie

Hipertensiune arterială interstiţială pulmonară Pneumonită

Tulburări Vărsături Hemoragie Perforaţie gastro-intestinale Diaree gastro-intestinală gastro-intestinală

Constipaţie Dispepsie Pancreatită acută

Durere abdominală Durere dentară

Greaţă

Tulburări Creşterea nivelurilor Insuficienţă hepatobiliare alanin hepatică aminotransferazei Colestază

Creşterea nivelurilor aspartat aminotransferazei

Creşterea nivelurilor gamma-glutamiltransferazei

Hiperbilirubinemie

Afecţiuni Erupţie cutanată Angioedem cutanate şi ale tranzitorie ţesutului Prurit subcutanat Eritem

Hiperhidroză

Tulburări Durere de spate Durere musculo- musculo- Artralgie scheletică scheletice şi ale Durere la nivelul Durere toracică ţesutului extremităţilor musculo-scheletică conjunctiv Spasme musculare Durere osoasă

Mialgie

Slăbiciune musculară

Baza de date Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

MedDRA pe (≥ 1/10) (≥ 1/100 şi < 1/10) frecvente (≥ 1/10000 aparate, sisteme (≥ 1/1000 şi < 1/1000) şi organe şi < 1/100)

Tulburări renale Creşterea nivelurilor Leziune renală acută şi ale căilor serice ale creatininei Insuficienţă renală urinare Disfuncţie renală

Scăderea clearance-ului renal al creatininei

Tulburări Pirexie Durere toracică Sindrom de generale şi la Edem periferic Durere disfuncție multiplă nivelul locului de Astenie Reacţii la nivelul de organ administrare Fatigabilitate locului de

Frisoane administrare în perfuzie

Boală asemănătoare gripei

Stare generală de rău

Investigaţii Creşterea nivelurilor diagnostice proteinei C-reactive

Creşterea nivelurilor sangvine de acid uric

Leziuni, Reacții provocate de intoxicații și administrarea în complicații perfuzie legate de procedurile utilizate

*Frecvența se calculează pe baza datelor din studiile clinice în care majoritatea pacienților au folosit profilaxia

Insuficienţă cardiacă, infarct miocardic şi ischemie miocardică

În studiile clinice efectuate cu Kyprolis, insuficienţa cardiacă a fost raportată la aproximativ 5% dintre pacienţi (aproximativ 3% dintre pacienţi au prezentat evenimente de grad ≥ 3), infarctul miocardic a fost raportat la aproximativ 1% dintre pacienţi (aproximativ 1% dintre pacienţi au prezentat evenimente de grad ≥ 3) şi ischemia miocardică a fost raportată la < 1% dintre pacienţi (< 1% dintre pacienţi au prezentat evenimente de grad ≥ 3). Aceste evenimente au survenit de obicei precoce după iniţierea tratamentului cu Kyprolis (< 5 cicluri de tratament).

În studiul 20160275, incidenţa totală a tulburărilor cardiace (evenimente de orice grad şi de toate gradele) la subgrupul de pacienţi cu tulburări vasculare la momentul iniţial sau hipertensiune arterială la momentul iniţial a fost de 29,9% față de 19,8% (braţul KdD faţă de braţul Kd) şi, respectiv, de 30,6% faţă de 18,1%. Pentru evenimentele cardiace letale, incidenţa a fost de 1,9% faţă de 0,0% (braţul KdD faţă de braţul Kd) şi, respectiv, de 1,5% faţă de 0,0%. Niciun tip unic de eveniment cardiac nu a reprezentat diferenţa raportată între braţul KdD faţă de braţul Kd în subgrupul de pacienţi cu tulburări vasculare la momentul iniţial sau cu hipertensiune arterială la momentul iniţial.

Pentru conduita clinică în cazul tulburărilor cardiace survenite în timpul tratamentului cu Kyprolis, vezi pct. 4.4.

Dispnee

Dispneea a fost raportată la aproximativ 24% dintre subiecţii înrolaţi în studiile clinice efectuate cu

Kyprolis. Majoritatea reacţiilor adverse de tip dispnee au fost non-grave (< 5% dintre pacienţi au prezentat evenimente de grad ≥ 3), s-au remis, au dus rareori la întreruperea tratamentului şi au survenit precoce după iniţierea tratamentului (< 3 cicluri). Pentru conduita clinică în cazul dispneei survenite în timpul tratamentului cu Kyprolis, vezi pct. 4.4.

Hipertensiune arterială inclusiv crize hipertensive

Crizele hipertensive (urgenţă hipertensivă) au survenit după administrarea Kyprolis. Unele dintre aceste evenimente au dus la deces. În studiile clinice, evenimentele adverse de tip hipertensiune arterială au survenit la aproximativ 21% dintre subiecţi şi aproximativ 8% dintre pacienţi au avut evenimente de hipertensiune arterială de grad ≥ 3, însă crizele hipertensive au survenit la < 0,5% dintre subiecţi. Incidenţa evenimentelor adverse de tip hipertensiune arterială a fost similară între pacienţii cu sau fără antecedente de hipertensiune arterială. Pentru conduita clinică în cazul hipertensiunii arteriale survenite în timpul tratamentului cu Kyprolis, vezi pct. 4.4.

Trombocitopenia a fost raportată la aproximativ 33% dintre subiecţii înrolaţi în studiile clinice efectuate cu Kyprolis şi aproximativ 20% dintre pacienţi au avut evenimente de grad ≥ 3. În studiul 20160275, incidenţa trombocitopeniei de grad ≥ 3 fost de 24,4% în braţul de tratament cu KdD şi de 16,3% în braţul de tratament cu Kd. Kyprolis provoacă trombocitopenie din cauza inhibării formării trombocitelor din megacariocite, care determină forma clasică de trombocitopenie ciclică, niveluri minime ale trombocitelor survenind în ziua 8 sau 15 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile, care se asociază de obicei cu remisiune până la nivelul iniţial înainte de începutul ciclului următor de tratament. Pentru conduita clinică în cazul trombocitopeniei survenite în timpul tratamentului cu Kyprolis, vezi pct. 4.4.

Evenimente de tip tromboembolie venoasă, inclusiv tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară care au dus la deces, au fost raportate la pacienţii trataţi cu Kyprolis (vezi pct. 4.4). Incidenţa totală a tromboemboliei venoase a fost mai mare în braţul de tratament cu Kyprolis din trei studii de fază 3. În studiul PX-171-009, incidenţa tromboemboliei venoase a fost de 15,6% în braţul de tratament KRd şi de 9,0% în cel de tratament Rd. Tromboembolia venoasă de grad ≥ 3 a fost raportată la 5,6% dintre pacienţii din braţul de tratament KRd şi la 3,9% dintre pacienţii din cel de tratament Rd. În studiul 2011-003, incidenţa tromboemboliei venoase a fost de 12,5% în braţul Kd şi de 3,3% în cel de tratament cu bortezomib şi dexametazonă (Vd). Tromboembolia venoasă de grad ≥ 3 a fost raportată la 3,5% dintre pacienţii din braţul de tratament Kd şi la 1,8% dintre cei din braţul Vd. În studiul 20160275, incidenţa evenimentelor tromboembolice venoase a fost de 6,2% în braţul de tratament cu KdD şi de 11,1% în braţul de tratament cu Kd. Evenimente tromboembolice venoase de grad ≥ 3 au fost raportate la 1,9% dintre pacienţii din braţul de tratament cu KdD şi la 6,5% dintre cei din braţul Kd.

Cazuri de insuficienţă hepatică, inclusiv care au dus la deces, au fost raportate la < 1% dintre subiecţii înrolaţi în studiile clinice efectuate cu Kyprolis. Pentru conduita clinică în cazul toxicităţii hepatice survenite în timpul tratamentului cu Kyprolis, vezi pct. 4.4.

Într-un studiu randomizat, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi trataţi cu Kyprolis în doză de 20/56 mg/m2 administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute în asociere cu dexametazonă (Kd, n = 464) comparativ cu bortezomib plus dexametazonă (Vd, n = 465), cazuri de neuropatie periferică de grad ≥ 2 au fost raportate la 7% dintre pacienţii cu mielom multiplu recidivat din braţul de tratament Kd, comparativ cu 35% din braţul Vd la momentul analizei SG pre-planificate.

În studiul 20160275, au fost raportate cazuri de neuropatie periferică de grad 2 şi de grad mai mare la 10,1% dintre pacienţii cu mielom multiplu recidivant în braţul de tratament cu KdD, comparativ cu 3,9% în braţul de tratament cu Kd.

Reacții cauzate de administrarea în perfuzie

În studiul 20160275, a existat un risc mai mare de reacţii determinate de administrarea în perfuzie atunci când carfilzomib este administrat împreună cu daratumumab.

Infecţii de tract respirator

În studiul 20160275, infecţiile de tract respirator raportate ca reacţii adverse grave au survenit în fiecare grup de tratament (27,6% în braţul de tratament cu KdD şi 15,0% în braţul de tratament cu

Kd). În studiul 20160275, pneumonia raportată ca reacţie adversă gravă a survenit în fiecare grup de tratament (15,3% în braţul de tratament cu KdD şi 9,8% în braţul de tratament cu Kd). 1,3% şi 0% dintre evenimente au fost letale în braţul de tratament cu KdD şi, respectiv, în braţul de tratament cu

Kd.

Afecţiuni maligne primare secundare

În studiul 20160275, au fost raportate afecţiuni maligne primare secundare în fiecare grup de tratament (1,9% în braţul de tratament cu KdD şi 1,3% în braţul de tratament cu Kd).

În studiul 20160275, au fost raportate infecţii oportuniste în fiecare grup de tratament (9,4% în braţul de tratament cu KdD şi 3,9% în braţul de tratament cu Kd). Infecţiile oportuniste care au apărut la ≥ 1% dintre pacienţii din braţul de tratament cu KdD au inclus infecţie cu herpes zoster, candidoză orală, herpes oral şi herpes simplex.

În studiul 20160275, incidenţa reactivării hepatitei B a fost de 0,6% în braţul de tratament cu KdD faţă de 0% în braţul de tratament cu Kd.

Per ansamblu, incidenţa anumitor evenimente adverse (inclusiv aritmiile cardiace, insuficienţă cardiacă (vezi pct. 4.4), dispnee, leucopenie şi trombocitopenie) în studiile clinice efectuate cu

Kyprolis a fost mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani comparativ cu cei < 75 de ani.

În studiul 20160275, 47% din cei 308 pacienţi care au primit KdD 20/56 mg/m2 de două ori pe săptămână aveau vârsta ≥ 65 de ani. În braţul de tratament cu KdD al studiului, evenimentele adverse letale în timpul tratamentului au apărut la 6% dintre pacienţii cu vârsta < 65 de ani şi la 14% dintre pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. În braţul de tratament cu Kd, aceste evenimente au apărut la 8% dintre pacienţii cu vârsta < 65 de ani şi la 3% dintre pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În prezent, pentru a concluziona cu privire la siguranţa dozelor mai mari decât cele evaluate în studiile clinice, informaţiile sunt insuficiente. Debutul brusc al frisoanelor, hipotensiunii arteriale, insuficienţei renale, trombocitopeniei şi limfopeniei au fost raportate după o doză de 200 mg de Kyprolis administrată accidental.

Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu carfilzomib. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat, în principal pentru depistarea reacţiilor adverse ale Kyprolis prezentate la pct. 4.8.

Grupa farmacoterapeutică: Antineoplazice, alţi agenţi antineoplazici, codul ATC: L01XG02

Carfilzomib este un inhibitor al proteazomului de tip tetrapeptid epoxicetonic care se leagă selectiv şi ireversibil de situsurile active ale proteazomului 20S care conţin treonină la extremitatea N terminală, particula centrală cu rol proteolitic din proteazomul 26S şi prezintă activitate minimă sau absentă împotriva altor clase de proteaze. Carfilzomib a prezentat activităţi antiproliferative şi proapoptotice în modele preclinice de tumori solide şi hematologice. La animale, carfilzomib a inhibat activitatea proteazomului în sânge şi ţesuturi şi a întârziat creşterea tumorală în modele de mielom multiplu. S-a constatat că, in vitro, carfilzomib are neurotoxicitate minimă şi reacţie minimă faţă de alte proteaze, care nu au legătură cu proteazomul.

Administrarea intravenoasă a carfilzomib a dus la supresia activităţii similare chimotripsinei (CT-L) a proteazomului măsurată în sânge la 1 oră după prima doză. Dozele ≥ 15 mg/m2 au indus constant inhibarea (≥ 80%) activităţii CT-L a proteazomului. În plus, administrarea carfilzomib a dus la inhibarea subunităţilor de tip proteina 2 membranară latentă (LMP2 - latent membrane protein 2) şi de tip complexul 1 endopeptidază multicatalitică (MECL1 - multicatalytic endopeptidase complex-like 1) ale imunoproteazomului care a variat între 26% -32% şi, respectiv, 41% - 49%, pentru doza de 20 mg/m2. Inhibarea proteazomului a fost menţinută ≥ 48 ore după prima doză de carfilzomib în fiecare săptămână de administrare. Administrarea asociată cu lenalidomidă şi dexametazonă nu a avut niciun impact asupra inhibării proteazomului.

Pentru doza mai mare, de 56 mg/m2, a existat atât o inhibare mai mare a subunităţilor CT-L (≥ 90%) comparativ cu dozele cuprinse între 15 şi 20 mg/m2, dar şi o inhibare mai mare a altor subunităţi ale proteazomului (LMP7, MECL1 şi LMP2). A existat o potenţare de aproximativ 8%, 23% şi 34% a inhibării subunităţilor LMP7, MECL1 şi, respectiv, LMP2 cu doza de 56 mg/m2 comparativ cu cea observată cu dozele între 15 şi 20 mg/m2. Carfilzomib a determinat o inhibare similară a proteazomului în cazul administrării în perfuzie cu durata între 2 şi 10 minute şi cu durata de 30 de minute cu cele două 2 doze (20 şi 36 mg/m2) testate.

Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu recidivat - studiul PX-171-009 (ASPIRE)

Siguranţa şi eficacitatea Kyprolis au fost evaluate într-un studiu randomizat, deschis, multicentric care a înrolat 792 pacienţi cu mielom multiplu recidivat care a investigat tratamentul asociat cu Kyprolis, lenalidomidă şi dexametazonă comparativ cu cel cu lenalidomidă şi dexametazonă randomizarea fiind în raport de 1:1.

Acest studiu a evaluat Kyprolis în doză iniţială de 20 mg/m2, crescută la doza de 27 mg/m2 în ziua 8 a ciclului 1 de tratament, administrată de două ori pe săptămână în 3 din 4 săptămâni, în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute. Tratamentul cu Kyprolis a fost administrat timp de maximum 18 cicluri cu excepţia cazurilor de întrerupere precoce a tratamentului din cauza apariţiei progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile. Administrarea lenalidomidei şi dexametazonei a putut continua până la apariţia progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile.

Pacienţii care au îndeplinit criteriile următoare au fost excluşi din studiu: valori ale clearance-ului creatininei < 50 ml/min, insuficienţă cardiacă congestivă clasa III - IV conform clasificării NYHA (New York Heart Association) sau infarct miocardic survenit în ultimele 4 luni, progresia bolii în timpul tratamentului cu o schemă care conţine bortezomib sau progresia în timpul primelor 3 luni de la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă şi dexametazonă sau progresia la orice moment al tratamentului cu lenalidomidă şi dexametazonă dacă aceasta a fost cea mai recentă linie de tratament a subiectului. Criteriile de eligibilitate ale studiului au permis înrolarea unui subset mic de pacienţi cu mielom multiplu refractar la bortezomib (n = 118) sau lenalidomidă (n = 57). Subiecţii înrolaţi au fost definiţi ca refractari la o terapie dacă ei au îndeplinit oricare din următoarele 3 criterii: nerespondenţi (< răspuns minim) la orice schemă de tratament; progresia în cursul oricărei scheme de tratament sau progresia în decurs de 60 de zile de la terminarea oricărei scheme de tratament. Acest studiu nu a evaluat raportul beneficiu/risc în rândul populaţiei refractare.

Statusul bolii şi alte caracteristici la momentul iniţial au fost bine echilibrate între cele două braţe de tratament, inclusiv vârsta (64 ani, interval 31 - 91 ani), sex (56% bărbaţi), scorul de performanţă

ECOG (48% cu scor de performanţă 1), mutaţiile genetice cu risc înalt, constând din subtipurile genetice t(4; 14), t(14; 16) sau deleţia 17p în ≥ 60% din celulele plasmatice (13%), mutaţiile genetice cu risc necunoscut care au inclus subiecţi ale căror rezultate nu au fost colectate sau analizate (47%), şi stadiul III de boală conform ISS la momentul iniţial (20%). Subiecţii au fost trataţi anterior cu 1 pană la 3 linii de tratament (mediana 2), inclusiv tratamentul anterior cu bortezomib (66%), talidomidă (44%) şi lenalidomidă (20%).

Rezultatele studiului PX-171-009 sunt rezumate în Tabelul 7 şi în figura 1 şi 2.

Tabelul 7. Rezumatul rezultatelor analizei eficacităţii în studiul PX-171-009 efectuat la pacienţi cu mielom multiplu recidivat

Terapie asociată KRd

Braţul de tratament cu KRda Braţul de tratament cu Rda (N = 396) (N = 396)

SFP, mediana în luni (IÎ 95%) 26,3 (23,3, 30,5) 17,6 (15,0, 20,6)

RR (IÎ 95%); valoarea p b 0,69 (0,57, 0,83); < 0,0001 unidirecţională

SG, mediana în luni (IÎ 95%) 48,3 (42,4, 52,8) 40,4 (33,6, 44,4)

RR (IÎ 95%); valoarea p 0,79 (0,67, 0,95); 0,0045 unidirecţionalăb

RRG, n (%) 345 (87,1) 264 (66,7)

RCs 56 (14,1) 17 (4,3)

RC 70 (17,7) 20 (5,1)

RPFB 151 (38,1) 123 (31,1)

RP 68 (17,2) 104 (26,3)

IÎ 95% pentru RRG 83,4, 90,3 61,8, 71,3

Valoarea p unidirecţională < 0,0001

KRd = Kyprolis, lenalidomidă şi dexametazonă; Rd = lenalidomidă şi dexametazonă; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RR = rată de risc; IÎ = interval de încredere; SG = supravieţuire globală; RRG = rată de răspuns global; RCs = răspuns complet strict; RC = răspuns complet; RPFB = răspuns parţial foarte bun; RP = răspuns parţial; IMWG = Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (International Myeloma Working Group);

EBMT = Societatea Europeană pentru transfuzii şi transplant medular (European blood and marrow transplantation)

a. Conform determinării de un Comitet independent de recenzie care a folosit criteriile standard IMWG/EBMT pentru răspunsul obiectiv

b. Semnificativ statistic

Pacienţii din braţul de tratament cu Kyprolis, lenalidomidă şi dexametazonă (KRd) au demonstrat creşterea supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) comparativ cu cei din braţul care a primit lenalidomidă şi dexametazonă(Rd) (RR = 0,69, cu o valoare p unidirecţională < 0,0001). Aceasta reprezintă o îmbunătăţire de 45% a SFP sau o reducere de 31% a riscului de eveniment determinată folosind criteriile standard de răspuns obiectiv ale Grupului Internaţional de Lucru pentru Mielom

Multiplu (IMWG - International Myeloma Working Group)/Grupul European pentru transfuzii şi transplant medular (EBMT - European Blood and Marrow Transplantation) de către un Comitet independent de recenzie (CIR).

Beneficiul în privinţa SFP al KRd a fost observat constant în toate subgrupurile, inclusiv pacienţi cu vârsta ≥ 75 de ani (n = 96), pacienţi cu mutaţii genetice cu risc înalt (n = 100) sau necunoscut (n = 375) şi pacienţi cu valori iniţiale ale clearance-ului creatininei între 30 şi < 50 ml/min (n = 56).

Figura 1. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii la pacienţi cu mielom multiplu recidivata 1,0 KRd (N=396) Rd (N=396)

Progresie/Decese, n (%) 207 (52,3%) 224 (56,6%)

SFP mediană, luni 26,3 17,6

RR (KRd/Rd) (IÎ 95%) 0,690 (0,570, 0,834) 0,8

Valoarea p (unidirecţională) < 0,0001 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48

Luni de la randomizare KRd Rd

Număr de subiecţi cu risc:

KRd 396 332 279 222 179 112 24 1

Rd 396 287 206 1517 72 18 1 GRH0241RO v1

KRd = Kyprolis, lenalidomidă şi dexametazonă; Rd = lenalidomidă, dexametazonă; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RR = rata de risc; IÎ = interval de încredere; IMWG = Grupul Internaţional de Lucru pentru

Mielom (International Myeloma Working Group); EBMT = Grupul European pentru transfuzii şi transplant medular (European blood and marrow transplantation)

Observaţie: Rezultatele privind răspunsul şi progresia bolii au fost determinate folosind criteriile standard de răspuns obiectiv IMWG/EBMT.

a. Studiul PX-171-009

O analiză pre-planificată a supraviețuirii globale (SG) a fost efectuată după 246 decese în brațul KRd și 267 de decese în brațul Rd. Durata mediană de monitorizare a fost de aproximativ 67 de luni. Un avantaj statistic semnificativ în ceea ce privește SG a fost observat la pacienții din brațul KRd comparativ cu pacienții din brațul Rd. Pacienții din brațul KRd au prezentat o reducere cu 21% a riscului de deces comparativ cu cei din brațul Rd (RR = 0,79; IÎ 95%: 0,67; 0,95; valoarea p = 0,0045).

Supravieţuirii fără progresia bolii (%)

Valoarea mediană a SG s-a îmbunătățit cu 7,9 luni la pacienții din brațul KRd comparativ cu cei din brațul Rd (vezi tabelul 7 și figura 2).

Figura 2. Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală în mielomul multiplu recidivata 1,0 KRd (N=396) Rd (N=396)

Deces, n (%) 246 (62,1%) 267 (67,4%) 0,8 Valoare mediană a SG, luni 48,3 40,4

RR (KRd/Rd) (IÎ 95%) 0,794 (0,667, 0,945)

Valoarea p (unidirecţională) 0,0045 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Luni de la randomizare KRd Rd

Număr de subiecţi cu risc:

KRd 396 369 343 316 282 259 232 2190 166 149 88 22 0

Rd 396 356 313 2843 220 199 176 149 133 113 69 20 3

KRd = Kyprolis, lenalidomidă şi dexametazonă; Rd = lenalidomidă şi dexametazonă; SG = supravieţuire globală; RR = rata de risc; IÎ = interval de încredere

a. Studiul PX-171-009

Pacienţii trataţi cu KRd au raportat îmbunătăţirea stării generale de sănătate, cu scoruri mai mari pentru Starea generală de sănătate/Calitatea vieţii comparativ cu Rd pe durata a 18 cicluri de tratament (valoarea P unidirecţională = 0,0001) măsurate cu ajutorul chestionarului EORTC QLQ-C30, un instrument validat în mielomul multiplu.

Kyprolis în asociere cu dexametazonă în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu recidivat - studiul 2011-003 (ENDEAVOR)

Siguranţa şi eficacitatea Kyprolis au fost evaluate într-un studiu de fază 3 randomizat, deschis, multicentric, efectuat cu Kyprolis şi dexametazonă (Kd) comparativ cu bortezomib şi dexametazonă (Vd). În total, au fost înrolaţi şi randomizaţi 929 pacienţi cu mielom multiplu recidivat sau refractar trataţi anterior cu 1 - 3 linii de tratament (464 în braţul de tratament cu Kd; 465 în braţul de tratament cu Vd).

Acest studiu a evaluat Kyprolis în doză iniţială de 20 mg/m2, crescută la doza de 56 mg/m2 în ziua 8 a ciclului 1 de tratament, administrată de două ori pe săptămână în 3 din 4 săptămâni, în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la apariţia progresiei bolii sau a toxicităţii inacceptabile.

Pacienţii randomizaţi în braţul de tratament cu Vd au putut primi bortezomib fie intravenos (n = 108) fie subcutanat (n = 357). Pacienţii care au întrunit următoarele criterii au fost excluşi din studiu: valori ale clearance-ului creatininei < 15 ml/min, insuficienţă cardiacă congestivă conform clasificării

NYHA clasa III - IV, infarct miocardic survenit în ultimele 4 luni sau fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) < 40%. Criteriile de includere în studiu au permis înrolarea pacienţilor trataţi anterior cu carfilzomib (n = 3) sau bortezomib (n = 502) dacă aceştia au avut cel puţin răspuns parţial (RP) la terapia anterioară cu un inhibitor al proteazomului, nu au întrerupt terapia cu inhibitor al proteazomului din cauza toxicităţii şi au avut o pauză de cel puţin 6 luni fără tratament cu inhibitor al proteazomului după ultima doză administrată.

Proporție supraviețuitoare

GRH0463v1

Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor înrolaţi în studiul 2011-003 au fost echilibrate între cele două braţe de tratament, inclusiv în ceea ce priveşte tratamentul anterior cu bortezomib (54%), tratamentul anterior cu lenalidomidă (38%), caracterul refractar la tratamentul cu lenalidomidă (25%), vârsta (65 ani, interval 30-89 ani), sexul (51% bărbaţi), scorul de performanţă ECOG (45% cu scor de performanţă 1), mutaţiile genetice cu risc înalt, constând din subtipurile genetice t(4;14) sau t(14;16) la 10% sau mai mult din plasmocitele verificate, sau deleţia 17p la nivelul a ≥ 20% din plasmocite (23%), mutaţiile genetice cu risc necunoscut, care au inclus subiecţi ale căror rezultate nu au fost colectate sau analizate (9%) şi stadiul III de boală conform ISS la momentul iniţial (24%).

Rezultatele studiului 2011-003 sunt rezumate în tabelul 8.

Tabelul 8. Rezumatul rezultatelor analizei eficacităţii în studiul 2011-003 efectuat la pacienţi cu mielom multiplu recidivat

Braţul de tratament cu Kd Braţul de tratament cu Vd (N = 464) (N = 465)

SFP, mediana în luni (IÎ 95%)a 18,7 (15,6, NE) 9,4 (8,4, 10,4)

RR (IÎ 95%); valoarea p unidirecţionalăb 0,533 (0,44, 0,65); < 0,0001

Valoarea mediană a supraviețuirii globale în 47,6 (42,5, NE) 40,0 (32,6, 42,3) luni (IÎ 95%)

RR (IÎ 95%); valoarea p unidirecţionalăb 0,791 (0,65, 0,96); 0,010

RRG, n (%)a, c 357 (76,9) 291 (62,6) ≥ RCd 58 (12,5) 29 (6,2) ≥ RPFBe 252 (54,3) 133 (28,6)

IÎ 95% pentru RRG 72,8, 80,7 58,0, 67,0

Valoarea p unidirecţionalăb < 0,0001

Kd = Kyprolis şi dexametazonă; Vd = bortezomib şi dexametazonă; IÎ = interval de încredere; NE = nu poate fi estimat; RR = rată de risc; RRG = rată de răspuns global; RC = răspuns complet; RPFB = răspuns parţial foarte bun

a. Aceste criterii au fost determinate de un Comitet independent de recenzie

b. Semnificativ statistic

c. Răspunsul global este definit ca obţinerea celui mai bun răspuns global de tip RP, RPFB, RC sau RCs

d. Semnificativ statistic, valoare p unidirecţională = 0,0005

e. Semnificativ statistic, valoare p unidirecţională = 0,0001

Studiul a demonstrat creşterea semnificativă a SFP în cazul pacienţilor din braţul de tratament cu Kd comparativ cu cei din braţul de tratament cu Vd (RR: 0,53, IÎ 95%: 0,44 - 0,65 [valoarea p < 0,0001]) (vezi figura 3).

Rezultate similare în privinţa SFP au fost observate în cazul pacienţilor trataţi anterior cu bortezomib (RR 0,56, IÎ 95%: 0,44 - 0,73) şi al celor netrataţi anterior cu bortezomib (RR 0,48, IÎ 95%:

0,36 - 0,66).

Beneficiul în privinţa SFP al tratamentului cu Kd a fost observat constant în toate subgrupurile, inclusiv pacienţi cu vârsta ≥ 75 de ani (n = 143), pacienţi cu mutaţii genetice cu risc înalt (n = 210) şi pacienţii cu valori iniţiale ale clearance-ului creatininei între 30 şi < 50 ml/min (n = 128).

În cazul pacienţilor trataţi anterior cu bortezomib (54%), durata mediană a SFP a fost de 15,6 luni în braţul de tratament cu Kd faţă de 8,1 luni în cel de tratament cu Vd (RR = 0,56, IÎ 95%: 0,44 - 0,73), iar RRG a fost de 71,2% faţă de 60,3%.

În cazul pacienţilor trataţi anterior cu lenalidomidă (38%), durata mediană a SFP a fost de 12,9 luni în braţul de tratament cu Kd faţă de 7,3 luni în cel de tratament cu Vd (RR = 0,69, IÎ 95%: 0,52 - 0,92),

RRG a fost de 70,1% faţă de 59,3%. La pacienţii refractari la lenalidomidă (25%), durata mediană a

SFP a fost de 8,6 luni în braţul de tratament cu Kd faţă de 6,6 luni în cel de tratament cu Vd (RR = 0,80, IÎ 95%: 0,57 - 1,11), iar RRG a fost de 61,9% faţă de 54,9%.

Figura 3. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii conform evaluării IRC (populaţie cu intenţie de tratament) în studiul 2011-003 1,0

Kd (N=464) Vd (N=465)

Progresie/Decese, n (%) 171 (36,9%) 243 (52,3%)

SFP mediană, luni 18,7 9,4 0,8 RR (Kd/Vd) (IÎ 95%) 0,533 (0,437, 0,651)

Valoarea p (unidirecţională) < 0,0001 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30

Luni de la randomizare Kd Vd

Număr de subiecţi expuşi la risc

Kd 464 3344 41 4 0

Vd 465 252 82

GRH0316 v1

Kd = Kyprolis şi dexametazonă; Vd = bortezomib şi dexametazonă; SFP = supravieţuire fără progresia bolii;

RR = rata de risc; IÎ = interval de încredere

A fost efectuată o a doua analiză interimară pre-planificată a SG după 189 de decese în brațul Kd și 209 de decese în brațul Vd. La momentul analizei, au fost înregistrate 80% din evenimentele urmărite.

Urmărirea mediană a fost de aproximativ 37 de luni. Un avantaj semnificativ statistic în SG a fost observat la pacienții din brațul Kd comparativ cu pacienții din brațul Vd (RR = 0,791; IÎ 95%: 0,65, 0,96; valoarea p = 0,010 (vezi figura 4).

Figura 4. Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală în studiul 2011-003 privind mielomul multiplu recidivat 1,0 Kd (negru) Vd (gri) 0,8 0,6

Kd (N=464) Vd (N=465) 0,4

Deces, n (%) 189 (40,7%) 209 (44,9%) 0,2 Valoare mediană a SG, luni 47,6 40,0

RR (Kd/Vd) (IÎ 95%) 0,791 (0,648, 0,964)

Valoarea p (unidirecţională) 0,0100 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48

Luni de la randomizare

Număr de subiecţi expuşi la risc

Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 10

Vd 465 402 3593 256 228 140 39 5 GRH0611RO v 1

Kd = Kyprolis şi dexametazonă; Vd = bortezomib şi dexametazonă; SG = supravieţuire globală; RR = rata de risc; IÎ = interval de încredere

Proporție supraviețuitoare Procentajul supraviețuirii fără progresia bolii

Kyprolis în asociere cu daratumumab şi dexametazonă în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu recidivat sau refractar- studiul 20160275 (CANDOR)

Siguranţa şi eficacitatea Kyprolis au fost evaluate într-un studiu de superioritate de fază 3 randomizat, deschis, multicentric, efectuat cu Kyprolis cu daratumumab şi dexametazonă (KdD) comparativ cu

Kyprolis şi dexametazonă (Kd). În total, au fost înrolaţi şi randomizaţi 466 de pacienţi cu mielom multiplu recidivat sau refractar trataţi anterior cu 1 - 3 linii de tratament într-un raport de randomizare de 2:1 (312 în braţul de tratament cu KdD şi 154 în braţul de tratament cu Kd).

În braţele de tratament cu KdD şi cu Kd, Kyprolis a fost evaluat în doză iniţială de 20 mg/m2, crescută la doza de 56 mg/m2 în ziua 8 a ciclului 1 de tratament, administrată de două ori pe săptămână în 3 din 4 săptămâni, în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute.

Au fost excluşi din studiu pacienţii care au prezentat următoarele afecţiuni: astm bronşic persistent moderat sau sever cunoscut în ultimii 2 ani, boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cunoscută cu un VEF1 < 50% din valoarea normală prevăzută, insuficienţă cardiacă congestivă activă.

Caracteristicile demografice şi iniţiale au fost, în general, consistente între cele două braţe, incluzând sexul (57,5% bărbaţi), rasa (78,5% subiecți albi), vârsta (64 de ani, interval 29-84 de ani), tratamentul anterior cu bortezomib (90%), mutaţii genetice cu risc ridicat, refractare la bortezomib (29%), constând din subtipurile genetice t (4; 14), t (14; 16) sau deleţie17p (16%) şi mutaţii genetice cu risc necunoscut care au inclus subiecţi cu rezultate neefectuate, eşuate sau în cantitate insuficientă (51%).

O proporţie mai mică de subiecţi au avut vârsta ≥ 75 de ani în grupul KdD (9,0%) decât în grupul Kd (14,3%). Subiecţii au avut o mediană (interval) de 2,0 (1 până la 4) linii anterioare de tratament. Un procent mai mare de subiecţi au suferit un transplant anterior în grupul KdD (62,5%) comparativ cu grupul Kd (48,7%). Doar 1 pacient din braţul de tratament cu KdD a urmat terapie anterioară cu anticorpi monoclonali împotriva CD38.

Rezultatele analizei primare din cadrul studiului 20160275 sunt rezumate în Tabelul 9 şi în figurile 5 şi 6.

Tabelul 9. Rezumatul rezultatelor analizei primare a eficacităţii din cadrul studiului 20160275

Braţul de tratament cu KdD Braţul de tratament cu Kd (N = 312) (N = 154)

SFP, mediana în luni (IÎ 95%)a NE (NE, NE) 15,8 (12,1, NE)

RR (IÎ 95%); valoarea p b 0,630 (0,464, 0,854); 0,0014 unidirecţională

RRG (%) (IÎ 95%)a, c 84,3 (79,8, 88,1) 74,7 (67,0, 81,3)

Categoria de răspuns, n (%)

N cu răspuns 263 115

RC 89 (28,5) 16 (10,4)

BRM [-] RC 43 (13,8) 5 (3,2)

RPFB 127 (40,7) 59 (38,3)

RP 47 (15,1) 40 (26,0)

Raportul de cote 1,925 (1,184, 3,129)

Valoarea p unidirecţionalăb 0,0040

BRM[-]RC la 12 luni 12,5 (9,0, 16,7) 1,3 (0,2, 4,6)

Raportul de cote 11,329 (2,703, 47,476)

Valoarea p unidirecţionalăb < 0,0001

KdD = Kyprolis cu dexametazonă şi daratumumab; Kd = Kyprolis şi dexametazonă; IÎ = interval de încredere;

NE = nu poate fi estimat; RR = rată de risc; RRG = rată de răspuns global; RC = răspuns complet;

RPFB = răspuns parţial foarte bun; BRM[-]RC = răspuns complet cu boală reziduală minimă negativă (sau fără).

a. Aceste criterii au fost determinate de un Comitet independent de recenzie folosind criteriile de răspuns ale

IMWG

b. Semnificativ statistic

c. Răspunsul global este definit ca obţinerea celui mai bun răspuns global de tip RP, RPFB, RC sau mai bun

Data limită a colectării de date pentru analiza primară: 14 iulie 2019

La momentul analizei primare de SFP, studiul a demonstrat o îmbunătăţire a SFP în braţul de tratament cu KdD în comparaţie cu braţul de tratament cu Kd (rata de risc [RR] = 0,630; IÎ 95%: 0,464, 0,854; p = 0,0014), ceea ce reprezintă o reducere cu 37% a riscului de progresie a bolii sau de deces la pacienţii trataţi cu KdD. Durata mediană a SFP nu a putut fi estimată pentru braţul de tratament cu

KdD şi a fost de 15,8 luni în braţul de tratament cu Kd.

În cazul pacienţilor trataţi anterior cu lenalidomidă (42,3%), durata mediană a SFP nu a putut fi estimată în braţul de tratament cu KdD faţă de 12,1 luni în braţul de tratament cu Kd (RR = 0,52,

IÎ 95%: 0,34, 0,80), RRG a fost de 78,9% faţă de 74,3% (RG = 1,29, IÎ 95%: 0,65, 2,54) şi BRM[-]RC la 12 luni a fost de 11,4% faţă de 0,0% (RG = NE, IÎ 95%: NE, NE). La pacienţii refractari la lenalidomidă (33%), durata mediană a SFP nu a putut fi estimată în braţul de tratament cu KdD faţă de 11,1 luni în braţul de tratament cu Kd (RR = 0,45, IÎ 95%: 0,28, 0,74), iar RRG a fost de 79,8% faţă de 72,7% (RG = 1,48, IÎ 95%: 0,69, 3,20) şi BRM[-]RC la 12 luni a fost de 13,1% faţă de 0,0% (RR = NE, IÎ 95%: NE, NE).

Sunt disponibile date limitate pentru pacienţii vârstnici (≥ 75 ani). În total, 43 de pacienţi cu vârsta peste 75 de ani au fost înrolați în studiul 20160275 (25 de pacienţi în grupul KdD şi 18 pacienţi în grupul Kd). A fost observat un RR de 1,459 (IÎ 95%: 0,504, 4,223) pentru SFP. Riscul de apariţie a evenimentelor adverse letale în timpul tratamentului a fost mai mare la subiecţii cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu KdD trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani după o analiză individuală atentă a potenţialelor beneficii/riscuri.

Figura 5. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii conform evaluării IRC (populaţie cu intenţie de tratament) în studiul 20160275 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kd (N=154) KdD (N=312)

Progresie/Decese, n (%) 68 (44,2%) 110 (35,3%)

SFP mediană, luni 15,8 NE RR (KdD/Kd) (IÎ 95%) 0,630 (0,464, 0,854)

Valoarea p (unidirecţională) 0,0014 0 3 6 9 12 15 18 24

Luni de la randomizare Kd KdD

Număr de subiecţi cu risc:

Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 0

KdD 312 279 236 2189 165 57 14 0

RRG a fost de 84,3% la pacienţii din braţul de tratament cu KdD şi de 74,7% la cei din braţul de tratament cu Kd (vezi tabelul 9). Durata mediană a răspunsului nu a putut fi estimată pentru braţul de tratament cu KdD şi a fost de 16,6 luni (13,9, NE) pentru braţul de tratament cu Kd. Timpul median până la răspuns a fost de 1,0 (1, 14) luni pentru braţul de tratament cu KdD şi de 1,0 (1, 10) luni pentru braţul de tratament cu Kd.

La data efectuării analizei finale, 148 de subiecţi (47,4%) din grupul KdD şi 80 de subiecţi (51,9%) din grupul Kd decedaseră. Valoarea mediană a SG (IÎ 95%) a fost de 50,8 (44,7, NE) luni pentru grupul KdD şi de 43,6 (35,3, NE) luni pentru grupul Kd, RR (KdD/Kd) fiind 0,784 (IÎ 95%: 0,595, 1,033; valoare p unidirecţională p = 0,0417). Această valoare p unidirecţională nu a atins nivelul de semnificaţie statistică de 0,021 pentru această analiză finală. Durata medie de urmărire a fost de 50,6 luni în grupul KdD şi de 50,1 luni în grupul Kd.

Procentajul supraviețuirii fără progresia bolii

Figura 6. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii generale în studiul 20160275 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Kd (N = 154) KdD (N = 312)

Deces, n (%) 80 (51,9%) 148 (47,4%)

Supravieţuire generală mediană, luni 43,6 50,8 RR (KdD/Kd) (IÎ 95%) 0,784 (0,595, 1,033)

Valoare p (unidirecţională) 0,0417 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Luni de la randomizare Kd KdD

Număr de subiecţi cu risc:

Kd 154 146 140 129 126 116 108 106 101 98 93 88 82 76 74 66 62 20 3

KdD 312 297 2868 256 246 239 229 2213 2098 186 180 173 156 141 65 16 2 0

Kyprolis în monoterapie la pacienţi cu mielom multiplu recidivat şi refractar

Experienţă clinică suplimentară este provenită din utilizarea Kyprolis în monoterapie la pacienţi cu mielom multiplu recidivat şi refractar. Studiul PX-171-011 a fost un studiu deschis, randomizat de fază 3 (N = 315; a fost necesar ca pacienţii să fi primit anterior ≥ 3 terapii). Pacienţii înrolaţi în studiul

PX-171-011 au primit anterior mai multe tratamente şi au avut niveluri mai mici ale funcţiei de organ şi medulare comparativ cu cei înrolaţi în studiul PX-171-009. PX-171-011 a evaluat Kyprolis în monoterapie şi un braţ comparator (corticosteroizi si ciclofosfamida). Studiul nu a atins criteriul de evaluare principal de eficacitate de a demonstra superioritatea administrării Kyprolis în monoterapie faţă de braţul de control în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (RR = 0,975 [IÎ 95%: 0,760, 1,249]). PX-171-003A1 a fost un studiu de fază 2 cu un singur braţ (N = 266; a fost necesar ca pacienţii să fi primit anterior ≥ 2 terapii), care a atins criteriul de evaluare principal de eficacitate al IRC-RRG evaluat (22,9%).

O evaluare a posibilelor efecte ale carfilzomib asupra funcţiei cardiace a fost efectuată prin analiza, pe calea citirii oarbe centrale, triplicării EKG la 154 subiecţi cu malignităţi avansate, inclusiv mielom multiplu. Efectul carfilzomib asupra repolarizarii cardiace utilizand intervalul QT şi corecţia Fridericia (interval QTcF) şi analiza relaţiei concentraţie-QTc nu arată un semnal clar al unui efect corelat cu doza. Limita superioară a intervalului de incredere 95% (IÎ) unidirecţional pentru efectul predictibil asupra QTcF la Cmax a fost de 4,8 msec. Utilizând corecţia Bazett (interval QTcB), limita superioara a

Proporţie supravieţuitoare

GRH2388 v2 intervalului de incredere 95% (IÎ) unidirecţional pentru efectul predictibil asupra QTcB la Cmax a fost de 5,9 msec.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kyprolis la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în mielom multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Valoarea Cmax şi ASC după o perfuzie intravenoasă cu durata între 2 şi 10 minute a unei doze de 27 mg/m2 au fost de 4232 ng/ml şi, respectiv, de 379 ng*hr/ml. După doze repetate de 15 şi 20 mg/m2

Kyprolis, expunerea sistemică (ASC) şi timpul de înjumătăţire plasmatică au fost similare în zilele 1 şi 15 sau 16 ale ciclului 1 de tratament, sugerând că nu a existat o acumulare sistemică a carfilzomib.

La doze între 20 şi 56 mg/m2, a existat o creştere dependentă de doză a expunerii.

O perfuzie cu durata de 30 de minute s-a asociat cu valori similare ale timpului de înjumătăţire plasmatică şi ASC, însă cu valori de 2-3 ori mai mici ale Cmax comparativ cu cele observate cu o perfuzie cu durata între 2-10 minute a aceleiaşi doze. După administrarea în perfuzie cu durata de 30 de minute a dozei de 56 mg/m2, valoarea ASC (948 ng*hr/ml) a fost de aproximativ 2,5 ori mai mare decât cea observată cu doza de 27 mg/m2, iar valoarea Cmax (2079 ng/ml) a fost mai mică faţă de cea observată în cazul administrării a 27 mg/m2 în perfuzie cu durata între 2-10 minute.

Valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru corespunzătoare unei doze de 20 mg/m2 de carfilzomib a fost de 28 l. În cazul testelor in vitro, legarea carfilzomib de proteinele din plasma umană a fost în medie de 97% pentru un interval de concentraţii variind între 0,4 şi 4 micromolar.

Carfilzomib a fost metabolizat rapid şi în proporţie mare. Metaboliţii predominanţi determinaţi în plasmă şi urină umane şi generaţi in vitro de hepatocite umane au fost fragmente peptidice şi diolul carfilzomib, sugerând că scindarea de către peptidaze şi hidroliza epoxidică au fost principalele căi de metabolizare. Mecanismele mediate de citocromul P450 au avut un rol minor în metabolizarea carfilzomib per ansamblu. Metaboliţii nu au o activitate biologică cunoscută.

După administrarea intravenoasă a dozelor ≥ 15 mg/m2, carfilzomib a fost rapid eliminat din circulaţia sistemică, timpul de înjumătăţire plasmatică fiind ≤ 1 oră în ziua 1 a ciclului 1 de tratament.

Eliminarea sistemică a variat între 151 şi 263 l/oră, şi a depăşit circulaţia hepatică, sugerând eliminarea în mare parte extrahepatică a carfilzomib. Carfilzomib este eliminat în principal prin metabolizare, urmată de excreţia metaboliţilor acestuia în urină.

Analizele de farmacocinetică populaţională indică faptul că nu există efecte ale vârstei, sexului sau rasei asupra profilului farmacocinetic al carfilzomib.

Un studiu de farmacocinetică a evaluat 33 de pacienți cu afecțiuni maligne avansate recidivate sau progresive (tumori solide; n = 31 sau afecţiuni hematologice maligne; n = 2), care au avut funcţie hepatică normală (bilirubină ≤ limita superioară a valorilor normale [LSVN]; aspartat aminotransferază [ASAT] ≤ LSVN, n = 10), insuficiență hepatică ușoară (bilirubină > 1-1,5 × LSVN sau ASAT > LSVN, dar bilirubina ≤ LSVN, n = 14), sau insuficiență hepatică moderată (bilirubină > 1,5-3 × LSVN, orice valoare a ASAT, n = 9). Farmacocinetica carfilzomib nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină > 3 × LSVN și orice valoare a ASAT).

Kyprolis, în monoterapie, a fost administrat intravenos în decurs de 30 de minute în doză de 20 mg/m2 în zilele 1 și 2 și 27 mg/m2 în zilele 8, 9, 15 și 16 ale ciclului 1. Dacă a fost tolerată, pacienților li s-a administrat o doză inițială de 56 mg/m2 în ciclul 2. Starea funcției hepatice la momentul inițial nu a avut un efect pronunțat asupra expunerii sistemice totale (ASCfinal) la carfilzomib după administrarea în doză unică sau în doze repetate (procentele mediei geometrice a ASCfinal la doza de 27 mg/m2 administrată în ciclul 1, ziua 16 pentru insuficiență renală ușoară și moderată comparativ cu funcția hepatică normală au fost 144,4% și, respectiv, 126,1%, iar la doza de 56 mg/m2 administrată în ciclul 2, ziua 1 au fost 144,7% și 121,1%). Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată la momentul inițial, având toți tumori solide, a existat o incidență mai mare a tulburărărilor funcției hepatice, a evenimentelor adverse cu grad ≥ 3 și a evenimente adverse grave, comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct 4.2 ).

Farmacocinetica carfilzomib a fost studiată în cadrul a două studii la pacienți cu insuficiență renală.

Primul studiu a fost efectuat la 50 de pacienți cu mielom multiplu cu funcție renală normală (ClCr > 80 ml/min, n = 12), cu insuficiență renală ușoară (ClCr 50-80 ml/min, n = 12), moderată (ClCr 30-49 ml/min, n = 10) și severă (ClCr < 30 ml/min, n = 8) și la pacienți cu dializă cronică (n = 8). Kyprolis, în monoterapie, a fost administrat intravenos în decurs de 2 până la 10 minute, la doze de până la 20 mg/m2. Datele de farmacocinetică au fost colectate de la pacienți după administrarea dozei de 15 mg/m2, în ciclul 1 și 20 mg/m2, în ciclul 2. Al doilea studiu a fost efectuat la 23 pacienți cu mielom multiplu recidivat cu clearance-ul creatininei ≥ 75 ml/min (n = 13) și pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă (n = 10). Datele de farmacocinetică s-au colectat de la pacienți după administrarea unei doze de 27 mg/m2 sub formă de perfuzie timp de 30 minute, în ciclul 1, ziua 16 și 56 mg/m2 în ciclu 2, ziua 1.

Rezultatele din ambele studii arată că starea funcției renale nu a avut un efect pronunțat asupra expunerii la carfilzomib după administrarea de doze unice sau repetate. Procentele mediei geometrice a ASCfinal la doza de 15 mg/m2 administrată în ciclul 1, ziua 1 pentru insuficiența renală ușoară, moderată, severă și dializă cronică, comparativ cu funcția renală normală au fost 124,36%, 111,07%, 84,73% și, respectiv, 121,72%. Procentele mediei geometrice a ASCfinal la doza de 27 mg/m2 administrată în ciclul 1, ziua 16 și la doza de 56 mg/m2 administrată în ciclul 2, ziua 1 pentru BRST comparativ cu funcția renală normală au fost 139,72% și, respectiv, 132,75%. În primul studiu, metabolitul M14, un fragment de peptidă și metabolitul circulant preponderent, a crescut de 2 și 3 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă, și, respectiv, de 7 ori la pacienții care necesită dializă (pe baza ASCfinal). În al doilea studiu, expunerile pentru M14 au fost mai mari (aproximativ de 4 ori) la subiecții cu BRST decât la subiecții cu funcție renală normală. Acest metabolit nu are activități biologice cunoscute. Evenimente adverse grave legate de înrăutățirea funcției renale au fost mai frecvente la pacienții cu disfuncție renală inițială (vezi pct 4.2).

Carfilzomib a avut efect clastogen in vitro la testul de depistare a aberaţiilor cromozomiale efectuat pe limfocite din sângele periferic. Carfilzomib nu a avut efect mutagen in vitro la testul de depistare a mutaţiilor la nivel bacterian (Ames) şi nu a avut efect clastogen în testul in vivo pe micronuclei medulari la modele murine.

Maimuţele care au primit o doză unică in bolus intravenos de carfilzomib de 3 mg/kg (care corespunde la 36 mg/m2 şi este similara dozei recomandate la om de 27 mg/m2 în funcţie de suprafaţa corporală) au prezentat hipotensiune arterială, creşterea frecvenţei cardiace şi creşterea nivelurilor serice ale troponinei T. Administrarea repetată în bolus intravenos a carfilzomib ≥ 2 mg/kg/doză la şobolani şi 2 mg/kg/doză la maimuţe folosind scheme de administrare similare celor utilizate în practica clinică au dus la decese prin toxicităţi survenite la nivelul sistemelor cardiovascular (insuficienţă cardiacă, fibroză cardiacă, acumularea pericardică de lichid, hemoragie/degenerare cardiacă), gastrointestinal (necroză/hemoragie), renal (glomerulonefropatie, necroză tubulară, disfuncţie) şi pulmonar (hemoragie/inflamaţie). Doza de 2 mg/kg/doză la şobolani este aproximativ jumătate din doza recomandată la om de 27 mg/m2 în funcţie de suprafaţa corporală. Doza cea mai mare care produce efecte toxice non-severe de 0,5 mg/kg la maimuţe a produs inflamaţie interstiţială la nivelul rinichilor însoţită de uşoară glomerulopatie şi uşoară inflamaţie cardiacă. Aceste rezultate s-au raportat la o doză de 6 mg/m2 care este mai mică decat doza la om de 27 mg/m2.

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea cu carfilzomib. Nu s-au observat efecte asupra ţesuturilor sistemului reproducător în timpul studiilor de toxicitate de administrare repetată timp de 28 de zile la şobolani şi maimuţe sau în studiile de evaluare a toxicităţii cronice cu durata de 6 luni la şobolan şi de la 9 luni la maimuţe. Carfilzomib a provocat toxicitate embriofetală la femele de iepure gestante în doze mai mici decât cele utilizate la pacienţii trataţi cu dozele recomandate. Carfilzomib administrat femelelor de şobolan gestante în perioada de organogeneză nu a fost teratogen în doze de până la 2 mg/kg/zi care este aproximativ jumătate din doza recomandată la om de 27 mg/m2 în funcţie de greutatea corporală.

Eter betadexsulfobutil sodic

Acid citric anhidru (E330)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Kyprolis pulbere pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Flacon cu pulbere (nedeschis) 3 ani.

Soluţie reconstituită

S-a demonstrat că soluţiile reconstituite în uz din flacon, seringă sau pungă cu soluţie perfuzabilă intravenos îşi menţine stabilitatea fizico-chimică timp de 24 de ore la temperaturi de 2°C - 8°C sau timp de 4 ore la 25°C. Intervalul de timp între reconstituire şi administrare nu trebuie să depăşească 24 de ore.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul de timp şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi între 2°C - 8°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Kyprolis 10 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă transparentă de tip I de 10 ml, închis cu dop elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac de plastic de tip flip off de culoare albastru deschis.

Kyprolis 30 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă transparentă de tip I de 30 ml, închis cu dop elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac de plastic de tip flip off de culoare portocaliu.

Kyprolis 60 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Flacon din sticlă transparentă de tip I de 50 ml, închis cu dop elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac de plastic de tip flip off de culoare violet.

Cutie cu un flacon.

Carfilzomib este un agent citotoxic. Prin urmare, trebuie să procedaţi cu atenţie în timpul manipulării şi pregătirii Kyprolis. Se recomandă utilizarea mănuşilor şi a altor echipamente de protecţie.

Reconstituirea şi pregătirea pentru administrare intravenoasă

Flacoanele Kyprolis nu conţin conservanţi antimicrobieni şi sunt destinate pentru utilizare unică.

Trebuie respectate tehnicile aseptice adecvate.

Soluţia reconstituită conţine carfilzomib în concentraţie de 2 mg/ml. Citiţi în întregime instrucţiunile de pregătire înainte de reconstituire:

1. Calculaţi doza (mg/m2) şi numărul de flacoane de Kyprolis necesare folosind suprafaţa corporală a pacientului la momentul începerii tratamentului. Pacienţii cu suprafaţă corporală mai mare de 2,2 m2 trebuie să primească o doză bazată pe o valoare a suprafeţei corporale egală cu 2,2 m2. Pentru modificări ale greutăţii corporale ≤ 20% nu sunt necesare ajustări ale dozei.

2. Scoateţi flaconul din frigider chiar înaintea utilizării.

3. Utilizaţi numai un ac de mărimea 21 G sau mai mult (ac cu diametru exterior de 0,8 mm sau mai mic) pentru a reconstitui fiecare flacon în condiţii aseptice, injectând lent 5 ml (pentru flaconul de 10 mg), 15 ml (pentru flaconul de 30 mg) sau 29 ml (pentru flaconul de 60 mg) de apă pentru preparate injectabile prin dop şi îndreptând soluţia spre PERETELE FLACONULUI pentru a diminua formarea de spumă.

4. Rotiţi şi/sau răsturnaţi flaconul cu blândeţe timp de aproximativ 1 minut sau până la dizolvarea completă. NU AGITAŢI FLACONUL. Dacă se formează spumă, lăsaţi soluţia să se liniştească în flacon până spuma dispare (aproximativ 5 minute) şi soluţia se limpezeşte.

5. Înainte de administrare inspectaţi vizual soluţia pentru depistarea particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede, incoloră până la uşor gălbuie şi nu trebuie admininistrată dacă prezintă particule şi modificări de culoare.

6. Soluţia nefolosită şi rămasă în flacon trebuie aruncată.

7. Kyprolis poate fi administrat direct prin perfuzie intravenoasă sau opţional în pungă IV. A nu se administra prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

8. În cazul administrării în pungă IV, utilizaţi numai un ac de mărimea 21 G sau mai mult (ac cu diametru exterior de 0,8 mm sau mai mic) pentru a extrage doza calculată din flacon şi introduceţi-o în pungă IV de 50 ml sau 100 ml care conţine soluţie de glucoză 5% pentru preparate injectabile.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda

Olanda

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

Data primei autorizări: 19 Noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 iunie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.