KYPROLIS 60mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Kyprolis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Kyprolis 30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Kyprolis 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Kyprolis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Carfilzomib.

Jede Durchstechflasche enthält 37 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Cyclodextrin (Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)).

Kyprolis 30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 30 mg Carfilzomib.

Jede Durchstechflasche enthält 109 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 1.500 mg Cyclodextrin (Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)).

Kyprolis 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Carfilzomib.

Jede Durchstechflasche enthält 216 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche enthält 3.000 mg Cyclodextrin (Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)).

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis gebrochen weißes, lyophilisiertes Pulver.

Kyprolis ist in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und

Dexamethason oder mit Dexamethason alleine zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitmultiplem Myelom indiziert, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Kyprolis sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Durchführungvon Tumortherapien erfahren ist.

Die Dosis wird anhand der zu Therapiebeginn bestehenden Körperoberfläche (KOF) des Patientenberechnet. Patienten mit einer KOF größer als 2,2 m2 sollten eine Dosis entsprechend einer KOF von2,2 m2 erhalten. Bei Gewichtsänderungen von bis zu 20 % sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

In Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wird Kyprolis als 10-minütige intravenöse

Infusion an jeweils zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über 3 Wochen (Tage 1, 2, 8, 9, 15und 16), gefolgt von einer 12-tägigen Pause (Tage 17 bis 28), wie in Tabelle 1 angegeben,angewendet. Jede Periode von 28 Tagen entspricht einem Behandlungszyklus.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis von 44 mg) in Zyklus 1 an den

Tagen 1 und 2 angewendet. Sofern dies toleriert wird, sollte die Dosis an Tag 8 von Zyklus 1 auf27 mg/m2 (maximale Dosis von 60 mg) erhöht werden. Ab Zyklus 13 entfallen die Kyprolis-Dosen anden Tagen 8 und 9.

Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren

Toxizitäten fortgeführt werden.

Eine über 18 Zyklen hinausgehende Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und

Dexamethason sollte auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen, da die Datenzur Verträglichkeit und Toxizität von Carfilzomib über mehr als 18 Zyklen hinaus limitiert sind (siehe

Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Kyprolis werden Lenalidomid oral mit 25 mg an den Tagen 1-21 und

Dexamethason oral oder intravenös mit 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der 28-tägigen Zyklenangewendet. Entsprechend den Empfehlungen in der aktuellen Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) von Lenalidomid sollte eine geeignete Dosisreduktion der

Anfangsdosis von Lenalidomid in Betracht gezogen werden, wie z. B. bei Patienten mit

Niereninsuffizienz zu Therapiebeginn. Dexamethason sollte zwischen 30 Minuten und 4 Stunden vor

Kyprolis angewendet werden.

Tabelle 1: Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Zyklus 1

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23-28

Kyprolis (mg/m2)a 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -

Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomid 25 mg täglich - -

Zyklen 2-12

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23-28

Kyprolis (mg/m2)a 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -

Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomid 25 mg täglich - -

Ab Zyklus 13

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23-28

Kyprolis (mg/m2)a 27 27 - - - - 27 27 - - -

Dexamethason (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomid 25 mg täglich - -a Die Infusionsdauer beträgt 10 Minuten und bleibt während des Behandlungsregimes unverändert.

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason

In Kombination mit Dexamethason wird Kyprolis als 30-minütige intravenöse Infusion an jeweilszwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über 3 Wochen (Tage 1, 2, 8, 9, 15 und 16), gefolgt voneiner 12-tägigen Pause (Tage 17 bis 28), wie in Tabelle 2 angegeben, angewendet. Jede Periode von28 Tagen entspricht einem Behandlungszyklus.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis von 44 mg) in Zyklus 1 an den

Tagen 1 und 2 angewendet. Sofern dies toleriert wird, sollte die Dosis an Tag 8 von Zyklus 1 auf56 mg/m2 (maximale Dosis von 123 mg) erhöht werden.

Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren

Toxizitäten fortgeführt werden.

Bei der Kombination von Kyprolis mit Dexamethason alleine wird Dexamethason oral oder intravenösmit einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der 28-tägigen Zyklenangewendet. Dexamethason sollte zwischen 30 Minuten und 4 Stunden vor Kyprolis angewendetwerden.

Tabelle 2: Kyprolis in Kombination mit Dexamethason alleine

Zyklus 1

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage

Tag 1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23 24-28

Kyprolis2 a 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -(mg/m )

Dexamethason20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -(mg)

Zyklus 2 und alle nachfolgenden Zyklen

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage

Tag 1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23 24-28

Kyprolis2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -(mg/m )

Dexamethason20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -(mg)a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des Behandlungsregimes unverändert.

Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason

In Kombination mit Daratumumab und Dexamethason wird Kyprolis als 30-minütige intravenöse

Infusion an jeweils zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über drei Wochen (Tage 1, 2, 8, 9,15 und 16), gefolgt von einer 12-tägigen Pause (Tage 17 bis 28), wie in Tabelle 3 angegeben,angewendet. Jede Periode von 28 Tagen entspricht einem Behandlungszyklus.

Kyprolis wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 (maximale Dosis von 44 mg) in Zyklus 1 an den

Tagen 1 und 2 angewendet. Sofern dies toleriert wird, sollte die Dosis an Tag 8 von Zyklus 1 auf56 mg/m2 (maximale Dosis von 123 mg) erhöht werden.

Die Behandlung kann bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von unzumutbaren

Toxizitäten fortgeführt werden.

Dexamethason wird mit einer Dosis von 20 mg oral oder intravenös an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16sowie mit einer Dosis von 40 mg oral oder intravenös am Tag 22 jedes 28-tägigen Zyklus angewendet.

Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren ist Dexamethason nach der ersten Woche mit einer Dosis vonwöchentlich 20 mg oral oder intravenös anzuwenden. Dexamethason sollte zwischen 30 Minuten und4 Stunden vor Kyprolis angewendet werden.

Daratumumab kann intravenös oder subkutan angewendet werden.

Intravenös wird Daratumumab mit einer Dosis von 16 mg/kg tatsächliches Körpergewichtangewendet; in Zyklus 1 wird die Dosis aufgeteilt auf jeweils 8 mg/kg an den Tagen 1 und 2.

Anschließend wird Daratumumab mit einer Dosis von 16 mg/kg einmal wöchentlich an den Tagen 8,15 und 22 von Zyklus 1 und an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2, anschließend über 4 Zyklen(Zyklen 3 bis 6) alle 2 Wochen und danach während der verbleibenden Zyklen oder bis zu einer

Krankheitsprogression alle 4 Wochen angewendet.

Alternativ kann Daratumumab subkutan mit einer Dosis von 1800 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22von Zyklus 1 und an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 2, anschließend über 4 Zyklen (Zyklen 3bis 6) alle 2 Wochen und danach während der verbleibenden Zyklen oder bis zu einer

Krankheitsprogression alle 4 Wochen angewendet werden.

Weitere Informationen zur Anwendung der subkutanen Formulierung sind der Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Daratumumab zu entnehmen.

An Tagen, an denen mehr als eines dieser Arzneimittel angewendet wird, lautet die empfohlene

Reihenfolge der Anwendung wie folgt: Dexamethason, vor der Infusion von Daratumumabanzuwendende Medikation (siehe Abschnitt Begleitende Arzneimittel), Carfilzomib, Daratumumabund nach der Infusion von Daratumumab anzuwendende Medikation (siehe Abschnitt Begleitende

Arzneimittel).

Weitere Informationen zur Anwendung sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation) für Daratumumab und Dexamethason zu entnehmen.

Tabelle 3: Kyprolis in Kombination mit Dexamethason und Daratumumab

Zyklus 1

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23 24-28

Kyprolis2 a 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -(mg/m )

Dexamethasonb 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -(mg)

Daratumumab (intravenös ODER subkutan)

Intravenöse

Anwendung 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -(mg/kg)

Subkutane1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -

Anwendung (mg)

Zyklus 2

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23 24-28

Kyprolis2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -(mg/m )

Dexamethasonb 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -(mg)

Daratumumab (intravenös ODER subkutan)

Intravenöse

Anwendung 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -(mg/kg)

Subkutane1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -

Anwendung (mg)

Zyklen 3-6

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23 24-28

Kyprolis2 a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -(mg/m )

Dexamethasonb 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -(mg)

Daratumumab (intravenös ODER subkutan)

Intravenöse

Anwendung 16 - - - - - 16 - - - - -(mg/kg)

Subkutane1800 - - - - - 1800 - - - - -

Anwendung (mg)

Zyklus 7 und alle nachfolgenden Zyklen

Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4

Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage Tag Tag Tage1 2 3-7 8 9 10-14 15 16 17-21 22 23 24-28

Kyprolis(mg/m2)a 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -

Dexamethason20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -(mg)b

Daratumumab (intravenös ODER subkutan)

Intravenöse

Anwendung 16 - - - - - - - - - - -(mg/kg)

Subkutane1800 - - - - - - - - - - -

Anwendung (mg)a Die Infusionsdauer beträgt 30 Minuten und bleibt während des Behandlungsregimes unverändert.b Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren wird Dexamethason nach der ersten Woche mit einer Dosis vonwöchentlich 20 mg oral oder intravenös angewendet.

Begleitende Arzneimittel

Eine antivirale Prophylaxe sollte bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden, erwogen werden,um das Risiko einer Herpes-zoster-Reaktivierung zu senken (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Thromboseprophylaxe wird bei Patienten empfohlen, die mit Kyprolis in Kombination mit

Daratumumab und Dexamethason, mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethasonalleine behandelt werden, und sollte auf einer Beurteilung der zugrunde liegenden Risiken und desklinischen Status des Patienten beruhen. Bezüglich weiterer begleitender Arzneimittel, die erforderlichsein können, wie z. B. die Anwendung einer Prophylaxe mit einem Antazidum, sind die aktuellen

Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) von Lenalidomid und

Dexamethason zu berücksichtigen.

Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason behandeltwerden, ist vor der Infusion eine Prämedikation anzuwenden, um das Risiko infusionsbedingter

Reaktionen im Zusammenhang mit Daratumumab zu reduzieren.

Weitere Informationen zur Begleitmedikation, einschließlich vor und nach der Infusionanzuwendender Medikation, sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels(Fachinformation) von Daratumumab zu entnehmen.

Hydratation, Überwachung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes

Vor Anwendung der Dosis in Zyklus 1 ist, insbesondere für Patienten mit einem hohen Risiko für ein

Tumorlyse-Syndrom oder für eine renale Toxizität, eine ausreichende Hydratation notwendig. Alle

Patienten müssen auf Anzeichen einer Volumenüberbelastung überwacht werden, und der

Flüssigkeitsbedarf sollte individuell an den Bedarf des Patienten angepasst werden. Wenn es klinischindiziert ist, muss das Gesamtflüssigkeitsvolumen bei Patienten, die bei Therapiebeginn an einer

Herzinsuffizienz leiden oder für die ein Risiko für eine Herzinsuffizienz besteht, möglicherweiseangepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Hydratation schließt sowohl orale Flüssigkeiten (30 ml/kg/Tag für 48 Stunden vor

Tag 1 des Zyklus 1) als auch intravenöse Flüssigkeiten (250 ml bis 500 ml einer geeignetenintravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis in Zyklus 1) ein. Je nach Bedarf sollten zusätzlich 250 ml bis500 ml einer intravenösen Flüssigkeit nach der Anwendung von Kyprolis in Zyklus 1 infundiertwerden. In den nachfolgenden Zyklen sollte je nach Bedarf mit der oralen und/oder intravenösen

Hydratation fortgefahren werden.

Bei Anwendung in Kombination mit intravenösem Daratumumab ist an den Tagen, an denenintravenöses Daratumumab gegeben wird, keine orale und/oder intravenöse Hydratation erforderlich.

Die Serum-Kaliumspiegel sollten monatlich oder häufiger während der Behandlung mit Kyproliskontrolliert werden, wie klinisch indiziert und abhängig von den vor Therapiebeginn gemessenen

Kaliumwerten, der eingesetzten begleitenden Therapie (z. B. Arzneimittel, die dafür bekannt sind, das

Risiko einer Hypokaliämie zu erhöhen) und damit zusammenhängenden Begleiterkrankungen.

Empfohlene Dosisanpassungen

Die Dosierung sollte der Kyprolis-Toxizität entsprechend angepasst werden. Empfohlene Maßnahmenund Dosisanpassungen sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Dosisreduktionen sind in Tabelle 5dargestellt.

Tabelle 4: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis

Hämatologische Toxizität Empfohlene Maßnahme

* Absolute Neutrophilenzahl * Dosis stoppen< 0,5 × 109/l (siehe Abschnitt 4.4) - Bei Erholung auf ≥ 0,5 × 109/l mit der gleichen

Dosisstufe fortfahren

* Bei nachfolgendem Abfall auf < 0,5 × 109/l derselben

Empfehlung folgen wie oben und bei Neubeginn der

Kyprolis-Therapie eine Dosisreduktion um 1 Stufe erwägena

* Febrile Neutropenie * Dosis stoppen

* Absolute Neutrophilenzahl * Bei Erholung der absoluten Neutrophilenzahl auf den Wert< 0,5 × 109/l und eine oral zu Therapiebeginn und Rückgang des Fiebers mit dergemessene Temperatur von gleichen Dosisstufe fortfahren> 38,5 °C oder zweiaufeinanderfolgende Messungenmit > 38,0 °C über 2 Stunden

* Thrombozytenzahl < 10 × 109/l * Dosis stoppenoder Anzeichen für Blutungen bei - Bei Erholung auf ≥ 10 × 109/l und/oder wenn Blutung

Thrombozytopenie (siehe unter Kontrolle, mit der gleichen Dosisstufe fortfahren

Abschnitt 4.4) * Bei nachfolgendem Abfall auf < 10 × 109/l derselben

Empfehlung folgen wie oben und bei Neubeginn der

Kyprolis-Therapie eine Dosisreduktion um 1 Stufe erwägena

Nicht-hämatologische Toxizität (renal) Empfohlene Maßnahme

* Serum-Kreatinin gleich oder mehr * Dosis stoppen und weiterhin Nierenfunktion überwachenals 2 × so hoch wie zu (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance)

Therapiebeginn; oder - Kyprolis sollte wieder angewendet werden, sobald

* Kreatinin-Clearance < 15 ml/min sich die Nierenfunktion in einem Bereich um 25 %(oder Kreatinin-Clearance sinkt gegenüber dem Ausgangswert erholt hat. Überprüfen,auf ≤ 50 % gegenüber ob eine um 1 Stufe verringerte Dosis wieder

Therapiebeginn) oder angewendet werden solla

Notwendigkeit einer Dialyse * Für dialysepflichtige Patienten, die Kyprolis erhalten, muss(siehe Abschnitt 4.4) die Dosis nach der Dialyse angewendet werden

Andere nicht-hämatologische Toxizität Empfohlene Maßnahme

* Alle anderen nicht- * Dosis bis zur Erholung oder bis zum Rückgang auf den Werthämatologischen Grad 3- oder 4- zu Therapiebeginn stoppen

Toxizitäten (siehe Abschnitt 4.4) * Erwägen, die nächste geplante Behandlung mit einer um1 Stufe reduzierten Dosis wieder aufzunehmenaa Dosisreduktionen siehe Tabelle 5

Tabelle 5: Dosisreduktionen für Kyprolis

Erste Kyprolis- Zweite Kyprolis- Dritte Kyprolis-

Regime Kyprolis-Dosis Dosisreduktion Dosisreduktion Dosisreduktion

Kyprolis, Lenalidomid und27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a —

Kyprolis und56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a

Kyprolis, Daratumumab56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 aund Dexamethason

Hinweis: Die Kyprolis-Infusionsdauer bleibt während der Dosisreduktion(en) unverändert.a Sollten sich die Symptome nicht zurückbilden, ist die Kyprolis-Therapie abzubrechen.

Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden in Kombinationsstudien mit

Kyprolis und Dexamethason eingeschlossen, aber von Kombinationsstudien mit Kyprolis und

Lenalidomid ausgeschlossen. Daher stehen zu Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und

Dexamethason bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL < 50 ml/min) nur begrenzt Datenzur Verfügung. Eine angemessene Dosisreduktion der Anfangsdosis von Lenalidomid sollte bei

Patienten mit einer zu Therapiebeginn bestehenden Nierenfunktionsstörung entsprechend den

Empfehlungen in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von

Lenalidomid erwogen werden.

Auf Grundlage der verfügbaren pharmakokinetischen Daten wird für Patienten mit zu Therapiebeginnbestehender milder, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei chronischdialysepflichtigen Patienten keine Anpassung der Anfangsdosis von Kyprolis empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2). Allerdings war in klinischen Studien der Phase 3 die Inzidenz von unerwünschten

Ereignissen in Form von akuter Niereninsuffizienz bei Patienten mit niedrigerer Kreatinin-Clearancezu Therapiebeginn höher als bei Patienten mit höherer Kreatinin-Clearance zu Therapiebeginn.

Die Nierenfunktion sollte zu Therapiebeginn beurteilt und mindestens monatlich oder entsprechendanerkannten klinischen Praxisleitlinien überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit niedrigerer

Kreatinin-Clearance zu Therapiebeginn (CrCL < 30 ml/min). Angemessene Dosisanpassungen solltenden Toxizitäten entsprechend vorgenommen werden (siehe Tabelle 4). Es liegen nur begrenzt Datenzur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zu Therapiebeginn von< 30 ml/min vor.

Da die Clearance der Kyprolis-Konzentrationen durch die Dialyse nicht untersucht wurde, sollte das

Arzneimittel nach der Dialysesitzung angewendet werden.

Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit

Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethasonalleine ausgeschlossen.

Die Pharmakokinetik von Kyprolis wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtuntersucht. Auf Grundlage von verfügbaren pharmakokinetischen Daten wird bei Patienten mit milderoder mäßiger Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Allerdings wurdeeine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginnmilder oder mäßiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Unabhängig von den zu Therapiebeginn vorliegenden Werten sollten

Leberenzyme und Bilirubin zu Beginn der Behandlung beurteilt und während der Behandlung mit

Carfilzomib monatlich überwacht sowie angemessene Dosisanpassungen den Toxizitätenentsprechend vorgenommen werden (siehe Tabelle 4). Auf Patienten mit mäßiger und schwerer

Leberfunktionsstörung ist angesichts der sehr begrenzt vorliegenden Daten zur Wirksamkeit und

Sicherheit zu dieser Population besonders zu achten.

Die Häufigkeit von bestimmten unerwünschten Ereignissen (einschließlich Herzinsuffizienz) bei

Patienten in klinischen Studien war insgesamt höher bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren als bei

Patienten im Alter von < 75 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Kyprolis wird als intravenöse Infusion angewendet. Die 20/27 mg/m2-Dosis wird über 10 Minutenangewendet. Die 20/56 mg/m2-Dosis muss über 30 Minuten angewendet werden.

Kyprolis darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolus angewendet werden.

Die Infusionsleitung für die intravenöse Anwendung muss unmittelbar vor und nach der Kyprolis-

Anwendung mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung zur Injektion gespültwerden.

Kyprolis nicht mit anderen Arzneimitteln mischen bzw. nicht als Infusion zusammen mit anderen

Arzneimitteln anwenden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Stillende Frauen (siehe Abschnitt 4.6).

Da Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind deren

Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) bezüglich zusätzlicher

Gegenanzeigen zu beachten.

Da Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind die

Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) dieser anderen

Arzneimittel vor Beginn der Therapie mit Kyprolis zu Rate zu ziehen. Da Lenalidomid in

Kombination mit Kyprolis angewendet werden kann, ist eine besondere Beachtung der

Schwangerschaftstestung und der Verhütungsmaßnahmen unter Lenalidomid erforderlich (siehe

Abschnitt 4.6).

Nach der Anwendung von Kyprolis sind eine neu aufgetretene oder sich verschlechternde

Herzinsuffizienz (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), einemyokardiale Ischämie und ein Infarkt aufgetreten. Herzstillstand mit Todesfolge trat innerhalb eines

Tages nach Anwendung von Kyprolis auf, und es wurde über Herzinsuffizienz und Myokardinfarktmit Todesfolge berichtet. Zu möglichen dosisabhängigen Wirkungen siehe Abschnitt 4.8.

Während eine ausreichende Hydratation vor der Dosierung in Zyklus 1 erforderlich ist, sollten alle

Patienten, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz, auf Hinweise einer

Volumenüberbelastung überwacht werden. Das Gesamtflüssigkeitsvolumen kann bei Patienten mit zu

Therapiebeginn bestehender Herzinsuffizienz oder einem Risiko für eine Herzinsuffizienz, wieklinisch angezeigt, angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei kardialen Ereignissen der Grade 3 oder 4 ist Kyprolis bis zur Erholung zu stoppen, und es ist auf

Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung zu prüfen, ob die Anwendung von Kyprolis mit einer

Dosisreduktion um 1 Stufe wieder aufgenommen werden soll (siehe Abschnitt 4.2).

Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) erhöht. Das Risiko einer

Herzinsuffizienz ist auch bei asiatischen Patienten erhöht.

Vor Beginn der Behandlung wird eine sorgfältige Beurteilung der kardiovaskulären Risikofaktorenempfohlen.

Patienten mit einer Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klassen III und IV,vor Kurzem erlittenem Myokardinfarkt und medikamentös nicht kontrollierbaren

Reizleitungsstörungen waren für eine Teilnahme an klinischen Studien nicht geeignet. Diese Patientenkönnten einem höheren Risiko für kardiale Komplikationen ausgesetzt sein. Bei Patienten mit

Anzeichen und Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, kürzlich erlittenem

Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 4 Monate) und bei Patienten mit unkontrollierter Angina oder

Arrhythmien sollte vor dem Beginn einer Behandlung mit Kyprolis eine ausführliche kardiologische

Untersuchung erfolgen. Diese Untersuchung sollte unter besonderer Berücksichtigung der

Blutdruckeinstellung und des Flüssigkeitshaushalts den Status des Patienten optimieren. Anschließendsollten die Patienten mit Vorsicht behandelt und engmaschig nachbeobachtet werden.

Veränderungen in der Elektrokardiographie

Es sind Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls in klinischen Studien und nach der

Markteinführung berichtet worden. Fälle von ventrikulärer Tachykardie wurden bei Patientenberichtet, die Kyprolis erhielten.

Akutes Atemnotsyndrom (ARDS), akutes Lungenversagen und akute diffuse infiltrierende

Lungenerkrankungen wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung traten bei Patienten auf,die Kyprolis erhielten. Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang. Es muss eine

Bewertung erfolgen, und die Anwendung von Kyprolis ist bis zum Rückgang der Ereignisse zuunterbrechen. Auf Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung ist abzuwägen, ob Kyprolis wiederangewendet werden soll (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden, über pulmonale Hypertonie berichtet.

Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang. Eine angemessene Bewertung isterforderlich. Kyprolis ist bei pulmonaler Hypertonie bis zum Abklingen oder bis zum Erreichen des

Zustandes vor Therapiebeginn zu stoppen. Auf Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung ist abzuwägen,ob Kyprolis wieder angewendet werden soll (siehe Abschnitt 4.2).

Dyspnoe

Über Dyspnoe wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoeist zu untersuchen, um kardiopulmonale Erkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz undpulmonaler Syndrome, auszuschließen. Die Anwendung von Kyprolis ist bei Dyspnoe mit Grad 3 und4 bis zum Abklingen oder bis zum Erreichen des Zustandes vor Therapiebeginn zu unterbrechen. Auf

Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung ist abzuwägen, ob Kyprolis wieder angewendet werden soll(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krisen und hypertensiver Notfälle, wurde unter Kyprolisbeobachtet. Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang. Hypertonie wurde bei Patienten,die Kyprolis in Kombination mit Daratumumab in Studie 20160275 erhielten, häufiger berichtet. Eswird empfohlen, eine Hypertonie vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung zu regulieren.

Alle Patienten sollten während der Behandlung mit Kyprolis routinemäßig bezüglich Hypertonieuntersucht und entsprechend behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrollierbar ist, sollte die

Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle hypertensiver Krisen ist Kyprolis bis zum Abklingen oderbis zum Erreichen des Zustandes vor Therapiebeginn zu stoppen. Auf Basis einer Nutzen-Risiko-

Bewertung ist abzuwägen, ob Kyprolis wieder angewendet werden soll (siehe Abschnitt 4.2).

Über Fälle von akutem Nierenversagen wurde bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhalten haben.

Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang. Akutes Nierenversagen wurde häufiger bei

Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom berichtet, die

Kyprolis als Monotherapie erhalten haben. In klinischen Studien der Phase 3 war die Häufigkeit vonunerwünschten Ereignissen in Form einer akuten Niereninsuffizienz höher bei Patienten mit einerniedrigeren Kreatinin-Clearance zu Therapiebeginn als bei Patienten mit einer höheren Kreatinin-

Clearance zu Therapiebeginn. Die Kreatinin-Clearance war bei der Mehrheit der Patienten im weiteren

Verlauf stabil. Die Nierenfunktion sollte mindestens monatlich oder entsprechend anerkanntenklinischen Praxisleitlinien, insbesondere bei Patienten mit niedrigerer Kreatinin-Clearance zu

Therapiebeginn, überwacht werden. Je nach Erfordernis ist die Dosis zu reduzieren oder zu stoppen(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS), einschließlichsolcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast sollte ein höheres

Risiko für TLS berücksichtigt werden. Es ist sicherzustellen, dass Patienten vor der Anwendung von

Kyprolis in Zyklus 1 und, soweit erforderlich, in nachfolgenden Zyklen gut hydratisiert sind (siehe

Abschnitt 4.2). Es sollten Arzneimittel zur Senkung der Harnsäure bei Patienten mit hohem Risiko für

TLS in Betracht gezogen werden. Eine Überwachung auf Hinweise eines TLS während der

Behandlung, einschließlich der regelmäßigen Bestimmung der Serumelektrolyte, sowie eine sofortige

Behandlung sollten erfolgen. Die Anwendung von Kyprolis ist zu unterbrechen, bis das TLSabgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsreaktionen, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, wurden bei Patienten berichtet, die

Kyprolis erhielten. Symptome können Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung,

Gesichtsödem, Erbrechen, Schwäche, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Ohnmacht, Bradykardie, Engegefühlim Brustkorb oder Angina einschließen. Diese Reaktionen können unmittelbar oder bis zu 24 Stundennach der Anwendung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor Kyprolis angewendet werden,um die Inzidenz und den Schweregrad der Reaktionen zu vermindern (siehe Abschnitt 4.2).

Hämorrhagie und Thrombozytopenie

Bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden, wurde über Fälle von Hämorrhagie (z. B.

gastrointestinale, pulmonale und intrakranielle Hämorrhagie) berichtet, die oft mit einer

Thrombozytopenie einhergingen. Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang (siehe

Abschnitt 4.8).

Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie mit einem Thrombozytennadir an Tag 8 oder Tag 15 injedem 28-Tage-Zyklus, die sich bis zum Beginn des nächsten Zyklus auf den zu Therapiebeginnbestehenden Thrombozytenwert erholt (siehe Abschnitt 4.8). Die Thrombozytenwerte sollten währendder Behandlung mit Kyprolis häufig überwacht werden. Je nach Erfordernis ist die Dosis zureduzieren oder zu stoppen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen,einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, berichtet.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Thromboembolie - einschließlich einervorangegangenen Thrombose - sollten engmaschig überwacht werden. Es sollten Maßnahmenergriffen werden, um zu versuchen, alle beeinflussbaren Risikofaktoren zu minimieren (z. B. Rauchen,

Hypertonie und Hyperlipidämie). Vorsicht ist geboten bei der begleitenden Anwendung von anderen

Arzneimitteln, die das Thromboserisiko erhöhen können (z. B. Erythropoetine oder

Hormonersatztherapie). Patienten und Ärzte sollten dazu angehalten werden, auf Anzeichen und

Symptome für eine Thromboembolie zu achten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich inmedizinische Behandlung zu begeben, sobald sie Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen,

Hämoptyse, Anschwellen von oder Schmerzen in Armen oder Beinen entwickeln.

Eine Thromboseprophylaxe sollte auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung erwogenwerden.

Über Leberversagen, einschließlich tödlich verlaufender Fälle, wurde berichtet. Kyprolis kann eine

Erhöhung der Serum-Transaminasen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Je nach Erfordernis ist die

Dosis zu reduzieren oder zu stoppen (siehe Abschnitt 4.2). Leberenzyme und Bilirubin solltenunabhängig von den Ausgangswerten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der

Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.

Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie, einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer

Purpura und hämolytisch-urämischen Syndroms (TTP/HUS), wurden bei Patienten berichtet, die mit

Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang. Anzeichen und

Symptome von TTP/HUS sollten überwacht werden. Bei Verdacht auf diese Diagnose ist Kyprolis zustoppen, und die Patienten sind auf mögliche TTP/HUS zu untersuchen. Wenn die Diagnose von

TTP/HUS ausgeschlossen ist, kann wieder mit der Anwendung von Kyprolis begonnen werden. Die

Sicherheit einer Wiederaufnahme der Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor an TTP/HUSerkrankt waren, ist nicht bekannt.

Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wurden bei Patienten berichtet,die Kyprolis erhielten. PRES, früher als reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom(RPLS) bezeichnet, ist eine seltene neurologische Erkrankung, die mit Krampfanfällen,

Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit, Bewusstseinsstörungen und anderen visuellen undneurologischen Beeinträchtigungen zusammen mit Hypertonie einhergehen kann und deren Diagnosedurch neuro-radiologische Bildgebung bestätigt wird. Wenn Verdacht auf PRES besteht, ist die

Behandlung mit Kyprolis abzubrechen. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Kyprolis-Therapiebei Patienten, die früher PRES hatten, ist nicht bekannt.

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV)

Bei Patienten, die Carfilzomib erhielten, wurden Fälle einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus(HBV) berichtet.

Vor Beginn der Behandlung mit Carfilzomib sollten alle Patienten auf HBV untersucht werden. Bei

Patienten mit positiver HBV-Serologie ist eine Prophylaxe mit Virostatika in Erwägung zu ziehen. Siesollten während und nach Ende der Behandlung auf klinische und labordiagnostische Anzeichen einer

HBV-Reaktivierung überwacht werden. Bei Bedarf sollten Experten für die Behandlung einer HBV-

Infektion konsultiert werden. Die Unbedenklichkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit

Carfilzomib nach Erreichen einer angemessenen Kontrolle der HBV-Reaktivierung ist nicht bekannt.

Daher sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit Experten für die Behandlung von HBV diskutiertwerden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) wurden bei mit Carfilzomibbehandelten Patienten berichtet, die eine vorherige oder gleichzeitige immunsuppressive Therapiehatten.

Patienten, die Carfilzomib erhalten, sollten auf neue oder sich verschlechternde neurologische,kognitive oder verhaltensbedingte Anzeichen und Symptome überwacht werden, die im

Zusammenhang mit der Differentialdiagnose von ZNS-Erkrankungen auf eine PML hinweisenkönnen.

Wenn eine PML vermutet wird, muss die weitere Anwendung ausgesetzt werden, bis die PML voneinem Spezialisten unter Verwendung geeigneter diagnostischer Tests ausgeschlossen wurde. Wenneine PML bestätigt wird, muss Carfilzomib abgesetzt werden.

Kontrazeption

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (und/oder deren Partner) müssen während und für einen

Monat nach der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männliche Patientenmüssen während und für 3 Monate nach der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden, falls deren Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist und keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwendet (siehe Abschnitt 4.6). Carfilzomib kann die Wirkung von oralen

Verhütungsmitteln vermindern (siehe Abschnitt 4.5).

Kyprolis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 37 mg Natrium pro 10 mg Durchstechflasche, entsprechend 1,9 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Kyprolis 30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 109 mg Natrium pro 30 mg Durchstechflasche, entsprechend 5,5 % dervon der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Kyprolis 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 216 mg Natrium pro 60 mg Durchstechflasche, entsprechend 11 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung von 2 g.

Cyclodextringehalt

Kyprolis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Cyclodextrin (Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)) pro 10 mg Durchstechflasche, entsprechend88 mg/kg bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg.

Kyprolis 30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 1.500 mg Cyclodextrin (Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)) pro 30 mg Durchstechflasche, entsprechend88 mg/kg bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg.

Kyprolis 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel enthält 3.000 mg Cyclodextrin (Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)) pro 60 mg Durchstechflasche, entsprechend88 mg/kg bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg.

Carfilzomib wird primär über Peptidasen- und Epoxid-Hydrolase-Aktivitäten metabolisiert. Deshalbist es unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch die begleitende

Anwendung von Cytochrom P450-Inhibitoren und -Induktoren beeinflusst wird.

In-vitro-Studien in Kulturen humaner Hepatozyten weisen nicht auf eine Induktion von humanem

CYP3A4 durch Carfilzomib hin. Eine klinische Studie, bei der orales Midazolam als CYP3A-Testerzusammen mit einer Carfilzomib-Dosis von 27 mg/m2 (Infusion von 2-10 Minuten) eingesetzt wurde,zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch eine begleitende Carfilzomib-Anwendungnicht beeinflusst wurde. Dies deutet darauf hin, dass durch Carfilzomib eine Inhibition des

Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht zu erwarten ist und Carfilzomib kein CYP3A4-

Induktor beim Menschen ist. Es wurde keine klinische Studie mit einer Dosis von 56 mg/m2durchgeführt. Allerdings ist nicht bekannt, ob Carfilzomib in therapeutischen Konzentrationen ein

Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von

Carfilzomib in Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z. B. orale

Kontrazeptiva. Wirkungsvolle Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft sollten ergriffenwerden (siehe Abschnitt 4.6 und auch die aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels[Fachinformation] von Lenalidomid). Bei Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollte einealternative zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Carfilzomib inhibiert nicht in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6, und es wird deshalbnicht erwartet, dass als Resultat einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln, die Substrate dieser

Enzyme sind, beeinflusst wird.

Carfilzomib ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp), aber nicht des BCRP. Allerdings ist esaufgrund der Tatsache, dass Kyprolis intravenös angewendet und stark metabolisiert wird,unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch P-gp/BCRP-Inhibitorenoder -Induktoren beeinflusst wird. Carfilzomib inhibiert in vitro bei Konzentrationen (3 µM), dieniedriger sind als bei therapeutischen Dosen erwartet, den Effluxtransport von Digoxin, einem P-gp-

Substrat, um 25 %. Vorsicht ist bei der Anwendung von Carfilzomib in Kombination mit anderen

P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Kolchizin) geboten.

Carfilzomib inhibiert in vitro OATP1B1 mit einer IC50 = 2,01 µM, wohingegen nicht bekannt ist, ob

Carfilzomib andere Transporter wie OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 und BSEP bei systemischem

Spiegel inhibiert oder nicht. Carfilzomib inhibiert humanes UGT2B7 nicht, aber hemmt humanes

UGT1A1 mit einer IC50 von 5,5 µM. Dennoch ist das Risiko von klinisch relevanten

Wechselwirkungen mit Substraten von OATP1B1 und UGT1A1 in Anbetracht der raschen

Elimination von Carfilzomib, insbesondere der raschen Abnahme der systemischen Konzentration5 Minuten nach Ende der Infusion, wahrscheinlich gering.

Mit Kyprolis behandelte weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (und/oder deren Partner) müssenwährend und für einen Monat nach der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva während der

Carfilzomib-Behandlung vermindert ist (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus sollten Frauen aufgrundeines mit Carfilzomib in Zusammenhang stehenden erhöhten Risikos für venöse thromboembolische

Ereignisse während der Behandlung mit Carfilzomib auf die Anwendung von hormonellen

Kontrazeptiva, die mit einem Thromboserisiko in Zusammenhang stehen, verzichten (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn eine Patientin aktuell orale Kontrazeptiva oder eine hormonelle

Verhütungsmethode anwendet, die mit einem Thromboserisiko in Zusammenhang stehen, sollte die

Patientin zu einer alternativen zuverlässigen Verhütungsmethode wechseln.

Männliche Patienten müssen während und für 3 Monate nach der Therapie eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, falls deren Partnerin schwanger oder im gebärfähigen Alter ist undkeine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Carfilzomib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund des Wirkmechanismus und der Befunde bei Tieren ist davon auszugehen, dass Kyprolis dem

Fötus Schaden zufügt, wenn es bei einer Schwangeren angewendet wird. Kyprolis darf während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche

Risiko für den Fötus. Wenn Kyprolis während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die

Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über diemögliche Gefahr für den Fötus unterrichtet werden.

Lenalidomid ist strukturell verwandt mit Thalidomid. Thalidomid ist ein bekannter humanteratogener

Wirkstoff, der schwere, lebensbedrohende Geburtsfehler verursacht. Wenn Lenalidomid währendeiner Schwangerschaft eingenommen wird, ist eine teratogene Wirkung von Lenalidomid beim

Menschen zu erwarten. Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms für

Lenalidomid müssen für alle Patienten erfüllt sein, es sei denn, es gibt zuverlässige Hinweise darauf,dass die Patientin nicht gebärfähig ist. Die aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) von Lenalidomid ist zu beachten.

Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Basierendauf seinen pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für das gestillte Kind nichtausgeschlossen werden. Somit ist das Stillen während und für mindestens 2 Tage nach der Behandlungmit Kyprolis als Vorsichtsmaßnahme kontraindiziert.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Kyprolis hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Fatigue, Schwindel, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder ein Abfall des

Blutdrucks wurden in klinischen Studien beobachtet. Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden,sollten für den Fall, dass sie eines dieser Symptome entwickeln, angewiesen werden, kein Fahrzeug zuführen und keine Maschinen zu bedienen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, schließen

Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle

Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akutes Lungenversagen, pulmonale

Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschließlich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung,

Tumorlyse-Syndrom, infusionsbedingte Reaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakranielle

Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, Leberversagen, Reaktivierung des

Hepatitis-B-Virus, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS ein. In klinischen Studienmit Kyprolis traten kardiale Toxizitäten und Dyspnoe typischerweise früh im Verlauf der Kyprolis-

Therapie auf (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen (auftretend bei > 20 % der

Patienten) waren Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Infektionder Atemwege, Husten und Neutropenie.

Nach Carfilzomib-Anfangsdosen von 20 mg/m2 wurde die Dosis auf 27 mg/m2 in Studie PX-171-009und auf 56 mg/m2 in Studie 2011-003 erhöht (siehe Abschnitt 5.1). Ein studienübergreifender

Vergleich der Nebenwirkungen, die im Arm mit Kyprolis und Dexamethason (Kd) von

Studie 2011-003 im Vergleich zum Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) von

Studie PX-171-009 auftraten, weist darauf hin, dass für die folgenden Nebenwirkungen ein möglicher

Zusammenhang mit der Dosis vorliegt: Herzinsuffizienz (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), Dyspnoe(Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), Hypertonie (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) und pulmonale Hypertonie(Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

In Studie 20160275 (siehe Abschnitt 5.1), in der die Anwendung von Kyprolis in Kombination mit

Daratumumab und Dexamethason (KdD) mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd)verglichen wurde, traten Todesfälle aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nachder letzten Dosis einer der Studienbehandlungen im KdD-Arm bei 10 % der Patienten auf, verglichenmit 5 % der Patienten im Kd-Arm. Die häufigste Todesursache bei Patienten in beiden Armen (KdDim Vergleich zu Kd) waren Infektionen (5 % im Vergleich zu 3 %). Das Risiko tödlicherbehandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse war bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 56 % der Patienten im KdD-Arm und bei 46 %der Patienten im Kd-Arm berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, dieim KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm berichtet wurden, waren Anämie (2 % im Vergleich zu 1 %),

Diarrhö (2 % im Vergleich zu 0 %), Fieber (4 % im Vergleich zu 2 %), Pneumonie (12 % im

Vergleich zu 9 %), Influenza (4 % im Vergleich zu 1 %), Sepsis (4 % im Vergleich zu 1 %) und

Bronchitis (2 % im Vergleich zu 0 %).

Die Nebenwirkungen werden untenstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit dargestellt (siehe

Tabelle 6). Häufigkeiten werden anhand der reinen Inzidenzrate aus einem zusammengefassten

Datensatz aus klinischen Studien (n = 3.878) bestimmt, die für jede Nebenwirkung berichtet wurde.

Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 6: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklassen gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000,

MedDRA < 1/1.000)

Infektionen und Pneumonie Sepsis Clostridium-parasitäre Infektion der Infektion der Lunge difficile-Kolitis

Erkrankungen Atemwege Grippe Zytomegalie-

Herpes zoster* Virusinfektion

Infektion der Reaktivierung des

Harnwege Hepatitis-B-Virus

Bronchitis

Gastroenteritis

Virusinfektion

Nasopharyngitis

Rhinitis

Erkrankungen des Arzneimittel-

Immunsystems überempfindlich-keit

Erkrankungen des Thrombozytopenie Febrile Neutropenie HUS Thrombotische

Blutes und des Neutropenie TTP Mikroangiopathie

Lymphsystems Anämie

Lymphopenie

Leukopenie

Stoffwechsel- Hypokaliämie Dehydratation Tumorlyse-und Ernährungs- Verminderter Hyperkaliämie Syndromstörungen Appetit Hypomagnesiämie

Hyperkalzämie

Hypokalzämie

Hypophosphatämie

Hyperurikämie

Psychiatrische Schlaflosigkeit Angstzustände

Erkrankungen Verwirrtheit

Erkrankungen des Schwindel Parästhesie Intrakranielle

Nervensystems Periphere Hypoästhesie Hämorrhagie

Neuropathie Schlaganfall

Kopfschmerzen PRES

Augen- Katarakterkrankungen Verschwommenes

Sehen

Erkrankungen des Tinnitus

Ohrs und des

Labyrinths

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklassen gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000,

MedDRA < 1/1.000)

Herz- Herzinsuffizienz Herzstillstanderkrankungen Myokardinfarkt Kardiomyopathie

Vorhofflimmern Myokardiale

Tachykardie Ischämie

Verringerte Perikarditis

Ejektionsfraktion Perikarderguss

Herzklopfen Ventrikuläre

Gefäßer- Hypertonie Tiefe Hypertensive Hypertensivekrankungen Venenthrombose Krisen Notfälle

Hypotonie Hämorrhagie

Hautrötung

Erkrankungen der Dyspnoe Lungenembolie ARDS

Atemwege, des Husten Lungenödem Akutes

Brustraums und Epistaxis Lungenversagen

Mediastinums Oropharyngeale Pulmonale

Schmerzen Hämorrhagie

Dysphonie Interstitielle

Keuchen Lungenerkrankung

Pulmonale Hypertonie Pneumonitis

Erkrankungen des Erbrechen Gastrointestinale Gastrointestinale

Gastro- Diarrhö Hämorrhagie Perforationintestinaltrakts Konstipation Dyspepsie Akute Pankreatitis

Abdominale Zahnschmerzen

Übelkeit

Leber- und Erhöhte Alanin- Leberversagen

Gallener- Aminotransferase Cholestasekrankungen Erhöhte Aspartat-

Aminotransferase

Erhöhte

Gammaglutamyl-

Transferase

Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Hautausschlag Angioödem

Haut und des Pruritus

Unterhaut- Erythemzellgewebes Hyperhidrose

Skelettmus- Rückenschmerzen Muskuloskelettalekulatur-, Arthralgie Schmerzen

Bindegewebs- Schmerzen in den Muskuloskelettaleund Knochener- Extremitäten Schmerzen in derkrankungen Muskelkrämpfe Brust

Myalgie

Muskelschwäche

Erkrankungen der Erhöhtes Kreatinin Akute

Nieren und im Blut Nierenschädigung

Harnwege Nierenversagen

Nierenfunktions-störung

Verminderte renale

Kreatinin-Clearance

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Seltenklassen gemäß (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000,

MedDRA < 1/1.000)

Allgemeine Pyrexie Brustschmerzen Multiorgan-

Erkrankungen Periphere Ödeme Schmerzen Dysfunktions-und Beschwerden Asthenie Reaktionen an der syndromam Verab- Fatigue Infusionsstellereichungsort Schüttelfrost Grippeähnliche

Erkrankung

Malaise

Untersuchungen Erhöhtes C-reaktives

Protein

Erhöhte Harnsäure im

Blut

Verletzung, Infusionsbedingte

Vergiftung und Reaktionendurch Eingriffebedingte

Komplikationen

* Die Häufigkeit wurde basierend auf Daten aus klinischen Studien berechnet, in denen die meisten Patienteneine Prophylaxe erhielten.

Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und myokardiale Ischämie

In klinischen Studien mit Kyprolis wurde über Herzinsuffizienz bei ca. 5 % der Patienten (ca. 3 % der

Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥ 3), über Myokardinfarkt bei ca. 1 % der Patienten (ca. 1 % der

Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥ 3) und über myokardiale Ischämie bei < 1 % der Patienten(< 1 % der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥ 3) berichtet. Diese Ereignisse traten typischerweiseim frühen Verlauf der Kyprolis-Therapie (< 5 Zyklen) auf.

In Studie 20160275 betrug die Gesamtinzidenz von Herzerkrankungen (beliebige Ereignisse aller

Schweregrade) in der Subgruppe der Patienten mit Gefäßerkrankungen zu Therapiebeginn bzw.

Hypertonie zu Therapiebeginn 29,9 % im Vergleich zu 19,8 % (KdD im Vergleich zu Kd) bzw.

30,6 % im Vergleich zu 18,1 %. Im Hinblick auf tödliche kardiale Ereignisse betrug die Inzidenz1,9 % im Vergleich zu 0,0 % (KdD im Vergleich zu Kd) bzw. 1,5 % im Vergleich zu 0,0 %. Diezwischen dem KdD-Arm und dem Kd-Arm in der Subgruppe der Patienten mit Gefäßerkrankungen zu

Therapiebeginn bzw. Hypertonie zu Therapiebeginn berichteten Unterschiede sind nicht auf eineeinzelne Art eines kardialen Ereignisses zurückzuführen.

Für die klinische Versorgung kardiologischer Erkrankungen während der Kyprolis-Behandlung, siehe

Abschnitt 4.4.

Dyspnoe

Dyspnoe wurde bei ungefähr 24 % der Patienten in klinischen Studien mit Kyprolis berichtet. Die

Mehrheit der Nebenwirkungen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (< 5 % der Patientenhatten Ereignisse vom Grad ≥ 3), klang ab, resultierte selten in einem Abbruch der Behandlung undbegann im frühen Verlauf der Studie (< 3 Zyklen). Für die klinische Versorgung der Dyspnoe währendder Kyprolis-Behandlung, siehe Abschnitt 4.4.

Hypertonie einschließlich hypertensiver Krisen

Hypertensive Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensive Notfälle) traten nach der

Anwendung von Kyprolis auf. Einige dieser Ereignisse hatten einen tödlichen Ausgang. In klinischen

Studien traten unerwünschte Ereignisse in Form von Hypertonie bei ungefähr 21 % der Patienten auf.

Bei 8 % der Patienten traten Ereignisse in Form von Hypertonie vom Grad ≥ 3 auf, währendhypertensive Krisen bei < 0,5 % der Patienten auftraten. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in

Form von Hypertonie war bei jenen mit oder ohne Vorgeschichte einer Hypertonie ähnlich. Für dieklinische Versorgung einer Hypertonie während der Kyprolis-Behandlung, siehe Abschnitt 4.4.

Thrombozytopenie wurde bei etwa 33 % der Patienten in klinischen Studien mit Kyprolis berichtet.

Bei ungefähr 20 % der Patienten traten Ereignisse vom Grad ≥ 3 auf. Die Inzidenz von

Thrombozytopenie vom Grad ≥ 3 in Studie 20160275 lag bei 24,4 % im KdD-Arm und bei 16,3 % im

Kd-Arm. Kyprolis verursacht Thrombozytopenie durch Inhibition der Knospung der Thrombozytenaus Megakaryozyten. Dies resultiert in einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem

Thrombozytennadir an Tag 8 oder Tag 15 in jedem 28-Tage-Zyklus und ist üblicherweise mit einer

Erholung auf den Ausgangswert bis zum Beginn des nächsten Zyklus assoziiert. Für die klinische

Versorgung der Thrombozytopenie während der Kyprolis-Behandlung, siehe Abschnitt 4.4.

Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle venöser thromboembolischer Ereignisse,einschließlich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe

Abschnitt 4.4). Die Gesamtinzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse war in den Armen mit

Kyprolis dreier Phase 3-Studien höher. Die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in

Studie PX-171-009 lag bei 15,6 % im KRd-Arm und bei 9,0 % im Rd-Arm. Es wurde bei 5,6 % der

Patienten im KRd-Arm und bei 3,9 % der Patienten im Rd-Arm über venöse thromboembolische

Ereignisse vom Grad ≥ 3 berichtet. Die Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse in

Studie 2011-003 lag bei 12,5 % im Kd-Arm und bei 3,3 % im Arm mit Bortezomib und

Dexamethason (Vd). Es wurde bei 3,5 % der Patienten im Kd-Arm und bei 1,8 % der Patienten im

Vd-Arm über venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad ≥ 3 berichtet. Die Inzidenz venöserthromboembolischer Ereignisse in Studie 20160275 lag bei 6,2 % im KdD-Arm und bei 11,1 % im

Kd-Arm. Es wurde bei 1,9 % der Patienten im KdD-Arm und bei 6,5 % der Patienten im Kd-Arm übervenöse thromboembolische Ereignisse vom Grad ≥ 3 berichtet.

Fälle von Leberversagen einschließlich Fälle mit Todesfolge wurden bei < 1 % der Patienten inklinischen Studien mit Kyprolis berichtet. Für die klinische Versorgung der Lebertoxizität währendder Kyprolis-Behandlung, siehe Abschnitt 4.4.

In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie bei Patienten, die Kyprolis 20/56 mg/m2 als30-minütige Infusion und in Kombination mit Dexamethason (Kd, n = 464) verglichen mit

Bortezomib und Dexamethason (Vd, n = 465) erhielten, wurde zum Zeitpunkt der im Vorausgeplanten OS-Analyse bei 7 % der Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom im Kd-Arm im

Vergleich zu 35 % im Vd-Arm über Fälle von peripherer Neuropathie vom Grad 2 oder höherberichtet. In Studie 20160275 wurden Fälle von peripherer Neuropathie vom Grad 2 und höher bei10,1 % der Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom im KdD-Arm berichtet, verglichen mit3,9 % im Kd-Arm.

In Studie 20160275 bestand ein höheres Risiko für Infusionsreaktionen, wenn Carfilzomib zusammenmit Daratumumab angewendet wurde.

Atemwegsinfektionen

In Studie 20160275 traten als schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldete Atemwegsinfektionen injeder Behandlungsgruppe auf (27,6 % im KdD-Arm und 15,0 % im Kd-Arm). In Studie 20160275 tratals schwerwiegende Nebenwirkung gemeldete Pneumonie in jeder Behandlungsgruppe auf (15,3 % im

KdD-Arm und 9,8 % im Kd-Arm). Im KdD- und im Kd-Arm verliefen 1,3 % bzw. 0 % der Ereignissetödlich.

In Studie 20160275 wurde über sekundäre Primärmalignome in jeder Behandlungsgruppe berichtet(1,9 % im KdD-Arm und 1,3 % im Kd-Arm).

In Studie 20160275 wurde über opportunistische Infektionen in jeder Behandlungsgruppe berichtet(9,4 % im KdD-Arm und 3,9 % im Kd-Arm). Opportunistische Infektionen, die bei ≥ 1 % der

Patienten im KdD-Arm auftraten, waren unter anderem Herpes zoster, orale Candidose, oraler Herpesund Herpes simplex.

In Studie 20160275 betrug die Inzidenz von Hepatitis-B-Reaktivierungen 0,6 % im KdD-Arm,verglichen mit 0 % im Kd-Arm.

Insgesamt war die Inzidenz bestimmter unerwünschter Ereignisse (einschließlich

Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz [siehe Abschnitt 4.4], Dyspnoe, Leukopenie und

Thrombozytopenie) bei Patienten in klinischen Studien mit Kyprolis bei Patienten im Alter von≥ 75 Jahren höher als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren.

In Studie 20160275 waren 47 % der 308 Patienten, die KdD 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlicherhielten, ≥ 65 Jahre alt. Im KdD-Arm der Studie traten tödliche behandlungsbedingte unerwünschte

Ereignisse bei 6 % der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 14 % der Patienten im Alter von≥ 65 Jahren auf. Im Kd-Arm traten diese Ereignisse bei 8 % der Patienten im Alter von < 65 Jahrenund bei 3 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zum jetzigen Zeitpunkt liegen nur unzureichende Informationen vor, um Rückschlüsse auf die

Sicherheit von Dosierungen zu ziehen, die höher sind als die, die in klinischen Studien evaluiertwurden. Akutes Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und

Lymphopenie wurde bei einer versehentlich angewendeten Dosis von 200 mg Kyprolis berichtet.

Ein spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung von Carfilzomib ist nicht bekannt. Im Falle einer

Überdosierung muss der Patient überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungenvon Kyprolis, die in Abschnitt 4.8 aufgeführt sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XG02

Carfilzomib ist ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, der selektiv und irreversibel an die

N-terminal Threonin-enthaltenden aktiven Zentren des 20S-Proteasoms, des proteolytischen

Kernpartikels innerhalb des 26S-Proteasoms, bindet. Es zeigt geringe bis keine Aktivität gegenüberanderen Protease-Klassen. Carfilzomib wies in präklinischen Modellen antiproliferative undproapoptotische Aktivitäten in hämatologischen Tumoren auf. Bei Tieren inhibierte Carfilzomib die

Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum in Modellen mitmultiplem Myelom. In vitro zeigte Carfilzomib minimale Neurotoxizität und eine minimale Reaktiongegenüber nicht-proteasomalen Proteasen.

Die intravenöse Carfilzomib-Anwendung führte zu einer Suppression der Chymotrypsin-ähnlichen(CT-L) Aktivität des Proteasoms, als diese 1 Stunde nach der ersten Dosis im Blut bestimmt wurde.

Dosierungen von ≥ 15 mg/m2 induzierten konsistent eine Inhibition (≥ 80 %) der CT-L-Aktivität des

Proteasoms. Zusätzlich resultierte die Anwendung von Carfilzomib bei 20 mg/m2 in der Inhibition der

Untereinheiten des latent membrane protein 2 (LMP2) und des multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) des Immunoproteasoms im Bereich von 26 % bis 32 % bzw. 41 % bis 49 %. In jeder

Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition für ≥ 48 Stunden nach der ersten Carfilzomib-

Dosis aufrechterhalten. Eine kombinierte Anwendung mit Lenalidomid und Dexamethasonbeeinflusste die Proteasom-Inhibition nicht.

Bei der höheren Dosis von 56 mg/m2 lag im Vergleich zu jenen von 15 bis 20 mg/m2 nicht nur einestärkere Inhibition der CT-L-Untereinheiten (≥ 90 %) vor, sondern auch eine stärkere Inhibition vonanderen Untereinheiten des Proteasoms (LMP7, MECL1 und LMP2). Es erfolgte bei der Dosis von56 mg/m2 im Vergleich zu jenen von 15 bis 20 mg/m2 eine Zunahme der Inhibition von LMP7-,

MECL1- bzw. LMP2-Untereinheiten um ca. 8 %, 23 % bzw. 34 %. Eine ähnliche Inhibition des

Proteasoms durch Carfilzomib wurde durch 2- bis 10-minütige und 30-minütige Infusionen bei denzwei Dosisstufen (20 und 36 mg/m2), in denen sie getestet wurde, erreicht.

Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mitrezidiviertem multiplen Myelom - Studie PX-171-009 (ASPIRE)

In einer 1:1 randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 792 Patienten mit rezidiviertemmultiplen Myelom, in welcher die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethasongegenüber Lenalidomid und Dexamethason alleine evaluiert wurde, wurden die Sicherheit und

Wirksamkeit von Kyprolis untersucht.

Diese Studie untersuchte Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, welche an Tag 8 von

Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich in 3 von 4 Wochen als 10-minütige Infusionangewendet wurde. Die Kyprolis-Behandlung erfolgte für ein Maximum von 18 Zyklen, es sei denn,sie wurde wegen Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität früher abgebrochen. Die

Anwendung von Lenalidomid und Dexamethason konnte bis zur Krankheitsprogression oder bis zueiner unzumutbaren Toxizität fortgesetzt werden.

Patienten, bei denen Folgendes vorlag, wurden von der Studie ausgeschlossen: Rate der Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min, Herzinsuffizienz der Klassen III bis IV der NYHA oder Myokardinfarktinnerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogress während der Behandlung mit einem

Bortezomib-haltigen Regime oder Progress innerhalb der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginnmit Lenalidomid und Dexamethason oder Progress zu jedem Zeitpunkt der Behandlung mit

Lenalidomid und Dexamethason, wenn es sich dabei um die aktuellste Therapielinie des Patientenhandelte. Die Studieneinschlusskriterien erlaubten den Einschluss einer kleinen Untergruppe von

Patienten mit gegenüber Bortezomib (n = 118) oder Lenalidomid (n = 57) refraktärem Myelom in die

Studie. Eingeschlossene Patienten wurden als refraktär gegenüber einer Therapie definiert, wenn sieeines der folgenden 3 Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimale Remission) bei jedem Regime,

Progress während jedes Regimes oder Progress innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung jedes

Regimes. Diese Studie untersuchte nicht das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der breiteren refraktären

Population.

Der Krankheitsstatus und andere Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Armenausgewogen. Dies schloss Alter (64 Jahre, Altersspanne 31-91 Jahre), Geschlecht (56 % männlich),

ECOG-Performance-Status (48 % mit Performance-Status 1), genetische Mutationen mit hohem

Risiko, bestehend aus den genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder Deletion 17p in ≥ 60 % der

Plasmazellen (13 %), genetische Mutationen mit unbekanntem Risiko, bei denen Patienteneingeschlossen waren, deren Ergebnisse nicht erhoben oder nicht analysiert waren (47 %), und eine

Erkrankung im ISS-Stadium III zu Studienbeginn (20 %) ein. Die Patienten hatten 1 bis3 vorangegangene Therapielinien (Median von 2), einschließlich vorangegangener Therapien mit

Bortezomib (66 %), Thalidomid (44 %) und Lenalidomid (20 %), erhalten.

Die Ergebnisse der Studie PX-171-009 sind in Tabelle 7 sowie in Abbildung 1 und Abbildung 2zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplen Myelom inder Studie PX-171-009

KRd-Kombinationstherapie

KRd-Arma Rd-Arma(N = 396) (N = 396)

PFS Monate Median (95 % KI) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6)

HR (95 % KI); 1-seitiger p-Wertb 0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001

OS Monate Median (95 % KI) 48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4)

HR (95 % KI); 1-seitiger p-Wertb 0,79 (0,67; 0,95); 0,0045

ORR, n (%) 345 (87,1) 264 (66,7)sCR 56 (14,1) 17 (4,3)

CR 70 (17,7) 20 (5,1)

VGPR 151 (38,1) 123 (31,1)

PR 68 (17,2) 104 (26,3)95 % KI der ORR 83,4; 90,3 61,8; 71,31-seitiger p-Wert < 0,0001

KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; Rd = Lenalidomid und Dexamethason;

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall;

OS = Gesamtüberleben (overall survival); ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); sCR = stringentekomplette Remission (stringent complete response); CR = komplette Remission (complete response);

VGPR = sehr gute partielle Remission (very good partial response); PR = partielle Remission (partial response);

IMWG = Internationale Myelom-Studiengruppe (international myeloma working group); EBMT = 'Europeansociety for blood and marrow transplantation“a Wie durch ein unabhängiges Expertengremium (Independent Review Committee) unter Verwendung voneinheitlichen, objektiven IMWG/EBMT-Kriterien zum Ansprechen festgelegt.b Statistisch signifikant

Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten ein verbessertesprogressionsfreies Überleben (PFS) verglichen mit denen im Arm mit Lenalidomid und

Dexamethason (Rd; HR = 0,69 mit einseitigem p-Wert < 0,0001). Unter Verwendung der einheitlichenobjektiven Ansprechkriterien der Internationalen Myelom-Studiengruppe (IMWG)/'European bloodand marrow transplantation“ (EBMT) und festgelegt durch ein unabhängiges Expertengremium(Independent Review Committee; IRC) stellt dies eine Verbesserung des PFS um 45 % oder eine

Senkung des Risikos für Ereignisse um 31 % dar.

Der Nutzen hinsichtlich PFS durch KRd wurde konsistent in allen Subgruppen beobachtet. Diesschließt Patienten ein im Alter von ≥ 75 Jahren (n = 96), Patienten mit genetischen Mutationen mithohem Risiko (n = 100) bzw. unbekanntem Risiko (n = 375) und Patienten mit einer zu Studienbeginnbestehenden Kreatinin-Clearance von 30 bis < 50 ml/min (n = 56).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens bei rezidiviertemmultiplen Myeloma1,0 KRd (N=396) Rd (N=396)

Progression/Tod, n (%) 207 (52,3 %) 224 (56,6 %)medianes PFS, Monate 26,3 17,6

HR (KRd/Rd) (95 % KI) 0,690 (0,570; 0,834)0,8p-Wert (1-seitig) < 0,00010,60,40,20,00 6 12 18 24 30 36 42 48

Monate seit Randomisierung

KRd Rd

Anzahl Patienten 'at risk“:

KRd 396 332 279 222 179 112 24 1

Rd 396 287 206 151 117 72 18 1

GRH0152DE v1

KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; Rd = Lenalidomid, Dexamethason; PFS = progressionsfreies

Überleben (progression-free survival); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; IMWG = Internationale

Myelom-Studiengruppe (International Myeloma Working Group); EBMT = 'European blood and marrowtransplantation“

Hinweis: Die Ergebnisse zu Ansprechen und PD (fortschreitende Erkrankung) wurden unter Verwendung voneinheitlichen, objektiven IMWG/EBMT-Kriterien zum Ansprechen ermittelt.a Studie PX-171-009

Eine im Voraus geplante Analyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde nach 246 Todesfällen im KRd-

Arm und 267 Todesfällen im Rd-Arm durchgeführt. Die mediane Nachbeobachtung lag bei ca.

67 Monaten. Ein statistisch signifikanter Vorteil hinsichtlich des OS wurde bei Patienten im KRd-Armim Vergleich zu Patienten im Rd-Arm beobachtet. Patienten im KRd-Arm hatten ein um 21 %reduziertes Mortalitätsrisiko im Vergleich zu jenen im Rd-Arm (HR = 0,79; 95 % KI: 0,67; 0,95;p-Wert = 0,0045). Das mediane OS verbesserte sich um 7,9 Monate bei Patienten im KRd-Arm im

Vergleich zu jenen im Rd-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 2).

Anteil progressionsfreies Überleben

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei rezidiviertem multiplen Myeloma1,0 KRd (N=396) Rd (N=396)

Tod, n (%) 246 (62,1 %) 267 (67,4 %)0,8 medianes OS, Monate 48,3 40,4

HR (KRd/Rd) (95 % KI) 0,794 (0,667; 0,945)p-Wert (1-seitig) 0,00450,60,40,20,00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Monate seit Randomisierung

KRd

Rd

Anzahl Patienten 'at risk“:

KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 0

Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20 3

KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; Rd = Lenalidomid und Dexamethason;

OS = Gesamtüberleben (overall survival); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervalla Studie PX-171-009

Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen verbesserten allgemeinen

Gesundheitszustand, wobei die Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustandes/der Lebensqualität(Quality of Life = QoL) im Vergleich zu Rd über 18 Behandlungszyklen höher war (auf Multiplizitätnicht-adjustierter einseitiger p-Wert = 0,0001), gemessen mit EORTC QLQ-C30, einem für dasmultiple Myelom validierten Instrument.

Kyprolis in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen

Myelom - Studie 2011-003 (ENDEAVOR)

In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie der Phase 3 mit Kyprolis und Dexamethason(Kd) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis im Vergleich zu Bortezomib und

Dexamethason (Vd) untersucht. Insgesamt wurden 929 Patienten mit rezidiviertem oder refraktäremmultiplen Myelom, die 1 bis 3 vorangegangene Therapielinien erhalten haben, eingeschlossen undrandomisiert (464 in den Kd-Arm, 465 in den Vd-Arm).

Diese Studie untersuchte Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, welche an Tag 8 von

Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich in 3 von 4 Wochen als 30-minütige Infusionbis zur Progression oder bis zu einer unzumutbaren Toxizität angewendet wurde.

Patienten, die in den Vd-Arm randomisiert wurden, konnten Bortezomib entweder intravenös(n = 108) oder subkutan (n = 357) erhalten. Patienten, bei denen Folgendes vorlag, wurden von der

Studie ausgeschlossen: Rate der Kreatinin-Clearance < 15 ml/min, Herzinsuffizienz der Klassen III bis

IV der NYHA, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate oder mit linksventrikulärer

Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Die Einschlusskriterien der Studie erlaubten den Einschluss von

Patienten, die zuvor mit Carfilzomib (n = 3) oder Bortezomib (n = 502) behandelt worden waren,solange die Patienten mindestens ein partielles Ansprechen (PR) gegenüber einer vorherigen Therapiemit Proteasom-Inhibitoren erreicht hatten, die Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor nicht aufgrundvon Toxizitäten beenden mussten und nach der letzten Dosis für ein Intervall von mindestens6 Monaten nicht mit einem Proteasom-Inhibitor behandelt worden waren.

Anteil Überleben

GRH0463v1

Die Demographie und die Charakteristika der Ausgangswerte in der Studie 2011-003 waren zwischenden zwei Armen ausgewogen. Das schloss vorangegangene Behandlungen mit Bortezomib (54 %),vorangegangene Behandlungen mit Lenalidomid (38 %), gegenüber Lenalidomid refraktär (25 %),

Alter (65 Jahre, Altersspanne 30-89 Jahre), Geschlecht (51 % männlich), ECOG-Performance-Status(45 % mit Performance-Status 1), genetische Mutationen mit hohem Risiko (23 %), bestehend aus dengenetischen Subtypen t(4;14) oder t(14;16) in ≥ 10 % der untersuchten Plasmazellen, oder Deletion17p in ≥ 20 % der Plasmazellen, genetische Mutationen mit unbekanntem Risiko, bei denen Patienteneingeschlossen waren, deren Ergebnisse nicht erhoben oder nicht analysiert waren (9 %), und eine

Erkrankung im ISS-Stadium III zu Studienbeginn (24 %) ein.

Die Ergebnisse der Studie 2011-003 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplen Myelom inder Studie 2011-003

Kd-Arm Vd-Arm(N = 464) (N = 465)

PFS Monate Median (95 % KI)a 18,7 (15,6; NE) 9,4 (8,4; 10,4)

HR (95 % KI); 1-seitiger p-Wertb 0,533 (0,44; 0,65); < 0,0001

Gesamtüberleben Monate Median (95 % KI) 47,6 (42,5; NE) 40,0 (32,6; 42,3)

HR (95 % KI); 1-seitiger p-Wertb 0,791 (0,65; 0,96); 0,010

ORR n (%)a, c 357 (76,9) 291 (62,6)≥ CRd 58 (12,5) 29 (6,2)≥ VGPRe 252 (54,3) 133 (28,6)95 % KI der ORR 72,8; 80,7 58,0; 67,01-seitiger p-Wertb < 0,0001

Kd = Kyprolis und Dexamethason; Vd = Bortezomib und Dexamethason; KI = Konfidenzintervall; NE = nichtauswertbar (not estimable); HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate);

CR = komplette Remission (complete response); VGPR = sehr gute partielle Remission (very good partialresponse)a Diese Endpunkte wurden durch ein unabhängiges Expertengremium (Independent Review Committee)festgelegt.b Statistisch signifikantc Das Gesamtansprechen (overall response) ist definiert als das Erreichen eines besten Gesamtansprechens von

PR, VGPR, CR oder sCR.d Statistisch signifikant, 1-seitiger p-Wert = 0,0005e Statistisch signifikant, 1-seitiger p-Wert = 0,0001

Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung des PFS für Patienten im Kd-Arm gegenüber jenenim Vd-Arm (HR: 0,53; 95 % KI: 0,44; 0,65 [p-Wert < 0,0001]) (siehe Abbildung 3).

Ähnliche PFS-Ergebnisse wurden bei Patienten, die eine vorangegangene Therapie mit Bortezomib(HR 0,56; 95 % KI: 0,44; 0,73) erhalten hatten, und bei Patienten, die keine vorangegangene Therapiemit Bortezomib (HR 0,48; 95 % KI: 0,36; 0,66) erhalten hatten, beobachtet.

Der Nutzen hinsichtlich PFS durch Kd wurde konsistent in allen Subgruppen beobachtet. Dies schließt

Patienten ein im Alter von ≥ 75 Jahren (n = 143), Patienten mit genetischen Mutationen mit hohem

Risiko (n = 210) und Patienten mit einer zu Studienbeginn bestehenden Kreatinin-Clearance von30 bis < 50 ml/min (n = 128).

Bei Patienten, die zuvor Bortezomib erhalten hatten (54 %), lag das mediane PFS bei 15,6 Monaten im

Kd-Arm gegenüber 8,1 Monaten im Vd-Arm (HR = 0,56; 95 % KI: 0,44; 0,73), die ORR lag bei71,2 % gegenüber 60,3 %.

Bei Patienten, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten (38 %), lag das mediane PFS bei 12,9 Monatenim Kd-Arm gegenüber 7,3 Monaten im Vd-Arm (HR = 0,69; 95 % KI: 0,52; 0,92), die ORR lag bei70,1 % gegenüber 59,3 %. Das mediane PFS lag bei Patienten, die gegenüber Lenalidomid refraktärwaren (25 %), bei 8,6 Monaten im Kd-Arm gegenüber 6,6 Monaten im Vd-Arm (HR = 0,80; 95 % KI:

0,57; 1,11), die ORR lag bei 61,9 % gegenüber 54,9 %.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens für Studie 2011-003, wiedurch das IRC festgelegt (Intent-to-Treat-Population)1,0

Kd (N=464) Vd (N=465)

Progression/Tod, n (%) 171 (36,9%) 243 (52,3%)medianes PFS, Monate 18,7 9,40,8 HR (Kd/Vd) (95 % KI) 0,533 (0,437; 0,651)p-Wert (1-seitig) < 0,00010,60,40,20,00 6 12 18 24 30

Monate seit Randomisierung

Kd Vd

Anzahl Patienten 'at risk“:

Kd 464 331 144 41 4 0

Vd 465 252 81 12 1 0

GRH0366 v1

Kd = Kyprolis und Dexamethason; Vd = Bortezomib und Dexamethason; PFS = Progressionsfreies Überleben(progression-free survival); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall

Eine im Voraus geplante zweite OS-Interimsanalyse wurde nach 189 Todesfällen im Kd-Arm und209 Todesfällen im Vd-Arm durchgeführt. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 80 % der avisierten

Ereignisse registriert. Die mediane Nachbeobachtung lag bei ca. 37 Monaten. Ein statistischsignifikanter Vorteil hinsichtlich des OS wurde bei Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu Patientenim Vd-Arm beobachtet (HR = 0,791; 95 % KI: 0,65; 0,96; p-Wert = 0,010) (siehe Abbildung 4).

Anteil progressionsfreies Überleben

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben bei rezidiviertem multiplen Myelomin Studie 2011-0031,0

Kd (schwarz)

Vd (grau)0,80,6

Kd (N=464) Vd (N=465)0,4

Tod, n (%) 189 (40,7 %) 209 (44,9 %)0,2 medianes OS, Monate 47,6 40,0

HR (Kd/Vd) (95 % KI) 0,791 (0,648; 0,964)p-Wert (1-seitig) 0,01000,00 6 12 18 24 30 36 42 48

Monate seit Randomisierung

Anzahl Patienten 'at risk“:

Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 10

Vd 465 402 351 293 256 228 140 39 5

GRH0569DE v 1

Kd = Kyprolis und Dexamethason; Vd = Bortezomib und Dexamethason; OS = Gesamtüberleben (overallsurvival); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall

Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mitrezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom - Studie 20160275 (CANDOR)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen,multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 zu Kyprolis in Kombination mit Daratumumab plus

Dexamethason (KdD) im Vergleich zu Kyprolis plus Dexamethason (Kd) untersucht. Insgesamtwurden 466 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die 1 bis 3vorangegangene Therapielinien erhalten hatten, eingeschlossen und im Verhältnis 2:1 randomisiert(312 in den KdD-Arm und 154 in den Kd-Arm).

Im KdD- und im Kd-Arm wurde Kyprolis mit einer Anfangsdosis von 20 mg/m2 untersucht, welche an

Tag 8 von Zyklus 1 auf 56 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich in 3 von 4 Wochen als 30-minütige

Infusion angewendet wurde.

Patienten, bei denen Folgendes vorlag, wurden von der Studie ausgeschlossen: bekanntesmittelschweres oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre, bekanntechronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) mit einer

Einsekundenkapazität (FEV1) von < 50 % des prognostizierten Normalwerts, aktives kongestives

Herzversagen.

Die demografischen Daten und die Charakteristika zu Therapiebeginn waren zwischen den beiden

Armen im Allgemeinen konsistent, einschließlich Geschlecht (57,5 % männlich), Ethnie (78,5 %weiße Patienten), Alter (64 Jahre, Altersspanne 29-84 Jahre), vorheriger Behandlung mit Bortezomib(90 %), refraktär gegenüber Bortezomib (29 %), genetischer Hochrisiko-Mutationen bestehend ausden genetischen Subtypen t(4;14), t(14;16) oder 17p-Deletion (16 %) und genetischer Mutationen mitunbekanntem Risiko, was Patienten einschloss, für die noch keine Ergebnisse vorlagen, bei denen die

Tests fehlgeschlagen waren oder bei denen die Probenmenge nicht ausreichend war (51 %). In der

KdD-Gruppe (9,0 %) war ein geringerer Anteil der Patienten ≥ 75 Jahre alt als in der Kd-Gruppe(14,3 %). Die Patienten hatten zuvor im Median (Spanne) 2,0 (1 bis 4) vorherige Therapielinienerhalten. In der KdD-Gruppe (62,5 %) hatte ein höherer Anteil der Patienten eine vorherige

Transplantation als in der Kd-Gruppe (48,7 %) erhalten. Nur 1 Patient in der KdD-Gruppe hatte zuvoreine Therapie mit monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern erhalten.

Die Ergebnisse der primären Analyse der Studie 20160275 sind in Tabelle 9 sowie in Abbildung 5 und

Abbildung 6 zusammengefasst.

Anteil Überleben

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeit der primären Analyse in Studie 20160275

KdD-Arm Kd-Arm(N=312) (N=154)

PFS Monate Median (95 % KI)a NE (NE, NE) 15,8 (12,1; NE)

HR (95 % KI); einseitiger p-Wertb 0,630 (0,464; 0,854); 0,0014

ORR (%) (95 % KI)a, c 84,3 (79,8; 88,1) 74,7 (67,0; 81,3)

Kategorie des Ansprechens, n (%)

N mit Ansprechen 263 115

CR 89 (28,5) 16 (10,4)

MRD[-]CR 43 (13,8) 5 (3,2)

VGPR 127 (40,7) 59 (38,3)

PR 47 (15,1) 40 (26,0)

Odds Ratio 1,925 (1,184; 3,129)einseitiger p-Wertb 0,0040

MRD[-]CR nach 12 Monaten 12,5 (9,0; 16,7) 1,3 (0,2; 4,6)

Odds Ratio 11,329 (2,703; 47,476)einseitiger p-Wertb < 0,0001

KdD = Kyprolis plus Dexamethason und Daratumumab; Kd = Kyprolis plus Dexamethason;

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht auswertbar (not estimable); HR = Hazard Ratio;

ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); CR = komplette Remission (complete response);

VGPR = sehr gute partielle Remission (very good partial response); MRD[-]CR = Komplette Remission mitnegativem Test auf (oder keiner) minimale(r) Resterkrankunga Diese Endpunkte wurden durch ein unabhängiges Expertengremium (Independent Review Committee) anhandder IMWG-Kriterien für das Ansprechen festgelegt.b Statistisch signifikantc Das Gesamtansprechen (overall response) ist definiert als das Erreichen eines besten Gesamtansprechens von

PR, VGPR, CR oder besser.

Datenschnitt für die primäre Analyse: 14. Juli 2019

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse wurde eine Verbesserung des PFS im KdD-Arm im

Vergleich zum Kd-Arm in der Studie gezeigt (Hazard Ratio [HR] = 0,630; 95 % KI: 0,464; 0,854;p = 0,0014); dies stellt eine 37%ige Reduzierung des Risikos einer Krankheitsprogression oder des

Todes bei mit KdD behandelten Patienten dar. Das mediane PFS war für den KdD-Arm nichtauswertbar und betrug im Kd-Arm 15,8 Monate.

Bei Patienten, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten (42,3 %), war das mediane PFS nicht auswertbar(not estimable, NE) im KdD-Arm, verglichen mit 12,1 Monaten im Kd-Arm (HR = 0,52;95 % KI: 0,34; 0,80), die ORR betrug 78,9 % im Vergleich zu 74,3 % (OR = 1,29; 95 % KI: 0,65;2,54), und die MRD-negative CR (MRD[-]CR) nach 12 Monaten lag bei 11,4 % im Vergleich zu0,0 % (OR = NE; 95 % KI: NE, NE). Das mediane PFS war bei Patienten, die gegenüber Lenalidomidrefraktär waren (33 %), NE im KdD-Arm, verglichen mit 11,1 Monaten im Kd-Arm (HR = 0,45;95 % KI: 0,28; 0,74), die ORR lag bei 79,8 % im Vergleich zu 72,7 % (OR = 1,48; 95 % KI: 0,69;3,20), und die MRD[-]CR nach 12 Monaten betrug 13,1 % im Vergleich zu 0,0 % (OR = NE; 95 %

KI: NE, NE).

Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zu älteren Patienten (≥ 75 Jahre) vor. In Studie 20160275wurden insgesamt 43 Patienten mit einem Alter von über 75 Jahren eingeschlossen (25 Patienten inder KdD-Gruppe und 18 Patienten in der Kd-Gruppe). Eine HR von 1,459 (95 % KI: 0,504; 4,223)hinsichtlich des PFS wurde beobachtet. Das Risiko tödlicher behandlungsbedingter unerwünschter

Ereignisse war bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher (siehe Abschnitt 4.8). KdD ist bei

Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren mit Vorsicht und nach sorgfältiger und individueller Abwägungdes Nutzen/Risiko-Potenzials anzuwenden.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Intent-to-Treat-

Population), wie durch das IRC in Studie 20160275 festgelegt1,00,80,60,40,20,0 Kd (N=154) KdD (N=312)

Progression/Tod, n (%) 68 (44,2 %) 110 (35,3 %)medianes PFS, Monate 15,8 NE

HR (KdD/Kd) (95 % KI) 0,630 (0,464; 0,854)p-Wert (1-seitig) 0,00140 3 6 9 12 15 18 21 24

Monate seit Randomisierung

Kd KdD

Anzahl Patienten 'at risk“:

Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 0

KdD 312 279 236 211 189 165 57 14 0

Die ORR betrug 84,3 % für Patienten im KdD-Arm und 74,7 % im Kd-Arm (siehe Tabelle 9). Diemediane Dauer des Ansprechens war für den KdD-Arm nicht auswertbar und betrug 16,6 Monate(13,9; NE) für den Kd-Arm. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,0 (1; 14) Monate für den

KdD-Arm und 1,0 (1; 10) Monate für den Kd-Arm.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse waren 148 Patienten (47,4 %) in der KdD-Gruppe und80 Patienten (51,9 %) in der Kd-Gruppe verstorben. Das mediane OS (95 % KI) betrug 50,8 (44,7;

NE) Monate für die KdD-Gruppe und 43,6 (35,3; NE) Monate für die Kd-Gruppe, mit einer

HR (KdD/Kd) von 0,784 (95 % KI: 0,595; 1,033; 1-seitiger p-Wert = 0,0417). Dieser einseitige p-

Wert entsprach nicht dem statistischen Signifikanzniveau von 0,021 für diese finale Analyse. Diemediane Nachbeobachtungszeit betrug 50,6 Monate in der KdD-Gruppe und 50,1 Monate in der Kd-

Gruppe.

Anteil progressionsfreies Überleben

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in Studie 201602751,00,80,60,40,20,0 Kd (N = 154) KdD (N = 312)

Tod, n (%) 80 (51,9 %) 148 (47,4 %)

Medianes Gesamtüberleben, Monate 43,6 50,8

HR (KdD/Kd) (95 % KI) 0,784 (0,595; 1,033)p-Wert (1-seitig) 0,04170 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Monate seit Randomisierung

Kd KdD

Anzahl Patienten 'at risk“:

Kd 154 146 140 129 126 116 108 106 101 98 93 88 82 76 74 66 62 20 3 1 0

KdD 312 297 281 268 256 246 239 229 221 213 201 198 186 180 173 156 141 65 16 2 0

Kyprolis-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom

Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom wurde zusätzlich klinische

Erfahrung mit einer Kyprolis-Monotherapie generiert. Die Studie PX-171-011 war eine offene,randomisierte Phase 3-Studie (N = 315, Exposition gegenüber ≥ 3 vorangegangenen Therapienerforderlich). Die in Studie PX-171-011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt undhatten eine geringere Organ- und Knochenmarkfunktion im Vergleich zu den in Studie PX-171-009eingeschlossenen Patienten. PX-171-011 untersuchte die Kyprolis-Monotherapie gegenüber einem

Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid). Die Studie verfehlte ihren primären

Wirksamkeitsendpunkt des Nachweises der Überlegenheit einer Kyprolis-Monotherapie gegenüberdem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0,975 [95 % KI: 0,760; 1,249]).

PX-171-003A1 war eine einarmige Phase 2-Studie (N = 266; Exposition gegenüber ≥ 2vorangegangenen Therapien erforderlich), die ihren primären Wirksamkeitsendpunkt der ORR nach

IRC-Beurteilung erreichte (22,9 %).

Eine Untersuchung möglicher Wirkungen von Carfilzomib auf die Herzfunktion wurde durch einezentrale, verblindete Auswertung dreifach durchgeführter EKGs von 154 Patienten mitfortgeschrittenen Tumorerkrankungen, einschließlich multiplen Myeloms, vorgenommen. Die

Wirkung von Carfilzomib auf die kardiale Repolarisation unter Verwendung des nach Fridericiakorrigierten QT-Intervalls (QTcF-Intervall) und die Analyse des Konzentrations-QTc-Verhältnisseszeigten kein klares Signal jedweder dosisabhängiger Wirkung. Die obere Grenze des einseitigen

Anteil Überleben

GRH2388 v295 %-Konfidenzintervalls (KI) einer vorhergesagten Wirkung auf das QTcF bei Cmax betrug 4,8 ms.

Die obere Grenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (KI) einer vorhergesagten Wirkung aufdas QTcB bei Cmax betrug nach Bazett-Korrektur (QTcB-Intervall) 5,9 ms.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kyprolis eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Cmax und AUC betrugen nach einer 2- bis 10-minütigen intravenösen Infusion mit 27 mg/m24.232 ng/ml bzw. 379 ng*h/ml. Nach wiederholten Kyprolis-Dosierungen von 15 und 20 mg/m2 warendie systemische Exposition (AUC) und die Halbwertszeit an den Tagen 1 und 15 oder 16 des 1. Zyklusähnlich. Dies weist darauf hin, dass keine systemische Akkumulation von Carfilzomib vorlag. Bei

Dosierungen zwischen 20 und 56 mg/m2 kam es zu einer dosisabhängigen Steigerung der Exposition.

Eine 30-minütige Infusion führte zu einer ähnlichen Halbwertszeit und AUC, aber zu einer 2- bis3-fach niedrigeren Cmax im Vergleich zu der bei einer 2- bis 10-minütigen Infusion beobachteten dergleichen Dosis. Nach einer 30-minütigen Infusion mit einer Dosis von 56 mg/m2 lag die AUC(948 ng*h/ml) ungefähr beim 2,5-Fachen derjenigen, die bei der 27 mg/m2-Stufe beobachtet wurde,und die Cmax (2.079 ng/ml) war im Vergleich zu jener bei 27 mg/m2 über eine 2- bis 10-minütige

Infusion niedriger.

Das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen einer Dosis von 20 mg/m2 Carfilzomib lag bei 28 l. Beiin-vitro-Testung lag die Bindung von Carfilzomib an humane Plasmaproteine durchschnittlich 97 %über dem Konzentrationsbereich von 0,4 bis 4 Mikromolar.

Carfilzomib wurde schnell und umfassend metabolisiert. Die vorherrschenden Metaboliten, die imhumanen Plasma und im Urin bestimmt und in vitro durch humane Hepatozyten gebildet wurden,waren Peptidfragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch

Peptidasen und die Hydrolyse der Epoxide die hauptsächlichen Stoffwechselwege darstellen. Durch

Cytochrom P450 vermittelte Mechanismen spielten eine untergeordnete Rolle im allgemeinen

Stoffwechsel von Carfilzomib. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Aktivität.

Nach der intravenösen Anwendung von Dosierungen ≥ 15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer

Halbwertszeit von ≤ 1 Stunde an Tag 1 des 1. Zyklus schnell aus der systemischen Zirkulationeliminiert. Die systemische Elimination reichte von 151 bis 263 l/Stunde und überstieg denhepatischen Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib überwiegend extrahepatisch eliminiertwurde. Carfilzomib wird vorwiegend über eine Verstoffwechselung mit nachfolgender Ausscheidungseiner Metaboliten im Urin eliminiert.

Pharmakokinetische Populationsanalysen deuten darauf hin, dass Alter, Geschlecht oder Ethnie keine

Wirkung auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben.

Eine pharmakokinetische Studie untersuchte 33 Patienten mit rezidivierten oder progredientenfortgeschrittenen Tumorerkrankungen (solide Tumoren; n = 31 oder hämatologische

Tumorerkrankungen; n = 2), die eine normale Leberfunktion (Bilirubin ≤ Obergrenze des

Normalwertes [ULN; upper limit of normal]; Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ ULN, n = 10), einemilde Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1-1,5 × ULN oder AST > ULN, aber Bilirubin ≤ ULN,n = 14) oder eine mäßige Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5-3 × ULN und jeglicher AST-Wert,n = 9) zeigten. Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde nicht bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und jeglicher AST-Wert) untersucht. Kyprolis wurde als

Monotherapie intravenös über 30 Minuten mit einer Dosis von 20 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 undeiner Dosis von 27 mg/m2 an den Tagen 8, 9, 15 und 16 in Zyklus 1 angewendet. Sofern dies toleriertwurde, erhielten die Patienten ab dem 2. Zyklus 56 mg/m2. Der Leberfunktionsstatus zu Studienbeginnhatte keine deutliche Auswirkung auf die systemische Gesamtexposition (AUClast) von Carfilzomibnach Anwendung von einzelnen oder wiederholten Dosen (das Verhältnis der geometrischen

Mittelwerte der AUC 2last bei der Dosis von 27 mg/m in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mäßiger

Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144,4 % bzw. 126,1 % und bei 144,7 % bzw.

121,1 % bei der Dosis von 56 mg/m2 an Tag 1 in Zyklus 2). Allerdings war bei Patienten mit milderoder mäßiger Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn, die alle solide Tumoren hatten, die Inzidenzvon Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und vonschwerwiegenden unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktionhöher (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde in zwei speziell dafür vorgesehenen Studien zur

Nierenfunktionsstörung untersucht.

Die erste Studie wurde bei 50 Patienten mit multiplem Myelom und normaler Nierenfunktion(CrCL > 80 ml/min, n = 12), milder (CrCL 50-80 ml/min, n = 12), mäßiger (CrCL 30-49 ml/min,n = 10) und schwerer (CrCL < 30 ml/min, n = 8) Nierenfunktionsstörung sowie bei chronischdialysepflichtigen Patienten (n = 8) durchgeführt. Kyprolis wurde als Monotherapie intravenös über2 bis 10 Minuten mit Dosen von bis zu 20 mg/m2 angewendet. Pharmakokinetische Daten wurden von

Patienten nach Anwendung der 15 mg/m2-Dosis in Zyklus 1 und der 20 mg/m2-Dosis in Zyklus 2erhoben. Die zweite Studie wurde bei 23 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom und einer

Kreatinin-Clearance von ≥ 75 ml/min (n = 13) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz(ESRD; end stage renal disease) und Dialysepflicht (n = 10) durchgeführt. Pharmakokinetische Datenwurden von Patienten nach Anwendung einer 27 mg/m2-Dosis als eine 30-minütige Infusion in

Zyklus 1, Tag 16 und der 56 mg/m2-Dosis in Zyklus 2, Tag 1 erhoben.

Ergebnisse aus beiden Studien zeigen, dass der Nierenfunktionsstatus keine deutliche Auswirkung aufdie Exposition gegenüber Carfilzomib nach Anwendung von einzelnen oder wiederholten Dosen hatte.

Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC 2last bei der Dosis von 15 mg/m in Zyklus 1,

Tag 1 bei milder, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung sowie chronischer Dialyse versusnormaler Nierenfunktion lag bei 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % bzw. 121,72 %. Das Verhältnis dergeometrischen Mittelwerte der AUClast bei der 27 mg/m2-Dosis in Zyklus 1, Tag 16 bzw. der56 mg/m2-Dosis in Zyklus 2, Tag 1 bei ESRD versus normaler Nierenfunktion lag bei 139,72 % bzw.

132,75 %. In der ersten Studie erhöhte sich der M14-Metabolit, ein Peptidfragment und der häufigstezirkulierende Metabolit, bei Patienten mit milder bzw. schwerer Niereninsuffizienz auf das 2- bzw. 3-

Fache und auf das 7-Fache bei dialysepflichtigen Patienten (basierend auf AUClast). In der zweiten

Studie war das Auftreten von M14 bei Patienten mit ESRD höher (ungefähr um das 4-Fache) als bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Metabolit hat keine bekannten biologischen

Aktivitäten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die mit einer Verschlechterung der

Nierenfunktion im Zusammenhang standen, kamen bei Patienten mit einer renalen Dysfunktion zu

Studienbeginn häufiger vor (siehe Abschnitt 4.2).

Im in-vitro-Chromosomenaberrations-Test hatte Carfilzomib eine klastogene Wirkung auf periphere

Lymphozyten im Blut. Im in-vitro-Rückmutationstest an Bakterien (Ames) war Carfilzomib nichtmutagen und im in-vivo-Mikronukleus-Assay im Knochenmark der Maus nicht klastogen.

Bei Affen, denen eine einzelne intravenöse Dosis von Carfilzomib als Bolus von 3 mg/kg verabreichtwurde (entspricht 36 mg/m2 und ist der empfohlenen humantherapeutischen, auf der KOF basierenden

Dosis von 27 mg/m2 ähnlich), traten Hypotonie, erhöhte Herzfrequenz und erhöhte Troponin-

T-Serumspiegel auf. Die wiederholte intravenöse Bolus-Anwendung von Carfilzomib bei≥ 2 mg/kg/Dosis bei Ratten und 2 mg/kg/Dosis bei Affen mit einem der klinischen Anwendungähnlichen Dosierungsschema resultierte in einer Sterblichkeit aufgrund von Toxizitäten, die imkardiovaskulären (Herzinsuffizienz, kardiale Fibrose, Ansammlung von Perikardflüssigkeit, kardiale

Hämorrhagie/Degeneration), gastrointestinalen (Nekrose/Hämorrhagie), renalen(Glomerulonephropathie, tubuläre Nekrose, Dysfunktion) und pulmonalen (Hämorrhagie/Entzündung)

System auftraten. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Ratten entspricht ungefähr der Hälfte derempfohlenen humantherapeutischen, auf der KOF basierenden Dosis von 27 mg/m2. Die höchstenicht-schwergradig toxische Dosis von 0,5 mg/kg bei Affen resultierte in einer interstitiellen

Entzündung in der Niere zusammen mit einer leichten Glomerulopathie und einer leichten

Herzentzündung. Diese Befunde wurden bei 6 mg/m2 ermittelt, was unter der empfohlenenhumantherapeutischen Dosis von 27 mg/m2 liegt.

Studien mit Carfilzomib zur Fertilität wurden nicht durchgeführt. Es wurden während der 28-tägigen

Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosierungen bei Ratten und Affen oder während der 6 bzw.

9 Monate dauernden chronischen Toxizitätsstudien bei Ratten bzw. bei Affen keine Wirkungen auf diereproduzierenden Gewebe beobachtet. Carfilzomib verursachte embryo-fetale Toxizität bei trächtigen

Kaninchen bei Dosierungen, die niedriger waren als bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhaltenhaben. Die Anwendung von Carfilzomib war bei trächtigen Ratten während der Zeit der Organogenesebei Dosierungen von bis zu 2 mg/kg/Tag nicht teratogen, was ca. der Hälfte der empfohlenenhumantherapeutischen, auf der KOF basierenden Dosis von 27 mg/m2 entspricht.

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9)

Citronensäure (E 330)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit isotonischer

Natriumchloridlösung zur Injektion gemischt werden.

Durchstechflasche mit Pulver (ungeöffnet)3 Jahre.

Für die rekonstituierten Lösungen in der Durchstechflasche, der Spritze oder dem Infusionsbeutelkonnte die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C oderfür 4 Stunden bei 25 °C gezeigt werden. Die verstrichene Zeit zwischen Rekonstitution und

Anwendung sollte 24 Stunden nicht überschreiten.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur

Anwendung verantwortlich, die 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten sollten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Kyprolis 10 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung10 ml Durchstechflasche, Typ-I-Klarglas, verschlossen mit einem mit Fluorpolymer beschichteten

Elastomerstopfen und Aluminiumversiegelung mit einem hellblauen Schnappdeckel aus Kunststoff.

Kyprolis 30 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung30 ml Durchstechflasche, Typ-I-Klarglas, verschlossen mit einem mit Fluorpolymer beschichteten

Elastomerstopfen und Aluminiumversiegelung mit einem orangenen Schnappdeckel aus Kunststoff.

Kyprolis 60 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung50 ml Durchstechflasche, Typ-I-Klarglas, verschlossen mit einem mit Fluorpolymer beschichteten

Elastomerstopfen und Aluminiumversiegelung mit einem violetten Schnappdeckel aus Kunststoff.

Packungsgröße mit 1 Durchstechflasche.

Carfilzomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher ist bei der Handhabung und Vorbereitung von

Kyprolis Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzausrüstung zuverwenden.

Rekonstitution und Vorbereitung der intravenösen Anwendung

Kyprolis-Durchstechflaschen enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und sind nur zum

Einmalgebrauch bestimmt. Angemessene aseptische Methoden müssen befolgt werden.

Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg/ml. Lesen Sie vor der

Rekonstitution die vollständige Anleitung zur Vorbereitung:

1. Berechnen Sie unter Berücksichtigung der KOF des Patienten zu Therapiebeginn die benötigte

Dosis (mg/m2) und die Anzahl der Durchstechflaschen mit Kyprolis. Patienten mit einer KOFgrößer als 2,2 m2 sollten eine Dosis entsprechend einer KOF von 2,2 m2 erhalten. Bei einer

Änderung des Gewichts von ≤ 20 % müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden.

2. Nehmen Sie die Durchstechflasche kurz vor der Verwendung aus dem Kühlschrank.

3. Verwenden Sie ausschließlich eine Injektionsnadel mit einem Gauge-Wert von mindestens 21(Nadel mit einem Außendurchmesser von 0,8 mm oder kleiner), um jede Durchstechflascheaseptisch zu rekonstituieren, indem Sie langsam 5 ml (für die 10 mg-Durchstechflasche), 15 ml(für die 30 mg-Durchstechflasche) oder 29 ml (für die 60 mg-Durchstechflasche) steriles

Wasser für Injektionszwecke durch den Stopfen injizieren und die Lösung auf die

INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE laufen lassen, um ein Schäumen zuminimieren.

4. Schwenken und/oder wenden Sie die Durchstechflasche vorsichtig und langsam für etwa1 Minute bzw. bis zur vollständigen Auflösung. NICHT SCHÜTTELN. Wenn eine

Schaumbildung auftritt, lassen Sie die Lösung so lange in der Durchstechflasche ruhen, bis die

Schaumbildung abklingt (ungefähr 5 Minuten) und bis die Lösung klar ist.

5. Kontrollieren Sie vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Das rekonstituierte

Arzneimittel sollte eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung sein und sollte nichtangewendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel sichtbar sind.

6. Entsorgen Sie jegliche Reste, die in der Durchstechflasche verbleiben.

7. Kyprolis kann direkt als intravenöse Infusion oder optional mittels Infusionsbeutel angewendetwerden. Nicht als intravenöse Injektion oder Bolus anwenden.

8. Verwenden Sie bei Anwendung mittels Infusionsbeutel ausschließlich eine Injektionsnadel miteinem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadel mit einem Außendurchmesser von 0,8 mm oderkleiner), um die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche aufzuziehen, und verdünnen Sie siein einem 50- oder 100 ml-Infusionsbeutel, der 5%ige Glucoselösung zur Injektion enthält.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

EU/1/15/1060/002

EU/1/15/1060/003

EU/1/15/1060/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Juni 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.