KUVAN 100mg comprimate solubile prospect medicament

Kuvan 100 mg comprimate solubile

Fiecare comprimat solubil conţine diclorhidrat de sapropterină 100 mg (echivalent cu 77 mg sapropterină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat solubil

Comprimat solubil de culoare albicioasă până la galben pal, marcat cu '177” pe una dintre feţe.

Kuvan este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulţi, adolescenţi şi copii de toate vârstele, cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

De asemenea, Kuvan este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulţi,adolescenţi şi copii de toate vârstele cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Kuvan trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în tratarea FCU şi a deficitului de BH4.

În timpul administrării acestui medicament, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.

Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea acestui medicament ca tratament de lungă durată (vezi pct. 5.1).

FCU

Doza de iniţiere a tratamentului cu Kuvan la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg /zi, pentru a obţine şi menţine concentraţiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.

Deficitul de BH4

Doza de iniţiere a tratamentului cu Kuvan la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, doza zilnică totală. Doza poate fi ajustată până la un total de 20 mg/kg/pe zi.

Kuvan este disponibil sub formă de comprimate de 100 mg. Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg, ceea ce corespunde la 4 comprimate. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg, ceea ce corespunde la 5 comprimate.

Tratamentul cu sapropterină poate scădea nivelurile de fenilalanină din sânge sub valoarea terapeutică dorită. Poate fi necesară ajustarea dozei de Kuvan sau modificarea aportului alimentar de fenilalanină pentru a atinge și menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit.

Nivelurile de fenilalanină și tirozină din sânge trebuie determinate în special la copii și adolescenți, după una sau două săptămâni de la fiecare ajustare a dozei, și monitorizate frecvent ulterior, sub îndrumarea medicului curant.

Dacă în timpul tratamentului cu Kuvan se observă un control inadecvat al nivelurilor de fenilalanină din sânge, trebuie verificată corectitudinea respectării de către pacient a tratamentului prescris și a dietei, înainte de a se lua în considerare reglarea dozei de sapropterină.

Întreruperea tratamentului se face numai sub supravegherea medicului. Pot fi necesare monitorizări mai frecvente, deoarece nivelurile de fenilalanină din sânge pot crește. Este posibil să fie necesară modificarea dietei, pentru a menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit.

Determinarea răspunsului

Este esenţial să se iniţieze administrarea cât mai curând posibil, pentru a evita apariţia manifestărilor clinice ireversibile ale tulburărilor neurologice la pacienţii copii şi adolescenţi, precum şi a deficitelor cognitive şi a tulburărilor psihice la adulţi, determinate de concentraţiile plasmatice constant crescute ale fenilalaninei.

Răspunsul la acest medicament este determinat de scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină.

Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de administrarea Kuvan şi după o săptămână de la începerea administrării cu doza de iniţiere recomandată. Dacă se observă o reducere nesatisfăcătoare a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, atunci doza poate fi crescută săptămânal până la maximum 20 mg/kg şi zi, cu monitorizarea săptămânală continuă a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină timp de peste o lună. Ingestia de fenilalanină din dietă trebuie menţinută la o valoare constantă pe parcursul acestei perioade.

Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30 % a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi, aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu Kuvan şi administrarea Kuvan trebuie întreruptă.

Odată ce răspunsul la medicament a fost stabilit, doza poate fi ajustată la valori cuprinse între 5 și 20 mg/kg și zi, în funcție de răspunsul terapeutic.

Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină la una sau două săptămâni după fiecare ajustare a dozei şi monitorizarea frecventă ulterior, sub îndrumarea medicului curant. Pacienţii trataţi cu Kuvan trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii).

Siguranța și eficacitatea Kuvan la pacienți cu vârste de peste 65 de ani nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la pacienții vârstnici.

Siguranța și eficacitatea Kuvan la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la acești pacienți.

Dozele sunt aceleași pentru adulți, adolescenți și copii.

Comprimatele de Kuvan trebuie administrate în timpul mesei, pentru a creşte absorbţia.

În cazul pacienţilor cu FCU, Kuvan trebuie administrat sub formă de doză unică şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa.

În cazul pacienţilor cu deficit de BH4, doza zilnică trebuie împărţită pentru 2 sau 3 administrări, distribuite pe durata zilei.

Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon.

Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană cu apă şi se amestecă până se dizolvă. Dizolvarea comprimatelor poate să dureze câteva minute. Comprimatele pot fi zdrobite în prealabil pentru a accelera dizolvarea. Unele particule mici pot rămâne vizibile în soluţie, dar nu vor influenţa eficacitatea medicamentului. Soluţia preparată trebuie administrată într-un interval de 15-20 minute.

Pacienți cu greutate corporală peste 20 kg

Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană care conţine 120 până la 240 ml de apă şi se amestecă până se dizolvă.

Copii cu greutate corporală de până la 20 kg

Dispozitivele de măsurare necesare pentru administrarea dozei la copii cu greutate corporală de până la 20 kg (măsură dozatoare cu gradații la 20, 40, 60, 80 ml; seringi pentru administrare orală de 10 ml și 20 ml cu gradații la diviziuni de 1 ml) nu sunt incluse în ambalajul Kuvan. Aceste dispozitive sunt furnizate către centre specializate pentru copii cu erori înnăscute de metabolism, pentru a fi distribuite persoanelor care îngrijesc pacienții.

În funcție de doză (exprimată în mg/kg și zi), numărul adecvat de comprimate trebuie dizolvat într-un volum de apă prezentat în Tabelele 1-4, în care volumul de soluție care urmează să fie administrat se calculează în funcție de doza zilnică totală prescrisă. Numărul de comprimate prescris pentru o doză de 2, 5, 10 și 20 mg/kg și zi trebuie introdus într-un recipient (care arată marcaje gradate corespunzătoare la 20, 40, 60 și 80 ml) cu cantitatea de apă prezentată în Tabelele 1-4 și trebuie amestecat până la dizolvare.

Dacă trebuie administrată doar o parte din această soluție, trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală pentru a extrage volumul de soluție care urmează să fie administrat. Soluția poate fi transferată apoi în altă cană în vederea administrării medicamentului. Pentru copiii mici poate fi utilizată o seringă pentru administrare orală. Pentru administrarea volumelor ≤ 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 10 ml, iar pentru administrarea volumelor > 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 20 ml.

Tabelul 1: 2 mg/kg şi zi - Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

Greutate Doza totală Numărul de comprimate Volum de Volumul de soluție (kg) (mg/zi) care trebuie dizolvate dizolvare care urmează să fie (Numai concentrația de (ml) administrat 100 mg) (ml)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 12 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

Tabelul 2: 5 mg/kg şi zi - Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

Greutate Doza totală Numărul de comprimate Volum de Volumul de soluție (kg) (mg/zi) care trebuie dizolvate dizolvare care urmează să fie (Numai concentrația de (ml) administrat 100 mg) (ml)* 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

Tabelul 3: 10 mg/kg şi zi - Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

Greutate Doza totală Numărul de comprimate Volum de Volumul de soluție (kg) (mg/zi) care trebuie dizolvate dizolvare care urmează să fie (Numai concentrația de (ml) administrat 100 mg) (ml)* 2 20 0 4 3 30 0 6 4 40 0 8 5 50 0 10 6 60 0 12 7 70 0 14 8 80 0 16 9 90 0 18 10 100 0 20 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

Tabelul 4: 20 mg/kg pe zi - Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

Greutate Doza totală Numărul de comprimate Volum de Volumul soluției care (kg) (mg/zi) care trebuie dizolvate dizolvare urmează să fie (Numai concentrația de (ml) administrată 100 mg) (ml)* 2 40 0 8 3 60 0 12 4 80 0 16 5 100 0 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 120 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

În vederea curățării, pistonul trebuie scos din corpul seringii pentru administrare orală. Ambele părți ale seringii pentru administrare orală, precum și măsura dozatoare, trebuie spălate cu apă caldă și lăsate să se usuce la aer. După uscarea seringii pentru administrare orală, pistonul trebuie reintrodus în corpul seringii. Seringa pentru administrare orală și măsura dozatoare trebuie păstrate pentru următoarea utilizare.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Aportul alimentar

Pacienţii trataţi cu Kuvan trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum sunt monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii).

Concentraţii plasmatice scăzute de fenilalanină şi tirozină

O disfuncţie permanentă sau recurentă a căii de metabolizare a fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalaninei (DOPA) poate duce la un deficit al sintezei de proteine şi neurotransmiţători din organism. Expunerea prelungită la concentraţii plasmatice scăzute de fenilalanină şi tirozină în perioada copilăriei a fost asociată cu afectarea dezvoltării sistemului nervos.

În timpul administrării Kuvan, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum şi a ingestiei totale de proteine pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei plasmatice de fenilalanină şi echilibrul nutriţional.

Perturbări ale stării de sănătate

Se recomandă efectuarea unui consult medical în cazul apariţiei altor boli, deoarece concentraţiile plasmatice de fenilalanină pot creşte.

Tulburări convulsive

Se recomandă precauţie la prescrierea Kuvan la pacienţii trataţi cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creştere a excitabilităţii şi a iritabilităţii în cazul administrării concomitente de levodopa şi sapropterină la pacienţii cu deficit de BH4 (vezi pct. 4.5).

După întreruperea tratamentului poate apărea fenomenul de rebound, definit prin creşterea concentraţiei plasmatice de fenilalanină peste valorile anterioare tratamentului.

Acest medicament conţine sodiu <1 mmol (23 mg) pe comprimat, ceea ce, practic, înseamnă că 'nu conţine sodiu”.

Deşi administrarea concomitentă de inhibitori ai dihidrofolat reductazei (cum ar fi metotrexat, trimetoprim) nu a fost studiată, astfel de medicamente pot interfera cu metabolismul BH4. Se recomandă precauţie în cazul utilizării acestor medicamente în timpul tratamentului cu Kuvan.

BH4 este un cofactor al oxid nitric sintetazei. Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente a Kuvan cu toate medicamentele care produc vasodilataţie (inclusiv cele administrate topic) din cauza afectării metabolizării oxidului nitric (NO) sau a acţiunii acestuia, inclusiv donori de NO clasici (de exemplu trinitrat de gliceril (nitroglicerină), isosorbid dinitrat (ISDN), nitroprusiat de sodiu (NPS), molsidomină), inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) şi minoxidil.

Se recomandă precauţie la prescrierea Kuvan la pacienţii trataţi cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creştere a excitabilităţii şi a iritabilităţii în timpul administrării concomitente de levodopa şi sapropterină la pacienţii cu deficit de BH4.

Datele provenite din utilizarea Kuvan la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra gestaţiei, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale.

Datele disponibile cu privire la riscul matern și/sau embrio-fetal asociat bolii în urma Studiului colaborativ privind fenilcetonuria maternă, efectuat la un număr moderat de sarcini cu feţi viabili și nașteri (între 300-1000), la femeile diagnosticate cu FCU, au demonstrat că valori ale concentrațiilor de fenilalanină de peste 600 μmol/l, necontrolate terapeutic, sunt asociate cu o incidență foarte crescută a anomaliilor neurologice, cardiace și de creștere, precum și a dismorfismelor faciale.

Prin urmare, concentraţiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern trebuie strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern nu sunt strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii, acest lucru poate fi dăunător atât pentru mamă, cât şi pentru făt. Supravegherea de către medic a aportului alimentar de fenilalanină înaintea şi pe întreaga durată a sarcinii este prima opţiune de tratament pentru această grupă de paciente.

Utilizarea Kuvan trebuie luată în considerare numai dacă un regim alimentar strict nu duce la o reducere adecvată a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină. Se recomandă precauţie la prescrierea medicamentului la femeile gravide.

Nu se cunoaşte dacă sapropterina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Kuvan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

În studiile preclinice nu s-au observat efecte ale sapropterinei asupra fertilităţii la masculi şi femele.

Kuvan nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Aproximativ 35% din 579 pacienţi cu vârsta de 4 ani și peste, trataţi cu diclorhidrat de sapropterină (5 până la 20 mg/kg şi zi) în studiile clinice efectuate cu Kuvan au prezentat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefaleea şi rinoreea.

Într-un studiu clinic ulterior, aproximativ 30% dintre cei 27 copii cu vârsta sub 4 ani, trataţi cu diclorhidrat de sapropterină (10 sau 20 mg/kg și zi) au prezentat reacții adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt 'scăderea concentrațiilor de aminoacizi” (hipofenilalaninemie), vărsăturile și rinita.

În studiile clinice pivot şi în experienţa de după punerea pe piaţă pentru Kuvan, au fost identificate următoarele reacţii adverse.

Pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare, sunt valabile următoarele definiţii:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii de hipersensibilitate (inclusiv reacţii alergice grave) şi erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente: Hipofenilalaninemie

Foarte frecvente: Cefalee

Foarte frecvente: Rinoree

Frecvente: Durere faringo-laringiană, congestie nazală, tuse

Frecvente: Diaree, vărsături, durere abdominală, dispepsie, greaţă

Cu frecvenţă necunoscută: Gastrită, esofagită

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi au fost în cea mai mare parte similare cu cele observate la adulţi.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Cefaleea şi ameţelile au fost raportate după administrarea de diclorhidrat de sapropterină peste doza maximă recomandată de 20 mg/kg/ pe zi. Tratamentul supradozajului este simptomatic. A fost observată o scurtare a intervalului QT (- 8,32 msec) în cadrul unui studiu cu o singură supradoză terapeutică de 100 mg/kg (de 5 ori doza maximă recomandată); acest lucru trebuie luat în considerare în cazul abordării pacienților care au un interval QT scurtat preexistent (de exemplu pacienți cu antecedente heredocolaterale de sindrom de QT scurt).

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX07

Hiperfenilalaninemia (HFA) se caracterizează printr-o creştere anormală a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi, de regulă, se datorează unor mutaţii autozomal recesive implicând genele care codifică enzima fenilalaninhidroxilaza (în cazul fenilcetonuriei, FCU) sau enzimele implicate în biosinteza 6R-tetrahidrobiopterinei (6R-BH4) sau regenerarea acesteia (în cazul deficitului de BH4).

Deficitul de BH4 este un grup de afecţiuni care se datorează unor mutaţii sau deleţii la nivelul genelor care codifică una dintre cele cinci enzime responsabile pentru biosinteza sau reciclarea BH4. În ambele cazuri, fenilalanina nu poate fi transformată efectiv în aminoacidul tirozină, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină.

Sapropterina este o versiune sintetică a 6R-BH4 natural, care este un cofactor al hidroxilazelor fenilalaninei, tirozinei şi triptofanului.

Scopul administrării Kuvan la pacienţii cu fenilcetonurie care răspund la BH4 este de a intensifica activitatea fenilalaninhidroxilazei deficitare şi, astfel, de a creşte sau de a restabili metabolizarea oxidativă a fenilalaninei, la un nivel suficient pentru a reduce sau menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină, de a preveni sau de a scădea acumularea ulterioară de fenilalanină şi de a creşte toleranţa la aportul alimentar de fenilalanină. Scopul administrării Kuvan la pacienţii cu deficit de BH4 este de a înlocui cantitatea deficitară de BH4, şi astfel, de a restabili activitatea fenilalaninhidroxilazei.

Studiile clinice de fază III efectuate cu Kuvan la pacienţi cu FCU au inclus 2 studii randomizate, controlate cu placebo. Rezultatele acestor studii au demonstrat eficacitatea Kuvan în reducerea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, precum şi în creşterea toleranţei la aportul alimentar de fenilalanină.

La 88 subiecţi cu FCU ineficient controlată, care aveau concentraţii plasmatice crescute de fenilalanină la selectare, o doză de 10 mg/kg şi zi de diclorhidrat de sapropterină a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de fenilalanină, comparativ cu placebo. Concentraţiile plasmatice iniţiale ale fenilalaninei în grupul celor trataţi cu Kuvan şi în grupul la care s-a administrat placebo au fost similare, media ± DS a concentraţiilor plasmatice iniţiale de fenilalanină fiind 843 ± 300 μmol/l şi respectiv 888 ± 323 μmol/l. La sfârşitul perioadei de 6 săptămâni de studiu, scăderea medie ± DS faţă de concentraţiile plasmatice iniţiale de fenilalanină a fost de 236 ± 257 μmol/l pentru grupul tratat cu sapropterină (n=41), comparativ cu o creştere de 2,9 ± 240 μmol/l pentru grupul la care s-a administrat placebo (n=47) (p < 0,001). La pacienţii cu concentraţii plasmatice iniţiale de fenilalanină ≥ 600 µmol/l, 41,9% (13/31) dintre cei trataţi cu sapropterină şi 13,2% (5/38) dintre cei la care s-a administrat placebo au avut concentraţii plasmatice de fenilalanină < 600 µmol/l la sfârşitul perioadei de 6 săptămâni de studiu (p=0,012).

Într-un alt studiu, controlat cu placebo, desfăşurat pe o perioadă de 10 săptămâni, 45 pacienţi cu FCU având concentraţiile plasmatice de fenilalanină controlate printr-o dietă restrictivă în fenilalanină (concentraţiile plasmatice de fenilalanină ≤ 480 μmol/l la înrolare) au fost randomizaţi în raport de 3:1 pentru tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi (n=33) sau administrare de placebo (n=12). După 3 săptămâni de tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, concentraţiile plasmatice de fenilalanină au fost semnificativ reduse; scăderea medie ± DS faţă de concentraţiile plasmatice iniţiale ale fenilalaninei pentru acest grup a fost de 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). După 3 săptămâni, toţi subiecţii, atât cei trataţi cu sapropterină, cât şi cei la care s-a administrat placebo, au continuat dieta restrictivă în fenilalanină, iar aportul de fenilalanină din dietă a fost crescut sau scăzut folosind suplimente standardizate de fenilalanină, cu scopul de a menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină < 360 μmol/l. Toleranţa la fenilalanina din dietă a fost semnificativ diferită în grupul celor trataţi cu sapropterină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Creşterea medie ± DS a toleranţei la fenilalanina din dietă a fost de 17,5 ± 13,3 mg/kg şi zi pentru grupul tratat cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, comparativ cu 3,3 ± 5,3 mg/kg şi zi pentru grupul la care s-a administrat placebo (p=0,006). Pentru grupul tratat cu sapropterină, media ± DS a toleranţei totale la fenilalanina din dietă a fost 38,4 ± 21,6 mg/kg şi zi pe durata tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, comparativ cu 15,7 ± 7,2 mg/kg şi zi înainte de tratament.

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica populațională ale Kuvan la copii și adolescenți cu vârsta <7 ani au fost studiate în cadrul a două studii în regim deschis.

Primul studiu a reprezentat un studiu multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat, la copii cu vârsta <4 ani, cu diagnostic confirmat de PKU.

Au fost randomizați 56 de pacienți copii cu FCU, cu vârsta <4 ani, în raport de 1:1, pentru a li se administra fie 10 mg/kg și zi de Kuvan împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină (n=27), fie exclusiv un regim alimentar cu restricție de fenilalanină (n=29) într-o perioadă de studiu de 26 săptămâni.

S-a intenționat menținerea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină la toți pacienții într-un interval de 120-360 µmol/l (definit ca ≥120 și <360 µmol/l) prin monitorizarea aportului alimentar în perioada de studiu de 26 săptămâni. Dacă după aproximativ 4 săptămâni, toleranța la fenilalanină a unui pacient nu a crescut cu > 20% față de momentul inițial, doza de Kuvan a fost crescută într-o singură treaptă, până la 20 mg/kg și zi.

Rezultatele acestui studiu au demonstrat că administrarea de doze zilnice de Kuvan de 10 sau 20 mg/kg și zi împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină a condus la îmbunătățiri semnificative statistic ale toleranței alimentare la fenilalanină comparativ cu utilizarea exclusivă a unui regim alimentar cu restricție la fenilalanina din alimentație, menținându-se concentrațiile plasmatice de fenilalanină în intervalul țintă (≥120 și <360 µmol/l). Media ajustată a toleranței alimentare la fenilalanină în grupul de tratament cu Kuvan împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină a fost de 80,6 mg/kg și zi și a reprezentat o creștere semnificativă statistic (p<0,001) comparativ cu media ajustată a toleranței alimentare la fenilalanină în grupul la care s-a utilizat exclusiv regimul alimentar cu restricție de fenilalanină (50,1 mg/kg și zi). În perioada de extensie a studiului clinic, pacienții și-au menținut toleranța alimentară la fenilalanină pe parcursul tratamentului cu Kuvan administrat împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină, ceea ce demonstrează beneficiul susținut, pe o perioadă de 3,5 ani.

Cel de al doilea studiu a reprezentat un studiu multicentric, necontrolat, în regim deschis, destinat evaluării siguranţei şi efectului asupra menţinerii funcţiei neurocognitive a Kuvan 20 mg/kg/zi în combinaţie cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină la copii cu PKU cu vârsta mai mică de 7 ani la data de începere a studiului. Partea 1 a studiului (4 săptămâni) a evaluat răspunsul pacienţilor la Kuvan; Partea 2 a studiului (urmărire de până la 7 ani) a evaluat funcţia neurocognitivă cu măsuri adecvate vârstei şi a monitorizat siguranţa de lungă durată a pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu Kuvan. Pacienţii cu dizabilităţi neurocognitive preexistente (IQ <80) au fost excluşi din studiu. Au fost înrolaţi 93 pacienţi în Partea 1 şi 65 pacienţi în Partea 2, dintre care 49 pacienţi (75%) au finalizat studiul, 27 pacienţi (42%) furnizând date despre Coeficientul de inteligenţă generală (FSIQ) în anul 7.

Indicii medii de control al dietei au fost menţinuţi între 133 μmol/L şi 375 μmol/L de fenilalanină în sânge pentru toate grupele de vârstă, la toate reperele cronologice. La nivelul de referinţă, scorul mediu Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), scorul WPPSI-III (101, SD=11, n=34) şi scorul WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) s-au situat în intervalul mediu pentru populaţia normativă.

La 62 pacienţi cu cel puţin două evaluări FSIQ, limita minimă a intervalului de încredere de 95% a modificării medii pe o perioadă medie de 2 ani a fost de -1,6 puncte, în limitele intervalului clinic de variaţie estimat de ±5 puncte. Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare la administrarea de lungă durată a Kuvan pe o durată medie de 6,5 ani la copiii cu vârsta mai mică de 7 ani la data de începere a studiului.

Studii limitate au fost efectuate la pacienţi cu vârsta sub 4 ani cu deficit de BH4 folosind o altă formulare a aceleiaşi substanţe active (sapropterină) sau un preparat neînregistrat conţinând BH4.

Sapropterina este absorbită după administrarea orală a comprimatului dizolvat, iar valoarea maximă a concentraţiei plasmatice (Cmax) este atinsă la 3 până la 4 ore după administrarea în condiţii de repaus alimentar. Rata şi gradul de absorbţie a sapropterinei sunt influenţate de alimente. Absorbţia sapropterinei este mai mare după o masă cu un conţinut ridicat de calorii şi grăsimi, comparativ cu absorbţia în condiţii de repaus alimentar, rezultând în medie o creştere de 40-85% a concentraţiei plasmatice maxime, atinsă la 4 până la 5 ore după administrare.

Biodisponibilitatea absolută sau biodisponibilitatea la om după administrarea orală nu sunt cunoscute.

În studiile non-clinice, sapropterina a fost distribuită în principal către rinichi, glandele suprarenale şi ficat, aşa cum arată evaluarea concentraţiilor de biopterină totală şi redusă. La şobolani, după administrarea intravenoasă de sapropterină marcată cu izotopi radioactivi, s-a observat distribuţia radioactivităţii la fetuşi. Excreţia biopterinei totale în lapte a fost demonstrată la şobolani după administrarea intravenoasă. La şobolani, nu s-a observat nicio creştere a concentraţiei totale de biopterină la fetuşi sau în lapte, după administrarea orală a 10 mg/kg diclorhidrat de sapropterină.

Diclorhidratul de sapropterină este metabolizat în principal în ficat până la dihidrobiopterină şi biopterină. Având în vedere faptul că diclorhidratul de sapropterină este versiunea de sinteză a 6R-

BH4 natural, se poate anticipa în mod rezonabil că va urma aceeaşi cale de metabolizare, incluzând regenerarea 6R-BH4.

După administrarea intravenoasă la şobolani, diclorhidratul de sapropterină este excretat în principal în urină. După administrarea orală, este eliminat în principal în materiile fecale, iar o proporţie redusă se excretă prin urină.

Farmacocinetică populațională

Analiza de farmacocinetică populațională a sapropterinei, care a inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 0 și 49 ani, a demonstrat că greutatea corporală este singura covariabilă care afectează în mod substanțial clearance-ul sau volumul de distribuție.

In vitro, sapropterina nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau

CYP3A4/5, și nici nu provoacă inducția CYP1A2, 2B6, sau 3A4/5.

Pe baza unui studiu in vitro există posibilitatea ca diclorhidratul de sapropterină să inhibe glicoproteina p (P-gp) şi proteina rezistenţei la cancer de sân (BCRP) în tubul digestiv la doze terapeutice. Este necesară o concentraţie intestinală mai mare a Kuvan pentru a inhiba BCRP, decât P-gp, deoarece potenţa inhibitorie în intestin pentru BCRP (CI50=267 µM) este mai redusă decât pentru

P-gp (CI50=158 µM).

La subiecţii sănătoşi, administrarea unei singure doze de Kuvan la doza terapeutică maximă de 20 mg/kg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unei singure doze de digoxin (substrat P-gp) administrate concomitent. Pe baza rezultatelor in vitro şi in vivo, administrarea concomitentă de

Kuvan nu este probabil să sporească expunerea sistemică la medicamente care sunt substraturi pentru

BCRP.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei (SNC, respirator, cardiovascular, genitourinar) şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La şobolani s-a observat o creştere a incidenţei afectării morfologiei renale microscopice (bazofilia tubului colector), ca urmare a administrării orale cronice de diclorhidrat de sapropterină la expuneri egale sau uşor mai mari decât cele obţinute în cazul utilizării dozei maxime recomandate la om.

Sapropterina s-a dovedit a fi uşor mutagenă în celulele bacteriene şi s-a detectat o creştere a aberaţiilor cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare şi ovariene de hamster chinezesc. Totuşi, sapropterina nu s-a dovedit a fi genotoxică la teste in vitro pe culturi de limfocite umane, şi nici la testele micronucleilor efectuate in vivo la şoareci.

Nu a fost detectată activitate carcinogenă într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci, după administrarea orală în doză de până la 250 mg/kg şi zi (valori de 12,5 până la 50 ori mai mari faţă de valorile din intervalul dozelor terapeutice utilizate la om).

S-a observat emeză atât în studiile clinice privind siguranţa, cât şi în studiile privind toxicitatea după doze repetate. Se consideră că emeza este legată de pH-ul soluţiei care conţine sapropterină.

Nu au fost găsite dovezi clare privind activitatea teratogenă la şoareci şi la iepuri, la doze de aproximativ 3 până la 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la suprafaţa corporală.

Manitol (E 421)

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Crospovidonă de tip A

Acid ascorbic (E 300)

Stearil fumarat de sodiu

Riboflavină (E 101)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Flaconul este sigilat cu folie din aluminiu. Fiecare flacon conţine un tub mic din plastic cu desicant (gel de siliciu).

Fiecare flacon conţine 30, 120 sau 240 comprimate.

O cutie conţine 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucţiuni de manipulare

Pacienţii trebuie atenţionaţi să nu înghită capsula desicantă aflată în flacon.

Pentru instrucțiuni de utilizare, vezi pct. 4.2.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irlanda

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

Data primei autorizări: 02 decembrie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 decembrie 2013

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.