Merkblatt KUVAN 100mg lösliche tabletten

Kuvan 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Sapropterindihydrochlorid(entsprechend 77 mg Sapropterin).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Fast weiße bis hellgelbe Tablette zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Prägung '177“ aufeiner Tablettenseite.

Kuvan wird bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten jeden Alters mit Phenylketonurie (PKU) zur

Behandlung der Hyperphenylalaninämie (HPA) angewendet, die nachweislich auf eine solche

Therapie ansprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Kuvan wird auch angewendet zur Behandlung einer Hyperphenylalaninämie (HPA) bei Erwachsenenund pädiatrischen Patienten jeden Alters mit Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel, die nachweislich aufeine solche Therapie ansprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie mit Kuvan sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangelserfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.

Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme istwährend der Therapie mit diesem Arzneimittel erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der

Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.

Da die HPA, sowohl verursacht durch eine PKU als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen

Zustand darstellt, ist Kuvan bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt (siehe

Abschnitt 5.1).

PKU

Die Anfangsdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmaltäglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tageingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielen undaufrechtzuerhalten.

BH4-Mangel

Die anfängliche Gesamttagesdosis von Kuvan beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patientenmit BH4-Mangel 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann insgesamt auf bis zu 20 mg/kgpro Tag angepasst werden.

Kuvan wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewichtberechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eineerrechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eineerrechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tablettenentspricht.

Die Behandlung mit Sapropterin kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschtentherapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Dosis von Kuvan oder Änderung der diätetischen

Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschtentherapeutischen Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel sind, besonders bei Kindern, ein oder zwei Wochen nach jeder

Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran, nach Anweisung des behandelnden Arztes,regelmäßig zu überwachen.

Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Kuvanbeobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüftwerden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin in Erwägung gezogen wird.

Eine Unterbrechung der Behandlung sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann einehäufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine

Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschtentherapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten.

Ermittlung des Ansprechens

Es ist von elementarer Bedeutung, die Behandlung so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftretenvon irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen

Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund vonanhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.

Das Ansprechen auf dieses Arzneimittel wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blutermittelt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten vor Beginn der Anwendung von Kuvan und eine Wochenach der Anwendung von Kuvan in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nichtzufriedenstellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung auf ein

Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der

Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhrsollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.

Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥ 30 % oder einvom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer

Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die während der beschriebenen einmonatigen Testphase nichtin diesem Maß ansprechen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten nicht mit Kuvanbehandelt werden und die Anwendung von Kuvan sollte eingestellt werden.

Wird ein positives Ansprechen auf das Arzneimittel erzielt, sollte die Dosis je nach Ansprechen aufdie Therapie zwischen 5 bis 20 mg/kg/Tag festgelegt werden.

Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder

Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran unter Anleitung des behandelnden Arztesregelmäßig zu überwachen.

Patienten, die mit Kuvan behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhaltenund sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und

Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen. Bei einer

Verschreibung für ältere Patienten ist Vorsicht angezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kuvan bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder

Leberfunktion ist nicht erwiesen. Bei einer Verschreibung für solche Patienten ist Vorsicht angezeigt.

Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ist gleich.

Um die Resorption zu steigern, sind die Kuvan-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit zu nehmen.

Patienten mit PKU sollten Kuvan als einmal tägliche Dosis erhalten, und zwar immer zur gleichen

Tageszeit, vorzugsweise morgens.

Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 oder 3 Gaben über den Tag verteilt zugeben.

Die Patienten müssen angehalten werden, nicht die in der Flasche befindliche Kapsel mit

Trockenmittel zu schlucken.

Die verordnete Anzahl an Tabletten ist in ein Glas oder einen Becher mit Wasser zu geben undsolange zu rühren, bis sie sich gelöst haben. Es kann wenige Minuten dauern, bis sich die Tablettenaufgelöst haben. Um die Lösung der Tabletten zu beschleunigen, können sie zerkleinert werden. In der

Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittelsbeeinträchtigen. Die Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.

Patienten mit einem Gewicht über 20 kg

Die verordnete Anzahl an Tabletten ist in ein Glas oder einen Becher mit 120 bis 240 ml Wasser zugeben und solange zu rühren, bis sie sich aufgelöst haben.

Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Die für die Gabe an Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 20 kg benötigten Dosierhilfen (d. h.

Messbecher mit Markierungen bei 20, 40, 60, 80 ml; 10-ml- und 20-ml-Applikationsspritze für

Zubereitungen zum Einnehmen (orale Dosierspritze) mit 1-ml-Markierungen) sind nicht in der

Packung von Kuvan enthalten. Diese Dosierhilfen werden an die spezialisierten pädiatrischen Zentrenfür angeborene Stoffwechselstörungen geliefert, wo sie an die Pflegepersonen der Patientenweitergegeben werden.

Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl an Tabletten in einem Wasservolumenentsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden

Lösung auf Grundlage der gesamten verordneten Tagesdosis berechnet wird. Die verordnete Anzahlan Tabletten für eine Dosis von 2, 5, 10 und 20 mg/kg/Tag sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in einen Messbecher gegeben werden (der die entsprechenden

Markierungen für 20, 40, 60 und 80 ml aufweist) und es sollte solange gerührt werden, bis sich die

Tabletten aufgelöst haben.

Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösungmit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen entnommen werden. Die Lösungkann dann in ein anderes Gefäß zur Einnahme des Arzneimittels überführt werden. Bei Kleinkindernkann eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Für die Gabeeiner Dosis von ≤ 10 ml sollte eine 10-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen undfür die Gabe einer Dosis von > 10 ml eine 20-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum

Einnehmen verwendet werden.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten volumen Lösungsvolumen(nur Stärke 100 mg) (ml) (ml)*2 4 1 80 33 6 1 80 54 8 1 80 65 10 1 80 86 12 1 80 107 14 1 80 118 16 1 80 139 18 1 80 1410 20 1 80 1611 22 1 80 1812 24 1 80 1913 26 1 80 2114 28 1 80 2215 30 1 80 2416 32 1 80 2617 34 1 80 2718 36 1 80 2919 38 1 80 3020 40 1 80 32

* Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten volumen Lösungsvolumen(nur Stärke 100 mg) (ml) (ml)*2 10 1 40 43 15 1 40 64 20 1 40 85 25 1 40 106 30 1 40 127 35 1 40 148 40 1 40 169 45 1 40 1810 50 1 40 2011 55 1 40 2212 60 1 40 2413 65 1 40 2614 70 1 40 2815 75 1 40 3016 80 1 40 3217 85 1 40 3418 90 1 40 3619 95 1 40 3820 100 1 40 40

* Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten volumen Lösungsvolumen(nur Stärke 100 mg) (ml) (ml)*2 20 1 20 43 30 1 20 64 40 1 20 85 50 1 20 106 60 1 20 127 70 1 20 148 80 1 20 169 90 1 20 1810 100 1 20 2011 110 2 40 2212 120 2 40 2413 130 2 40 2614 140 2 40 2815 150 2 40 3016 160 2 40 3217 170 2 40 3418 180 2 40 3619 190 2 40 3820 200 2 40 40

* Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Kindern mit einem Gewicht bis zu 20 kg

Gewicht (kg) Gesamtdosis Anzahl aufzulösender Auflösungs- Anzuwendendes(mg/Tag) Tabletten volumen Lösungsvolumen(nur Stärke 100 mg) (ml) (ml)*2 40 1 20 83 60 1 20 124 80 1 20 165 100 1 20 206 120 2 40 247 140 2 40 288 160 2 40 329 180 2 40 3610 200 2 40 4011 220 3 60 4412 240 3 60 4813 260 3 60 5214 280 3 60 5615 300 3 60 6016 320 4 80 6417 340 4 80 6818 360 4 80 7219 380 4 80 7620 400 4 80 80

* Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.

Nicht verwendete Lösung innerhalb von 20 Minuten als Tablettenlösung entsorgen.

Zur Reinigung den Kolben aus dem Zylinder der oralen Dosierspritze herausziehen. Die beiden Teileder oralen Dosierspritze sowie den Messbecher mit warmem Wasser waschen und an der Lufttrocknen lassen. Wenn die orale Dosierspritze trocken ist, den Kolben wieder in den Zylinder stecken.

Die orale Dosierspritze und den Messbecher bis zur nächsten Anwendung aufbewahren.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Diätetische Zufuhr

Patienten, die mit Kuvan behandelt werden, müssen weiter eine phenylalaninrestriktive Diät einhaltenund sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Überwachung der Spiegel von

Phenylalanin und Tyrosin im Blut, der Nahrungsaufnahme und der psychomotorischen Entwicklung).

Niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel

Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und

Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegelwährend der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in

Verbindung gebracht. Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der

Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Kuvan erforderlich, um eine adäquate

Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.

Erkrankungen

Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigenkönnen.

Bei der Verordnung von Kuvan für Patienten, die mit Levodopa behandelt werden, ist Vorsichtgeboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Sapropterin bei Patienten mit BH4-Mangelwurden Fälle von Krampfanfällen, eine Exazerbation von Krampfanfällen sowie erhöhte Erregbarkeitund Reizbarkeit beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Therapieabbruch

Ein Rückfall, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswertehinaus, kann bei Therapieabbruch entstehen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, es ist also nahezu‚natriumfrei‘.

Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z. B.

Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht worden ist, können diese Arzneimittel möglicherweiseden BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel zusammenmit Kuvan eingenommen werden.

BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendungvon Kuvan mit allen Arzneimitteln, einschließlich solcher, die topisch angewendet werden, die eine

Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkunghervorrufen, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B. Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat(ISDN), Nitroprussidnatrium (SNP), Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5(PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.

Vorsicht ist bei der Verordnung von Kuvan für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Levodopabehandelt werden. Fälle von Krampfanfällen, einer Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhter

Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa und Sapropterinbei Patienten mit BH4-Mangel beobachtet.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kuvan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung.

Die verfügbaren Daten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study zumerkrankungsassoziierten maternalen und/oder embryofetalen Risiko für eine angemessene Anzahl an

Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300-1.000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt,dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit einer sehr hohen Inzidenz anneurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.

Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft strengkontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaftnicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlichüberwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten

Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.

Die Anwendung von Kuvan sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische

Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt. Bei der Verschreibung an schwangere

Frauen ist Vorsicht geboten.

Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Kuvan sollwährend der Stillzeit nicht angewendet werden.

In präklinischen Studien wurden keine Auswirkungen von Sapropterin auf die männliche undweibliche Fertilität beobachtet.

Kuvan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei etwa 35 % der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Kuvanmit Sapropterindihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungenauf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Rhinorrhö.

In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30 % der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit

Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren 'erniedrigter Aminosäurespiegel“(Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.

In den klinischen Zulassungsstudien mit Kuvan und in der Phase nach der Markteinführung wurdendie folgenden Nebenwirkungen festgestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Schwere angegeben.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich schwerwiegender allergischer

Reaktionen) und Ausschlag

Häufig: Hypophenylalaninämie

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Sehr häufig: Rhinorrhö

Häufig: Laryngopharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten

Häufig: Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit

Nicht bekannt: Gastritis, Oesophagitis

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei

Erwachsenen vergleichbar.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach Einnahme von Sapropterindihydrochlorid oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von20 mg/kg/Tag, wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungensollten symptombezogen therapiert werden. Eine Verkürzung des QT-Intervalls (-8,32 ms) wurde ineiner Studie mit einer supratherapeutischen Einzeldosis von 100 mg/kg (dem 5-Fachen derempfohlenen Höchstdosis) beobachtet; dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit bestehendemverkürztem QT-Intervall (d. h. bei Patienten mit familiärem kurzem QT-Syndrom) berücksichtigtwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX07

Bei der Hyperphenylalaninämie (HPA) handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der

Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven

Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie, PKU)kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)-

Biosynthese oder —Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangelversteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Genmutationen oder —deletionen entstehen,die eines der fünf Enzyme codieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind.

In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden,was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.

Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der

Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.

Die Rationale der Anwendung von Kuvan bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussenlässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch denoxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Maße zu steigern oder wiederherzustellen,um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrechtzuerhalten, einer weiteren

Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenübereiner diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Kuvan bei

Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen, ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen unddadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.

Das klinische Entwicklungsprogramm in Phase III für Kuvan umfasste 2 randomisierte,

Placebo-kontrollierte Studien bei Patienten mit PKU. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die

Wirksamkeit von Kuvan, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranzbei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.

Bei 88 Studienteilnehmern mit schlecht kontrollierter PKU, die erhöhte Phenylalaninblutspiegelbei der Voruntersuchung aufwiesen, reduzierte Sapropterindihydrochlorid in einer Dosierung von10 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo signifikant die Phenylalaninblutspiegel. Die Ausgangswerteder Phenylalaninblutspiegel in der mit Kuvan behandelten Gruppe und in der Placebo Gruppe warenähnlich mit einem durchschnittlichen Ausgangswert ± SD für die Phenylalaninblutspiegel von843 ± 300 μmol/l beziehungsweise 888 ± 323 μmol/l. Die durchschnittliche Abnahme ± SD gegenüberdem Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug236 ± 257 μmol/l in der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n = 41) verglichen mit einer Zunahmevon 2,9 ± 240 μmol/l in der Placebo-Gruppe (n = 47) (p < 0,001). Unter den Patienten mit

Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥ 600 µmol/l, hatten 41,9 % (13/31) der mit

Sapropterin Behandelten und 13,2 % (5/38) der mit Placebo Behandelten am Ende der 6-wöchigen

Studienperiode Phenylalaninblutspiegel < 600 µmol/l (p = 0,012).

An einer gesonderten 10-wöchigen, placebokontrollierten Studie nahmen 45 Patienten mit PKU teil,deren Phenylalaninblutspiegel durch eine phenylalaninrestriktive Ernährung (Phenylalaninblutspiegel≤ 480 μmol/l bei Aufnahme in die Studie) kontrolliert waren. Diese wurden im Verhältnis 3:1 zur

Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid 20 mg/kg/Tag (n = 33) oder mit Placebo (n = 12)randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid 20 mg/kg/Tag waren die

Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert; die durchschnittliche Abnahme ± SD bezogen auf den

Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).

Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der

Placebo Gruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische

Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöhtbzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel < 360 μmol/l aufrechtzuerhalten. Es zeigtesich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz in der mit Sapropterinbehandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die durchschnittliche Zunahme ± SDder diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit 20 mg/kg

Sapropterindihydrochlorid pro Tag behandelten Gruppe, verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der

Placebo-Gruppe (p = 0,006). In der mit Sapropterin behandelten Gruppe betrug die durchschnittlichediätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± SD 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag unter Behandlung mit20 mg/kg/Tag Sapropterindihydrochlorid verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Kuvan wurden in zwei offenen

Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von < 7 Jahren untersucht.

Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte

Studie an Kindern im Alter von < 4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose.

Nach 1:1 Randomisierung erhielten 56 Kinder mit PKU im Alter von < 4 Jahren entweder eine

Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Kuvan in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät (n = 27)oder eine alleinige phenylalaninrestriktive Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen.

Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetischen Zufuhr während der 26-wöchigen

Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120-360 µmol/l(definiert als ≥ 120 bis < 360 µmol/l) aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um > 20 % gegenüber dem Studienbeginn angestiegen,wurde die Kuvandosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Kuvanin Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät im Vergleich zu einer alleinigen diätetischen

Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten

Bereich (≥ 120 bis < 360 µmol/l) - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen

Phenylalanintoleranz führte. Die eingestellte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der

Gruppe mit Kuvan in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und warstatistisch signifikant höher (p < 0,001) als die eingestellte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz inder Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der

Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Kuvan in

Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht,wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.

Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur

Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von

Kuvan 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit PKU,die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das

Ansprechen der Patienten auf Kuvan bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung)wurden die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwerten bewertet und dielangfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Kuvan ansprachen, beobachtet. Patienten mit vorhandenerneurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Dreiundneunzig Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.

Die Durchschnittindizes der diätetischen Kontrolle wurden für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunktzwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der

Bayley-III-Wert (102, SD = 9,1, n = 27), der WPPSI-III-Wert (101, SD = 11, n = 34) und der WISC-

IV-Wert (113, SD = 9,8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.

Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag dasuntere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Kuvan-

Langzeittherapie mit einer mittleren Dauer von 6,5 Jahren von Kindern unter 7 Jahren bei

Studieneintritt zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen.

Sapropterin wird nach oraler Gabe der aufgelösten Tablette resorbiert und die maximale

Plasmakonzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach Nüchterneinnahme erreicht. Die

Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Sapropterin werden durch Nahrung beeinflusst.

Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach

Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85 % höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sindnicht bekannt.

In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, die Nebennieren und in die

Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesenwurde. In Ratten wurde nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein

Übergang von Radioaktivität auf die Feten gefunden. Eine vollständige Ausscheidung des Biopterinsin die Milch wurde bei Ratten nach intravenöser Applikation nachgewiesen. Keine Zunahme der

Gesamtbiopterin-Konzentrationen, weder in den Feten noch in der Milch, zeigte sich bei Ratten nachoraler Gabe von 10 mg/kg Sapropterindihydrochlorid.

Sapropterindihydrochlorid wird primär in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterinverstoffwechselt. Da Sapropterindihydrochlorid eine synthetisch hergestellte Variante des natürlichvorkommenden 6R-BH4 ist, kann man begründet davon ausgehen, dass es demselben Metabolismusunterliegt, inklusive der zu 6R-BH4-Regeneration.

Bei Ratten wird Sapropterindihydrochlorid nach intravenöser Applikation hauptsächlich über den Urinausgeschieden. Nach oraler Applikation wird es hauptsächlich über den Faeces und nur eine kleine

Menge mit dem Urin ausgeschieden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin bei Patienten in einem Altersbereichvon Geburt bis 49 Jahren zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, diewesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.

In vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder

CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.

Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-

Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer

Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Kuvanerforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP(IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Kuvan mit der maximalentherapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis

Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-

Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Kuvan die systemische

Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie (ZNS, respiratorisch,kardiovaskulär, urogenital) und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurde nach chronischer oraler Gabe von Sapropterindihydrochlorid bei Expositionen, dieder maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis entsprachen oder etwas darüber lagen, eineerhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Nierenmorphologie beobachtet.

Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen und ein Anstieg von

Chromosomenaberrationen wurde in Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamstersfestgestellt. Sapropterin zeigte jedoch keine genotoxischen Effekte im In-vitro Test mit humanen

Lymphozyten sowie auch in In-vivo-Maus-Mikronukleustests.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag(entspricht dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereiches beim Menschen) wurde keinetumorigene Aktivität beobachtet.

Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die

Sapropterin enthielt, zurückgeführt.

Es konnte kein klarer Anhaltspunkt für Teratogenität bei Ratten und Kaninchen bei Dosierungen, dieungefähr dem 3- und 10-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, bezogenauf die Körperoberfläche, entsprachen, gefunden werden.

Mannitol (E421)

Calciumhydrogenphosphat

Crospovidon Typ A

Ascorbinsäure (E300)

Natriumstearylfumarat

Riboflavin (E101)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss. Die Flaschen sindmit einem Aluminiumverschluss versiegelt. Jede Flasche enthält einen kleinen Plastikbehälter mit

Trockenmittel (Silicagel).

Jede Flasche enthält 30, 120 oder 240 Tabletten.

1 Flasche pro Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Die Patienten müssen angehalten werden, nicht die in der Flasche befindliche kleine Kapsel mit

Trockenmittel zu schlucken.

Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork

Irland

EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 2. Dezember 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Dezember 2013

Datum der letzten Überarbeitung: {MM.JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.