Prospect KISUNLA 350mg concentrat soluție perfuzabilă

Kisunla 350 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine donanemab 350 mg în 20 ml (17,5 mg/ml).

Donanemab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 20 ml conţine 11,5 mg de sodiu și 4 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţia este transparentă până la opalescentă, incoloră sau uşor gălbuie până la uşor maronie, cu un pH de 5,5 - 6,5 şi osmolalitate de aproximativ 300 mOsm/l.

Donanemab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu diagnostic clinic de tulburare cognitivă ușoară și demență ușoară datorată bolii Alzheimer (boala Alzheimer simptomatică precoce), care sunt purtatori heterozigoți ai apolipoproteinei E ε4 (ApoE ε4) sau care nu sunt purtători de apolipoproteină E ε4 (ApoE ε4), cu patologie amiloidă confirmată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea bolii Alzheimer (BA) cu acces în timp util la imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). Donanemab trebuie administrat sub supravegherea unei echipe multidisciplinare instruite în detectarea, monitorizarea și gestionarea anomaliilor imagistice legate de amiloid (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) și cu experiență în detectarea și gestionarea reacțiilor legate de perfuzie (IRR).

Pacienților tratați cu donanemab trebuie să li se înmâneze cardul de pacient și să fie informați cu privire la riscurile pe care le prezintă donanemab (vezi și prospectul).

Testarea ApoE ε4

Genotipul ApoE ε4 trebuie evaluat printr-un diagnostic in vitro (IVD) marcat CE cu scopul propus corespunzător. Dacă IVD cu marcaj CE nu este disponibil, trebuie utilizat un test alternativ validat (vezi pct. 5.1).

Testarea statusului ApoE ε4 trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu donanemab pentru a evalua riscul de apariție a ARIA (vezi pct. 4.1 și 4.4). Înainte de testare, pacienții trebuie să fie consiliați și să-şi acorde consimţământul corespunzător în conformitate cu reglementările naționale sau locale, după caz.

Prezenţa amiloidului beta sugestivă pentru BA trebuie confirmată printr-un test validat (de exemplu scanare tomografie cu emisie de pozitroni (PET), lichid cefalorahidian (LCR) sau alt test adecvat).

Donanemab trebuie administrat la fiecare 4 săptămâni. Doza recomandată de donanemab este de 350 mg pentru prima doză, 700 mg pentru a doua doză, 1050 mg pentru a treia doză, urmate de doze de 1400 mg la intervale de 4 săptămâni. Tratamentul trebuie menţinut până la eliminarea plăcilor de amiloid (de exemplu la 6 sau 12 luni, vezi pct. 5.1) confirmată printr-o metodă validată. Durata maximă a tratamentului este de 18 luni și nu trebuie depășită chiar dacă nu este confirmată eliminarea plăcilor de amiloid.

Balanța beneficiu-risc al tratamentului trebuie reevaluată la intervale regulate, în mod individual și luând în considerare rata de progresie a bolii.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului înainte de sfârșitul tratamentului de maximum 18 luni dacă pacienții progresează la BA moderată.

Dacă se omite o perfuzie, administrarea trebuie reluată la fiecare 4 săptămâni cu aceeași doză cât mai curând posibil.

Monitorizarea, întreruperea dozării și întreruperea tratamentului pentru anomalii imagistice legate de amiloid

Donanemab poate provoca ARIA, caracterizate ca ARIA cu edem (ARIA-E), care pot fi observate la

IRM ca edem cerebral sau ca efuziuni sulcale și ARIA cu depunere de hemosiderină (ARIA-H), care includ microhemoragie și sideroză superficială. În plus față de ARIA, au apărut hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm la pacienții tratați donanemab.

Un IRM cerebral recent (în ultimele 6 luni) trebuie să fie disponibil înainte de inițierea tratamentului cu donanemab pentru a evalua ARIA preexistentă IRM. Se va efectua un IRM înainte de administrarea celei de-a doua doze (la 1 lună), înainte de administrarea celei de-a treia doze (la 2 luni), înainte de administrarea celei de-a patra doze (la 3 luni) şi înainte de administrarea dozei a şaptea (la 6 luni).

Trebuie efectuat un IRM suplimentar după un an de tratament (înainte de a douăsprezecea doză) la pacienții cu factori de risc ARIA, cum ar fi heterozigoții ApoE ε4, și/sau la pacienții cu evenimente anterioare ARIA, apărute în timpul tratamentului. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive pentru

ARIA în orice moment în timpul tratamentului, trebuie efectuată o evaluare clinică care include un

IRM (vezi pct. 4.4).

Recomandările privind întreruperea dozării iniţiale sau întreruperea tratamentului la pacienţii cu

ARIA-E şi ARIA-H sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru pacienţii cu ARIA-E şi ARIA H

Severitateaa ARIA-E şi ARIA-H pe IRM

Simptome clinice Forme uşoare Forme moderate Forme severe

Pacient Se va lua în Se întrerupe Se oprește asimptomatic considerare administrarea administrarea întreruperea administrării

Pacient Se întrerupe Se întrerupe Se oprește simptomatic administrarea administrarea administrarea aVezi Tabelul 2 pentru criteriile de clasificare a severității radiografice IRM ARIA

În caz de ARIA ușoare asimptomatice, luați în considerare întreruperea administrării dozei pe baza caracteristicilor radiologice ale ARIA, a numărului de episoade de ARIA și a stării clinice.

În caz de ARIA asimptomatice moderate și ARIA simptomatice ușoare/moderate, întrerupeți administrarea dozei până când IRM-ul arată rezoluție radiografică (ARIA E) sau stabilizare (ARIA H) și simptomele, dacă sunt prezente, se rezolvă. Un IRM de monitorizare pentru a evalua rezoluția (ARIA E) sau stabilizarea (ARIA H) trebuie efectuat la 2 până la 4 luni de la identificarea inițială.

Reluarea administrării sau întreruperea permanentă a dozei după rezoluția ARIA-E și stabilizarea

ARIA-H trebuie să fie ghidate de raționamentul clinic, inclusiv de reevaluarea factorilor de risc (vezi pct. 4.4). Tratamentul standard de susținere, inclusiv corticosteroizi, poate fi luat în considerare în cazul ARIA E (vezi pct. 4.8).

În caz de ARIA-E sau ARIA-H radiografice sau simptomatice severe, tratamentul cu donanemab trebuie întrerupt definitiv.

Donanemab trebuie, de asemenea, întrerupt definitiv după ARIA-E grave, ARIA-H grave sau hemoragie intracerebrală mai mare de 1 cm.

Trebuie utilizată judecata clinică atunci când analizați dacă să continuați administrarea dozei la pacienții cu ARIA recurentă. Tratamentul cu donanemab trebuie întrerupt după evenimente ARIA simptomatice sau radiografice moderate sau severe recurente.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2).

Nu există o utilizare relevantă a donanemab la copii și adolescenți pentru tratamentul bolii Alzheimer.

Donanemab este destinat doar administrării în perfuzie intravenoasă. Fiecare flacon este de unică folosinţă. Soluția diluată trebuie administrată în decurs de cel puţin 30 de minute. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de minimum 30 de minute după administrarea perfuziei. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Constatări pe IRM inițiale de hemoragie intracerebrală anterioară, mai mult de 4 microhemoragii, sideroză superficială sau edem vasogenic (ARIA-E) sau alte constatări, care sunt sugestive pentru angiopatie amiloidă cerebrală (CAA) (vezi pct. 4.4).

- Pacienți cu tulburări de sângerare care nu sunt controlate adecvat.

- Inițiere la pacienții care primesc terapie anticoagulantă continuă (vezi pct. 4.4).

- Afectare severă a substanței albe (vezi pct. 4.4).

- Pacienți cu hipertensiune arterială slab controlată.

- Afecțiuni care nu permit o evaluare IRM, inclusiv claustrofobie sau prezența implanturilor metalice (feromagnetice)/stimulator cardiac.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Program de acces controlat

Pentru a promova utilizarea sigură și eficace a donanemab, inițierea tratamentului la toți pacienții ar trebui să se facă printr-un sistem central de înregistrare implementat ca parte a unui program de acces controlat.

Materiale educaționale

Medicii prescriptori trebuie să fie familiarizați cu materialul educațional pregătit pentru detectarea și gestionarea ARIA și să discute beneficiile și riscurile terapiei cu donanemab cu pacientul/îngrijitorul.

Scanările IRM și semnele sau simptomele reacțiilor adverse și momentul la care se impune solicitarea asistenței unui profesionist din domeniul sănătății trebuie, de asemenea, discutate cu pacientul.

Pacientului i se va furniza cardul de pacient și va fi instruit să poarte cardul în orice moment.

Patologia amiloidului beta

Prezența patologiei amiloidului beta trebuie confirmată printr-un test adecvat înainte de inițierea tratamentului.

Anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului (ARIA)

ARIA-H apare în general în asociere cu o apariție a ARIA-E.

În studiile clinice cu donanemab au fost observate foarte frecvent cazuri de ARIA. ARIA apar de obicei în perioada de început a tratamentului şi sunt de regulă asimptomatice. Atunci când sunt prezente, simptomele raportate asociate cu ARIA pot include cefalee, confuzie, greață, vărsături, instabilitate, ameţeli, tremor, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, alterarea conştienţei şi convulsii. Simptomele asociate cu ARIA se rezolvă de obicei în timp (vezi pct.

4.8). După un eveniment de ARIA iniţial, rata de recurenţă la reluarea tratamentului cu donanemab este foarte frecventă: 24,3 % la cei cu ARIA-E și 35,9 % la cei cu ARIA-H (vezi pct. 4.8). Au fost observate cazuri grave de ARIA, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Simptomele asociate cu ARIA se remit de obicei în timp (vezi pct. 4.8). Evenimentele ARIA pot fi detectate de

IRM și în timp ce ARIA-E se rezolvă de obicei la imagistică, ARIA-H poate persista şi se poate stabiliza.

Majoritatea evenimentelor ARIA au fost observate în primele 24 de săptămâni de la iniţierea tratamentului. Cele mai multe evenimente ARIA grave au survenit în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Pe perioada tratamentului cu donanemab trebuie asigurat accesul la IRM.

Având în vedere factorii de risc preexistenţi, pacienţii eligibili pentru terapii ce vizează depozitele de amiloid au, de asemenea, risc de apariţie spontană a ARIA. ARIA trebuie luate în considerare ca etiologie posibilă pentru simptomele neurologice.

Atunci când se decide iniţierea tratamentului cu donanemab trebuie luat în considerare beneficiul acestuia pentru BA şi riscul potenţial de reacţii adverse grave asociate cu ARIA (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea prin IRM pentru ARIA

Se recomandă IRM cerebral inițial și monitorizare periodică cu IRM (vezi pct. 4.2). Se recomandă o vigilență clinică sporită pentru ARIA în primele 24 de săptămâni de tratament cu donanemab.

Dacă un pacient prezintă simptome sugestive pentru ARIA (vezi pct. 4.8), trebuie efectuată o evaluare clinică, inclusiv teste IRM suplimentare (vezi pct. 4.2 și 4.4 'Anomalii imagistice legate de amiloid -

ARIA').

Recomandări privind întreruperea administrării dozelor și întreruperea tratamentului la pacienţi cu

ARIA

Dacă apar simptome de ARIA-H, acestea survin adesea pe fondul ARIA-E şi trebuie gestionate ca cele pentru ARIA-E.

Recomandările privind întreruperea administrării dozelor și întreruperea tratamentului pentru pacienţii cu ARIA-E şi ARIA-H sunt furnizate în tabelul 1 (vezi pct. 4.2).

Administrarea donanemab trebuie întreruptă în cazurile de evenimente grave ARIA-E, ARIA-H, hemoragie intracerebrală ce depăşeşte 1 cm sau evenimente ARIA recurente simptomatice sau radiografice moderate sau severe.

Severitatea radiologică

Severitatea modificărilor radiologice ARIA asociate cu donanemab a fost clasificată pe baza criteriilor prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: Criterii IRM de clasificare a severităţii ARIA

Tipul ARIA Severitate radiologică

Uşoară Moderată Severă

ARIA-E Hipersemnal FLAIR Hipersemnal FLAIR cu Hipersemnal FLAIR > 10 cm limitat la nivelul şanţului dimensiunea maximă de asociat cu edemaţiere girală şi şi/sau 5 -10 cm într-un singur ştergerea şanţurilor intergirale.

cortexului/substanţei albe loc sau mai multe zone Se pot observa una sau mai subcorticale într-o singură de implicare, fiecare cu multe zone zonă cu dimensiunea dimensiunea < 10 cm. separate/independente de < 5 cm. implicare.

ARIA-H ≤ 4 microhemoragii nou 5 - 9 microhemoragii ≥ 10 microhemoragii nou microhemoragie apărute nou apărute apărute

ARIA-H 1 nouă zonă focală sau 2 noi zone focale sau > 2 noi zone focale sau sideroză creşterea zonei focale de creşterea zonelor focale creşterea zonelor focale de superficială sideroză superficială de sideroză superficială sideroză superficială

Abrevieri: FLAIR = inversiune-recuperare atenuată cu lichid (fluid-attenuated inversion recovery); ARIA-

E = anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului - edeme/revărsate (amyloid-related imaging abnormalities-oedema/effusions); ARIA-H = anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului - hemoragii/depozite de hemosiderină (amyloid-related imaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition)

Statusul purtătorilor de ApoE ε4 și riscul de ARIA

Purtătorii alelei Apo ε4 prezintă o frecvență mai mare (cei homozigoţi mai mult decât cei heterozigoţi) a ARIA-E şi ARIA-H, inclusiv ARIA gravă și simptomatică, comparativ cu persoanele nepurtătoare.

Tratamentul cu donanemab nu este indicat la pacienţii care sunt purtători APOE ε4 homozigoți (vezi cpt. 4.1). Înainte de iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie testaţi pentru a se verifica dacă sunt purtători APOE ε4 în vederea stabilirii riscului de apariţie a ARIA (vezi cpt. 4.2). Înainte de efectuarea testării, medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienţii despre riscul de ARIA al diferitelor genotipuri.

Risc crescut de hemoragie intracerebrală

Se recomandă prudență atunci când se ia în considerare utilizarea donanemab la pacienții cu factori care indică un risc crescut de hemoragie intracerebrală.

La pacienții tratați cu donanemab au fost înregistrate hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm, inclusiv evenimente letale (vezi pct. 4.8).

Tratamentul antitrombotic concomitent

Utilizarea inițială a medicamentelor antitrombotice (aspirină, alte antiplachetare sau anticoagulante) a fost permisă în studiile clinice cu donanemab. Expunerile la medicamente antitrombotice au constat, în majoritate, în expuneri la acid acetilsalicilic.

Pacienţii trataţi cu donanemab şi un medicament antitrombotic (acid acetilsalicilic, alte antiagregante plachetare sau anticoagulante) nu au prezentat o creştere a frecvenţei ARIA. Numărul evenimentelor şi expunerea limitată la alte medicamente antitrombotice decât acid acetilsalicilic nu permit formularea unor concluzii definitive cu privire la riscul de ARIA sau hemoragie intracerebrală la pacienţii care administrează medicamente antitrombotice.

Deoarece la pacienţii trataţi cu donanemab şi la cei cărora li s-a administrat un agent trombolitic în timpul tratamentului cu donanemab au fost observate hemoragii intracerebrale mai mari de 1 cm în diametru, se recomandă prudenţă suplimentară atunci când se ia în considerare administrarea de antitrombotice sau a unui agent trombolitic (de exemplu un activator tisular al plasminogenului) la un pacient care este deja tratat cu donanemab.

* Dacă trebuie inițiat tratament anticoagulant în timpul tratamentului cu donanemab (de exemplu tromboze arteriale incidente, embolie pulmonară acută sau alte indicații care pun viața în pericol), atunci donanemab trebuie întrerupt. Tratamentul cu donanemab poate fi reluat dacă administrarea de anticoagulant nu mai este indicată din punct de vedere medical. Este permisă utilizarea concomitentă a aspirinei și a altor tratamente antiplachetare.

* Deși a existat doar o expunere limitată la agenți trombolitici în studiile clinice, există un risc plauzibil de hemoragie intracraniană severă în cazul utilizării concomitente cu medicamente antitrombotice. Utilizarea medicamentelor antitrombotice trebuie evitată, cu excepția indicațiilor care pun imediat viața în pericol imediat fără tratament alternativ (de exemplu, embolie pulmonară cu compromis hemodinamic), când beneficiile ar putea depăși riscurile. Beneficiile şi riscurile tratamentului trebuie reevaluate în mod individual de medicul specialist şi de pacient.

ARIA pot cauza deficite neurologice focale similare celor observate în accidentul vascular cerebral ischemic. Înainte de a administra o terapie trombolitică pentru accident vascular cerebral ischemic unui pacient tratat cu donanemab, clinicienii trebuie să ia în considerare posibilitatea ca simptomele să fie cauzate de ARIA. Examinarea IRM sau depistarea ocluziei vasculare pot fi utile în confirmarea etiologiei de AVC ischemic, în loc de ARIA şi pot orienta decizia de utilizare a tromboliticelor sau efectuare a trombectomiei, în cazurile adecvate.

Tratamentul cu donanemab nu trebuie inițiat la pacienții cărora li se administrează terapie anticoagulantă continuă (vezi pct. 4.3).

Alți factori de risc pentru ARIA și hemoragie intracerebrală

În studiile clinice cu donanemab, siguranța donanemab nu a fost stabilită la pacienții cu IRM pre-tratament care prezintă ARIA-E, mai mult de 4 microhemoragii, mai mult de 1 zonă de sideroză superficială, boală severă a materiei albe sau hemoragie intracerebrală mai mare de 1 cm (vezi pct.

4.3).

O frecvență mai mare a ARIA a fost observată la pacienții cu microhemoragie cerebrală înainte de tratament și/sau sideroză superficială. Tratamentul cu donanemab este contraindicat la pacienții cu sideroză superficială inițială și la pacienții cu > 4 microhemoragii la momentul inițial (vezi pct. 4.3).

Prezența unei alele ApoE ε4 este asociată cu CAA, care are un risc crescut de hemoragie intracerebrală.

Raportul individual risc-beneficiu pe baza modificărilor patologice ale proteine tau

Raportul risc-beneficiu poate fi dependent de nivelul iniţial al proteinei tau. La pacienţii cu niveluri scăzute şi medii de proteină tau, eficacitatea tratamentului a fost superioară numeric celei observate la pacienţii cu niveluri crescute de proteină tau (vezi pct. 5.1). Eficacitatea clinică la pacienţii cu absenţă sau niveluri foarte scăzute ale proteinei tau nu a fost stabilită. Rezultatele analizei anatomo-patologice pentru proteina tau, dacă s-a efectuat, trebuie luate în considerare în cadrul discuţiilor individuale cu pacientul privind riscurile şi beneficiile tratamentului.

Reacții adverse legate de perfuzie

Reacții adverse legate de perfuzie au fost observate frecvent la administrarea de donanemab (vezi pct.

4.8). Aceste reacții pot fi mai puțin frecvente sau pot pune viața în pericol și/sau includ anafilaxie și apar de obicei în timpul perfuziei sau în decurs de 30 de minute după perfuzie. Semnele și simptomele reacțiilor legate de perfuzie pot include eritem, frisoane, greață, vărsături, transpirație, cefalee, senzație de apăsare în piept, dispnee și modificări ale tensiunii arteriale.

Administrarea donanemab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat în caz de reacții grave legate de perfuzie sau conform indicațiilor clinice.

În cadrul studiilor clinice placebo-controlate, 88,1 % dintre pacienţii trataţi cu donanemab au dezvoltat anticorpi anti-medicament (anti-drug antibodies, ADA) şi toţi pacienţii cu ADA au prezentat anticorpi neutralizanţi. Toţi pacienţii care au raportat reacţii adverse legate de perfuzie au prezentat ADA.

Titrurile mai mari de ADA s-au asociat cu o incidenţă crescută a reacţiilor legate de perfuzie/evenimentelor de hipersensibilitate imediată.

Pacienţii excluşi din studiile clinice (vezi şi pct. 5.1)

Pacienții cu sindrom Down pot fi asociați cu o rată mai mare de evenimente CAA și ARIA. Pacienții cu sindrom Down nu au fost studiați în studiile clinice cu donanemab. Siguranţa şi eficacitatea donanemab la acești pacienţi nu sunt cunoscute.

Acest medicament conţine 46 mg de sodiu per doză de 1400 mg, echivalent cu 2 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

La prepararea cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), cantitatea de sodiu furnizată de diluantul clorură de sodiu va varia de la 53 mg (în cazul dozei de 350 mg diluate până la o concentraţie de 10 mg/ml) la 956 mg (în cazul dozei de 1400 mg diluate până la o concentraţie de 4 mg/ml), ceea ce echivalează cu 3 % - 48 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS. Această cantitate se adaugă celei din compoziţia medicamentului.

Polisorbat 80

Acest medicament conţine 16 mg de polisorbat 80 per doză de medicament de 1400 mg, echivalent cu aproximativ 0,23 mg/kg. Polisorbaţii pot cauza reacţii alergice.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase farmacocinetice pe baza caracteristicilor donanemab.

ARIA H și hemoragii intracerebrale cu diametrul mai mare de 1 cm au fost observate la pacienții tratați cu donanemab. Prin urmare, se recomandă prudenţă atunci când se ia în considerare administrarea antitromboticelor, deoarece riscul de hemoragii intracerebrale asociate cu donanemab poate fi crescut (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Datele provenite din utilizarea donanemab la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Evaluarea tuturor datelor cu ponderarea dovezilor nu indică efecte toxice directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite însă utilizarea donanemab în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă donanemab se excretă în laptele matern la om. Se cunoaşte faptul că imunoglobulina G (IgG) umană este prezentă în laptele matern în primele zile după naştere, ajungând în scurt timp la concentraţii scăzute; prin urmare, nu se poate exclude un anumit risc pentru sugarul alăptat pe parcursul acestei perioade scurte. După această perioadă, utilizarea donanemab în perioada de alăptare poate fi luată în considerare, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Nu există date privind efectul donanemab asupra fertilităţii la om. Nu s-au efectuat studii la animale pentru testarea donanemab din punct de vedere al unei potenţiale afectări a fertilităţii.

Donanemab are efecte majore asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje în cazul apariţiei deficitelor neurologice, cum ar fi tulburările de vedere, alterarea stării de conştienţă şi convulsiile (pct. 4.4).

În cadrul unui studiu pivot controlat cu placebo care a inclus pacienţi cu tulburare cognitivă ușoară și demență ușoară datorată bolii Alzheimer (vezi pct.5.1), 853 de subiecţi adulţi, în total, au primit cel puţin o doză de donanemab. Dintre aceştia, 710 participanţi făceau partea din populaţia cu indicaţie (nepurtători heterozigoți de ApoE ε4).

Din punct de vedere al statusului de purtător APOE ε4 al pacienţilor trataţi cu donanemab, 29,9 % (255/853) erau nepurtători, 53 % (452/853) erau purtători heterozigoţi şi 16,8 % (143/853) erau purtători homozigoţi. Cu excepţia evenimentelor de ARIA, profilul de siguranţă a fost similar indiferent de genotip.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) şi cefaleea (14,6 %). Cele mai importante reacţii adverse grave au fost: ARIA-E grave (1,3 %), ARIA-H grave (0,3 %) şi reacţii de hipersensibilitate grave, inclusiv reacţii legate de perfuzie (0,4 %). Reacția anafilactică a fost mai puţin frecvent raportată (0,4 %) (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate din studiile clinice cu donanemab (tabelul 3) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus, categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii se bazează pe convenţia următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/ 1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 3. Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente organe

Tulburări ale sistemului ARIA-Ea,b Hemoragie nervos ARIA-Ha,b intracranianăc Microhemoragie Sideroză superficială

Tulburări gastro- Greață intestinale Vărsături

Leziuni, intoxicaţii şi Reacții legate de Reacţie anafilactică complicaţii legate de perfuzied procedurile utilizate Hipersensibilitate a Conform evaluării prin IRM. b Simptomele pot include cefalee, confuzie, greaţă, vărsături, instabilitate, ameţeală, tremor, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, stare de conştienţă alterată şi convulsii. c Include hematom subdural, hemoragie subarahnoidă, hemoragie cerebrală, accident vascular cerebral hemoragic şi accident vascular cerebral. d Semnele şi simptomele reacţiilor legate de perfuzie şi reacţiei de hipersensibilitate pot include eritem, frisoane, greaţă, vărsături, transpiraţii, cefalee, constricţie toracică, dispnee şi modificări ale tensiunii arteriale.

Anomalii imagistice legate de prezenţa amiloidului la populaţia cu indicaţie de tratament

În studiul pivot controlat cu placebo, în cazul în care donanemab a fost administrat în regim de dozare de 700 mg la fiecare 4 săptămâni pentru primele 3 doze și apoi 1400 mg la fiecare 4 săptămâni, ARIA (ARIA-E sau ARIA-H) au fost observate la 33 % (234/710) dintre pacienţii heterozigoți nepurtători de

ApoE ε4 trataţi cu donanemab, comparativ cu 13,5 % (98/728) dintre pacienţii heterozigoți nepurtători cărora li s-a administrat placebo. Evenimente ARIA grave au fost raportate la 1.4 % (10/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab. Cazurile letale de ARIA induse de donanemab au fost înregistrate mai puțin frecvent în cadrul studiului pivot (0,4 %, trei pacienți). Simptomele clinice asociate cu ARIA-E s-au remis la aproximativ 80 % dintre pacienţi. Simptomele ARIA-E pot include cefalee, confuzie, greaţă, vărsături, instabilitate, ameţeală, tremor, tulburări vizuale, tulburări de vorbire, deteriorarea funcţiei cognitive, stare de conştienţă alterată şi convulsii.

ARIA-E au fost observate la 20,6 % (146/710) dintre pacienţii ApoE ε4 heterozigoți și nepurtători trataţi cu donanemab comparativ cu 1.8 % (13/728) dintre pacienţii pe placebo. Severitatea maximă a modificărilor radiologice pentru ARIA-E a fost uşoară la 6,2 % (44/710) dintre pacienţi, moderată la 12,7 % (90/710) dintre pacienţi şi severă la 1,4 % (10/710) dintre pacienţi. Cazuri simptomatice de

ARIA-E au fost raportate la 5,6 % (40/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab în cadrul studiului pivot. Durata mediană până la rezoluţia ARIA-E a fost de aproximativ 8,3 săptămâni. Dintre pacienţii trataţi cu donanemab care au prezentat ARIA-E, aproximativ 24,3 % (35/144) au avut mai multe episoade de ARIA-E.

ARIA-H au fost observate la 27,6 % (196/710) dintre pacienţii ApoE ε4 heterozigoți și nepurtători trataţi cu donanemab comparativ cu 12,2 % (89/728) dintre pacienţii pe placebo. Severitatea maximă a modificărilor radiologice pentru ARIA-H a fost uşoară la 14,4 % (102/710) dintre pacienţi, moderată la 5,5 % (39/710) dintre pacienţi şi severă la 7,6 % (54/710) dintre pacienţi. Cazuri simptomatice de

ARIA-H au fost raportate la 1,1 % (8/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 0,3 % (2/728) dintre pacienţii pe placebo. Au fost înregistrate cazuri izolate de ARIA-H (de exemplu, ARIA-

H la pacienţi care nu au manifestat şi ARIA-E) la 12,4 % (88/710) dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 11,5 % (84/728) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dintre pacienţii trataţi cu donanemab care au manifestat ARIA-H, aproximativ 35,9 % (70/195) au prezentat mai multe episoade de ARIA-H.

Cele mai multe dintre primele evenimente ARIA evidenţiate radiologic în studiile controlate cu placebo au apărut în perioada de început a tratamentului (în primele 24 de săptămâni de la iniţierea tratamentului), deşi ARIA pot surveni în orice moment, iar pacienţii pot prezenta mai mult de un episod.

În cazul apariţiei ARIA-E, se poate lua în considerare tratamentul de susţinere standard, inclusiv administrarea de corticosteroizi; cu toate acestea, eficacitatea tratamentului nu a fost stabilită.

Hemoragia intracraniană la populaţia indicată

Hemoragia intracraniană a fost raportată la 1,4 % (10/710) dintre pacienţi ApoE ε4 heterozigoți și nepurtători după tratamentul cu donanemab comparativ cu 0,8 % (6/728) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Dintre aceștia, hemoragie intracerebrală mai mare de 1 cm a fost observată la 0,4% (3/710) dintre pacienții tratați cu donanemab și la 0,3% (2/728) la pacienții tratați cu placebo. În plus, la un participant cu sideroză superficială iniţială tratat cu donanemab în studiul pivot, au fost raportate ARIA-H letale simultan cu hemoragie intracerebrală.

Statutul purtătorului ApoE ε4 și riscul de ARIA

Într-un studiu pivot, incidența globală a ARIA a fost mai mică la nepurtători (24,7 % donanemab față de 12,0 % placebo) decât la purtători heterozigoți (37,6 % donanemab față de 14,1% placebo) și purtători homozigoți (55,9% donanemab față de 21,9 % placebo). În rândul pacienților tratați cu donanemab, ARIA-E a apărut la 15,7 % dintre nepurtători, comparativ cu 23,2% dintre purtători heterozigoți și 41,3% dintre purtători homozigoți. ARIA-E simptomatic a apărut la 3,9 % dintre cei nepurtători, comparativ cu 6,6 % dintre purtători heterozigoți și 8,4 % dintre purtători homozigoți.

ARIA-H a apărut la 18,8 % dintre cei care nu sunt purtători, comparativ cu 32,5 % dintre purtători heterozigoți și 50,3 % dintre purtători homozigoți. ARIA-H simptomatic a apărut la 0,4 % dintre nepurtători, comparativ cu 1,5 % dintre heterozigoți și 1,4 % dintre purtători homozigoți. ARIA gravă a apărut la 0,8 % dintre nepurtători, comparativ cu 1,8 % dintre purtători heterozigoți și 2,8 % dintre purtători homozigoți.

Reacții legate de perfuzie la populaţia indicată

Reacţiile legate de perfuzie au fost observate la 8,3 % dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 0,4 % dintre pacienţii pe placebo. Reacția anafilactică a fost raportată mai puţin frecvent (0,4 %).

Reacţii grave de hipersensibilitate sau asociate cu administrarea în perfuzie au fost observate la 0,4 % dintre pacienţii trataţi cu donanemab comparativ cu 0,1 % dintre pacienţii pe placebo.

Toţi pacienţii care au raportat reacţii legate de perfuzie au prezentat ADA. Titrurile mai mari de ADA au fost asociate cu o incidenţă crescută a reacţiilor legate de perfuzie/evenimentelor de hipersensibilitate imediată.

Majoritatea reacţiilor legate de perfuzie sau reacţiilor de hipersensibilitate au survenit în perioada administrării primelor 4 doze de donanemab, deşi acestea pot apărea în orice moment. Cauzele întreruperii tratamentului la pacienţii trataţi cu donanemab au inclus IRR (3,5 %), hipersensibilitate (0,6 %) şi reacţie anafilactică (0,4 %), iar niciuna dintre aceste întreruperi din cauza evenimentelor adverse nu a fost înregistrată în grupul cu placebo.

Readministrarea după întreruperea dozelor a determinat evenimente de IRR/hipersensibilitate la circa 46,9 % dintre pacienţi, severitate şi tipul simptomelor fiind de obicei similare cu ale evenimentelor iniţiale.

Administrare de medicamente profilactice anterior perfuziilor ulterioare nu a prevenit reapariţia IRR.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V*.

Au fost administrate doze unice de până la 40 mg/kg (aproximativ 2800 mg la o persoană cu greutatea de 70 kg).

ARIA-E a apărut la 2 din 4 pacienţi care au administrat această doză şi s-a remis. În caz de supradozaj, se va iniţia tratament de susţinere după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente psihoanaleptice, anti-demenţă, cod ATC: N06DX05

Donanemab este un anticorp monoclonal tip imunoglobulina gama 1 (IgG1) cu grad înalt de afinitate pentru forma trunchiată N-terminal, modificată, de amiloid beta (N3pE Aβ). N3pE Aβ este prezentă în proporţie redusă în plăcile de amiloid de la nivel cerebral şi nu este detectabilă în plasmă sau LCR.

Donanemab se leagă de N3pE Aβ şi facilitează eliminarea plăcii prin fagocitoză mediată de celulele microgliale.

Proporţia pacienţilor trataţi cu donanemab la care s-a obţinut eliminarea plăcii de amiloid (mai exact, placă sub 24,1 centiloizi în cadrul studiului TRAILBLAZER-ALZ 2 a fost de 32,5 % în săptămâna 24, 69,5 % în săptămâna 52 și 80,8 % în săptămâna 76 în populația indicată .

În studiul TRAILBLAZER ALZ 2, diferența dintre donanemab și placebo în ceea ce privește modificarea față de nivelul inițial de amiloid în săptămâna 76 a fost semnificativă statistic în populația indicată (- 89,24 centiloizi).

În studiul TRAILBLAZER-ALZ 6, s-a observat o reducere similară a plăcii de amiloid în săptămâna 24 pentru schema de dozare de 350/700/1050 mg, apoi ulterior 1400 mg la fiecare 4 săptămâni, comparativ cu schema de dozare de 700 mg pentru primele trei perfuzii, apoi ulterior 1400 mg la fiecare 4 săptămâni, studiată în studiul pivot.

Expunerea la donanemab a scăzut odată cu creşterea titrului de ADA. Reducerea amiloidului beta a fost constatată indiferent de titrul ADA. Nu s-a observat nicio corelaţie între prezenţa ADA şi rezultatele pe scalele iADRS şi CDR-SB (vezi şi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Studiul de fază III TRAILBLAZER-ALZ 2

Siguranţa şi eficacitatea donanemab au fost evaluate într-un studiu de fază III (TRAILBLAZER-ALZ 2). Acesta a fost un studiu cu design dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, derulat la pacienţi vârsta de 60 până la 85 de ani, cu BA simptomatică în fază incipientă (afectare cognitivă uşoară (ACU) sau demenţă uşoară cauzată de BA, scor MMSE de 20 până la 28, inclusiv) şi dovezi de modificări patologice ale -amiloidului beta confirmate prin scanare

PET pentru amiloid. Participanţii prezentau, de asemenea, depozite patologice ale proteinei tau evidenţiate de scanarea PET cu flortaucipir.

În cadrul acestui studiu, 1736 pacienţi au fost randomizaţi în raport de 1 la 1 pentru a li se administra 700 mg de donanemab la fiecare 4 săptămâni până la un total de 3 doze şi ulterior 1400 mg la intervale de 4 săptămâni, în perfuzie intravenoasă (N = 860), sau pentru a li se administra placebo (N = 876), pe o perioadă totală de maximum 72 de săptămâni. 1447 (83,4 %) pacienți din populația indicată au fost randomizați. Administrarea a continuat până la finalizarea studiului sau eliminarea plăcii de amiloid, definită printr-un nivel al plăcii sub 25 centiloizi, evidenţiat la două scanări consecutive PET pentru amiloid sau un nivel al plăcii sub 11 centiloizi la o singură scanare PET. În plus, a fost permisă întreruperea administrării dozelor în cazul apariţiei ARIA pe durata tratamentului. Dacă pacienţii urmau deja un tratament simptomatic (inhibitori de acetilcolinesterază (inhibitori AChE) şi/sau inhibitorul de N-metil-D-aspartat, memantină) la intrarea în studiu, aceste tratamente au putut fi continuate. În timpul tratamentului au putut fi adăugate tratamente simptomatice sau acestea au putut fi modificate, la decizia investigatorului. Din studiu au fost excluşi pacienţi cu ARIA-E preexistente, cu mai mult de 4 microhemoragii, mai mult de 1 zonă de sideroză superficială, cu orice hemoragie intracerebrală > 1 cm sau cu afectare severă a substanţei albe.

La momentul iniţial, vârsta medie (DS) a fost de 73 (6,2) ani pe un interval de la 59 la 86 ani, greutatea medie iniţială (DS) a fost de 71,7 kg (15,7), pacienţii prezentau o modificare graduală şi progresivă a funcţiei memoriei de cel puţin 6 luni şi un scor mediu (DS) de 22,29 (3,88) la mini-testul pentru examinarea stării mintale (Mini-Mental State Examination, MMSE). La momentul iniţial, 59,4 % aveau un scor MMSE < 24, o proporţie de 57,4 % erau de sex feminin, 91,5 % erau de rasă caucaziană, 5,7 % erau de etnie hispanică sau latino, 6,0 % erau asiatici şi 2,3 % erau de rasă negroidă.

Din totalitatea pacienților randomizați, 29 % nu erau purtători ApoE ε4, 54 % erau purtători heterozigoţi şi 17 % erau purtători homozigoţi. O proporţie de 55,6 % dintre pacienţi urmau tratament cu inhibitori AChE, iar 20,3 % cu memantină. 61 % dintre pacienţi utilizau fie inhibitori AChE, fie memantină. Nivelul mediu (DS) al plăcii de amiloid la momentul initial a fost de 102,5 (34,5) centiloizi. 68,2 % şi 31,8 % dintre pacienţi se încadrau în categoriile cu nivel al proteinei tau scăzut-mediu şi, respectiv, nivel înalt. În total, 24,7 % dintre pacienţi au întrerupt tratamentul în cadrul studiului. Dintre aceştia, 29,3 % erau pacienţi din braţul de tratament cu donanemab şi 20,1 % dintre pacienţi erau în braţul pe placebo.

Au existat două populaţii pentru analiza primară pe baza examenului imagistic PET cu flortaucipir pentru proteina tau la screening. 1) populaţia cu nivel tau scăzut şi mediu şi 2) populaţia combinată (populaţie cu nivel tau scăzut-mediu şi cu nivel înalt).

Obiectivul principal de evaluare a eficacităţii a fost modificarea funcţiei cognitive şi a celei funcţionale, măsurate pe baza scorului pe Scala integrată de evaluare a bolii Alzheimer (integrated

Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) de la momentul iniţial la 76 săptămâni. iADRS este o evaluare integrată a funcţiei cognitive şi a capacităţii funcţionale zilnice, care reuneşte itemi din Scala de evaluare a bolii Alzheimer - subscala privind cogniţia (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-

Cognitive subscale, ADAS-Cog13: interval de scor 0-85) şi din scala Studiul Cooperativ privind Boala

Alzheimer - Activități instrumentale ale vieții zilnice (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study - instrumental Activities of Daily Living, ADCS-iADL: interval de scor 0-59), care măsoară domenii esenţiale din spectrul clinic al BA. Scorul total variază de la 0 la 144, scorurile mai mici reflectând o performanţă cognitivă şi funcţională inferioară. Alte criterii de evaluare a eficacităţii au inclus Scala de evaluare clinică a demenţei - suma domeniilor (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes, CDR-SB), ADAS-Cog13, ADCS-iADL.

Constatările importante ale studiului pentru populația într-o analiză post hoc folosind o metodă conservatoare pentru gestionarea datelor lipsă sunt prezentate în tabelul 4 de mai jos.

Pentru populația totală, folosind aceeași metodă conservatoare, diferențele dintre donanemab și placebo în modificarea față de valoarea inițială a iADRS au fost de 2,38 (IÎ 95% 0,985, 3,782), iar în

CDR-SB a fost de -0,61 (IÎ 95% -0,850, -0,366). Efectul a fost similar în populația totală și în populația restricționată indicată.

Tabelul 4: Rezultatele analizei eficacităţii din cadrul studiului cu donanemab

TRAILBLAZER-ALZ 2 în săptămâna 76, la nivelul populaţiei cu indicaţie (nepurtători ApoE ε4 heterozigoți) cu utilizarea metodei conservatoare pentru tratarea datelor lipsăa

Criteriu de ev aluare clinică Nepurtători ApoE ε4 heterozigoți Dona Placebo

N = 717 N = 730 iADRS (MMRM)

Valoare medie de bază (SD) 104,35 (14,23) 103,48 (14,23)

Modificarea față de inițial (SE) -10,82 -13,47

Diferența față de placebo (IÎ 95 %) 2,65 (-1,04, 4,26)

CDR-SB (MMRM)

Valoare medie de bază (SD) 3,97 (2,10) 3,98 (2,08)

Modificarea față de inițial 1,73 2,42

Diferența față de placebo (IÎ 95 %) -0,69 (-0,95, -0,43)

ADAS-Cog13 (MMRM)

Valoare medie de bază (SD) 28,53 (8,88) 29,14 (8,98)

Modificarea față de inițial 5,67 7,03

Diferența față de placebo (IÎ 95 %) -1,35 (-2,19, -0,51)

ADCS-iADL (MMRM)

Valoare medie de bază (SD) 47,84 (7,90) 47,65 (7,97)

Modificarea față de inițial -4,91 -6,37

Diferența față de placebo (IÎ 95 % ) 1,46 (0,50, 2,42)

Abrevieri: ApoE ε4 = alela subtip 4 a genei care codifică apolipoproteina din Clasa E; CDR-SB = Scala de evaluare clinică a demenţei - suma domeniilor (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes); IÎ = interval de încredere; Dona=donanemab; iADRS = Scala de evaluare integrată a bolii Alzheimer (integrated Alzheimer’s

Disease Rating Scale); MMRM = model mixt pentru măsurători repetate (mixed model for repeated measures);

N = număr de participanţi; SD = deviaţie standard. a Analize efectuate la nivelul populaţiei mITT (intenţie de tratament) care a inclus toţi participanţii randomizaţi; analize post hoc de sensibilitate folosind metode conservatoare pentru tratarea datelor lipsă (imputare multiplă cu salt la referință și copiere incrementată în referință).

Populaţia cu nivel tau scăzut-mediu

În cadrul populaţiei cu nivel tau scăzut-mediu (588 pacienţi trataţi cu donanemab şi 594 la care s-a administrat placebo), folosind o metodă conservatoare pentru gestionarea datelor lipsă, diferența medie LS între donanemab și placebo a fost de 3,15 (32,2 %) (IÎ 95 %, 1,738, 4,557) pe iADRS și -0,61 (32,0 %) (IÎ 95%, -0,891, -0,330) pe CDR-SB în săptămâna 76.

Populaţia cu nivel tau înalt

Într-o analiză post-hoc la populația cu nivel tau inalt (271 pacienți tratați cu donanemab față de 281 pacienți tratați cu placebo), utilizând o metodă conservatoare pentru gestionarea datelor lipsă, diferența medie LS între donanemab și placebo a fost de 0,41 ( 2,1 %) (IÎ 95%, -2,518, 3,338) la iADRS și de -0,54 % (16,0 %) (IÎ 95 %, -1,014, 0,066) la CDR-SB în săptămâna 76.

Studiul de fază III TRAILBLAZER-ALZ 6

Schema de administrare a donanemab de 350/700/1050 mg, urmată de 1400 mg la fiecare 4 săptămâni a fost evaluată într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, de fază IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) la adulți cu BA în fază incipientă (MCI datorată AD sau demență AD ușoară, scor MMSE 20 până la 28 inclusiv) și dovezi de patologie beta amiloid confirmate prin scanare PET amiloid.

843 de pacienți au fost randomizați în proporție de 1:1:1:1 în patru scheme de dozare de donanemab timp de 72 de săptămâni: 700 mg pentru primele trei perfuzii, apoi 1400 mg la fiecare 4 săptămâni (n=207) sau una dintre cele trei scheme de dozare alternative de donanemab (inclusiv schema de dozare: 350/700/1050 mg, urmată de 1400 mg la fiecare 4 săptămâni; n=212); cu același medicament total administrat în toate schemele de dozare.

Obiectivul principal al studiului a fost proporția de participanți cu orice apariție a ARIA-E până în săptămâna 24. Rezultatele au arătat că 14 % dintre pacienții cărora li s-a administrat 350/700/1050 mg, urmat de 1 400 mg la fiecare 4 săptămâni, comparativ cu 24% care au primit 700/700/700 mg, urmat de 1400 mg la interval de 4 săptămâni, au prezentat ARIA-E până în săptămâna 24, un risc relativ cu 41% mai mic. Reduceri similare ale plăcii amiloide au fost observate la 24 de săptămâni în toate schemele de dozare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu donanemab la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul bolii

Alzheimer (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Donanemab este destinat doar administrării pe cale intravenoasă.

După administrarea pe cale intravenoasă, donanemab trece printr-un proces de eliminare bifazică.

Volumul de distribuţie în compartimentul central este de 3,36 l, cu o variabilitate interindividuală de 18,7 %. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic este de 4,83 l, cu o variabilitate interindividuală de 93,9 %. În cadrul unui studiu de farmacologie clinică, s-a observat un raport al concentraţiilor din lichidul cefalorahidian şi ser de aproximativ 0,2 %.

Donanemab este un anticorp monoclonal şi se aşteaptă ca acesta să fie descompus în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi prin mecanisme catabolice, în acelaşi mod ca IgG de tip endogen, prin urmare nu există niciun fel de inhibiţie metabolică sau inducţie a căilor enzimatice. Nu se aşteaptă ca donanemab să fie metabolizat de către familiile citocromului P450, enzimele de metabolizare a medicamentelor care sunt responsabile de metabolizarea şi eliminarea moleculelor mici şi, prin urmare, donanemab nu va produce metaboliţi activi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al donanemab este de aproximativ 12,1 zile. Clearance-ul donanemab a fost de 0,0255 l/oră (variabilitate interindividuală de 24,9 %).

Liniaritate/neliniaritate

Donanemab a demonstrat creşteri proporţionale cu doza şi liniaritate a concentraţiilor serice în timp în intervalul dozelor administrate de 350 mg până la 1400 mg.

Alţi factori intrinseci

Farmacocinetica (FC) donanemab nu a fost influenţată de vârstă (54-88), sex (55,0 % de sex feminin) sau rasă (89,9 % de rasă caucaziană, 6,3 % asiatici, 2,9 % de rasă negroidă şi 0,3 % amerindieni sau alte rase), pe baza unei analize FC populaţionale. Deşi s-a constatat că greutatea corporală (interval de la 39 la 157 kg, medie de 74 kg) influenţează atât clearance-ul plasmatic, cât şi volumul de distribuţie, modificările rezultate nu sugerează necesitatea unei ajustări a dozei.

Immunogenitate

Clearance-ul donanemab a crescut liniar cu logaritmul (titrul de ADA). Această creştere a clearance-ului odată cu titrul a determinat o scădere de 17 % a valorilor ASCτ,ss şi o scădere de 31 % a concentraţiei medicamentului înainte de momentul administrării dozei următoare (Ctrough,ss) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Deşi expunerea la donanemab a scăzut odată cu creşterea titrului de ADA, apariţia

ADA nu s-a corelat cu pierderea eficacităţii clinice a donanemab.

Insuficienţa renală şi hepatică nu au afectat FC donanemab pe baza analizei FC populaţionale. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Analizele de modelare a relaţiei expunere-răspuns au demonstrat faptul că tratamentul cu donanemab se asociază cu o reducere a declinului clinic, măsurat pe scalele iADRS şi CDR-SB. De asemenea, s-a observat, o asociere între reducerea plăcilor de amiloid faţă de nivelul iniţial şi declinul clinic conform scorurilor iADRS şi CDR-SB.

În plus, a fost demonstrată o corelaţie bazată pe model între tratamentul cu donanemab şi ARIA-E şi au fost identificaţi factori de risc precum genotipul ApoE ε4, numărul de microhemoragii iniţiale şi prezenţa siderozei superficiale la momentul iniţial.

Pe parcursul unei perioade de întrerupere a tratamentului, nivelurile de amiloid cuantificate prin PET au început să crească cu o rată mediană de 2,80 centiloizi/an.

În doze unice de la 350 la 2800 mg (de aproximativ 2 ori doza de 1400 mg pentru 70 kg greutate corporală studiată în studiul pivot) și în doze multiple de 350 până la 1400 mg, expunerile (Cmax și

ASC) au crescut proporțional. O expunere similară a fost observată pentru schema de dozare cu donanemab de 350/700/1050 mg, apoi 1400 mg la fiecare 4 săptămâni după aceea, comparativ cu schema de dozare de 700 mg pentru primele trei perfuzii, apoi de 1400 mg la fiecare 4 săptămâni ulterior, care a stabilit eficacitatea clinică în studiul pivot.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței şi toxicitatea după doze repetate. Nu s-au efectuat studii la animale pentru testarea donanemab din punct de vedere al potenţialului carcinogen, genotoxic, al efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere sau al potenţialului de afectare a fertilităţii.

O evaluare a tuturor datelor cu ponderarea dovezilor, inclusiv evaluarea structurii biologice ţintă (prezentă exclusiv în plăcile de beta-amiloid), a naturii produsului (gradul înalt de specificitate a moleculei de anticorp monoclonal pentru structura ţintă şi compoziţia aminoacizilor şi monozaharidelor din natură), mecanismul de acţiune (eliminarea prin fagocitoză a plăcii de amiloid din SNC) şi absenţa efectelor din studiile de toxicologie sugerează un potenţial carcinogen scăzut şi un risc redus de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere.

Acid citric (E 330)

Polisorbat 80 (E 433)

Citrat de sodiu (E 331)

Apă pentru preparate injectabile

Kisunla conţine polisorbat 80. Este cunoscut faptul că polisorbaţii cresc rata de migrare a moleculelor de di-(2-etilhexil) ftalat (DEHP) din clorura de polivinil (PVC). Materialele utilizate pentru prepararea şi administrarea soluţie de donanemab nu trebuie să conţină DEHP.

3 ani.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C) până în momentul utilizării.

Poate fi păstrat afară din frigider timp de cel mult 3 zile la temperatura camerei (de maximum 25 °C).

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela sau agita.

Soluţia diluată pentru perfuzie

Soluţia de administrare preparată trebuie utilizată imediat.

Dacă nu se utilizează imediat, soluţia de donanemab pentru administrare se va păstra la frigider (temperaturi cuprinse între 2 °C şi 8 °C) timp de până la 72 ore la sau timp de până la 12 ore la temperatura camerei (maximum 25 °C), în condiţiile în care diluarea s-a efectuat utilizând tehnice aseptice.

Timpii de păstrare includ durata administrării perfuziei.

A nu se congela soluţia de donanemab destinată administrării.

Kisunla este furnizat în flacoane unidoză de 20 ml din sticlă transparentă de tip I, cu dop din elastomer clorobutilic şi sigiliu din aluminiu cu capac din polipropilenă, ambalate individuale în cutii.

Ambalaje cu 1 flacon sau ambalaje multiple conţinând 2 (2 ambalaje a câte 1) flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Kisunla conţine polisorbat 80; din acest motiv, trebuie folosite materiale adecvate pentru preparare şi administrare (vezi pct. 6.2). Soluţia perfuzabilă de donanemab trebuie preparată şi administrată de un cadru medical calificat utilizându-se o tehnică aseptică:

Înainte de preparare, se va lăsa donanemab să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 30 de minute.

Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual, atunci când soluţia sau recipientul o permit, pentru depistarea eventualelor particule şi modificări de culoare. Donanemab nu trebuie utilizat dacă este tulbure sau conţine particule vizibile.

După diluare şi preparare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi tabelul 5), donanemab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.

Tabelul 5: Prepararea donanemab

Doza Volumul Volumul de Volumul final al Concentraţia finală a soluţiei (mg) de (ml) de soluţie injectabilă soluţiei diluate care diluate (mg/ml)a

Kisunla Kisunla de clorură de urmează a fi sodiu 9 mg/ml perfuzat (ml) (0,9 %) (ml) 350 mg 20 ml 15 ml până la 35 ml până la 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml) până 67,5 ml 87,5 ml la 350 mg/35 ml (10 mg/ml) 700 mg 40 mlb 30 ml până la 70 ml până la 700 mg/175 ml (4 mg/ml) până 135 ml 175 ml la 700 mg/70 ml (10 mg/ml) 1050mg 40 mlc 45 ml până la 105 ml până la 1050 mg/262,5 ml (4 mg/ml) 202,5 ml 262,5 ml până la 1050 mg/105 ml (10 mg/ml) 1400mg 80 mld 60 ml până la 140 ml până la 1400 mg/350 ml (4 mg/ml) 270 ml 350 ml până la 1400 mg/140 ml (10 mg/ml) a concentraţie finală de 4 mg/ml până la 10 mg/ml b 2 flacoane de Kisunla c 3 flacoane de Kisunla d 4 flacoane de Kisunla

Se răsuceşte uşor punga de perfuzie pentru a omogeniza soluţia.

Se administrează soluţia diluată pe parcursul unei perioade de cel puţin 30 de minute. Se administrează întreaga soluţie perfuzabilă.

La finalul perfuziei se clăteşte linia de perfuzie cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

După administrarea perfuziei se menţine pacientul sub observaţie timp de minimum 30 de minute.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Țările de Jos.

EU/1/25/1926/001

EU/1/25/1926/002

Data primei autorizări: 24 septembrie 2025.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.