KISUNLA 350mg konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Kisunla 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 350 mg Donanemab in 20 ml (17,5 mg/ml).

Donanemab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter Antikörper, der in Ovarialzellen deschinesischen Hamsters (CHO) produziert wird.

Jede 20 ml Durchstechflasche enthält 11,5 mg Natrium und 4 mg Polysorbat 80.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Die Lösung ist klar bis opaleszierend, farblos bis leicht gelblich bzw. leicht bräunlich mit einem pH-

Wert von 5,5 - 6,5 und einer Osmolarität von circa 300 mOsm/l.

Donanemab ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit einer klinischen Diagnoseeiner leichten kognitiven Störung und leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit (frühesymptomatische Alzheimer-Krankheit), die heterozygote Apolipoprotein E-ε4 (ApoE-ε4)-Träger oder

ApoE-ε4-Nichtträger sind und bei denen eine Amyloid-Pathologie bestätigt wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der

Alzheimer-Krankheit hat und der zeitnahen Zugang zur Magnetresonanztomographie (MRT) hat.

Donanemab ist unter Aufsicht eines interdisziplinären Teams zu verabreichen, das in der Erkennung,

Überwachung und Behandlung von Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien (ARIA - amyloid-related imaging abnormalities) geschult ist und Erfahrung in der Erkennung und Behandlunginfusionsbedingter Reaktionen (IRR - infusion related reactions) hat.

Patienten, die mit Donanemab behandelt werden, müssen den Patientenpass erhalten und über die

Risiken von Donanemab informiert werden (siehe Packungsbeilage).

ApoE-ε4-Testung

Die ApoE-ε4-Genotypisierung muss durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mitdem entsprechenden Verwendungszweck erfolgen. Falls ein CE-gekennzeichnetes IVD nichtverfügbar ist, muss ein alternatives, validiertes Testverfahren verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Testung des ApoE-ε4-Status muss vor Beginn der Behandlung mit Donanemab durchgeführtwerden, um das Risiko der Entwicklung von ARIA zu ermitteln (siehe Abschnitte 4.1 und 4.4). Vorder Testung sind die Patienten entsprechend den nationalen oder lokalen Richtlinien angemessen zuberaten und müssen dieser zugestimmt haben.

Der Nachweis von Beta-Amyloid, übereinstimmend mit der Alzheimer-Krankheit, muss mit einemvalidierten Test (z. B. Positronen-Emissions-Tomographie [PET]-Scan, Untersuchung der

Zerebrospinalflüssigkeit [CSF - cerebrospinal fluid] oder einem anderen angemessenen Test) erbrachtwerden.

Donanemab ist alle 4 Wochen zu verabreichen. Die empfohlene Dosis von Donanemab beträgt350 mg für die erste Dosis, 700 mg für die zweite Dosis und 1 050 mg für die dritte Dosis, gefolgt von1 400 mg alle 4 Wochen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Amyloid-Plaquesentfernt sind (z. B. bis zu 6 oder 12 Monate, siehe Abschnitt 5.1). Die Entfernung der Amyloid-

Plaques sollte durch einen validierten Test bestätigt werden. Die maximale Behandlungsdauer beträgt18 Monate und sollte nicht überschritten werden, auch wenn die Plaques-Entfernung nicht bestätigtwird.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung sollte in regelmäßigen Abständen individuell und unter

Berücksichtigung des Ausmaßes der Krankheitsprogression neu bewertet werden.

Es ist in Erwägung zu ziehen, die Behandlung vor Ablauf der maximalen Behandlungsdauer von18 Monaten abzubrechen, wenn Patienten zu einer mittelschweren Alzheimer-Demenz fortschreiten.

Wenn eine Infusion versäumt wurde, ist die Verabreichung der versäumten Dosis so schnell wiemöglich nachzuholen und die Behandlung im 4 Wochen-Rhythmus fortzusetzen.

Überwachung, Unterbrechung und Abbruch der Therapie bei Amyloid-bedingten

Bildgebungsanomalien

Donanemab kann ARIA verursachen, charakterisiert als ARIA mit Ödemen (ARIA-E), was im MRTals Hirnödeme oder sulcale Ergüsse identifiziert werden kann, sowie ARIA mit

Hämosiderinablagerung (ARIA-H), was Mikrohämorrhagien und superfizielle Siderose umfasst.

Zusätzlich zu ARIA traten bei Patienten, die mit Donanemab behandelt wurden, intrazerebrale

Hämorrhagien größer als 1 cm Durchmesser auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Donanemab muss ein aktuelles (maximal 6 Monate altes) MRT des

Gehirns verfügbar sein, um einzuschätzen, ob bereits ARIA vorbestehen. Ein MRT ist vor der zweiten

Infusion (im 1. Monat), vor der dritten Infusion (im 2. Monat), vor der vierten Infusion (im 3. Monat)und vor der siebten Infusion (im 6. Monat) durchzuführen. Bei Patienten mit ARIA-Risikofaktoren,wie ApoE-ε4-Heterozygotie und/oder Patienten mit früheren ARIA-Ereignissen während der

Behandlung, sollte ein zusätzliches MRT nach einjähriger Behandlung (vor der zwölften Infusion)durchgeführt werden. Wenn ein Patient zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung Symptomezeigt, die auf ARIA hindeuten, ist eine klinische Beurteilung einschließlich eines MRT durchzuführen(siehe Abschnitt 4.4).

Die Empfehlungen für Therapieunterbrechungen oder Therapieabbruch bei Patienten mit ARIA-E und

ARIA-H sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Therapieempfehlungen für Patienten mit ARIA-E und ARIA-H

ARIA-E- und ARIA-H-Schweregrada im MRT

Klinisches Symptom Leicht Moderat Schwer

Asymptomatisch Unterbrechung der Therapie unterbrechen Therapie abbrechen

Therapie erwägen

Symptomatisch Therapie unterbrechen Therapie unterbrechen Therapie abbrechena siehe Tabelle 2 für die Kriterien der radiographischen Schweregrad-Klassifizierung der ARIA im MRT

Im Falle von asymptomatischen leichten ARIA ist das Unterbrechen der Therapie auf Grundlage derradiographischen Merkmale der ARIA, der Anzahl an ARIA-Episoden und des klinischen Zustandeszu erwägen.

Im Falle von asymptomatischen moderaten ARIA und symptomatischen leichten/moderaten ARIA istdie Therapie zu unterbrechen bis das MRT radiographisch eine Auflösung (ARIA-E) oder

Stabilisierung (ARIA-H) zeigt und Symptome, falls vorhanden, verschwunden sind. 2 bis 4 Monatenach initialer Identifizierung sollte ein weiteres MRT durchgeführt werden, um die Auflösung (ARIA-

E) oder Stabilisierung (ARIA-H) zu beurteilen. Die Wiederaufnahme der Therapie oder das dauerhafte

Absetzen nach Auflösung von ARIA-E und Stabilisierung von ARIA-H sollte sich an der klinischen

Beurteilung einschließlich einer erneuten Bewertung von Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)orientieren. Eine unterstützende Behandlung, einschließlich Corticosteroide, könnte im Falle von

ARIA-E in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle von radiographisch oder symptomatisch schweren ARIA-E oder ARIA-H ist die Therapie mit

Donanemab dauerhaft abzubrechen.

Donanemab muss auch nach klinisch schweren ARIA-E, schweren ARIA-H oder intrazerebraler

Hämorrhagie größer als 1 cm dauerhaft abgesetzt werden.

Bei Patienten mit wiederkehrenden ARIA ist nach klinischem Ermessen zu entscheiden, ob die

Therapie fortgesetzt werden soll. Die Behandlung mit Donanemab sollte nach wiederkehrendensymptomatischen oder radiographisch moderaten oder schweren ARIA-Ereignissen dauerhaftabgesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung/Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Für Kinder und Jugendliche gibt es keine relevante Anwendung von Donanemab zur Behandlung der

Alzheimer-Krankheit.

Donanemab ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Jede Durchstechflasche istausschließlich zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die verdünnte Lösung ist über einen Zeitraum vonmindestens 30 Minuten zu verabreichen. Die Patienten sind nach der Infusion mindestens 30 Minutenzu beobachten. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- MRT-Ausgangsbefunde früherer intrazerebraler Hämorrhagien, mehr als 4 Mikrohämorrhagien,superfizielle Siderosen oder vasogene Ödeme (ARIA-E) oder andere Befunde, die auf einezerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA - cerebral amyloid angiopathy) hindeuten (siehe

Abschnitt 4.4).

- Patienten mit Blutungsstörungen, die nicht unter adäquater Kontrolle sind.

- Beginn der Behandlung bei Patienten, die eine laufende Therapie mit Antikoagulanzien erhalten(siehe Abschnitt 4.4).

- Schwere Erkrankung der weißen Substanz (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten mit schlecht eingestellter Hypertonie.

- Gegebenheiten, die keine MRT-Beurteilung zulassen, einschließlich Klaustrophobie oder das

Vorhandensein metallischer (ferromagnetischer) Implantate/Herzschrittmacher.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Kontrolliertes Zugangsprogramm (Controlled Access Programme)

Um die sichere und wirksame Anwendung von Donanemab zu fördern, hat der Beginn der

Behandlung bei allen Patienten über ein zentrales Registrierungssystem zu erfolgen, das Teil eineskontrollierten Zugangsprogramms ist.

Verschreibende Ärzte müssen mit dem Schulungsmaterial vertraut sein, das für die Erkennung und

Behandlung von ARIA erstellt wurde und Nutzen und Risiken der Donanemab-Therapie sind mit dem

Patienten bzw. einer Begleitperson zu besprechen. MRT-Scans, Anzeichen oder Symptome vonunerwünschten Reaktionen und der Zeitpunkt, wann Hilfe von medizinischem Fachpersonal in

Anspruch genommen werden soll, sind mit dem Patienten zu besprechen. Dem Patienten wird der

Patientenpass ausgehändigt und er wird angewiesen, den Pass jederzeit bei sich zu tragen.

Amyloid-Beta-Pathologie

Das Vorhandensein einer Amyloid-Beta-Pathologie muss vor Beginn der Behandlung durch einengeeigneten Test bestätigt werden.

Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA)

ARIA-H treten in der Regel gemeinsam mit ARIA-E auf.

ARIA wurden in klinischen Studien mit Donanemab sehr häufig beobachtet. ARIA treten in der Regelfrüh in der Behandlung auf und sind üblicherweise asymptomatisch. Zu den berichteten Symptomenim Zusammenhang mit ARIA können Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung derkognitiven Funktion, Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle gehören. Symptome, die in

Zusammenhang mit ARIA auftreten, klingen üblicherweise im Laufe der Zeit wieder ab (siehe

Abschnitt 4.8). Nach einem initialen Auftreten von ARIA ist die Rate des Wiederauftretens bei

Wiederaufnahme der Behandlung mit Donanemab sehr häufig: 24,3 % bei Patienten mit ARIA-E und35,9 % bei Patienten mit ARIA-H (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden schwerwiegende Fälle von ARIAbeobachtet, wenige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). ARIA können mittels MRTnachgewiesen werden, und während sich ARIA-E typischerweise in der Bildgebung auflösen, können

ARIA-H bestehen bleiben und sich stabilisieren.

Die meisten ARIA-Ereignisse wurden erstmals innerhalb von 24 Wochen nach Beginn der

Behandlung beobachtet. Die meisten schweren ARIA-Ereignisse traten innerhalb von 12 Wochen nach

Beginn der Behandlung auf. Zugang zu MRT muss während des Behandlungszeitraumes mit

Donanemab vorhanden sein. Bei vorhandenen Risikofaktoren besteht bei Patienten, die für Amyloid-

Behandlungstherapien geeignet sind, auch ein Risiko für spontane ARIA. ARIA sind als mögliche

Ursache für neurologische Symptome in Betracht zu ziehen.

Vor Beginn einer Donanemab-Therapie für die Alzheimer-Krankheit ist der Nutzen und daspotenzielle Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ARIA abzuwägen(siehe Abschnitt 4.8).

MRT-Kontrolle für ARIA

Ein Ausgangs-MRT des Gehirns und regelmäßige Überwachung mittels MRTs werden empfohlen(siehe Abschnitt 4.2). Während der ersten 24 Wochen der Behandlung mit Donanemab wird eineerhöhte klinische Wachsamkeit hinsichtlich ARIA empfohlen.

Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die auf ARIA hindeuten (siehe Abschnitt 4.8), sollteeine klinische Beurteilung erfolgen, einschließlich einer zusätzlichen MRT-Untersuchung (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4 'Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA)').

Empfehlungen für Therapieunterbrechungen und Therapieabbrüche bei Patienten mit ARIA

Wenn Symptome von ARIA-H auftreten, geschieht dies häufig in Gegenwart von ARIA-E und wirdwie ARIA-E behandelt.

Die Empfehlungen für Therapieunterbrechungen und Therapieabbrüche bei Patienten mit ARIA-E und

ARIA-H sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Donanemab muss nach schweren ARIA-E, schweren ARIA-H, intrazerebraler Hämorrhagie größer als1 cm oder wiederkehrenden symptomatischen oder radiographisch moderaten oder schweren ARIA-

Ereignissen dauerhaft abgesetzt werden.

Radiographischer Schweregrad

Der radiographische Schweregrad von ARIA im Zusammenhang mit Donanemab wurde nach den

Kriterien in Tabelle 2 klassifiziert.

Tabelle 2: ARIA-MRT-Klassifikationskriterien

ARIA-Typ Radiographischer Schweregrad

Leicht Moderat Schwer

ARIA-E FLAIR-Hyperintensität, FLAIR-Hyperintensität FLAIR-Hyperintensitätbeschränkt auf Sulcus 5 bis 10 cm in der größten > 10 cm mit assoziierterund/oder Einzeldimension oder gyraler Schwellung undkortikale/subkortikale mehr als 1 betroffenes verstrichenen Sulci. Esweiße Substanz in einem Areal, jeweils können ein oder mehrere

Areal < 5 cm. messend < 10 cm. separate/unabhängigebetroffene Arealeangegeben werden.

ARIA-H ≤ 4 neue 5 - 9 neue ≥ 10 neue

Mikrohämorrhagie Mikrohämorrhagien Mikrohämorrhagien Mikrohämorrhagien

ARIA-H 1 neues oder vergrößertes 2 neue oder vergrößerte > 2 neue odersuperfizielle Areal der superfiziellen Areale der superfiziellen vergrößerte Areale der

Siderose Siderose Siderose superfiziellen Siderose

Abkürzungen: FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery; ARIA-E = amyloid related imaging abnormalitiesoedema/effusions (Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien Ödeme/Ergüsse); ARIA-H = amyloid relatedimaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition (Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien

Hämorrhagie/Hämosiderinablagerung)

ApoE-ε4-Trägerstatus und Risiko von ARIA

ApoE-ε4-Träger haben im Vergleich zu Nichtträgern eine höhere Häufigkeit(Homozygote > Heterozygote) von ARIA-E und ARIA-H, einschließlich schwerer undsymptomatischer ARIA. Donanemab ist bei Patienten, die homozygote ApoE-ε4-Träger sind, nichtindiziert (siehe Abschnitt 4.1). Die Testung auf den ApoE-ε4-Trägerstatus muss vor Beginn der

Behandlung durchgeführt werden, um das Risiko der Entwicklung von ARIA einzuschätzen (siehe

Abschnitt 4.2). Vor der Testung haben verschreibende Ärzte mit den Patienten die Risiken von ARIAbezüglich der Genotypen zu besprechen.

Erhöhtes Risiko für intrazerebrale Hämorrhagien

Vorsicht ist geboten, wenn eine Donanemab-Behandlung bei Patienten erwogen wird, bei denen einerhöhtes Risiko für intrazerebrale Hämorrhagien besteht.

Intrazerebrale Hämorrhagien mit einem Durchmesser größer als 1 cm, einschließlich tödlicher

Ereignisse, traten bei Patienten auf, die mit Donanemab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige antithrombotische Behandlung

Die Anwendung von Antithrombotika (Acetylsalicylsäure, andere Thrombozytenaggregationshemmeroder Antikoagulanzien) zu Beginn der Therapie war in klinischen Studien mit Donanemab erlaubt. Inder Mehrzahl der Fälle kam Acetylsalicylsäure als Antithrombotikum zum Einsatz.

Patienten, die Donanemab und ein Antithrombotikum (Acetylsalicylsäure, andere

Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien) erhielten, wiesen keine vermehrte

Häufigkeit von ARIA auf. Die Anzahl der Ereignisse und die begrenzte Exposition mit nicht-acetylsalicylsäurehaltigen Antithrombotika, schränkt endgültige Schlussfolgerungen bezüglich des

Risikos von ARIA oder einer intrazerebralen Hämorrhagie bei Patienten ein, die Antithrombotikaeinnehmen.

Bei Patienten, die Donanemab erhalten haben, sowie bei Patienten, die Antithrombotika während der

Behandlung mit Donanemab erhalten haben, wurden intrazerebrale Hämorrhagien mit einem

Durchmesser größer als 1 cm beobachtet. Daher ist bei Erwägung der Verabreichung von

Antithrombotika oder einem Thrombolytikum (z. B. Gewebeplasminogenaktivator) bei einem

Patienten, der bereits mit Donanemab behandelt wird, zusätzliche Vorsicht geboten:

* Wenn während der Therapie mit Donanemab eine Antikoagulation begonnen werden muss(z. B. arterielle Thrombosen, akute Lungenembolien oder andere lebensbedrohliche

Indikationen), ist die Behandlung mit Donanemab zu pausieren. Donanemab kann wiedereingesetzt werden, wenn eine Antikoagulation medizinisch nicht mehr indiziert ist. Diegleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure und anderen

Thrombozytenaggregationshemmern ist zulässig.

* Obwohl in den klinischen Studien nur eine begrenzte Exposition mit Thrombolytika bestand,besteht ein plausibles Risiko einer schweren intrakraniellen Hämorrhagie infolge dergleichzeitigen Anwendung von Thrombolytika. Die Anwendung von Thrombolytika ist zuvermeiden, außer bei unmittelbar lebensbedrohlichen Indikationen ohne alternative Therapie(z. B. Lungenembolie mit hämodynamischer Beeinträchtigung), wenn der Nutzen die Risikenüberwiegen könnte. Nutzen und Risiko der Behandlung sind von dem behandelnden Facharztzusammen mit dem Patienten individuell neu zu bewerten.

ARIA können fokale neurologische Defizite verursachen, ähnlich denen, die bei einem ischämischen

Schlaganfall beobachtet werden. Klinikärzte, die einen ischämischen Schlaganfall behandeln, solltenbei einem Patienten, der mit Donanemab behandelt wird, vor der thrombolytischen Therapie prüfen,ob die Symptome auf ARIA zurückzuführen sein könnten. Ein MRT oder die Identifizierung eines

Gefäßverschlusses können dabei helfen, festzustellen, ob die Ursache eher ein ischämischer

Schlaganfall oder ARIA ist und gegebenenfalls eine Thrombolytika-Behandlung oder eine

Thrombektomie angezeigt ist.

Eine Behandlung mit Donanemab darf bei Patienten, die eine laufende Therapie mit Antikoagulanzienerhalten, nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Risikofaktoren für ARIA und intrazerebrale Hämorrhagien

In klinischen Studien mit Donanemab wurde die Unbedenklichkeit von Donanemab bei Patienten,deren MRT vor Behandlungsbeginn folgende Ereignisse anzeigte, nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.3): ARIA-E, mehr als 4 Mikrohämorrhagien, mehr als 1 Areal mit superfizieller Siderose,eine schwere Erkrankung der weißen Substanz oder intrazerebrale Hämorrhagien größer als 1 cm.

Eine höhere Häufigkeit von ARIA wurde bei Patienten, die vor der Behandlung zerebrale

Mikrohämorrhagien und/oder superfizielle Siderosen hatten, beobachtet. Die Behandlung mit

Donanemab ist bei Patienten mit vorbestehender, superfizieller Siderose oder > 4 vorbestehenden

Mikrohämorrhagien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Vorhandensein eines ApoE-ε4-Allels ist mit einer zerebralen Amyloid-Angiopathie assoziiert, mitder ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Hämorrhagien einhergeht.

Abschätzung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses anhand der Tau-Pathologie

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis kann von der Höhe der vorbestehenden Tau-Last abhängen. Bei

Patienten mit geringer bis mittlerer Tau-Last wurde eine numerisch höhere Wirksamkeit im Vergleichzu Patienten mit hoher Tau-Last beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Wirksamkeit bei

Patienten ohne oder mit sehr geringer Tau-Last ist nicht untersucht. Die Ergebnisse von Tests zur

Untersuchung der Tau-Pathologie sind, falls durchgeführt, in individuellen Nutzen-Risiko-Gesprächenzu berücksichtigen.

Infusionsbedingte Reaktionen wurden häufig bei der Verabreichung von Donanemab beobachtet(siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können gelegentlich schwerwiegend oder lebensbedrohlichsein und/oder eine Anaphylaxie einschließen. Sie treten typischerweise während der Infusion oderinnerhalb von 30 Minuten nach der Infusion auf. Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten

Reaktionen können Erytheme, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopfschmerzen,

Engegefühl im Brustkorb, Dyspnoe und Blutdruckveränderungen umfassen.

Die Verabreichung von Donanemab ist sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlungeinzuleiten, falls schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen auftreten oder es klinisch indiziert ist.

In placebokontrollierten, klinischen Studien entwickelten 88,1 % der mit Donanemab behandelten

Patienten Anti-Wirkstoff-Antikörper (ADA - anti-drug antibodies) und alle Patienten mit ADA hattenneutralisierende Antikörper. Alle Patienten, die über infusionsbedingte Reaktionen berichteten, hatten

ADA. Ein höherer ADA-Titer war mit einer erhöhten Inzidenz von infusionsbedingten

Reaktionen/unmittelbaren Überempfindlichkeitsereignissen verbunden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten (siehe auch Abschnitt 5.1)

Patienten mit Down-Syndrom können mit einer höheren Rate an zerebralen Amyloid-Angiopathienund ARIA-Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Patienten mit Down-Syndrom wurden inklinischen Studien mit Donanemab nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donanemabist bei diesen Patienten nicht bekannt.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg Natrium pro 1 400 mg Dosis, entsprechend 2 % der von der WHOfür einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Wenn die Zubereitung mit einer 0,9 %-igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Injektionslösung erfolgt, wirddurch diese eine Natriummenge im Bereich von 53 mg (bei einer Dosis von 350 mg, verdünnt auf10 mg/ml) bis 956 mg (bei einer Dosis von 1 400 mg, verdünnt auf 4 mg/ml) verabreicht,entsprechend 3 % - 48 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis. Diese Menge addiertsich zu der durch das Arzneimittel ohnehin aufgenommenen Menge.

Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 16 mg Polysorbat 80 pro 1 400 mg Dosis des Arzneimittels, was circa0,23 mg/kg entspricht. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der

Eigenschaften von Donanemab sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Bei Donanemab-Patienten wurden ARIA-H und intrazerebrale Hämorrhagien mit einem Durchmessergrößer als 1 cm beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn die

Verabreichung von Antithrombotika in Erwägung gezogen wird, da das Risiko für intrazerebrale

Hämorrhagien mit Donanemab erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Donanemab bei

Schwangeren vor. Ein evidenzbasierter Ansatz ergab keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Donanemab während der Schwangerschaftvermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Donanemab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humanes

Immunglobulin G (IgG) in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergeht, welcheskurze Zeit später auf niedrige Konzentrationen abfällt. Folglich kann ein Risiko für gestillte Säuglingewährend dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Anschließend könnte die Anwendungvon Donanemab während der Stillzeit nur in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch erforderlichist.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Donanemab auf die menschliche Fertilität vor. Eswurden keine Tierstudien durchgeführt, um Donanemab auf mögliche Beeinträchtigungen der

Fertilität zu testen.

Donanemab hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen falls neurologische Defizite auftreten, zum Beispiel Sehstörungen,

Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4).

In einer placebokontrollierten, pivotalen Studie, die Patienten mit einer leichten kognitiven Störunginfolge der Alzheimer-Krankheit oder einer leichten Alzheimer-Demenz eingeschlossen hat (siehe

Abschnitt 5.1), erhielten insgesamt 853 erwachsene Probanden mindestens eine Dosis von

Donanemab. Davon gehörten 710 Teilnehmer zur indizierten Population (heterozygote ApoE-ε4-

Träger und ApoE-ε4-Nichtträger).

Basierend auf dem ApoE-ε4-Trägerstatus waren von den mit Donanemab behandelten Patienten29,9 % (255/853) Nichtträger, 53,0 % (452/853) heterozygote und 16,8 % (143/853) homozygote

ApoE-ε4-Träger. Mit Ausnahme der ARIA-Ereignisse war das Sicherheitsprofil über die Genotypenhinweg vergleichbar.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) und

Kopfschmerzen (14,6 %). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

Schwerwiegende ARIA-E (1,3 %), schwerwiegende ARIA-H (0,3 %) und schwerwiegende

Überempfindlichkeit, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen (0,4 %). Anaphylaktische

Reaktionen wurden gelegentlich berichtet (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Donanemab (Tabelle 3) sind nach MedDRA-

Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach

Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen an erster Stelle stehen. Darüber hinaus basiertdie entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf der folgenden

Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des ARIA-Ea,b Intrakranielle

Nervensystems ARIA-Ha,b Hämorrhagienc

Mikrohämorrhagien

Superfizielle Siderose

Erkrankungen des Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Verletzung, Vergiftung Infusionsbedingte Anaphylaktischeund durch Eingriffe Reaktionend Reaktionenbedingte Überempfindlichkeit

Komplikationena Mittels MRT beurteilt.b Zu den Symptomen können Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit,

Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion,

Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle gehören.c Umfasst subdurale Hämatome, Subarachnoidalblutungen, zerebrale Hämorrhagien, hämorrhagische

Schlaganfälle und apoplektischen Insult.d Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen und Überempfindlichkeit können Erythem,

Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopfschmerzen, Engegefühl im Brustkorb, Dyspnoe und

Blutdruckveränderungen umfassen.

Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien bei der indizierten Population

In der pivotalen, placebokontrollierten Studie, in der Donanemab in einem Dosierungsschema von700 mg alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und dann 1 400 mg alle 4 Wochen verabreicht wurde,wurden ARIA (ARIA-E oder ARIA-H) bei 33 % (234/710) der mit Donanemab behandelten ApoE-ε4-

Heterozygoten-Patienten und -Nichtträger-Patienten beobachtet, verglichen mit 13,5 % (98/728) der

Heterozygoten-Placebo-Patienten und Nichtträger-Placebo-Patienten. Schwerwiegende ARIA-

Ereignisse wurden bei 1,4 % (10/710) der mit Donanemab behandelten Patienten berichtet. ARIA-bedingte Todesfälle im Zusammenhang mit Donanemab traten in der pivotalen Studie gelegentlich auf(0,4 %, drei Patienten). Die mit ARIA-E assoziierten klinischen Symptome verschwanden bei etwa80 % der Patienten. Zu den ARIA-E-Symptomen können Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit,

Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen,

Verschlechterung der kognitiven Funktion, Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle gehören.

ARIA-E wurden bei 20,6 % (146/710) der mit Donanemab behandelten ApoE-ε4-Heterozygoten-

Patienten und -Nichtträger-Patienten beobachtet, verglichen mit 1,8 % (13/728) der Placebo-Patienten.

Der maximale radiographische Schweregrad von ARIA-E war bei 6,2 % (44/710) der Patienten leicht,bei 12,7 % (90/710) der Patienten moderat und bei 1,4 % (10/710) der Patienten schwer.

Symptomatische ARIA-E wurden bei 5,6 % (40/710) der mit Donanemab behandelten Patienten in derpivotalen Studie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Abklingen von ARIA-E betrug circa8,3 Wochen. Von den mit Donanemab behandelten Patienten mit ARIA-E erfuhren etwa 24,3 %(35/144) mehrere Episoden von ARIA-E.

ARIA-H wurden bei 27,6 % (196/710) der mit Donanemab behandelten ApoE-ε4-Heterozygoten-

Patienten und Nichtträger-Patienten beobachtet, verglichen mit 12,2 % (89/728) der Placebo-

Patienten. Der maximale radiographische Schweregrad der ARIA-H war bei 14,4 % (102/710) der

Patienten leicht, bei 5,5 % (39/710) der Patienten moderat und bei 7,6 % (54/710) der Patientenschwer. Symptomatische ARIA-H wurden bei 1,1 % (8/710) der mit Donanemab behandelten

Patienten berichtet, verglichen mit 0,3 % (2/728) der Placebo-Patienten. Isolierte ARIA-H(d. h. ARIA-H bei Patienten, bei denen ARIA-E nicht auch auftraten) wurden bei 12,4 % (88/710) dermit Donanemab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 11,5 % (84/728) unter Placebo. Vonden mit Donanemab behandelten Patienten mit ARIA-H erfuhren etwa 35,9 % (70/195) der

Teilnehmer mehrere Episoden von ARIA-H.

Die Mehrzahl der erstmals radiographisch festgestellten ARIA-Ereignisse traten in denplacebokontrollierten Studien früh in der Behandlung auf (innerhalb von 24 Wochen nach Beginn der

Behandlung), obwohl ARIA jederzeit auftreten können und die Patienten mehr als ein solches Ereigniserfahren können.

Eine unterstützende Behandlung, einschließlich Corticosteroide, kann im Falle von ARIA-E in

Betracht gezogen werden, die Wirksamkeit der Behandlung ist jedoch nicht erwiesen.

Intrakranielle Hämorrhagien bei der indizierten Population

Bei 1,4 % (10/710) der ApoE-ε4-Heterozygoten-Patienten und -Nichtträger-Patienten wurde überintrakranielle Hämorrhagien nach der Behandlung mit Donanemab berichtet, verglichen mit 0,8 %(6/728) der Patienten unter Placebo. Bei diesen wurden intrazerebrale Hämorrhagien größer als 1 cmbei 0,4 % (3/710) der mit Donanemab behandelten Patienten und bei 0,3 % (2/728) der mit Placebobehandelten Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde bei einem Teilnehmer mit vorbestehendersuperfizieller Siderose, der in der pivotalen Studie mit Donanemab behandelt wurde, tödliche ARIA-Hmit gleichzeitiger, intrazerebraler Hämorrhagie berichtet.

ApoE-ε4-Trägerstatus und das Risiko von ARIA

In der pivotalen Studie war die Gesamtinzidenz von ARIA bei Nichtträgern (24,7 % Donanemab vs.12,0 % Placebo) und heterozygoten Trägern (37,6 % Donanemab vs. 14,1 % Placebo) niedriger als beihomozygoten Trägern (55,9 % Donanemab vs. 21,9 % Placebo). Bei Patienten, die Donanemaberhielten, traten ARIA-E bei 15,7 % der Nichtträger und bei 23,2 % der Heterozygoten auf, verglichenmit 41,3 % bei Homozygoten. Symptomatische ARIA-E traten bei 3,9 % der Nichtträger und bei6,6 % der Heterozygoten auf, verglichen mit 8,4 % bei Homozygoten. ARIA-H traten bei 18,8 % der

Nichtträger und bei 32,5 % der Heterozygoten auf, verglichen mit 50,3 % bei Homozygoten.

Symptomatische ARIA-H traten bei 0,4 % der Nichtträger auf, bei 1,5 % der Heterozygoten und bei1,4 % der Homozygoten. Schwerwiegende ARIA traten bei 0,8 % der Nichtträger und bei 1,8 % der

Heterozygoten auf, verglichen mit 2,8 % bei Homozygoten.

Infusionsbedingte Reaktionen bei der indizierten Population

In der pivotalen placebokontrollierten Studie wurden Infusionsreaktionen bei 8,3 % der mit

Donanemab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 0,4 % unter Placebo. Anaphylaktische

Reaktionen wurden gelegentlich berichtet (0,4 %). Schwerwiegende Infusionsreaktionen oder

Überempfindlichkeiten traten bei 0,4 % der mit Donanemab behandelten Patienten auf, verglichen mit0,1 % unter Placebo.

Alle Patienten, die über infusionsbedingte Reaktionen berichteten, hatten ADA. Ein höherer ADA-

Titer war mit einer erhöhten Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen/unmittelbaren

Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden.

Die meisten Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen traten innerhalb der ersten 4 Dosen von

Donanemab auf, obwohl sie jederzeit auftreten können. Zu Therapieabbrüchen bei mit Donanemabbehandelten Patienten kam es durch infusionsbedingte Reaktionen (3,5 %), durch Überempfindlichkeit(0,6 %) und durch anaphylaktische Reaktion (0,4 %), wobei in der Placebogruppe keine Abbrücheaufgrund dieser Ereignisse stattfanden.

Eine erneute Verabreichung führte bei etwa 46,9 % der Patienten zu weiteren infusionsbedingten

Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, wobei Schweregrad und Art der Symptome in der Regelähnlich zu den initialen Ereignissen waren.

Der Einsatz prophylaktischer Arzneimittel vor weiteren Infusionen verhinderte das Wiederauftretender infusionsbedingten Reaktionen nicht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden Einzeldosen von bis zu 40 mg/kg (circa 2 800 mg bei einer 70 kg schweren Person)verabreicht. ARIA-E traten bei 2 von 4 Patienten auf, denen diese Dosis verabreicht wurde und diesebildeten sich wieder zurück. Im Falle einer Überdosierung kann bei Bedarf eine MRT-Überwachungund eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika, Antidementiva, ATC-Code: N06DX05

Donanemab ist ein monoklonaler Immunglobulin-gamma 1 (IgG1)-Antikörper mit einer hohen

Affinität für die modifizierte, N-terminal verkürzte Form des Beta-Amyloids (N3pE-Aβ). N3pE-Aβ istin geringen Mengen in Amyloid-Plaques im Gehirn vorhanden und wurde im Plasma und im Liquornicht nachgewiesen. Donanemab bindet an N3pE-Aβ und unterstützt die Plaques-Entfernung durch

Mikroglia-vermittelte Phagozytose.

Der Prozentsatz, der mit Donanemab behandelten Patienten in der Studie TRAILBLAZER-ALZ 2, dieeine Amyloid-Entfernung erreichten (das heißt, weniger als 24,1 Centiloids), lag in der indizierten

Population bei 32,5 % in Woche 24, 69,5 % in Woche 52 und 80,8 % in Woche 76.

In der Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 war die Differenz zwischen Donanemab und Placebo in der

Veränderung des Amyloid-Ausgangswertes in Woche 76 in der indizierten Population statistischsignifikant (- 89,24 Centiloids).

In der Studie TRAILBLAZER-ALZ 6 wurde eine ähnliche Reduktion der Amyloid-Plaques in

Woche 24 für das Dosierungsschema von 350/700/1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochenbeobachtet, verglichen mit dem Dosierungsschema von 700 mg für die ersten drei Infusionen, gefolgtvon 1 400 mg alle 4 Wochen, welches in der pivotalen Studie untersucht wurde.

Die Donanemab-Exposition nahm mit zunehmendem ADA-Titer ab. Eine Amyloid-Beta-Reduktionwurde unabhängig vom ADA-Titer festgestellt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem

Vorhandensein von ADA und den Ergebnissen im iADRS und CDR-SB beobachtet (siehe ebenso

Abschnitt 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Phase III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Donanemab wurde in einer Phase III-Studie (TRAILBLAZER-

ALZ 2) untersucht. Die Studie wurde doppelblind, placebokontrolliert und mit einer Vergleichsgruppebei Patienten im Alter von 60 bis 85 Jahren mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit (leichtekognitive Störung [MCI - mild cognitive impairment] infolge der Alzheimer-Krankheit oder leichter

Alzheimer-Demenz, MMST-Score 20 bis einschließlich 28) und mittels Amyloid-PET-Scanbestätigter Amyloid-Beta-Pathologie durchgeführt. Die Teilnehmer zeigten innerhalb eines

Flortaucipir-PET-Scans auch Hinweise auf pathologische Tau-Ablagerungen.

In dieser Studie wurden 1 736 Patienten 1:1 randomisiert und erhielten alle 4 Wochen 700 mg

Donanemab für die ersten 3 Dosen und dann 1 400 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion(N = 860) oder Placebo (N = 876) für bis zu 72 Wochen. In der indizierten Population wurden 1 447(83,4 %) Patienten randomisiert. Die Verabreichung wurde bis zum Abschluss der Studie oder bis zur

Entfernung der Amyloid-Plaques fortgesetzt, definiert als der Nachweis eines Plaque-Spiegels vonweniger als 25 Centiloids für zwei aufeinanderfolgende Amyloid-PET-Scans oder der Nachweis eines

Plaque-Spiegels von weniger als 11 Centiloids für einen einzelnen PET-Scan. Darüber hinaus wurdeeine Therapieunterbrechung für behandlungsbedingte ARIA gestattet. Wenn Patienten bei

Studienbeginn bereits eine symptomatische Behandlung (Acetylcholinesterase-Hemmer [AchEI -acetylcholinesterase inhibitors] und/oder den N-Methyl-D-Aspartat-Hemmer Memantin) erhielten,konnten diese Behandlungen fortgesetzt werden. Symptomatische Behandlungen konnten während der

Studie nach Ermessen des Prüfarztes hinzugefügt oder geändert werden. Die Studie schloss Patientenmit vorbestehenden ARIA-E, Patienten mit mehr als 4 Mikrohämorrhagien, Patienten mit mehr als1 Areal superfizieller Siderose, Patienten mit einer intrazerebralen Hämorrhagie > 1 cm oder Patientenmit einer schweren Erkrankung der weißen Substanz aus.

Zu Studienbeginn betrug das mittlere (SD - standard deviation, Standardabweichung) Alter73 (6,2) Jahre, mit einer Spanne von 59 bis 86 Jahren und das mittlere (SD) Ausgangsgewicht 71,7 kg(15,7); zudem entsprach die stufenweise und fortschreitende Veränderung der Gedächtnisfunktion fürmindestens 6 Monate einem mittleren (SD) Mini-Mental-Status-Test (MMST)-Score von 22,29 (3,88).

Zu Studienbeginn hatten 59,4 % einen MMST-Score < 24. 57,4 % waren weiblich, 91,5 % warenweiß, 5,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 6,0 % waren asiatisch und 2,3 %waren schwarz. Von der Gesamtzahl der randomisierten Patienten waren 29 % ApoE-ε4-Nichtträger,54 % heterozygot und 17 % homozygot. 55,6 % der Patienten erhielten AChEI und 20,3 % Memantin.61,0 % der Patienten wandten entweder AChEI oder Memantin an. Der Mittelwert (SD) der Amyloid-

Last betrug zu Studienbeginn 102,5 (34,5) Centiloids. 68,2 % entfielen auf die Kategorie der geringenbis mittleren Tau-Last und 31,8 % entfielen auf die Kategorie der hohen Tau-Last. Insgesamt brachen24,7 % der Patienten die Behandlung in der Studie ab. Davon waren 29,3 % der Patienten im

Donanemab-Arm und 20,1 % im Placebo-Arm.

Es gab basierend auf der Tau-PET-Bildgebung beim Screening mit Flortaucipir zwei primäre

Analysepopulationen: 1) Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last und 2) gesamte Population(Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last und hoher Tau-Last).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Kognition und Funktion, gemessenanhand der integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) vom Ausgangswert bis Woche 76.

Die iADRS ist eine integrierte Skala zur Bewertung von Kognition und Alltagsfunktion, die aus

Punkten der Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog13: Score-Bereich0 - 85) und der Alzheimer's Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living scale(ADCS-iADL: Score-Bereich 0 - 59) besteht und die Kernbereiche des klinischen Kontinuums der

Alzheimer-Krankheit misst. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 144, wobei niedrigere Werte eineschlechtere kognitive und funktionelle Leistung widerspiegeln. Weitere Wirksamkeitsendpunktewaren die Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB), ADAS-Cog13 und ADCS-iADL.

In der untenstehenden Tabelle 4 sind wichtige Erkenntnisse aus der Studie für die indizierte

Population in einer Post-Hoc-Analyse unter Verwendung einer konservativen Methode beim Umgangmit fehlenden Daten dargestellt.

Für die gesamte Population betrug der Unterschied bei der Veränderung gegenüber dem Ausgangswertzwischen Donanemab und Placebo bei Verwendung derselben konservativen Methode 2,38 (95 % KI:0,985, 3,782) im iADRS und -0,61 (95 % KI: -0,850, -0,366) im CDR-SB. Der Effekt war in dergesamten und der indizierten eingeschränkten Population ähnlich.

Tabelle 4: Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse der Donanemab-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2in Woche 76 in der indizierten (heterozygote ApoE-ε4-Träger und ApoE-ε4-Nichtträger)

Population unter Verwendung einer konservativen Methode beim Umgang mit fehlenden

Datena.

Klinischer Endpunkt Heterozygote ApoE-ε4-Träger und ApoE-ε4-Nichtträger

Dona Placebo

N = 717 N = 730iADRS (MMRM)

Mittlerer Ausgangswert (SD) 104,35 (14,23) 103,48 (14,23)

Veränderung des mittleren LSgegenüber dem Ausgangswert -10,82 -13,47

Unterschied zu Placebo (95 % KI) 2,65 (1,04, 4,26)

CDR-SB (MMRM)

Mittlerer Ausgangswert (SD) 3,97 (2,10) 3,98 (2,08)

Veränderung des mittleren LSgegenüber dem Ausgangswert 1,73 2,42

Unterschied zu Placebo (95 % KI) -0,69 (-0,95, -0,43)

ADAS-Cog13 (MMRM)

Mittlerer Ausgangswert (SD) 28,53 (8,88) 29,14 (8,98)

Veränderung des mittleren LSgegenüber dem Ausgangswert 5,67 7,03

Unterschied zu Placebo (95 % KI) -1,35 (-2,19, -0,51)

Klinischer Endpunkt Heterozygote ApoE-ε4-Träger und ApoE-ε4-Nichtträger

Dona Placebo

N = 717 N = 730

ADCS-iADL (MMRM)

Mittlerer Ausgangswert (SD) 47,84 (7,90) 47,65 (7,97)

Veränderung des mittleren LSgegenüber dem Ausgangswert -4,91 -6,37

Unterschied zu Placebo (95 % KI) 1,46 (0,50, 2,42)

Abkürzungen: ApoE-ε4 = Allel-Subtyp 4 des Gens, das für das Apolipoprotein Klasse E kodiert; CDR-

SB = Clinical Dementia Rating Scale - Sum of boxes; KI = Konfidenzintervall; Dona = Donanemab;iADRS = integrated Alzheimers Disease Rating Scale; LS = Least-Square, MMRM = Mixed Model for Repeated

Measures; N = Anzahl der Teilnehmer; SD = standard deviation (Standardabweichung).a Analysen, die in einer ITT (intent to treat) Population durchgeführt wurden, die alle randomisierten Teilnehmererfassten; Post-Hoc Sensitivitäts-Analysen unter Verwendung konservativer Methoden beim Umgang mitfehlenden Daten (multiple imputation with jump to reference and copy increments in reference).

Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last

In der Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last (588 Patienten unter Donanemab vs.594 Patienten unter Placebo) betrug der Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate (LS mean)zwischen Donanemab und Placebo 3,15 (32,2 %) (95 % KI: 1,738, 4,557) im iADRS und

- 0,61 (32,0 %) (95 % KI: -0,891, -0,330) im CDR-SB in Woche 76 unter Verwendung einerkonservativen Methode beim Umgang mit fehlenden Daten.

Population mit hoher Tau-Last

In einer Post-Hoc-Analyse der Population mit hoher Tau-Last (271 Patienten unter Donanemab vs.281 Patienten unter Placebo) betrug der Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate zwischen

Donanemab und Placebo 0,41 (2,1 %) (95% KI: -2,518, 3,338) im iADRS und -0,54 (16,0 %)(95 % KI: -1,014, -0,066) im CDR-SB in Woche 76 unter Verwendung einer konservativen Methodebeim Umgang mit fehlenden Daten.

Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 6

Das Donanemab-Dosierungsschema von 350/700/1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen,wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-IIIb-Studie (TRAILBLAZER-

ALZ 6) bei Erwachsenen mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit (MCI aufgrund von

Alzheimer-Krankheit oder leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit, MMST 20 biseinschließlich 28) und Evidenz einer Amyloid-Beta-Pathologie, die durch einen Amyloid-PET-Scanbestätigt wurde, untersucht.

843 Patienten wurden im Verhältnis von 1:1:1:1 in vier Donanemab-Dosierungsschemata randomisiertund erhielten für insgesamt 72 Wochen: 700 mg für die ersten drei Infusionen, 1 400 mg alle4 Wochen (n = 207) oder eines der drei alternativen Dosierungsschemata (einschließlich des

Dosierungsschemas: 350/700/1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen; n = 212), wobei in allen

Schemata die gleiche Menge an Arzneimittel verabreicht wurde.

Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Teilnehmer mit einem Auftreten von ARIA-E in

Woche 24. Die Ergebnisse zeigten, dass 14 % der Patienten, die 350/700/1 050 mg, gefolgt von1 400 mg alle 4 Wochen erhielten, verglichen mit 24 %, die 700/700/700 mg, gefolgt von 1 400 mgalle 4 Wochen erhielten, in Woche 24 ein um 41 % geringeres relatives Risiko für das Auftreten von

ARIA-E aufwiesen. Ähnliche Amyloid-Plaque-Reduktionen wurden nach 24 Wochen in allen

Dosierungsschemata beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Donanemab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

Alzheimer-Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Donanemab ist ausschließlich zur intravenösen Verabreichung bestimmt.

Nach intravenöser Verabreichung unterliegt Donanemab einer biphasischen Elimination. Das zentrale

Verteilungsvolumen beträgt 3,36 l mit 18,7 % interindividueller Variabilität. Das periphere

Verteilungsvolumen beträgt 4,83 l mit 93,9 % interindividueller Variabilität. In einer klinischen

Pharmakologiestudie wurde ein Verhältnis von Liquor zu Serumkonzentration von circa 0,2 %beobachtet.

Donanemab ist ein monoklonaler Antikörper und wird voraussichtlich auf die gleiche Weise wie einendogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut, daher gibt es keinemetabolische Inhibition oder Induktion enzymatischer Signalwege. Es ist nicht zu erwarten, dass

Donanemab durch die Cytochrom-P450-Familien der arzneimittelmetabolisierenden Enzymemetabolisiert wird, die für die Metabolisierung und die Eliminierung kleiner Moleküle verantwortlichsind. Daher ist zu erwarten, dass von Donanemab keine aktiven Metaboliten produziert werden.

Die Halbwertszeit von Donanemab beträgt etwa 12,1 Tage. Die Donanemab-Clearance betrug0,0255 l/h (24,9 % interindividuelle Variabilität).

Donanemab zeigte einen dosisproportionalen Anstieg und eine zeitliche Linearität der

Serumexposition im Dosisbereich von 350 mg bis 1 400 mg.

Die PK von Donanemab wurde nicht durch Alter (54-88), Geschlecht (55,0 % weiblich) oder Ethnie(89,9 % Weiße, 6,3 % Asiaten, 2,9 % Schwarze und 0,3 % Indigene oder Andere) beeinflusst,basierend auf einer Populations-PK-Analyse. Obwohl das Körpergewicht (Bereich 39 bis 157 kg,

Mittelwert von 74 kg) sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen beeinflusst, deuten diedaraus resultierenden Veränderungen nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin.

Die Donanemab-Clearance stieg linear mit dem Logarithmus (ADA-Titer) an. Diese Erhöhung der

Clearance mit dem Titer führte zu einer Abnahme der AUCτ,ss um 17 % und einer Abnahme der

Arzneimittelkonzentration um 31 % vor der nächsten Dosis (Ctrough,ss) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Obwohl die Donanemab-Exposition mit zunehmendem ADA-Titer abnahm, war die Entwicklung von

ADA nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit von Donanemab verbunden.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die PK von Donanemab, basierendauf einer Populations-PK-Analyse. Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Modellbasierte Expositions-Wirkungs-Analysen zeigten, dass die Donanemab-Behandlung mit einer

Verringerung des klinischen Rückgangs im iADRS und CDR-SB verbunden war. Ein Zusammenhangzwischen der Reduktion der Amyloid-Beta-Plaques gegenüber dem Ausgangswert und der klinischen

Abnahme im iADRS und CDR-SB wurde ebenfalls beobachtet.

Darüber hinaus wurde ein modellbasierter Zusammenhang zwischen der Donanemab-Behandlung und

ARIA-E nachgewiesen und Risikofaktoren wie der ApoE-ε4-Genotyp, die Anzahl der

Mikrohämorrhagien zum Ausgangszeitpunkt und das Vorhandensein von superfizieller Siderose zum

Ausgangszeitpunkt identifiziert.

Während einer behandlungsfreien Periode begannen die Amyloid-PET-Werte mit einer medianen Ratevon 2,80 Centiloids/Jahr zu steigen.

Bei Einzeldosen von 350 bis 2 800 mg (etwa das Doppelte der Dosierung von 1 400 mg für 70 kg

Körpergewicht, die in der pivotalen Studie untersucht wurden) und Mehrfachdosen von 350 bis1 400 mg stiegen die Expositionen (Cmax und AUC) proportional an. Im Vergleich mit dem

Dosierungsschema, für das in der pivotalen Studie die klinische Wirksamkeit belegt wurde (700 mgfür die ersten drei Infusionen, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen), wurde für das Donanemab-

Dosierungsschema von 350/700/1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen, eine ähnliche

Exposition beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beiwiederholter Gabe, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen. Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um Donanemab auf das Potenzial der

Karzinogenität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität oder Fertilitätsbeeinträchtigung zu testen.

Eine Gewichtung der Beweisbewertung (weight-of-evidence assessment) aller Daten deutet auf eingeringes Risikopotenzial einer Reproduktionstoxizität oder Karzinogenität hin. Dies beinhaltet eine

Bewertung der Biologie des Zielmoleküls (das sich nur in abgelagerten Aβ-Plaques ansiedelt), der

Beschaffenheit des Produkts (hohe Spezifität des monoklonalen Antikörpermoleküls für das

Zielmolekül und die Zusammensetzung aus natürlich vorkommenden Aminosäuren und

Monosacchariden), des Wirkmechanismus (phagozytäre Entfernung von Amyloid-Plaques im ZNS)und des Fehlens von Wirkungen in den toxikologischen Studien.

Citronensäure (E 330)

Polysorbat 80 (E 433)

Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E 331)

Wasser für Injektionszwecke

Kisunla enthält Polysorbat 80. Es ist bekannt, dass Polysorbate die Extraktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöhen. Materialien, die für die Herstellungund Verabreichung von Donanemab-Infusionslösung verwendet werden, müssen DEHP-frei sein.

3 Jahre

Bis zur Verwendung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.

Ungekühlt bis zu 3 Tage bei Raumtemperatur (bis 25 °C) lagerfähig.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren oder schütteln.

Verwenden Sie die vorbereitete Infusionslösung sofort.

Wenn die Donanemab-Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, lagern Sie sie im Kühlschrank(2 °C bis 8 °C) für bis zu 72 Stunden oder bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (bis 25 °C),vorausgesetzt, die Verdünnung hat unter aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Die Lagerzeiten beinhalten die Dauer der Infusion.

Frieren Sie die Donanemab-Infusionslösung nicht ein.

Kisunla wird als Einzeldosis in einer 20 ml Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit einem

Chlorbutyl-Elastomerstopfen und einer Aluminiumversiegelung mit einer Polypropylen-Kappegeliefert, die einzeln in einem Karton verpackt ist. Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche und

Bündelpackungen mit 2 (2 Packungen mit 1) Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nichtalle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Kisunla enthält Polysorbat 80; daher müssen geeignete Materialien für die Zubereitung und

Verabreichung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Die Donanemab-Infusionslösung ist von einerqualifizierten medizinischen Fachkraft unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten und zuverabreichen:

Lassen Sie Donanemab vor der Zubereitung sich circa 30 Minuten an die Raumtemperatur anpassen.

Parenterale Arzneimittel sind vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zuuntersuchen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie Donanemab nicht, wenn estrüb ist oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

Nach Verdünnung und Vorbereitung in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (siehe

Tabelle 5) wird Donanemab als intravenöse Infusion verabreicht.

Tabelle 5: Herstellung von Donanemab

Kisunla Kisunla Volumen der Endvolumen der zu Endkonzentration der verdünnten

Dosis (mg) Volumen Natriumchlorid- infundierenden Lösung (mg/ml)a(ml) Injektionslösung verdünnten Lösung9 mg/ml (0,9 %) (ml) (ml)350 mg 20 ml 15 ml bis 67,5 ml 35 ml bis 87,5 ml 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml) bis350 mg/35 ml (10 mg/ml)700 mg 40 mlb 30 ml bis 135 ml 70 ml bis 175 ml 700 mg/175 ml (4 mg/ml) bis700 mg/70 ml (10 mg/ml)1 050 mg 60 mlc 45 ml bis 202,5 ml 105 ml bis 262,5 ml 1 050 mg/262,5 ml (4 mg/ml) bis1 050 mg/105 ml (10 mg/ml)1 400 mg 80 mld 60 ml bis 270 ml 140 ml bis 350 ml 1 400 mg/350 ml (4 mg/ml) bis1 400 mg/140 ml (10 mg/ml)a Endkonzentration von 4 mg/ml bis 10 mg/mlb 2 Durchstechflaschen Kisunlac 3 Durchstechflaschen Kisunlad 4 Durchstechflaschen Kisunla

Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig zum Mischen.

Verabreichen Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten.

Verabreichen Sie die gesamte Infusionslösung.

Spülen Sie den Schlauch am Ende der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %).

Beobachten Sie den Patienten nach der Infusion mindestens 30 Minuten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß den lokalen Anforderungen zubeseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Niederlande.

EU/1/25/1926/001

EU/1/25/1926/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. September 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.