KISQALI 200mg comprimate filmate prospect medicament

Kisqali 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține succinat de ribociclib, echivalent cu ribociclib 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lecitină din soia 0,344 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat rotund, curbat, cu margini teșite, fără linie mediană, de culoare gri-violet deschis, (diametru aproximativ: 11,1 mm), marcat cu 'RIC” pe o față și cu 'NVR” pe cealaltă față.

Cancer mamar în stadiu incipient

Kisqali în asociere cu un inhibitor de aromatază este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer mamar, în stadiu incipient, cu receptori hormonali (RH) pozitivi, cu receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2) negativ, cu risc crescut de recurenţă (vezi pct. 5.1 pentru criteriile de selecţie).

La femeile în pre- sau perimenopauză, sau la bărbaţi, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic

Kisqali este indicat pentru tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic, cu RH pozitivi, și HER2 negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca terapie hormonală inițială, sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală anterioară.

La femeile în premenopauză sau perimenopauză, terapia hormonală trebuie asociată cu un agonist

LHRH.

Tratamentul cu Kisqali trebuie inițiat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Testare RH pozitivi, HER2 negativ

Selecția pacienților pentru tratamentul cu Kisqali pe baza expresiei tumorale a RH și HER2 ar trebui să fie evaluată cu ajutorul unui dispozitiv medical de diagnostic in vitro (DIV) marcat CE, cu scopul prevăzut corespunzător. În cazul în care dispozitivul DIV marcat CE nu este disponibil, trebuie utilizat un test alternativ validat.

Cancer mamar în stadiu incipient

Doza recomandată este de 400 mg (două comprimate filmate a 200 mg) de ribociclib, o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament, rezultând un ciclu complet de 28 zile. La pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, Kisqali trebuie administrat până la finalizarea a 3 ani de tratament sau până la reapariţia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

Atunci când Kisqali este utilizat în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA), IA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe durata întregului ciclu de 28 zile. Vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru IA pentru detalii suplimentare.

La femeile în pre- sau perimenopauză sau la bărbaţi, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al LHRH.

Cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic

Doza recomandată este de 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) de ribociclib, administrată o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile de pauză, fără administrare de tratament, rezultând un ciclu complet de 28 zile. La pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacienții prezintă beneficii clinice în urma terapiei sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Când Kisqali este utilizat în asociere cu un IA, IA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe durata întregului ciclu de 28 zile. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) IA pentru detalii suplimentare.

Când Kisqali este utilizat în asociere cu fulvestrant, fulvestrant se administrează intramuscular în zilele 1, 15 și 29 și ulterior o dată pe lună. Vă rugăm să consultați RCP-ul fulvestrant pentru detalii suplimentare.

Tratamentul la femeile în premenopauză și perimenopauză cu asocieri aprobate cu Kisqali trebuie să includă și un agonist LHRH în conformitate cu practica clinică locală.

Modificările dozei

Pentru controlul reacțiilor adverse severe sau intolerabile (RA), pot fi necesare întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a administrării dozei de Kisqali. Dacă este necesară reducerea dozei, recomandările privind reducerea dozei recomandate sunt enumerate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Recomandări privind modificarea dozei recomandate Kisqali

Doză Număr de comprimate de 200 mg

Cancer mamar în stadiu incipient

Doza inițială 400 mg/zi 2

Doză redusă 200 mg*/zi 1

Cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic

Doza de inițiere 600 mg/zi 3

Prima reducere a dozei 400 mg/zi 2

A doua reducere a dozei 200 mg*/zi 1

* Dacă este necesară reducerea ulterioară a dozei sub 200 mg/zi, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Tabelele 2, 3, 4, 5 și 6 sintetizează recomandări pentru întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a Kisqali pentru controlul RA specifice. Medicul curant trebuie să conceapă planul de tratament pentru fiecare pacient, în funcție de evaluarea profilului individual de beneficii/riscuri și de propria judecată clinică (vezi pct. 4.4).

Trebuie efectuată hemoleucograma înainte de inițierea tratamentului cu Kisqali. După inițierea tratamentului, hemoleucograma trebuie monitorizată la interval de 2 săptămâni, în primele 2 cicluri de tratament, la începutul fiecăruia dintre cele 4 cicluri ulterioare, apoi, după cum este clinic indicat.

Tabelul 2 Modificarea și controlul dozelor - Neutropenie Grad 1 sau 2* Grad 3* Grad 3* Grad 4* (NAN (NAN neutropenie (NAN <500/mm3) 00/mm3 - ≤LIVN) 500 - <00/mm3) febrilă**

Neutropenie Nu este necesară Se întrerupe Se întrerupe Se întrerupe ajustarea dozei. temporar temporar temporar administrarea dozei administrarea administrarea până la revenirea la dozei până la dozei până la gradul ≤2. revenirea la revenirea la

Se reia grad ≤2. Se reia grad ≤2.

administrarea de administrarea Se reia

Kisqali cu aceeași Kisqali și se administrarea valoare a dozei reduce cu 1 nivel Kisqali și se

Dacă reapare de dozare. reduce cu 1 nivel toxicitatea de de dozare.

grad 3: se întrerupe temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤2, apoi, se reia administrarea

Kisqali și se reduce cu 1 nivel de dozare.

* Stabilirea gradului se face conform CTCAE Versiunea 4.03 (CTCAE= Common Terminology

Criteria for Adverse Events/Criterii terminologice comune pentru reacții adverse)

** Neutropenie de grad 3, cu un singur episod de febră >38,3°C (sau 38°C și peste, timp de mai mult de o oră și/sau infecție concomitentă)

NAN = număr absolut de neutrofile; LIVN = limita inferioară a valorilor normale

Analizele funcției hepatice (AFH) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu Kisqali. După inițierea tratamentului, analizele funcției hepatice trebuie efectuate la interval de 2 săptămâni pentru primele 2 cicluri, la începerea fiecăruia dintre cele 4 cicluri ulterioare, apoi, conform indicațiilor clinice. Dacă se observă modificări de grad ≥2, se recomandă o monitorizare mai frecventă.

Tabelul 3 Modificarea și controlul dozelor - Toxicități hepatobiliare Grad 1* Grad 2* Grad 3* Grad 4* (> LSVN - 3 x (>3 până la 5 x LNS (>5 până la 20 x (>20 x

LSVN) LSVN) LSVN) LSVN)

Creșteri ale Nu este necesară Valoare inițială Se întrerupe temporar Se întrerupe valorilor serice ajustarea dozei. grad <2: administrarea dozei definitiv ale AST și/sau Se întrerupe temporar Kisqali până la administrarea

ALT față de administrarea dozei revenirea la grad Kisqali.

valoarea până la revenirea la ≤gradul inițial, apoi se inițială**, fără gradul ≤gradul inițial, reia administrarea cu o creșterea apoi se reia doză cu valoare situată bilirubinemiei administrarea de la următorul nivel mai totale peste 2 Kisqali cu aceeași mic de dozare.

x LSVN valoare a dozei. Dacă Dacă reapare gradul 3, reapare gradul 2, se se întrerupe definitiv reia administrarea administrarea Kisqali.

Kisqali la următorul nivel mai mic de dozare.

Valoare inițială grad = 2:

Nu se întrerupe administrarea dozei.

Creșteri Dacă pacienții prezintă valori serice ale ALT și/sau AST >3x LSVN, împreună cu combinate ale bilirubinemie totală >2x LSVN, indiferent de gradul inițial, se întrerupe definitiv valorilor serice administrarea Kisqali.

ale AST și/sau

ALT, cu creșterea bilirubinemiei totale, în absența colestazei

* Stabilirea gradului se face conform CTCAE Versiunea 4.03 (CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events)

** Valoare inițială = valoare de dinaintea administrării tratamentului

LSVN = limita superioară a valorilor normale

Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Kisqali la toți pacienții.

Tratamentul cu Kisqali trebuie inițiat numai la pacienții cu valori QTcF mai mici de 450 msec.

După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice.

În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient și cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic.

Tabelul 4 Modificarea și controlul dozelor - Prelungirea intervalului QT

Prelungire a Cancer mamar în stadiu Cancer mamar în stadiu avansat sau intervalului QTcF* incipient metastatic >480 msec și ≤500 msec Se întrerupe doza de Kisqali până când intervalul QTcF revine la <481 msec.

Se reduce la nivelul de dozare imediat

Se reia la același nivel de dozare.

inferior.

Dacă reapare QTcF ≥481 msec, se întrerupe administrarea Kisqali până când QTcF revine la <481 msec, apoi se reia la nivelul de dozare imediat inferior.

>500 msec Se întrerupe doza de Kisqali până când intervalul QTcF revine la <481 msec, apoi se reduce la nivelul de dozare imediat inferior.

Dacă intervalul QTcF >500 msec reapare, se întrerupe administrarea

Kisqali.

Dacă intervalul QTcF este mai mare de 500 msec sau prezintă o modificare mai mare de 60 msec faţă de valoarea iniţială în asociere cu torsada vârfurilor sau tahicardie ventriculară polimorfă sau semne/simptome de aritmie gravă, se întrerupe definitiv administrarea Kisqali.

Notă: Dacă sunt necesare reduceri ulterioare ale dozei la doza de 200 mg, se întrerupe definitiv administrarea Kisqali.

*QTcF = interval QT corectat conform formulei Fridericia.

Tabelul 5 Modificarea și controlul dozelor - BPI/pneumonită Grad 1* Grad 2* Grad 3 sau 4* (asimptomatic) (simptomatic) (sever)

BPI/pneumonită Nu este necesară Se întrerupe temporar Se întrerupe definitiv ajustarea dozei. Se administrarea dozei administrarea Kisqali.

inițiază tratament până la revenirea la medical adecvat și se grad ≤1, apoi se reia monitorizează conform Kisqali la nivelul de indicațiilor clinice. doză imediat inferior

**.

*Stabilirea gradului se face conform CTCAE Versiunea 4.03 (CTCAE = Common Terminology

Criteria for Adverse Events)

**Trebuie efectuată o evaluare individualizată beneficii-riscuri când se are în vedere reluarea administrării Kisqali

BPI = boală pulmonară interstițială

Tabelul 6 Modificarea și controlul dozelor - Alte toxicități*

Alte toxicități Grad 1 sau 2** Grad 3** Grad 4**

Nu este necesară Se întrerupe temporar Se întrerupe definitiv ajustarea dozei. Se administrarea dozei administrarea Kisqali.

inițiază tratament până la revenirea la medical adecvat și se grad ≤1, apoi se reia monitorizează conform Kisqali cu aceeași indicațiilor clinice. valoare a dozei.

Dacă reapare gradul 3, se reia administrarea

Kisqali la următorul nivel mai mic de dozare.

* Exclusiv neutropenie, hepatotoxicitate, prelungire a intervalului QT și BPI/pneumonită.

** Stabilirea gradului se face conform CTCAE Versiunea 4.03 (CTCAE = Common Terminology

Criteria for Adverse Events)

A se vedea RCP pentru IA administrat concomitent, fulvestrant sau agonist LHRH pentru recomandări privind modificarea dozei şi alte informaţii relevante de siguranţă în cazul apariţiei toxicităţii.

Modificarea dozei pentru utilizarea Kisqali concomitent cu inhibitori potenți ai CYP3A4

Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori potenți ai CYP3A4. Trebuie avut în vedere un tratament concomitent alternativ, cu un medicament cu un potențial mai mic de a inhiba CYP3A4.

Dacă pacienților trebuie să li se administreze un inhibitor potent al CYP3A concomitent cu ribociclib, doza de Kisqali trebuie redusă (vezi pct. 4.5).

La pacienţii care urmează tratament cu 600 mg ribociclib zilnic şi la care iniţierea administrării concomitente a unui inhibitor puternic al CYP3A4 nu poate fi evitată, doza trebuie redusă la 400 mg.

La pacienții care urmează tratament cu 400 mg ribociclib zilnic şi la care nu poate fi evitată iniţierea administrării concomitente a unui inhibitor potent al CYP3A4, doza trebuie redusă în continuare până la 200 mg.

La pacienții cărora li s-a redus doza la 200 mg ribociclib şi la care nu poate fi evitată iniţierea administrării concomitente a unui inhibitor potent al CYP3A4, tratamentul cu Kisqali trebuie întrerupt.

Date fiind diferențele dintre pacienți, este posibil ca ajustările dozei recomandate să nu fie optime la toți pacienții, prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate. Dacă se întrerupe administrarea inhibitorului potent, trebuie modificată doza de Kisqali la doza utilizată anterior inițierii terapiei concomitente cu inhibitorul potent al CYP3A4 după o perioadă egală cu minimum 5 timpi de înjumătățire plasmatică ai inhibitorului potent al CYP3A4 (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă o doză inițială de 200 mg. Kisqali nu a fost studiat la pacienți cu cancer mamar cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4, 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient și insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2). La pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic nu este necesară modificarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară (clasificare Child-Pugh clasa A); pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasificare Child-Pugh clasa B) și severă (clasificare

Child-Pugh clasa C) pot prezenta o expunere crescută (de mai puțin de 2 ori) la ribociclib. Se recomandă administrarea dozei inițiale de Kisqali 400 mg, o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Kisqali la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2).

Kisqali trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie încurajați să își ia doza de tratament la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi, de preferinţă dimineaţa. Dacă pacientul prezintă vărsături după administrarea unei doze sau omite o doză, nu trebuie administrată o doză suplimentară în acea zi. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora stabilită

Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate, sfărâmate sau rupte înainte de a le înghiți. Comprimatele nu trebuie ingerate dacă sunt rupte, sfărâmate sau nu sunt intacte.

Hipersensibilitate la substanța activă, arahide, soia sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Eficacitatea și siguranța ribociclib nu au fost studiate la pacienții cu boală viscerală critică.

În funcție de severitatea neutropeniei, este posibil să fie necesar ca tratamentul cu Kisqali să fie întrerupt temporar, redus sau întrerupt definitiv, conform informațiilor din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Toxicitate hepatobiliară

Trebuie efectuate analize ale funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului cu Kisqali. După inițierea tratamentului, trebuie monitorizată funcția hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.8).

În funcție de severitatea creșterii valorilor serice ale transaminazelor este posibil să fie necesar ca tratamentul cu Kisqali să fie întrerupt temporar, redus sau întrerupt definitiv, conform informațiilor din

Tabelul 3 (vezi pct. 4.2 și 4.8). Nu au fost stabilite recomandări pentru pacienții care prezintă valori serice crescute ale AST/ALT gradul ≥3 la momentul inițial.

Utilizarea Kisqali trebuie evitată la pacienți care au deja sau care prezintă un risc semnificativ de a dezvolta prelungire a intervalului QTc. Aceasta include pacienți:

* cu sindromul QT lung;

* cu boli cardiace importante sau fără control terapeutic, care includ infarctul miocardic recent, insuficiența cardiacă congestivă, angina instabilă și bradiaritmiile;

* cu tulburări electrolitice.

Trebuie evitată utilizarea Kisqali împreună cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc și/sau inhibitorii puternici ai CYP3A4 deoarece acest lucru poate duce la prelungirea semnificativă clinic a intervalului QTcF (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.1). Dacă administrarea concomitentă de Kisqali cu un inhibitor puternic al CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Kisqali trebuie modificată așa cum este prezentat la pct. 4.2.

Pe baza dovezilor provenind din studiul E2301 (MONALEESA-7), Kisqali nu este recomandat pentru utilizare în asociere cu tamoxifen (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Cancer mamar în stadiu incipient

În studiul O12301C (NATALEE), a fost observată o creştere a intervalului QTcF de >60 msec faţă de valoarea iniţială la 19 (0,8%) pacienţi cărora li s-a administrat Kisqali plus IA.

EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului. Tratamentul cu Kisqali trebuie iniţiat numai la pacienţii cu valori QTcF mai mici de 450 msec. EKG trebuie repetat la aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient, trebuie efectuată o monitorizare adecvată a electroliților serici (inclusiv potasiu, calciu, fosfor și magneziu), înainte de inițierea tratamentului, la începutul primelor 6 cicluri și apoi, conform indicațiilor clinice. Orice anomalie trebuie corectată înainte de inițierea tratamentului cu Kisqali și în timpul tratamentului cu Kisqali.

Pe baza prelungirii intervalului QT observate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu Kisqali, reducerea sau întreruperea acestuia, după cum este descris în Tabelul 4 (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic

În studiul E2301 (MONALEESA-7), a fost observată o creștere a intervalului QTcF >60 msec față de valoarea inițială la 14/87 (16,1%) pacienți care au administrat Kisqali plus tamoxifen și la 18/245 (7,3%) pacienți care au administrat Kisqali plus un inhibitor de aromatază nesteroidian (IANS).

EKG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului. Tratamentul cu Kisqali trebuie inițiat numai la pacienții cu valori QTcF mai mici de 450 msec. Examenul EKG trebuie repetat la aproximativ ziua 14 din primul ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2 și 4.8).

La pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, trebuie efectuată o monitorizare adecvată a electroliților serici (inclusiv potasiu, calciu, fosfor și magneziu) înainte de inițierea tratamentului, la începutul primelor 6 cicluri şi, apoi, conform indicaţiilor clinice. Orice modificare trebuie corectată înainte de iniţierea tratamentului cu Kisqali și în timpul acestuia.

În funcţie de prelungirea observată a intervalului QT în timpul tratamentului, poate fi necesar ca tratamentul cu Kisqali să fie întrerupt temporar, redus sau întrerupt definitiv, conform informaţiilor din

Tabelul 4 (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2).

La administrarea tratamentului cu Kisqali a fost raportată necroliza epidermică toxică (NET). Dacă apar semne și simptome care sugerează reacții cutanate severe (de exemplu, erupții cutanate generalizate progresive, deseori însoțite de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), administrarea

Kisqali trebuie întreruptă imediat.

Boală pulmonară intestițială/pneumonită

Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonita a fost raportată la administrarea Kisqali. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptome pulmonare care să indice BPI/pneumonită, care pot include hipoxie, tuse și dispnee, și modificările dozelor trebuie efectuate conform Tabelului 5 (vezi pct. 4.2).

În funcție de severitatea BPI/pneumonitei, care poate fi letală, Kisqali poate necesita întreruperea administrării dozei, reducerea sau oprirea definitivă a acesteia, conform Tabelului 5 (vezi pct. 4.2).

Creșterea creatininemiei

Ribociclib poate determina creșterea valorilor creatininemiei, fiind un inhibitor al transportorilor renali de cationi organici 2 (OCT2) și al proteinei 1 de eflux multimedicament și toxine (MATE1), care sunt implicate în secreția activă a creatininei în tubulii proximali (vezi pct. 4.5). În cazul creșterii creatininemiei în timpul tratamentului, se recomandă efectuarea unei evaluări ulterioare a funcției renale pentru a se exclude insuficiența renală.

Ribociclib este un inhibitor potent al CYP3A4 la doza de 600 mg şi un inhibitor moderat al CYP3A4 la doza de 400 mg. Astfel, ribociclib poate interacţiona cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, ceea ce poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor

CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente a substraturilor sensibile CYP3A4, cu indice terapeutic îngust, şi trebuie consultat RCP-ul celuilalt medicament, pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4.

Se estimează că o doză recomandată inițială de 200 mg la pacienți cu insuficiență renală severă va determina o expunere cu 45% mai mică decât doza standard inițială de 600 mg la pacienți cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic cu funcție renală normală. Eficacitatea pentru această doză inițială nu a fost studiată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă, cu monitorizarea atentă a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2).

Trebuie să se recomande femeilor la vârsta fertilă să utilizeze o metodă eficace de contracepție în timp ce urmează tratament cu Kisqali și timp de minimum 21 zile de la ultima doză (vezi pct. 4.6).

Kisqali conţine lecitină din soia. Pacienții cu hipersensibilitate la arahide sau soia nu trebuie să utilizeze Kisqali (vezi pct. 4.3).

Substanţe care pot creşte concentraţiile plasmatice ale ribociclib

Ribociclib este metabolizat, în principal, de CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica ribociclib. Administrarea concomitentă a inhibitorului potent al CYP3A4 ritonavir (100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile), cu o doză unică de 400 mg de ribociclib, a crescut expunerea la ribociclib (ASCinf) şi concentraţia maximă (Cmax) la subiecţi sănătoşi de 3,2, respectiv 1,7 ori, comparativ cu o doză unică de 400 mg de ribociclib, administrată în monoterapie. Cmax şi ASClast pentru LEQ803 (un metabolit major al ribociclib a reprezentat mai puţin de 10% din expunerea la substanţa-mamă) au scăzut cu 96%, respectiv 98%.

Fiziologic, simularea farmacocinetică (SFCF) cu administrare concomitentă de ritonavir (100 mg de două ori pe zi) a estimat că, la starea de echilibru, Cmax și ASC0-24h pentru ribociclib (400 mg o dată pe zi) au crescut de 1,5 și respectiv de 1,8 ori.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4, inclusiv şi nu numai următoarele: claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, verapamil şi voriconazol (vezi pct. 4.4).

Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă a altor medicamente cu un potenţial mai mic de inhibare a CYP3A4. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea reacțiilor adverse asociate ribociclib (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul în care administrarea concomitentă a Kisqali cu un inhibitor potent al CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Kisqali trebuie modificată conform informațiilor de la pct. 4.2. Totuşi, nu există date clinice privind aceste ajustări ale dozei. Date fiind diferenţele dintre pacienți, este posibil ca ajustarea dozei recomandate să nu fie optimă la toți pacienții, prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor adverse asociate ribociclib. În cazul toxicităţii induse de ribociclib, doza trebuie modificată sau tratamentul trebuie întrerupt până la dispariţia toxicităţii (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Dacă se întrerupe definitiv administrarea inhibitorului potent, după trecerea unei perioade corespunzătoare de minimum 5 timpi de înjumătăţire plasmatică ai inhibitorului CYP3A4 (a se vedea RCP privind inhibitorul

CYP3A4 în cauză), trebuie reluată administrarea dozei de Kisqali utilizate anterior iniţierii terapiei concomitente cu inhibitorul potent CYP3A4.

Simulările farmacocinetice fiziologice (SFCF) au sugerat faptul că, în cazul utilizării unei doze de 600 mg de ribociclib, administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 (eritromicină) poate creşte Cmax şi ASC ale ribociclib la starea de echilibru, de 1,1, respectiv 1,1 ori. Simulările SFCF au sugerat faptul că un inhibitor moderat al CYP3A4 poate crește Cmax și ASC ale ribociclib 400 mg la starea de echilibru de 1,1, respectiv 1,2 ori. În cazul utilizării unei doze de 200 mg o dată pe zi s-a anticipat a fi o creştere de 1,3, respectiv 1,5 ori Cmax și ASC la starea de echilibru. Nu sunt necesare ajustări ale dozei de ribociclib la inițierea tratamentului concomitent cu inhibitori slabi sau moderaţi ai

CYP3A4. Totuşi, se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate cu ribociclib.

Pacienților li se recomandă să evite consumul grepfruit sau suc de grepfruit. Acestea sunt cunoscute a inhiba enzimele citocromului CYP3A4 şi pot creşte expunerea la ribociclib.

Substanţe care pot scădea concentraţiile plasmatice ale ribociclib

Administrarea concomitentă a inductorului potent al CYP3A4 - rifampicină (600 mg zilnic, timp de 14 zile) cu o doză unică de ribociclib 600 mg a scăzut ASCinf şi Cmax ale ribociclib cu 89%, respectiv 81%, comparativ cu o doză unică de 600 mg de ribociclib administrată în monoterapie la subiecţi sănătoşi. LEQ803 Cmax a crescut de 1,7 ori şi ASCinf a scăzut cu 27%. Utilizarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4 poate, prin urmare, să determine scăderea expunerii şi, în consecinţă, un risc de ineficacitate. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor potenţi ai CYP3A4, inclusiv şi nu numai fenitoină, rifampicină, carbamazepină şi sunătoare (Hypericum perforatum).

Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă a altui medicament, care nu are sau are un potenţial minim de a induce CYP3A4.

Nu a fost studiat efectul administrării concomitente a unui inductor moderat al CYP3A4 asupra expunerii la ribociclib. Simulările farmacocinetice fiziologice (SFCF) sugerează faptul că administrarea concomitentă a unui inductor moderat al CYP3A4 (efavirenz) poate scădea Cmax şi ASC ale ribociclib, la starea de echilibru, cu 55%, respectiv 74% la o doză de ribociclib de 400 mg, și cu 52%, respectiv 71%, la o doză de ribociclib de 600 mg. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inductorilor moderaţi ai CYP3A4 poate să determine o expunere scăzută şi, deci, un risc de scădere a eficacităţii, mai ales la pacienții tratați cu ribociclib în doze de 400 mg sau 200 mg o dată pe zi.

Substanţe ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de Kisqali

Ribociclib este un inhibitor moderat până la potent al CYP3A4 şi poate interacţiona cu substraturi care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4, ceea ce poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale medicamentului administrat concomitent.

Administrarea concomitentă a midazolam (substrat CYP3A4) cu doze repetate de Kisqali (400 mg) a crescut expunerea la midazolam cu 280% (3,80 ori) la subiecţii sănătoşi, comparativ cu administrarea midazolam în monoterapie. Simulările SFCF au sugerat faptul că se anticipează că Kisqali, administrat la o doză de 600 mg, va creşte ASC a midazolamului de 5,2 ori. Prin urmare, în general, când ribociclib este administrat concomitent cu alte medicamente, trebuie consultat RCP al celuilalt medicament, pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4. Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente cu substraturi CYP3A4 sensibile, cu un indice terapeutic îngust (vezi pct. 4.4). În cazul administrării concomitente cu un substrat sensibil CYP3A4 cu un indice terapeutic mic, inclusiv şi nu numai alfentanil, ciclosporină, everolimus, fentanil, sirolimus şi tacrolimus, poate fi necesară o scădere a dozei acestor medicamente, deoarece ribociclib poate creşte expunerea la acestea.

Trebuie evitată administrarea concomitentă a ribociclib cu următoarele substraturi CYP3A4: alfuzosin, amiodaronă, cisapridă, pimozidă, chinidină, ergotamină, dihidroergotamină, quetiapină, lovastatină, simvastatină, sildenafil, midazolam, triazolam.

Administrarea concomitentă a cafeinei (substrat CYP1A2) cu doze repetate de Kisqali (400 mg) a crescut expunerea la cafeină cu 20% (1,20 ori) la subiecţii sănătoşi, comparativ cu administrarea cafeinei în monoterapie. La o doză relevantă din punct de vedere clinic de 600 mg, simulările care au utilizat modele SFCF au anticipat numai efecte inhibitorii slabe ale ribociclib asupra substraturilor

CYP1A2 (creştere <2 ori a ASC).

Datele in vitro indică faptul că Kisqali nu are potenţialul de a induce enzimele UGT sau enzimele

CYP, şi anume CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 prin intermediul CAR sau PXR. Prin urmare, este improbabil ca Kisqali să influențeze substraturile acestor enzime.

Substanţe care sunt substraturi ale transportorilor

Evaluările in vitro au indicat faptul că ribociclib are potenţialul de a inhiba activitatea transportorilor

P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 şi BSEP. Se recomandă precauţie şi monitorizarea toxicităţii în timpul tratamentului concomitent cu substraturi sensibile ale acestor transportori, cu indice terapeutic îngust, inclusiv şi nu numai digoxin, pitavastatină, pravastatină, rosuvastatină şi metformin.

Interacţiuni între medicamente şi alimente

Kisqali poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Ribociclib prezintă un grad crescut de solubilitate la pH de 4,5 sau mai mic şi în medii biorelevante (la pH 5,0 şi 6,5). Administrarea concomitentă a ribociclib cu medicamente care cresc pH-ul gastric nu a fost evaluată într-un studiu clinic; totuşi, nu a fost observată modificarea absorbţiei ribociclib în analiza farmacocinetică populaţională și analize de farmacocinetică necompartamentale.

Interacţiune medicament-medicament între ribociclib şi letrozol

Datele dintr-un studiu clinic efectuat la pacienții cu cancer mamar şi din analiza farmacocinetică populaţională nu au indicat nicio interacţiune între ribociclib şi letrozol după administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Interacțiuni medicamentoase între ribociclib și anastrozol

Datele dintr-un studiu clinic la pacienți cu cancer mamar nu au indicat o interacțiune medicamentoasă relevantă clinic între ribociclib și anastrozol după administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Interacțiuni medicamentoase între ribociclib și fulvestrant

Datele dintr-un studiu clinic la pacienți cu cancer mamar nu au indicat efecte clinic relevante ale fulvestrant asupra expunerii la ribociclib după administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Interacțiuni medicamentoase între ribociclib și tamoxifen

Datele dintr-un studiu clinic la pacienți cu cancer mamar au indicat faptul că expunerea la tamoxifen a crescut de aproximativ 2 ori după administrarea concomitentă a ribociclib și tamoxifen.

Interacțiuni medicamentoase între ribociclib și contraceptive orale

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase între ribociclib și contraceptive orale (vezi pct. 4.6).

Interacţiuni anticipate

Medicamente antiaritmice şi alte medicamente care pot prelungi intervalul QT

Trebuie evitată administrarea concomitentă a Kisqali cu medicamente cu un potenţial cunoscut de a prelungi intervalul QT, cum sunt medicamente antiaritmice (inclusiv şi nu numai amiodaronă, disopiramidă, procainamidă, chinidină şi sotalol), şi alte medicamente care sunt cunoscute a prelungi intervalul QT (inclusiv şi nu numai clorochină, halofantrin, claritromicină, ciprofloxacină, levofloxacină, azitromicină, haloperidol, metadonă, moxifloxacină, bepridil, pimozidă şi ondansetron administrat intravenos) (vezi pct. 4.4). De asemenea, nu se recomandă administrarea Kisqali în asociere cu tamoxifen (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepție

Existenţa sarcinii trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu Kisqali.

Femeile aflate la vârsta fertilă care urmează tratament cu Kisqali trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace (de exemplu, contracepție de tip dublă barieră) pe durata terapiei și timp de minimum 21 zile de la întreruperea tratamentului cu Kisqali.

Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Pe baza datelor la animale, atunci când este administrat la o femeie gravidă, ribociclib poate afecta negativ fătul (vezi pct. 5.3). Kisqali nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă ribociclib este prezent în laptele matern. Nu există date privind efectele ribociclib asupra sugarului sau efectele ribociclib asupra secreției de lapte. La șobolan, ribociclib și metaboliții săi trec în laptele matern. Pacientele care urmează tratament cu Kisqali nu trebuie să alăpteze timp de minimum 21 zile de la ultima doză.

Nu există date clinice disponibile privind efectele ribociclib asupra fertilității. Pe baza studiilor la animale, ribociclib poate afecta fertilitatea la bărbații cu potenţial fertil (vezi pct. 5.3).

Kisqali poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienților trebuie să li se recomande să procedeze cu precauţie când conduc vehicule sau folosesc utilaje în cazul în care prezintă fatigabilitate, amețeală sau vertij în timpul tratamentului cu Kisqali (vezi pct. 4.8).

Cancer mamar în stadiu incipient

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (raportate cu o frecvență de ≥20%) în setul de date pentru care frecvența Kisqali plus inhibitor de aromatază (IA) depășește frecvența pentru IA în monoterapie au fost neutropenie, infecții, greață, cefalee, oboseală, leucopenie şi valori anormale ale testelor funcţiei hepatice.

Cele mai frecvente RAM de grad 3/4 (raportate cu o frecvență de ≥2%) din setul de date pentru care frecvența Kisqali plus IA depășește frecvența pentru IA în monoterapie au fost neutropenie, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi leucopenie.

Reducerea dozei din cauza evenimentelor adverse, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 22,8% dintre pacienții care au primit Kisqali plus IA în studiul clinic de fază 3. Întreruperea permanentă a fost raportată la 19,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Kisqali plus IA în studiul clinic de fază 3.

Cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) (raportate cu o frecvenţă de ≥20%) în datele centralizate pentru care frecvenţa pentru Kisqali plus orice asociere depăşeşte frecvenţa pentru placebo plus orice asociere au fost neutropenie, infecții, greaţă, fatigabilitate, diaree, leucopenie, vărsături, cefalee, constipaţie, alopecie, tuse, erupţii cutanate tranzitorii, dorsalgie, anemie şi valori anormale ale analizelor funcţiei hepatice.

Cele mai frecvente RAM de gradele 3/4 (raportate la o frecvență de >2%) în datele centralizate pentru care frecvența Kisqali plus orice asociere depășește frecvența pentru placebo plus orice asociere au fost neutropenie, leucopenie, valori anormale ale analizelor funcției hepatice, limfopenie, infecții, dorsalgie, anemie, fatigabilitate, hipofosfatemie și vărsături.

Scăderea dozei cauzată de reacţiile adverse, indiferent de cauzalitate, a fost efectuată la 39,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat Kisqali în studii clinice de fază 3, indiferent de asociere. Întreruperea definitivă a fost raportată la 8,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Kisqali și orice asociere în studiile clinice de fază 3.

Cancer mamar în stadiu incipient

Evaluarea generală a siguranței Kisqali se bazează pe setul de date de la 2 525 pacienți cărora li s-a administrat Kisqali în asociere cu IA și care au fost incluși în studiul clinic, deschis, randomizat, de fază 3, NATALEE.

Durata mediană a expunerii la ribociclib în cadrul studiului a fost de 33,0 luni, 69,4% dintre pacienți fiind expuși timp de >24 luni și 42,8% dintre pacienți finalizând schema de tratament cu ribociclib timp de 36 luni.

Cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic

Evaluarea generală a siguranţei Kisqali se bazează pe baza de date centralizate de la 65 pacienții cărora li s-a administrat Kisqali în asociere cu terapie hormonală (N=582 în asociere cu un inhibitor de aromatază și N=483 în asociere cu fulvestrant) și care au fost incluși în studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, de fază 3, MONALEESA-2, MONALEESA-7 subgrupul IANS și

MONALEESA-3.

Durata mediană de expunere la tratamentul studiat în datele centralizate provenite din studiile de fază 3 a fost de 19,2 luni, cu 61,7% pacienți expuși la ≥12 luni.

RAM din studiile clinice de fază 3 (Tabelul 7) la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient și cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic sunt enumerate în funcţie de baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente reacţii menţionate mai întâi. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În plus, categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecărei reacţii adverse se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 7 Reacţii adverse la medicament raportate în studiile clinice de fază 3 și în timpul experienței de după punerea pe piață

Frecvenţă Pacienți cu cancer mamar în stadiu Pacienți cu cancer mamar în stadiu incipient, cărora li s-a administrat o avansat sau metastatic, cărora li s-doză inițială de 400 mg ribociclib a administrat o doză inițială de 600 mg ribociclib

Foarte frecvente Infecții1 Infecții1

Foarte frecvente Neutropenie, leucopenie Neutropenie, leucopenie, anemie, limfopenie

Frecvente Anemie, trombocitopeniae, limfopenie Trombocitopenie, neutropenie febrilă

Mai puțin Neutropenie febrilă - frecvente

Foarte frecvente - Apetit alimentar scăzut

Frecvente Hipocalcemie, hipokaliemie, apetit Hipocalcemie, hipokaliemie, alimentar scăzut hipofosfatemie

Foarte frecvente Cefalee Cefalee, amețeală

Frecvente Amețeală Vertij

Frecvente - Hiperlacrimaţie, xeroftalmie

Frecvente - Sincopă

Foarte frecvente Tuse Dispnee, tuse

Frecvente Dispnee, boală pulmonară interstițială Boală pulmonară interstițială (BPI)/(BPI)/pneumonită pneumonită

Foarte frecvente Greaţă, diaree, constipaţie, durere Greaţă, diaree, vărsături, constipaţie, abdominală2 durere abdominală2, stomatită, dispepsie

Frecvente Vărsături, stomatită3 Disgeuzie

Frecvente Hepatotoxicitate4 Hepatotoxicitate4

Foarte frecvente Alopecie Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie5, prurit

Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie5, prurit Xerodermie, eritem, vitiligo

Rare - Eritem polimorf

Cu frecvență - Necroliză epidermică toxică (NET) necunoscută

Foarte frecvente - Dorsalgie

Foarte frecvente Fatigabilitate, astenie, febră cu valori Fatigabilitate, edem periferic, febră mari cu valori mari, astenie

Frecvente Edem periferic, durere orofaringiană Durere orofaringiană, xerostomie

Foarte frecvente Teste ale funcţiei hepatice anormale6 Teste ale funcţiei hepatice anormale6

Frecvente Creatinină crescută în sânge, interval Creatinină crescută în sânge, interval

QT prelungit pe electrocardiogramă QT prelungit pe electrocardiogramă 1 Infecții: infecții ale căilor urinare, infecții ale căilor respiratorii, gastroenterită, (numai la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic), sepsis (<1% numai la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic). 2 Durere abdominală: durere abdominală, durere în partea superioară a abdomenului. 3 Stomatită pentru cancer mamar în stadiu incipient include: stomatită, mucozită. 4 Hepatotoxicitate: citoliză hepatică, afectare hepatocelulară (numai la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic), afectare hepatică indusă de medicament (<1% la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient și la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic), hepatotoxicitate, insuficienţă hepatică (numai la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic), hepatită autoimună (caz unic la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient și caz unic la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic). 5 Erupţii cutanate tranzitorii: erupţii cutanate tranzitorii, erupţii cutanate tranzitorii maculo-papulare, erupții cutanate pruriginoase. 6 Teste ale funcţiei hepatice anormale: ALT crescut, AST crescut, bilirubină crescută în sânge.

În studiul de fază 3 la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient, neutropenia a fost cel mai frecvent raportată reacţie adversă (62,5%) şi o scădere de gradul 3 sau 4 a numărului de neutrofile (pe baza rezultatelor de laborator) a fost raportată la 45,1% dintre pacienţii trataţi cu Kisqali plus inhibitor de aromatază (IA).

Dintre pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, care au prezentat neutropenie de gradul 2, 3 sau 4, timpul median până la debut a fost de 0,6 luni, pentru pacienţii care au prezentat un eveniment.

Timpul median până la remisia de neutropeniei de grad ≥3 (până la normalizare sau grad <3) a fost de 0,3 luni în brațul în care s-a administrat Kisqali plus IA după întreruperea și/sau reducerea tratamentului și/sau întreruperea tratamentului. Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,3% dintre pacienţii expuşi la Kisqali plus IA. Întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei a fost scăzută (1,1%) la pacienții cărora li s-a administrat Kisqali plus AI (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiile de fază 3 la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, neutropenia a fost reacţia adversă cel mai frecvent raportată (75,4%). O scădere a numărului de neutrofile de gradul 3 sau 4 (pe baza datelor de laborator) a fost raportată la 62,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat

Kisqali plus orice asociere în studii de fază 3.

La pacienții cu neutropenie de grad 2, 3 sau 4, cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, timpul median până la debut a fost de 17 zile pentru pacienții care au prezentat un eveniment. Timpul median până la revenirea de la gradul ≥3 (până la normalizare sau grad <3) a fost de 12 zile în brațele de tratament în care s-a administrat Kisqali plus orice asociere, urmat de întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului. Neutropenia febrilă a fost raportată la aproximativ 1,7% dintre pacienții expuși la Kisqali în studii de fază 3. Întreruperea definitivă a tratamentului cauzată de neutropenie a fost scăzută (0,8%) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Toți pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat orice episod febril.

Toxicitate hepatobiliară

În studiile de fază 3 la pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient și cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, au fost observate creșteri ale valorilor transaminazelor.

În studiul de fază 3 la pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, evenimentele de toxicitate hepatobiliară au apărut la un procent mai mare de pacienți din brațul Kisqali plus IA față de brațul IA (26,4% față de 11,2%), cu mai multe reacţii adverse de gradul 3/4 raportate la pacienţii trataţi cu

Kisqali plus IA (8,6% faţă de 1,7%). Creșteri concomitente ale ALT sau AST de trei ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale și valori ale bilirubinei totale de două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, cu valori normale ale fosfatazei alcaline, au apărut la 8 pacienţi trataţi cu Kisqali plus IA (la 6 pacienţi valorile ALT sau AST au revenit la normal în decurs de 65 până la 303 zile după întreruperea tratamentului cu Kisqali).

Întreruperile dozei din cauza evenimentelor de toxicitate hepatobiliară au fost raportate la 12,4% dintre pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient trataţi cu Kisqali plus IA, în principal, datorită creşterii

ALT (10,1%) şi/sau creșterii AST (6,8%). Ajustarea dozei din cauza evenimentelor de toxicitate hepatobiliară a fost raportată la 2,6% dintre pacienţii trataţi cu Kisqali plus IA, în principal, datorită creşterii ALT (1,9%) şi/sau creşterii AST (0,6%). Întreruperea tratamentului cu Kisqali din cauza valorilor anormale ale funcţiei hepatice sau hepatotoxicităţii a apărut la 8,9%, respectiv, 0,1% dintre pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În studiul clinic de fază 3 la pacienţii cu cancer mamar in stadiu incipient, 80,9% (165/204) dintre evenimentele de creştere a ALT sau AST de gradul 3 sau 4 au apărut în primele 6 luni de tratament. În rândul pacienţilor cu creştere a ALT/AST de gradul 3 sau 4, timpul median până la debut a fost de 2,8 luni pentru braţul în care s-au administrat Kisqali plus IA. Timpul median până la rezolvare (până la normalizare sau gradul ≤2) a fost de 0,7 luni în brațul în care s-a administrat Kisqali plus IA.

În studii clinice de fază 3 la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, evenimentele de toxicitate hepatobiliară au apărut la un procent mai mare de pacienți din braţele în care s-a administrat Kisqali plus orice asociere, comparativ cu braţul în care s-a administrat placebo plus orice asociere (27,3% faţă de 19,6%), cu mai multe reacții adverse de grad 3/4 raportate la pacienții tratați cu Kisqali plus orice asociere (13,2% faţă de 6,1%). Creşterile de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale

ALT (11,2% faţă de 1,7%) şi ale valorilor serice ale AST (7,8% faţă de 2,1%) au fost raportate în braţele de tratament în care s-au administrat Kisqali şi placebo. Creşterile concomitente ale valorilor serice ale ALT sau AST de trei ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale şi bilirubinemie totală de două ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale, cu valori normale ale fosfatazei alcaline, în absenţa colestazei, au apărut la 6 pacienți (4 pacienți în

Studiul A2301 [MONALEESA-2], ale căror valori au revenit la normal în 154 zile și 2 pacienți din

Studiul F2301 [MONALEESA-3], ale căror valori au revenit la normal în 121, respectiv 532 zile, după întreruperea definitivă a Kisqali). Nu au existat astfel de cazuri raportate în Studiul E2301 (MONALEESA-7).

Întreruperi şi/sau modificări ale dozelor cauzate de evenimentele de toxicitate hepatotobiliară au fost raportate la 12,3% dintre pacienții tratați cu Kisqali plus orice asociere, cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, în principal, din cauza valorilor serice crescute ale ALT (7,9%) şi/sau valorilor serice crescute ale AST (7,3%). Întreruperea definitivă a tratamentului cu Kisqali plus orice asociere din cauza valorilor anormale ale funcţiei hepatice sau hepatotoxicităţii au apărut la 2,4%, respectiv 0,3% dintre pacienți (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În studiile clinice de fază 3, la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, 70,9% (90/127) de evenimente de grad 3 sau 4 de creştere a valorilor serice ale ALT sau AST au avut loc în primele 6 luni de tratament. În rândul pacienților care au prezentat creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT/AST, timpul median până la debut a fost de 92 zile pentru brațele de tratament Kisqali plus orice asociere. Timpul median până la revenire (la normalizare sau grad ≤2) a fost de 21 zile în brațele în care s-a administrat Kisqali plus orice asociere.

În studiul de fază 3 la pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, 5,3% dintre pacienții din brațul

Kisqali plus IA și 1,4% dintre pacienţii din brațul în care s-a administrat IA în monoterapie au raportat evenimente de prelungire a intervalului QT. În braţul Kisqali plus IA, evenimentele de prelungire a intervalului QT au fost prezentate, în principal, prin prelungirea intervalului QT la EKG (4,3%), care a fost singura reacţie adversă confirmată asociată cu Kisqali. Întreruperile dozei din cauza intervalului

QT prelungit la EKG şi a sincopei au fost raportate la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu Kisqali. Ajustarea dozei din cauza intervalului QT în EKG prelungit a fost raportată la 0,1% dintre pacienţii trataţi cu

Kisqali.

O analiză centrală a datelor EKG a arătat 10 pacienţi (0,4%) şi 4 pacienţi (0,2%) cu cel puţin un interval QTcF post moment inițial >480 msec pentru braţul Kisqali plus IA, respectiv braţul IA în monoterapie. În rândul pacienţilor care au prezentat o prelungire a intervalului QTcF de >480 msec în braţul Kisqali plus IA, timpul median până la debut a fost de 15 zile şi aceste modificări au fost reversibile la întreruperea administrării dozei şi/sau ajustarea dozei. Intervalul QTcF >60 msec a fost observat la 19 pacienţi (0,8%) din braţul Kisqali plus IA, iar intervalul QTcF post moment iniţial >500 msec a fost observat la 3 pacienţi (0,1%) în brațul Kisqali plus IA.

În studiul E2301 (MONALEESA-7) la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, creșterea medie observată a QTcF față de valoarea inițială a fost de aproximativ cu 10 msec mai mare în subgrupul în care s-a administrat tamoxifen plus placebo comparativ cu subgrupul în care s-a administrat IANS plus placebo, sugerând faptul că tamoxifen în monoterapie a avut un efect de prelungire a intervalului QTcF care poate contribui la valorile QTcF observate în grupul în care s-a administrat Kisqali plus tamoxifen. În brațul în care s-a administrat placebo, a avut loc o creștere a intervalului QTcF de >60 msec față de valoarea inițială la 6/90 (6,7%) pacienți care au administrat tamoxifen și la niciunul dintre pacienții care au administrat un IANS (vezi pct. 5.2). A fost observată o creștere a intervalului QTcF de >60 msec față de valoarea inițială la 14/87 (16,1%) pacienți care au administrat Kisqali plus tamoxifen și la 18/245 (7,3%) pacienți care au administrat Kisqali plus un

IANS. Nu se recomandă administrarea Kisqali în asociere cu tamoxifen (vezi pct. 5.1).

În studiile clinice de fază 3, 9,3% dintre pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic din braţele de tratament în care s-a administrat Kisqali plus un inhibitor de aromatază sau fulvestrant şi 3,5% dintre pacienții din braţele de tratament în care s-a administrat placebo plus un inhibitor de aromatază sau fulvestrant au prezentat minimum un eveniment de prelungire a intervalului QT (inclusiv prelungirea intervalului QT evidențiată pe EKG şi sincopă). Revizuirea datelor EKG (media valorilor triple) a evidenţiat faptul că 15 pacienți (1,4%) au prezentat o valoare QTcF >500 msec post-momentul iniţial şi 61 pacienți (5,8%) au prezentat o creştere >60 msec faţă de valoarea iniţială a intervalelor QTcF. Nu au existat cazuri raportate de torsada vârfurilor. Întreruperi/ajustări ale dozelor au fost raportate la 2,9% dintre pacienții tratați cu Kisqali plus un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, din cauza intervalului QT prelungit pe electrocardiogramă şi sincopă.

Analiza a datelor EKG a evidenţiat 55 pacienți (5,2%) şi 12 pacienți (1,5%) cu minimum un interval

QTcF >480 msec post-valoarea iniţială pentru braţele de tratament Kisqali plus un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, respectiv braţele de tratament în care s-a administrat placebo plus un inhibitor de aromatază sau fulvestrant. În rândul pacienților care au prezentat o prelungire a intervalului QTcF >480 msec, timpul median până la debut a fost de 15 zile indiferent de asociere, iar aceste modificări au fost reversible la întreruperea şi/sau reducerea dozelor (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În studiul clinic de fază 3 la pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, 983 pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi 71 pacienţi cu insuficienţă renală moderată au fost trataţi cu ribociclib. Nu a fost înrolat niciun pacient cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.1).

În trei studii pivot, au fost tratați cu ribociclib 341 pacienți cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, cu insuficiență renală ușoară și 97 pacienți cu insuficiență renală moderată. Nu a fost înrolat niciun pacient cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.1). A existat o corelație între gradul insuficienței renale la momentul inițial și valorile creatininemiei în timpul tratamentului. Au fost observate incidențe ușor crescute ale prelungirii intervalului QT și trombocitopeniei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Pentru recomandări privind monitorizarea și ajustarea dozelor în cazul acestor toxicități, vă rugăm să citiți pct. 4.2. și 4.4.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există numai o experiență limitată privind cazuri raportate de supradozaj cu Kisqali. În caz de supradozaj, pot apărea simptome precum greaţă şi vărsături. În plus, poate apărea toxicitate hematologică (de exemplu, neutropenie, trombocitopenie) şi o posibilă prelungire a intervalului QTc.

În toate cazurile de supradozaj, trebuie iniţiată asistenţă generală de susţinere a funcțiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC:

L01EF02

Ribociclib este un inhibitor selectiv al kinazelor ciclin-dependente 4 și 6 (CDK), cu valori ale concentrației maxime inhibitorii 50% (CI50) de 0,01 (4,3 ng/ml), respectiv 0,039 μM (16,9 ng/ml) în studii biochimice. Aceste kinaze sunt activate la legarea la D-cicline și joacă un rol crucial în căile de semnalizare care duc la progresia și proliferarea celulară. Complexul ciclinei D-CDK4/6 reglează progresia ciclului celular prin fosforilarea proteinei retinoblastom (pRb).

In vitro, ribociclib a scăzut fosforilarea pRb, determinând oprirea în faza G1 a ciclului celular, reducerea proliferării celulare și un fenotip senescent în modelele derivate ale cancerului mamar. In vivo, tratamentul cu substanță activă unică, ribociclib, a determinat regresia tumorii, care s-a corelat cu inhibarea fosforilării pRb.

Studiile in vivo pe modele xenogrefe de cancer mamar, cu receptori hormonali pozitivi de estrogen, derivate de la pacienți, în cadrul cărora s-au utilizat combinații de ribociclib și antiestrogeni (și anume, letrozol), au demonstrat inhibarea superioară a creșterii tumorii, cu regresie susținută a tumorii și întârzierea reluării creșterii tumorale după întreruperea administrării dozei, comparativ cu administrarea fiecărei substanțe în monoterapie. Atunci când se administrează pacienților, ribociclib poate fi, de asemenea, imunomodulator, scăzând nivelurile celulelor T reglatoare și nivelurile relative ale celulelor T CD3+. Suplimentar, activitatea antitumorală in vivo a ribociclib în asociere cu fulvestrant a fost evaluată la șoarece imunocompromis, purtător de xenogrefe de cancer mamar uman

ZR751 ER+. Asocierea cu fulvestrant a determinat o inhibare completă a creșterii tumorale.

La testarea într-o serie de linii celulare de cancer mamar, cu status ER cunoscut, ribociclib s-a dovedit mai eficace în liniile celulare de cancer mamar ER+ decât în cele ER-. În modelele preclinice testate până în prezent, a fost necesar un pRb intact pentru activitatea ribociclib.

Au fost efectuate EKG triple, în serie, după administrarea unei doze unice și la starea de echilibru, pentru a evalua efectul ribociclib asupra intervalului QTc, la pacienții cu cancer în stadiu avansat. O analiză farmacocinetică-farmacodinamică a inclus un total de 997 pacienți tratați cu ribociclib, cu doze de la 50 la 00 mg. Analiza a sugerat faptul că ribociclib determină creșteri ale intervalului QTc în funcție de concentrația plasmatică.

La pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, modificarea medie estimată a QTcF față de valoarea inițială pentru 600 mg Kisqali în asociere cu IANS sau fulvestrant a fost de 22,0 msec (IÎ 90%: 20,56, 23,44), respectiv 23,7 msec (IÎ 90%: 22,31, 25,08), la Cmax medie geometrică observată la starea de echilibru comparativ cu 34,7 msec (IÎ 90%: 31,64, 37,78) în asociere cu tamoxifen (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient există o creștere similară dependentă de concentrație a intervalului QTc. Modificarea medie QTcF estimată faţă de valoarea iniţială este estimată a fi mai mică la pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient, tratați cu Kisqali 400 mg comparativ cu pacienţii cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, tratați cu Kisqali 600 mg.

Cancer mamar în stadiu incipient

Studiul CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali a fost evaluat într-un studiu clinic de fază 3, randomizat, deschis, multicentric, în tratamentul femeilor aflate în pre/postmenopauză şi al bărbaţilor cu cancer mamar în stadiu incipient, cu RH pozitivi, HER2 negativ, în stadiul anatomic II sau III, indiferent de statusul ganglionar, cu risc crescut de recurenţă în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA, letrozol sau anastrozol) versus IA în monoterapie, care a avut:

* stadializare anatomică de grupă IIB-III sau

* stadializare anatomică de grupă IIA care a fost:

o pozitivă, cu ganglioni prezenți, o negativă, fără ganglioni prezenți, cu:

- grad histologic 3 sau

- grad histologic 2, cu oricare dintre următoarele criterii prezente:

- Ki67 ≥20%

- risc înalt la testul de semnătură genetică

Femeilor la premenopauză, și bărbaților, li s-a administrat de asemenea goserelin. Aplicând criteriile

TNM, NATALEE a inclus pacienți cu orice invazie a ganglionilor limfatici sau, dacă nu există nicio invazie ganglionară, fie cu dimensiunea tumorii de >5 cm, fie cu dimensiunea tumorii de 2-5 cm, fie de grad 2 (și risc genomic înalt sau Ki67 ≥20%), fie de grad 3.

În total 5 101 pacienţi, inclusiv 20 pacienţi de sex masculin, au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a primi tratament cu Kisqali 400 mg și IA (n=2 549) sau IA în monoterapie (n=2 552). Randomizarea pentru administrarea tratamentului a fost stratificată în funcție de stadiul anatomic (grupul II [n=2 154 (42,2%)] față de grupul III [n=2 947 (57,8%)]), tratamentul anterior (chimioterapie neoadjuvantă/adjuvantă Da [n=4 432 (86,9%)] versus Nu [n=669 (13,1%)]), status menopauzal (femei în premenopauză și bărbați [n=2 253 (44,2%)] comparativ cu femeile în postmenopauză [n=2 848 (55,8%)]) și regiune (America de Nord/Europa de Vest/Oceania [n=3 128 (61,3%)] versus restul lumii [n=1 973 (38,7%)]). Kisqali a fost administrat pe cale orală în doză de 400 mg, o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament în asociere cu letrozol 2,5 mg sau anastrozol 1 mg, administrat pe cale orală, o dată pe zi, timp de 28 zile. Goserelin a fost administrat în doză de 3,6 mg sub formă de implant subcutanat injectabil, administrat în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 zile.

Tratamentul cu Kisqali a continuat până la finalizarea tratamentului cu durata de 3 ani de la data randomizării (aproximativ 39 cicluri).

Pacienţii înrolaţi în acest studiu au avut o vârstă mediană de 52 ani (interval între 24 şi 90). 15,2% dintre pacienți aveau vârsta de 65 ani și peste, inclusiv 123 pacienți (2,4%) cu vârsta de 75 ani și peste.

Pacienţii incluşi au fost de rasă caucaziană (73,4%), de rasă galbenă (13,2%) şi de rasă neagră ( sau

Afro-Americani, 1,7%). Toţi pacienţii au avut un status de performanţă ECOG de 0 sau 1. În total, 88,2% dintre pacienţi au administrat chimioterapie în tratamentul neoadjuvant sau adjuvant şi 71,6% au administrat terapie endocrină în tratamentul neoadjuvant sau adjuvant în decurs de 12 luni înainte de intrarea în studiu.

Criteriul final principal de evaluare pentru studiu a fost supravieţuirea fără boală invazivă (iDFS), definită ca timpul de la randomizare până la prima apariţie a: recurenţei mamare invazive locale, recurenţei invazive regionale, recurenţei la distanţă, deces (orice cauză), cancer mamar invaziv contralateral sau al doilea cancer primar invaziv non-mamar (cu excepția carcinoamelor bazale și scuamoase ale pielii).

Criteriul final principal de evaluare a studiului a fost îndeplinit la analiza primară (centralizare la 11 ianuarie 2023). O îmbunătăţire semnificativă statistic a iDFS (RR: 0,748, IÎ 95%: 0,618, 0,906; testul log-rank stratificat unilateral cu valoarea p 0,0014) a fost demonstrată la pacienţii cărora li s-a administrat Kisqali plus IA în comparaţie cu IA în monoterapie. Rezultate similare au fost observate între subgrupuri în funcție de stadializarea anatomică, menopauză, regiune anatomică, status ganglionar, vârstă, rasă, și chimioterapie anterioară adjuvantă/neoadjuvantă sau terapii hormonale.

Datele dintr-o analiză suplimentară (centralizare la 21 iulie 2023) sunt rezumate în Tabelul 8, curba

Kaplan-Meier pentru iDFS fiind prezentată în Figura 1. Durata mediană a tratamentului în momentul analizei finale a iDFS a fost de aproximativ 30 luni, timpul median de urmărire pentru iDFS fiind de 33,3 luni în cele două braţe de studiu. Supraviețuirea generală (SG) rămâne imatură. În total, 172 pacienți (3,5%) au decedat (83/2 525 în brațul de tratament cu ribociclib față de 89/2 442 în brațul de tratament cu IA în monoterapie, RR 0,892, IÎ 95%: 0,661, 1,203).

Tabelul 8 NATALEE - Rezultate privind eficacitatea (iDFS) pe baza evaluării investigatorului (FAS) (centralizare 21 iulie 2023)

Kisqali plus IA* IA

N=2 549 N=2 552

Supraviețuire fără boală invazivă (iDFSa)

Număr de pacienți cu un eveniment (n, %) 226 (8,9%) 283 (11,1%)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,749 (0,628, 0,892)

Valoare pb 0,0006 iDFS la 36 luni (%, IÎ 95%) 90,7 (89,3, 91,8) 87,6 (86,1, 88,9)

IÎ=interval de încredere; N=număr de pacienți. a iDFS definit ca intervalul de timp de la randomizare până la prima apariţie a: recurenţei mamare invazive locale, recurenţei invazive regionale, recurenţei la distanţă, deces (de orice cauză), cancer mamar invaziv contralateral sau al doilea cancer primar invaziv non-mamar (cu excepția carcinoamelor bazale și scuamoase ale pielii). b valoarea p nominală se obține din testul log-rank stratificat unilateral

* Letrozol sau anastrozol

Figura 1 NATALEE - Grafic Kaplan-Meier privind iDFS pe baza evaluării investigatorului (centralizare 21 iulie 2023) 20 Tratament Evenimente/Total RR (IÎ 95%)

IA + ribociclib 226/2 549 0,749 (0,628, 0,892) 10 IA monoterapie 283/2 552 Referință

Logrank stratificat Valoare P: 0,0006 + Cenzor 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Timp (luni) IA + ribociclib 2 549 2 350 2 273 2 204 2 100 1 694 11 368 21 0 IA monoterapie 2 552 2 241 2 169 2 080 1 975 1 597 67 354 26 0

IA = inhibitor de aromatază (letrozol sau anastrozol)

Valoare P din testul log-rank stratificat este unilaterală.

Au existat 204 (8,0%) evenimente de supraviețuire fără boală la distanță (DDFS) în brațul Kisqali plus

IA, comparativ cu 256 (10%) evenimente în brațul IA în monoterapie (RR: 0,749, IÎ 95%: 0,623, 0,900).

Cancer mamar în stadiu avansat

Studiul CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali a fost evaluat într-un studiu clinic, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază 3, în tratarea femeilor cu cancer mamar în stadiu avansat, aflate în post-menopauză, cu receptori hormonali pozitivi și cu HER2 negativ, care nu au utilizat tratament anterior pentru boala în stadiu avansat, în asociere cu letrozol, comparativ cu letrozol în monoterapie.

Un total de 668 pacienți a fost randomizat în raport de 1:1 pentru a li se administra fie Kisqali 600 mg și letrozol (n=334), fie placebo și letrozol (n=334), cu stratificare în funcție de prezența metastazelor hepatice și/sau pulmonare (Da [n=292 (44%)]) față de Nu [n=376 (56%)]). Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost echilibrate și comparabile între brațele de tratament. Kisqali a fost administrat oral, la o doză de 600 mg zilnic, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile de pauză, în asociere cu letrozol 2,5 mg o dată pe zi, timp de 28 zile. Pacienților nu li s-a permis să treacă de la placebo la Kisqali pe durata studiului sau după progresia bolii.

Pacienții înrolați în acest studiu au avut o vârstă mediană de 62 ani (de la 23 la 91 ani). 44,2% pacienți au avut vârsta de 65 ani și peste această vârstă, incluzând 69 pacienți cu vârsta peste 75 ani. În funcție de rasă, pacienții incluși au fost caucazieni (82,2%), asiatici (7,6%) și aparținând rasei negre (2,5%).

Toți pacienții au avut un status de performanță ECOG de 0 sau 1. În brațul de tratament în care s-a administrat Kisqali, la 46,6% dintre pacienți se administrase chimioterapie în schemă neoadjuvantă sau adjuvantă și la 51,3% dintre pacienți se administrase terapie antihormonală în schemă neoadjuvantă sau adjuvantă înainte de înrolarea în studiu. La 34,1% dintre pacienți nu se administrase anterior o terapie. 22,0% dintre pacienți prezentau numai boală la nivel osos și 58,8% dintre pacienți prezentau boală la nivel visceral. În cazul pacienților care au urmat în prealabil tratament (neo)adjuvant cu

Probabilitate fără evenimente % anastrozol sau letrozol, pentru includere, a fost necesară finalizarea acestui tratament cu minimum 12 luni înainte de randomizarea pentru studiu.

Criteriul principal de evaluare al studiului a fost atins la analiza intermediară planificată, efectuată după observarea a 80% dintre evenimentele țintite de supraviețuire fără progresia bolii (SFP), utilizând

Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST v1.1), pe baza evaluării investigatorului la populația totală (toți pacienții randomizați), și confirmate de o evaluare radiologică centrală, independentă, în regim orb.

Rezultatele privind eficacitatea au demonstrat o îmbunătățire statistic semnificativă a SFP la pacienții cărora li s-a administrat Kisqali plus letrozol, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo plus letrozol în setul complet de analiză (risc relativ de 0,556, IÎ 95%: 0,429, 0,720, valoare p la testul log-rank unilateral stratificat 0,00000329), cu efect semnificativ din punct de vedere clinic al tratamentului.

Status-ul global al stării de sănătate/datele privind calitatea vieții (QoL) nu au evidențiat o diferență relevantă între brațul în care s-a administrat Kisqali plus letrozol și brațul în care s-a administrat placebo plus letrozol.

O actualizare a datelor privind eficacitatea (data centralizării 02 ianuarie 2017) este furnizată în

Tabelele 9 și 10.

SFP mediană a fost de 25,3 luni (IÎ 95%: 23,0, 30,3) pentru pacienții tratați cu ribociclib plus letrozol şi de 16,0 luni (IÎ 95%: 13,4, 18,2) pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo plus letrozol. S-a estimat că la 54,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat ribociclib plus letrozol nu a avut loc progresia bolii la 24 luni, comparativ cu 35,9% dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo plus letrozol.

Tabelul 9 MONALEESA-2 - Rezultate privind eficacitatea (SFP) pe baza evaluării radiologice efectuată de investigator (data centralizării datelor 02 ianuarie 2017) Analiză actualizată Kisqali plus letrozol Placebo plus letrozol

N=334 N=334

Supraviețuirea fără progresie a bolii

SFP mediană [luni] (IÎ 95%) 25,3 (23,0, 30,3) 16,0 (13,4, 18,2)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,568 (0,457, 0,704) valoare pa 9,63×10-8

IÎ=interval de încredere; N=număr de pacienți avaloarea p este obținută din testul log-rank stratificat unilateral.

Figura 2 MONALEESA-2 - Grafic Kaplan-Meier privind SFP pe baza evaluării investigatorului la data centralizării 02 ianuarie 2017 60 Timpi de cenzură

Ribociclib (N=334)

Placebo (N=334)

Nr. de evenimente - Ribociclib: 140, Placebo: 205

Risc relativ = 0,568; IÎ 95% [0,457, 0,704]

Mediană Kaplan-Meier - Ribociclib: 25,3 luni; Placebo: 16,0 luni

Valoare p log rank = 9,63*10^(-8) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Timp (Luni) Număr de pacienți care prezintă încă risc

T imp 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

R ibociclib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0

P lacebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0

A fost efectuată o serie de analize privind SFP la grupurile prespecificate, pe baza factorilor de prognostic și caracteristicile inițiale, pentru a evalua consistența internă a efectului tratamentului. S-a observat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea brațului de tratament în care s-a administrat Kisqali plus letrozol, la toate subgrupurile de pacienți în funcție de vârstă, rasă, chimioterapie anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă sau terapii hormonale, afectare hepatică și/sau pulmonară și boală cu metastazare exclusiv la nivel osos. Acest lucru a fost evident la pacienții cu metastaze hepatice și/sau pulmonare (RR de 0,561 [IÎ 95%: 0,424, 0,743], supraviețuirea mediană fără progresia bolii [mSFP] fiind de 24,8 luni pentru grupul de tratament cu Kisqali plus letrozol, comparativ cu 13,4 luni pentru grupul de tratament cu letrozol administrat în monoterapie sau pentru grupul de pacienți fără metastaze hepatice și/sau pulmonare (RR de 0,597 [IÎ 95%: 0,426, 0,837], mSFP 27,6 luni comparativ cu 18,2 luni).

Rezultatele actualizate pentru răspunsul global și ratele de beneficii clinice sunt prezentate în

Tabelul 10.

Probabilitate fără evenimente (%)

Tabelul 10 MONALEESA-2 - Rezultate privind eficacitatea (RRG, RBC) pe baza evaluării investigatorului (data centralizării 02 ianuarie 2017)

Analiză Kisqali plus letrozol Placebo plus letrozol valoare pc (%, IÎ 95%) (%, IÎ 95%)

Set complet de analiză N=334 N=334

Rata răspunsului 42,5 (37,2, 47,8) 28,7 (23,9, 33,6) 9,18 × 10-5 generala

Rata beneficiului 79,9 (75,6, 84,2) 73,1 (68,3, 77,8) 0,018 clinicb

Pacienți cu boală n=257 n=245 măsurabilă

Rata răspunsului 54,5 (48,4, 60,6) 38,8 (32,7, 44,9) 2,54 × 10-4 generala

Rata beneficiului 80,2 (75,3, 85,0) 71,8 (66,2, 77,5) 0,018 clinicb a RRG: Rată răspunsului general = procentul de pacienți cu răspuns complet + răspuns parțial b RBC: Rata beneficiului clinic = procentul de pacienți cu răspuns complet + răspuns parțial (+ boală stabilă sau răspuns non-complet/Boală non-progresivă ≥24 luni) c valorile p sunt obținute prin testul chi pătrat unilateral Cochran-Mantel-Haenszel

Analiza finală a SG

Rezultatele din această analiză finală a SG la populația generală a studiului sunt furnizate în

Tabelul 11 și Figura 3.

Tabelul 11 MONALEESA-2 - Rezultate privind eficacitatea (SG) (data centralizării 10 iunie 2021)

Supraviețuirea generală, Kisqali plus letrozol Placebo plus letrozol populația generală a N=334 N=334 studiului

Număr de evenimente - n 181 (54,2) 219 (65,6) [%]

SG mediană [luni] (IÎ 95%) 63,9 (52,4, 71,0) 51,4 (47,2, 59,7)

Risc relativa (IÎ 95%) 0,765 (0,628, 0,932)

Valoare pb 0,004

SG fără evenimente, (%) (IÎ 95%) 24 luni 86,6 (82,3, 89,9) 85,0 (80,5, 88,4) 60 luni 52,3 (46,5, 57,7) 43,9 (38,3, 49,4) 72 luni 44,2 (38,5, 49,8) 32,0 (26,8, 37,3)

IÎ=interval de încredere a Riscul relativ este obținut din modelul stratificat Cox PH. b valoarea p este obținută din testul unilateral log rank (p<0,0219 pentru a susține eficacitate superioară). Stratificarea efectuată în funcție de prezența metastazelor pulmonare și/sau hepatice conform IRT.

Figura 3 MONALEESA-2 - Grafic Kaplan-Meier privind SG la populația generală (data 10 iunie 2021) Timpi de cenzură

Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334) Nr. de evenimente Ribociclib: 181, Placebo: 219

Risc relativ = 0,765 IÎ 95% [0,628, 0,932] Mediană Kaplan-Meier

Ribociclib: 63,9 luni Placebo: 51,4 luni Valoare p Log-rank = 0,004 Timp (Luni) Număr de pacienți încă cu risc

Timp

Ribociclib Placebo

Testul Log-rank și modelul Cox PH sunt stratificate în funcție de metastazele hepatice și/sau pulmonare conform

IRT.

Valoarea P unilaterală este obținută din testul log rank.

Studiul CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali a fost evaluat într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază 3, în tratamentul femeilor aflate la premenopauză și perimenopauză, cu cancer mamar, în stadiu avansat, cu receptori hormonali pozitivi și fără HER2, în asociere cu un IANS sau tamoxifen plus goserelin versus placebo în asociere cu un IANS sau tamoxifen plus goserelin. Pacienții din studiul

MONALEESA-7 nu administraseră tratament hormonal anterior în contextul cancerului mamar în stadiu avansat.

Un total de 672 pacienți au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a administra fie Kisqali 600 mg plus IANS/tamoxifen plus goserelin (n=335), fie placebo plus IANS/tamoxifen plus goserelin (n=337), stratificați în funcție de prezența metastazelor hepatice și/sau pulmonare (Da [n=344 (51,2%)] versus Nu [n=328 (48,8%)]), chimioterapie anterioară pentru boală avansată (Da [n=120 (17,9%)] versus No [n=552 (82,1%)]) și medicamentul partener din combinația hormonală (IANS și goserelin [n=493 (73,4%)] versus tamoxifen și goserelin [n=179 (26,6%)]). Informațiile demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost echilibrate și comparabile între brațele de studiu. Kisqali a fost administrat oral, la o doză de 600 mg zilnic, timp de 21 zile consecutive, urmate de o pauză de 7 zile, în asociere cu IANS (letrozol 2,5 mg sau anastrozol 1 mg) sau tamoxifen (20 mg) administrat oral, o dată pe zi, timp de 28 zile, și goserelin (3,6 mg) administrat subcutanat, la interval de 28 zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Pacienților nu li s-a permis să treacă de la placebo la Kisqali pe durata studiului sau după progresia bolii. De asemenea, nu s-a permis schimbarea medicamentelor partenere din combinația hormonală.

Pacienții înrolați în acest studiu au avut o vârstă mediană de 44 ani (interval 25 - 58) și 27,7% dintre pacienți au avut o vârstă de sub 40 ani. Cei mai mulți dintre pacienții incluși au fost de rasă caucaziană (57,7%), asiatică (29,5%) sau neagră (2,8%) și aproape toți pacienții (99,0%) au avut un status de performanță ECOG inițial de 0 sau 1. Anterior intrării în studiu, dintre acești 672 pacienți, 14% administraseră anterior chimioterapie pentru boala metastatică, 32,6% dintre pacienți administraseră anterior chimioterapie în context adjuvant și 18,0% în context neoadjuvant; 39,6% administraseră terapie hormonală în context adjuvant și 0,7% în context neoadjuvant. În studiul E2301, 40,2% dintre

Probabilitate fără evenimente (%) pacienți au avut boală metastatică de novo, 23,7% au avut numai boală osoasă și 56,7% au avut boală viscerală.

Studiul a atins obiectivul final principal la analiza primară efectuată după 318 evenimente cu supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în funcție de evaluarea investigatorului, utilizând criteriile

RECIST v1.1 în setul complet de analiză (toți pacienții randomizați). Rezultatele principale privind eficacitatea au fost susținute de rezultate SFP pe baza evaluării radiologice centrale independente oarbe. Timpul median de urmărire la momentul analizei primare SFP a fost de 19,2 luni.

În populația generală de studiu, rezultatele privind eficacitatea au demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP la pacienții care au administrat Kisqali plus

IANS/tamoxifen plus goserelin comparativ cu pacienții care au administrat placebo plus

IANS/tamoxifen plus goserelin (risc relativ de 0,553, IÎ 95%: 0,441, 0,694, valoare p unilaterală test log-rank stratificat 9,83x10-8), cu un efect semnificativ clinic al tratamentului. SFP mediană a fost de 23,8 luni (IÎ 95%: 19,2, NE) pentru pacienții tratați cu Kisqali plus IANS/tamoxifen plus goserelin și 13,0 luni (IÎ 95%: 11,0, 16,4) pentru pacienți care au administrat placebo plus IANS/tamoxifen plus goserelin.

Distribuția SFP este sintetizată în curba Kaplan-Meier pentru SFP în Figura 4.

Figura 4 MONALEESA-7 - Grafic Kaplan-Meier al SFP la populația generală pe baza evaluării investigatorului

Timpi de cenzură

Ribociclib (N=335)

Placebo (N=337)

Nr. de evenimente

Ribociclib: 131, Placebo: 187

Risc relativ = 0,553

IÎ 95% [0,441, 0,694]

Mediană Kaplan-Meier

Ribociclib: 23,8 luni

Placebo: 13,0 luni

Valoare p log rank = 9,83*10^(-8)

Timp (Luni)

Număr de pacienți încă cu risc

Timp (luni)

Ribociclib

Placebo

Rezultatele pentru SFP pe baza evaluării radiologice centrale independente oarbe a unui subset selectat aleatoriu de aproximativ 40% dintre pacienții randomizați au susținut rezultatele principale privind eficacitatea pe baza evaluării investigatorului (risc relativ de 0,427; IÎ 95%: 0,288, 0,633).

La momentul analizei principale SFP, datele privind supraviețuirea generală nu au fost mature, fiind înregistrate 89 (13%) decese (RR 0,916 [IÎ 95%: 0,601, 1,396]).

Rata generală de răspuns (RGR) conform evaluării investigatorului, pe baza RECIST v1.1, a fost mai mare în brațul Kisqali (40,9%; IÎ 95%: 35,6, 46,2) comparativ cu brațul placebo (29,7%; IÎ 95%: 24,8, 34,6, p=0,00098). Rata beneficiului clinic observat (RBC) a fost mai mare în brațul Kisqali (79,1%;

IÎ 95%: 74,8, 83,5) comparativ cu brațul placebo (69,7%; IÎ 95%: 64,8, 74,6, p=0,002).

În analiza prespecificată pe subgrup a 495 pacienți care administraseră Kisqali sau placebo în asociere cu IANS plus goserelin, SFP mediană a fost de 27,5 luni (IÎ 95%: 19,1, NE) în subgrupul Kisqali plus

IANS și 13,8 luni (IÎ 95%: 12,6, 17,4) în subgrupul placebo plus IANS [RR: 0,569; IÎ 95%: 0,436,

Probabilitate fără evenimente (%) 0,743]. Rezultatele privind eficacitatea sunt sintetizate în Tabelul 12 și curbele Kaplan-Meier pentru

SFP sunt furnizate în Figura 5.

Tabelul 12 MONALEESA-7 - Rezultate privind eficacitatea (SFP) la pacienții care au administrat IANS Kisqali plus IANS Placebo plus IANS plus goserelin plus goserelin

N=248 N=247

Supraviețuirea fără progresia boliia

SFP mediană [luni] (IÎ 95%) 27,5 (19,1, NE) 13,8 (12,6, 17,4)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,569 (0,436, 0,743)

IÎ=interval de încredere; N=număr de pacienți; NE = neestimabil. a SFP pe baza evaluării radiologice efectuate de investigator

Figura 5 MONALEESA-7 - Grafic Kaplan-Meier al SFP pe baza evaluării investigatorului la pacienții care au administrat IANS

Timpi de cenzură

Ribociclib (N=248)

Placebo (N=247)

Nr. de evenimente

Ribociclib: 92, Placebo: 132

Risc relativ = 0,569

IÎ 95% [0,436, 0,743]

Mediană Kaplan-Meier

Ribociclib: 27,5 luni

Placebo: 13,8 luni

Timp (Luni)

Număr de pacienți încă cu risc

Timp (luni)

Ribociclib

Placebo

Rezultatele privind eficacitatea pentru rata generală de răspuns (RGR) și rata beneficiului clinic (RBC) conform evaluării investigatorului pe baza RECIST v1.1 sunt funizate în Tabelul 13.

Probabilitate fără evenimente (%)

Tabelul 13 MONALEESA-7 - Rezultate privind eficacitatea (RGR, RBC) pe baza evaluării investigatorului la pacienții care au administrat IANS

Analiză Kisqali plus IANS plus Placebo plus IANS plus goserelin goserelin (%, IÎ 95%) (%, IÎ 95%)

Set complet de analiză N=248 N=247

Rata generală de răspuns 39,1 (33,0, 45,2) 29,1 (23,5, 34,8) (RGR)a

Rata beneficiului clinic (RBC)b 80,2 (75,3, 85,2) 67,2 (61,4, 73,1)

Paciente cu boală măsurabilă n=192 n=199

Rata genetală de răspunsa 50,5 (43,4, 57,6) 36,2 (29,5, 42,9)

Rata beneficiului clinicb 81,8 (76,3, 87,2) 63,8 (57,1, 70,5) aRGR: procentul de pacienți cu răspuns complet + răspuns parțial bRBC: procentul de pacienți cu răspuns complet + răspuns parțial + (boală stabilă sau răspuns non-complet/boală non-progresivă ≥24 săptămâni)

Rezultatele din subgrupul Kisqali plus IANS au fost constante în subgrupurile pe criterii de vârstă, rasă, chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă sau terapii hormonale anterioare, implicare hepatică și/sau pulmonară și boală metastatică exclusiv osoasă.

O actualizare mai recentă a datelor privind supraviețuirea generală (data centralizării 30 noiembrie 2018) este furnizată în Tabelul 14 și Figurile 6 și 7.

În a doua analiză SG, studiul a atins criteriul final secundar cheie, demonstrând o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG.

Tabelul 14 MONALEESA-7 - Rezultate privind eficacitatea (SG) (centralizare 30 noiembrie 2018) Analiză actualizată

Supraviețuire generală, Kisqali 600 mg Placebo populația generală a studiului N=335 N=337

Număr de evenimente - n [%] 83 (24,8) 109 (32,3)

SG mediană [luni] (IÎ 95%) NE (NE, NE) 40,9 (37,8, NE)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,712 (0,535, 0,948) valoare pa 0,00973

Supraviețuire generală, Kisqali 600 mg Placebo subgrup IANS n=248 n=247

Număr de evenimente - n [%] 61 (24,6) 80 (32,4)

SG mediană [luni] (IÎ 95%) NE (NE, NE) 40,7 (37,4, NE)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,699 (0,501, 0,976)

IÎ=interval de încredere, NE=neestimabil, N=număr de pacienți; avaloarea p este obținută din testul log-rank unilateral, stratificat după metastaze pulmonare și/sau hepatice, administrare de chimioterapie anterioară pentru boală în stadiu avansat, și terapie endocrină concomitentă conform IRT (tehnologie cu răspuns interactiv)

Figura 6 MONALEESA-7 - Grafic Kaplan Meier al analizei SG finale (data centralizării 30 noiembrie 2018)

Timpi cenzură

Ribociclib (N=335)

Placebo (N=337)

Nr. de evenimente

Ribociclib: 83, Placebo: 109

Risc relativ = 0,712

IÎ 95% [0,535, 0,948]

Mediană Kaplan-Meier

Ribociclib: NE

Placebo: 40,9 luni

Valoare p Log-rank = 0,00973

Timp (Luni)

Număr de pacienți încă cu risc

Timp (luni)

Ribociclib

Placebo

Testul Log-rank și modelul Cox sunt stratificate după metastazele pulmonare și/sau hepatice, chimioterapie anterioară pentru boală avansată și terapie endocrină concomitentă conform IRT

Figura 7 MONALEESA-7 - Grafic Kaplan Meier al analizei SG finale la pacienții care au administrat IANS (data centralizării 30 noiembrie 2018)

Timpi cenzură

Ribociclib (N=248)

Placebo (N=245)

Nr. de evenimente

Ribociclib: 61, Placebo: 80

Risc relativ = 0,699

IÎ 95% [0,501, 0,976]

Mediană Kaplan-Meier

Ribociclib: NE

Placebo: 40,7 luni

Timp (Luni)

Număr de pacienți încă cu risc

Timp (luni)

Ribociclib

Placebo

Riscul relativ se bazează pe modelul nestratificat Cox.

Suplimentar, probabilitatea progresiei la administrarea liniei următoare de tratament sau probabilitatea de deces (SFP2) la pacienții care au utilizat anterior ribociclib în studiu a fost mai mică, în comparație cu pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo, cu un RR de 0,692 (IÎ 95%: 0,548, 0,875) la populația generală a studiului. SFP2 mediană a fost de 32,3 luni (IÎ 95%: 27,6, 38,3) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo și nu a fost atinsă (IÎ 95%: 39,4, NE) pentru brațul de tratament în care s-a administrat ribociclib. Rezultate similare au fost observate pentru grupul în care s-au adminstrat IANS, cu un RR de 0,660 (IÎ 95%: 0,503, 0,868) și o SFP2 mediană de 32,3 luni

Probabilitate fără evenimente (%) Probabilitate fără evenimente (%) (IÎ 95%: 26,9, 38,3) în brațul de tratament în care s-a administrat placebo, comparativ cu neatins (IÎ 95%: 39,4, NE) în brațul de tratament în care s-a administrat ribociclib.

Studiul CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali a fost evaluat într-un studiu clinic randomizat 2:1, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază 3, la 726 femei aflate în postmenopauză, cu cancer mamar, în stadiu avansat, cu

RH pozitivi și fără HER2, care nu administraseră deloc sau administraseră numai o linie de tratament hormonal anterior, în asociere cu fulvestrant versus fulvestrant în monoterapie.

Pacienții înrolați în acest studiu au avut o vârstă mediană de 63 ani (interval 31 - 89). 46,7% dintre pacienți au avut vârsta de 65 ani și peste, inclusiv 13,8% dintre pacienți cu vârsta de 75 ani și peste.

Pacienții incluși au fost de rasă caucaziană (85,3%), asiatică (8,7%) sau neagră (0,7%) și aproape toți pacienții (99,7%) au avut un status de performanță ECOG inițial de 0 sau 1. În acest studiu au fost incluși pacienți din prima și a doua linie de tratament (dintre care 19,1% au avut boală metastatică de novo). Anterior intrării în studiu, 42,7% dintre pacienți administraseră chimioterapie în context adjuvant și 13,1% în context neoadjuvant, în timp ce 58,5% administraseră terapie hormonală în context adjuvant și 1,4% în context neoadjuvant și 21% administraseră terapie endocrină anterioară în contextul cancerului mamar în stadiu avansat. În studiul F2301, 21,2% au prezentat numai boală osoasă și 60,5% au prezentat boală viscerală.

Studiul a atins obiectivul final principal la analiza primară efectuată după 361 evenimente cu supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în funcție de evaluarea investigatorului, utilizând criteriile

RECIST v1.1 în setul complet de analiză (toți pacienții randomizați, data centralizării 3 noiembrie 2017). Timpul median de urmărire la momentul analizei primare SFP a fost de 20,4 luni.

Rezultatele privind eficacitatea au demonstrat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SFP la pacienții care au administrat Kisqali plus fulvestrant comparativ cu pacienții care au administrat placebo plus fulvestrant în setul complet de analiză (Risc relativ de 0,593, IÎ 95%: 0,480, 0,732, valoare p unilaterală test log-rank stratificat 4,1x10-7), cu o reducere estimată de 41% a riscului relativ de progresie sau deces în favoarea brațului Kisqali plus fulvestrant.

Rezultatele primare privind eficacitatea au fost susținute de un audit central aleatoriu la 40% din subsetul care a efectuat examene de imagistică, printr-o evaluare radiologică centrală independentă în regim orb (risc relativ de 0,492; IÎ 95%: 0,345, 0,703).

A fost efectuată o descriere actualizată a SFP la momentul celei de-a doua analize intermediare SG.

Rezultatele actualizate privind SFP la populația generală și la subgrupele în care s-a administrat terapie endocrină anterioară sunt sintetizate în Tabelul 15. Curba Kaplan-Meier este prezentată în Figura 8.

Tabelul 15 MONALEESA-3 (F2301) - Rezultate actualizate privind SFP pe baza evaluării radiologice efectuată de investigator (data centralizării 3 iunie 2019) Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant

N=484 N=242

Supraviețuirea fără progresia bolii în populația generală a studiului

Număr de evenimente- n [%] 283 (58,5) 193 (79,8)

SFP mediană [luni] (IÎ 95%) 20,6 (18,6, 24,0) 12,8 (10,9, 16,3)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,587 (0,488 la 0,705)

Subgrupul în care s-a Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant administrat schema de n=237 n=128 tratament de primă liniea

Număr de evenimente- n [%] 112 (47,3) 95 (74,2)

SFP mediană [luni] (IÎ 95%) 33,6 (27,1, 41,3) 19.2 (14,9, 23,6)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,546 (0,415, 0,718)

Subgrupul în care s-a Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant administrat schema de n=237 n=109 tratament de a doua linie sau cu recidivă timpurieb

Număr de evenimente- n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)

SFP mediană [luni] (IÎ 95%) 14,6 (12,5, 18,6) 9,1 (5,8, 11,0)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,571 (0,443, 0,737)

IÎ=interval de încredere a pacienți cu cancer mamar de novo în stadiu avansat, care nu au administrat anterior terapie endocrină, și pacienți care au recidivat după 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine (neo)adjuvante. b pacienți a căror boală a recidivat în timpul terapiei adjuvante sau în decurs de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine (neo)adjuvante și pacienți care au prezentat progresia bolii după o linie de terapie endocrină pentru boala în stadiu avansat.

Figura 8 MONALEESA-3 (F2301) - Grafic Kaplan-Meier al SFP pe baza evaluării investigatorului (FAS) (data centralizării 3 iunie 2019)

Timpi de cenzură 8 Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) 0 Placebo+Fulvestrant (N = 242) Nr. de evenimente Ribociclib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193 0 Risc relativ = 0,587

IÎ 95% [0,488, 0,705]

Mediană Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant: 20,6 luni 0 Placebo+Fulvestrant: 12,8 luni 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

Timp (Luni)

Ribocicl 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 1874 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 Placeibb 242 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 43 6 2 o

Rezultatele privind eficacitatea pentru rata generală de răspuns (RGR) și rata beneficiului clinic (RBC) conform evaluării investigatorului pe baza RECIST v1.1 sunt funizate în Tabelul 16.

Probabilitate fără evenimente (%)

Tabelul 16 MONALEESA-3 - Rezultate privind eficacitatea (RGR, RBC) pe baza evaluării investigatorului (data centralizării 3 noiembrie 2017)

Analiză Kisqali plus Placebo plus fulvestrant fulvestrant (%, IÎ 95%) (%, IÎ 95%)

Set complet de analiză N=484 N=242

Rata generală de răspuns 32,4 (28,3, 36,6) 21,5 (16,3, 26,7) (RGR)a

Rata beneficiului clinic 70,2 (66,2, 74,3) 62,8 (56,7, 68,9) (RBC)b

Pacienți cu boală măsurabilă n=379 n=181

Rata genetală de răspunsa 40,9 (35,9, 45,8) 28,7 (22,1, 35,3)

Rata beneficiului clinicb 69,4 (64,8, 74,0), 59,7 (52,5, 66,8) aRGR: procentul de pacienți cu răspuns complet + răspuns parțial bRBC: procentul de pacienți cu răspuns complet + răspuns parțial + (boală stabilă sau răspuns non-complet/boală non-progresivă ≥24 săptămâni)

Riscurile relative pe baza analizei grupurilor prespecificate de pacienți tratați cu Kisqali plus fulvestrant au evidențiat un beneficiu constant în diversele subgrupuri, inclusiv vârstă, tratament anterior (timpuriu sau avansat), chimioterapie anterioară adjuvantă/neoadjuvantă sau terapii hormonale, implicare hepatică și/sau pulmonară și boală metastatică exclusiv osoasă.

Analiza SG

În a doua analiză privind SG, studiul și-a atins criteriul de evaluare secundar, demonstrând o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG.

Rezultatele acestei analize finale a SG în populația generală a studiului și analiza subgrupelor sunt furnizate în Tabelul 17 și Figura 9.

Tabelul 17 MONALEESA-3 (F2301) - Rezultate privind eficacitatea (SG) (data centralizării 3 iunie 2019)

Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant

Populația generală a studiului N=484 N=242

Număr de evenimente - n [%] 167 (34,5) 108 (44,6)

SG mediană [luni] (IÎ 95%) NE, (NE, NE) 40 (37, NE)

RR (IÎ 95%)a 0,724 (0,568, 0,924) valoare pb 0,00455

Subgrupul în care s-a administrat schema de n=237 n=128 tratament de primă linie

Număr de evenimente - n [%] 63 (26,6) 47 (36,7)

RR (IÎ 95%)c 0,700 (0,479, 1,021)

Subgrupul în care s-a administrat schema de n=237 n=109 tratament de a doua linie

Număr de evenimente - n [%] 102 (43,0) 60 (55,0)

RR (IÎ 95%)c 0,730 (0,530, 1,004)

NE = Nu se poate estima a Riscul relativ este obținut din modelul stratificat Cox PH în funcție de metastazele pulmonare și/sau hepatice, terapie endocrină anterioară. b Valoarea p unilaterală este obținută din testul log-rank stratificat în funcție de metastazele pulmonare și/sau hepatice, terapia endocrină anterioară conform IRT. Valoarea p este unilaterală și este comparată cu un prag de 0,01129, stabilit prin funcția alpha-spending Lan-DeMets (O’Brien-

Fleming) pentru un nivel general de semnificație de 0,025. c Riscul relativ este obținut din modelul nestratificat Cox PH.

Figura 9 MONALEESA-3 (F2301) - Grafic Kaplan-Meier al SG (set complet de analiză [FAS]) (data centralizării 3 iunie 2019)

Timpi de cenzură Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242)

Nr. de evenimente Ribociclib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108

Risc relativ = 0.724

IÎ 95% [0,568 - 0,924] Mediană Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant: NE

Placebo+Fulvestrant: 40,0 luni

Valoare p Log-rank = 0,00455 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Timp (Luni) Ribocicl 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 44 2 0 ib Placeb 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 1434 107 64 37 14 3 0 0 o

Testul Log-rank și modelul Cox sunt stratificate în funcție de metastazele pulmonare și/sau hepatice, chimioterapie anterioară pentru boală avansată și medicamentul endocrin din asociere conform IRT.

Probabilitate fără evenimente (%)

Timpul până la progresia bolii cu tratamentul de următoarea linie sau deces (SFP2) la pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Kisqali a fost mai mare comparativ cu pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo (RR: 0,670 [IÎ 95%: 0,542, 0,830]) în populația generală de studiu. SFP2 mediană a fost 39,8 luni (IÎ 95%: 32,5, NE) pentru brațul de tratament în care s-a administrat Kisqali și 29,4 luni (IÎ 95%: 24,1, 33,1) pentru brațul de tratament în care s-a administrat placebo.

Dintre toți pacienții care au administrat Kisqali în studiile MONALEESA-2 și MONALEESA-3, procentaje reprezentative de pacienți au avut ≥65 ani și ≥75 ani (vezi pct. 5.1). Nu au fost observate diferențe generale privind siguranța sau eficacitatea Kisqali între acești pacienți și pacienții mai tineri (vezi pct. 4.2).

În cele trei studii pivot (MONALEESA-2, MONALEESA-3 și MONALEESA-7), au fost tratați cu ribociclib 510 (53,8%) pacienți cu funcție renală normală, 341 (36%) pacienți cu insuficiență renală ușoară și 97 (10,2%) pacienți cu insuficiență renală moderată. Nu a fost înrolat niciun pacient cu insuficiență renală severă. Rezultatele privind SFP la pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată care au administrat ribociclib, la o doză inițială de 600 mg, au fost consistente cu cele obținute la pacienții cu funcție renală normală. Profilul de siguranță a fost, în general, constant în toate cohortele privind funcția renală (vezi pct. 4.8).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kisqali la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica ribociclib a fost evaluată la pacienți cu cancer în stadiu avansat, după administrarea orală de doze zilnice de 50 mg până la 00 mg. La subiecții sănătoși s-au administrat oral doze unice, între 400 mg și 600 mg, sau doze zilnice repetate (8 zile) de 400 mg.

La subiecții sănătoși, după o doză unică cu administrare orală de 600 mg, media geometrică a biodisponibilității absolute a ribociclibului a fost de 65,8%.

Timpul până la atingerea Cmax (Tmax), după administrarea orală a ribociclib, a variat între 1 și 4 ore.

Ribociclib a prezentat creșteri ușor suprapropoționale ale expunerii (Cmax și ASC) în intervalul de doze testate (50 până la 00 mg). După administrarea repetată a dozelor unice zilnice, starea de echilibru a fost atinsă, în general, după 8 zile și ribociclib s-a acumulat cu un raport de acumulare în medie geometrică de 2,51 (interval: 0,97 la 6,40).

Comparativ cu utilizarea în condiții de repaus alimentar, administrarea orală a unei doze unice de ribociclib 600 mg sub formă de comprimate filmate împreună cu o masă cu conținut ridicat de grăsimi și calorii, nu a avut niciun efect asupra gradului și mărimii absorbției ribociclibului.

Legarea ribociclib de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de aproximativ 70% și a fost independentă de concentrația plasmatică (10 la 10 000 ng/ml). Ribociclib a fost distribuit în mod egal între hematii și plasmă, cu un raport sânge-plasmă mediu in vivo de 1,04. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (Vse/F) a fost de 90 l pe baza analizei farmacocinetice populaționale.

Studiile in vitro și in vivo au indicat faptul că ribociclib este eliminat, în principal, prin ficat, în mod preponderent prin intermediul CYP3A4, la om. În urma administrării orale a unei doze unice de 600 mg de [14C] ribociclib la om, căile metabolice principale pentru ribociclib au inclus oxidare (dezalchilare, C și/sau N-oxigenare, oxidare (-2H)) și combinații ale acesteia. Conjugații de fază 2 ai metaboliților de fază I ai ribociclib au implicat N-acetilare, sulfatare, cistein conjugare, glicozilare și glucuronoconjugare. Ribociclib a fost entitatea circulantă principală derivată din medicament în plasmă. Metaboliții circulanți principali au inclus metabolitul M13 (CCI284, N-hidroxilare), M4 (LEQ803, N-demetilare) și M1 (glucuronoconjugare secundară). Activitatea clinică (farmacologică și de siguranță) a ribociclib a fost determinată, în principal, de medicamentul nemodificat, cu o contribuție neglijabilă din partea metaboliților circulanți.

Ribociclib a fost metabolizat extensiv, medicamentul nemodificat reprezentând 17,3% și 12,1% din doză în materiile fecale, respectiv urină. Metabolitul LEQ803 a fost un metabolit semnificativ în excreții și a reprezentat aproximativ 13,9%, respectiv 3,74% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Au fost identificați numeroși alți metaboliți atât în materiile fecale, cât și în urină, în cantități minore (≤ 2,78% din doza administrată).

Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică în medie geometrică (pe baza raportului de acumulare) a fost de 32,0 ore (63% CV) și clearance-ul oral aparent în medie geometrică (CL/F) a fost de 25,5 l/oră (66% CV) la starea de echilibru, la administrarea unei doze de 600 mg la pacienți cu cancer în stadiu avansat. Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, expunerea la ribociclib la pacienţii cu cancer mamar în stadiu incipient este de aşteptat să fie uşor mai mică decât la pacienţii cu cancer mamar în stadiu avansat trataţi cu aceeaşi doză. Timpul terminal, aparent, de înjumătățire plasmatică în medie geometrică (T1/2) al ribociclib a variat de la 29,7 la 54,7 ore și media geometrică a CL/F a ribociclib a variat de la 39,9 la 77,5 l/oră, în cazul administrării dozei de 600 mg în studiile efectuate la subiecți sănătoși.

Ribociclib și metaboliții săi sunt eliminati, în principal, prin materiile fecale, cu o contribuție mică a căii de eliminare renale. La 6 subiecți sănătoși, de sex masculin, după administrarea unei doze orale unice de [14C] ribociclib, 91,7% din doza totală radioactivă administrată a fost recuperată în 22 zile; materiile fecale au fost calea principală de eliminare (69,1%), cu 22,6% din doză recuperată în urină.

Ribociclib a prezentat creșteri ușor supraproporționale ale expunerii (Cmax și ASC) în intervalul de doze între 50 mg și 00 mg, după administrarea atât de doze unice, cât și de doze repetate. Această analiză este limitată de dimensiunile mici ale probelor pentru majoritatea cohortelor cu administrare de doze diferite, cea mai mare parte din date provenind din cohorta în care s-a administrat doza de 600 mg.

Efectul funcției renale asupra farmacocineticii ribociclib a fost evaluat într-un studiu privind insuficiența renală care a inclus 14 subiecți sănătoși, cu funcție renală normală (rată absolută de filtrare glomerulară [aGFR] ≥90 ml/minut), 8 subiecți cu insuficiență renală ușoară (aGFR 60 până la <90 ml/minut), 6 subiecți cu insuficiență renală moderată (aGFR 30 până la <60 ml/minut), 7 subiecți cu insuficiență renală severă (aGFR 15 to <30 ml/min) și 3 subiecți cu boală renală terminală (BRT) (aGFR <15 ml/min), la o doză unică de ribociclib de 400 mg.

ASCinf a crescut de 1,6 ori, 1,9 ori și 2,7 ori și Cmax a crescut de 1,8 ori, 1,8 ori și 2,3 ori la subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată, respectiv severă, relativ cu expunerea la subiecți cu funcție renală normală. Dat fiind că studiile privind eficacitatea și siguranța ribociclib au inclus un procentaj mare de pacienți cu insuficiență renală ușoară (vezi pct. 5.1), datele provenite de la subiecți cu insuficiență renală moderată sau severă din studiul privind insuficiența renală au fost, de asemenea, comparate cu datele centralizate pentru subiecții cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară. Comparativ cu datele centralizate pentru subiecții cu funcție renală normală și insuficiență renală ușoară, ASCinf a crescut de 1,6 ori și 2,2 ori și Cmax a crescut de 1,5 ori și 1,9 ori la subiecți cu insuficiență renală moderată, respectiv severă. Nu a fost calculată o diferență la subiecții cu BRT din cauza numărului redus de subiecți, dar rezultatele indică o creștere similară sau oarecum mai mare a expunerii la ribociclib comparativ cu subiecții cu insuficiență renală severă.

Efectul funcției renale asupra farmacocineticii ribociclib a fost, de asemenea, evaluat la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, incluși în studii privind eficacitatea și siguranța, în care pacienților li s-a administrat doza inițială de 600 mg (vezi pct. 5.1). Într-o analiză pe subgrupe a datelor farmacocinetice din studiile efectuate la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, după administrarea orală a 600 mg ribociclib, sub formă de doză unică sau doze multiple,

ASCinf și Cmax ale ribociclib la pacienții cu insuficiență renală ușoară (n=57) sau moderată (n=14) au fost comparabile cu ASCinf și Cmax la pacienții cu funcție renală normală (n=86), sugerând absența unui efect semnificativ din punct de vedere clinic al insuficienței renale ușoare sau moderate asupra expunerii la ribociclib.

Pe baza unui studiu de farmacocinetică la pacienții fără cancer, cu insuficiență hepatică, insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra expunerii la ribociclib (vezi pct. 4.2). Expunerea medie la ribociclib a crescut cu mai puțin de 2 ori la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (raport medie geometrică [RMG]: 1,44 pentru Cmax; 1,28 pentru ASCinf) și severă (RMG: 1,32 pentru Cmax; 1,29 pentru ASCinf) (vezi pct. 4.2).

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, care a inclus 160 pacienți cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic, cu funcție hepatică normală, și 47 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară, insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra expunerii la ribociclib, susținând în continuare datele din studiul dedicat privind insuficiența hepatică. Ribociclib nu a fost studiat la pacienții cu cancer mamar și cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Efectul vârstei, greutății corporale, sexului și rasei

Analiza farmacocinetică populațională a evidențiat faptul că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic ale vârstei, greutății corporale sau sexului asupra expunerii sistemice a ribociclib care ar necesita ajustarea dozei. Datele privind diferențele farmacocinetice, determinate de rasă, sunt prea limitate pentru a trage concluzii.

Date privind interacţiunile in vitro

Efectul ribociclib asupra enzimelor citocromului P450

In vitro, ribociclib este un inhibitor reversibil al CYP1A2, CYP2E1 şi CYP3A4/5 şi un inhibitor dependent de timp al CYP3A4/5, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic. Evaluările in vitro au indicat faptul că ribociclib nu are potenţialul de a inhiba activitatea CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6, la concentraţii relevante din punct de vedere clinic.

Ribociclib nu are potenţialul de inhibare în funcţie de timp a CYP1A2, CYP2C9 şi CYP2D6.

Datele in vitro indică faptul că ribociclib nu are potenţialul de a induce enzimele UGT sau enzimele

CYP, şi anume CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4 prin intermediul PXR. Prin urmare, este improbabil ca Kisqali să influențeze substraturile acestor enzime. Nu există suficiente date in vitro pentru a exclude potenţialul ribociclib de a induce CYP2B6 via CAR.

Efectul transportorilor asupra ribociclib

Ribociclib este un substrat al P-gp in vitro, dar, pe baza datelor privind echilibrul masei, este improbabil ca inhibarea P-gp sau BCRP să influențeze mărimea absorbţiei ribociclib după administrarea orală în doze terapeutice. Ribociclib nu este un substrat pentru transportorii de captare hepatică OATP1B1, OATP1B3 sau OCT-1 in vitro.

Efectul ribociclib asupra transportorilor

Evaluările in vitro au indicat faptul că ribociclib are un potenţial redus de a inhiba activitatea transportorilor P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 şi BSEP. Ribociclib nu a inhibat

OAT1, OAT3 sau MRP2 la concentraţii in vitro relevante din punct de vedere clinic.

Studiile cardiace de siguranță efectuate in vivo la câini au demonstrat prelungirea intervalului QTc în funcție de doză și concentrație, la o expunere care ar fi anticipată la pacienți după administrarea dozei recomandate de 600 mg. Există, de asemenea, potențialul de a induce incidențe ale contracțiilor ventriculare premature (CVP) la valori crescute de expunere (aproximativ de 5 ori mai mari decât Cmax clinică anticipată).

Toxicitatea după administrarea de doze repetate

Studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate (schema de tratament cu durata de 3 săptămâni/1 săptămână pauză) de până la 27 săptămâni la șobolani și de până la 39 săptămâni la câini, au evidențiat sistemul hepatobiliar (modificări proliferative, colestază, calculi biliari cu aspect de nisip și sindromul bilei îngroșate) ca organ-țintă principal al toxicității ribociclib. Organele-țintă asociate cu acțiunea farmacologică a ribociclib, în studiile cu doze repetate, includ măduva osoasă (hipocelularitate), sistemul limfoid (depleție limfoidă), mucoasa intestinală (atrofie), pielea (atrofie), oasele (formare diminuată a țesutului osos), rinichii (degenerare și regenerare concomitentă a celulelor epiteliale tubulare) și testiculele (atrofie). Pe lângă modificările atrofice observate la nivelul testiculelor, care au evidențiat o tendință spre reversibilitate, toate celelalte modificări au fost complet reversibile după o perioadă de 4 săptămâni de pauză, în care nu s-a administrat tratament. Expunerea la ribociclib la animale, în studiile privind toxicitatea, a fost, în general, mai mică sau egală cu cea observată la pacienții la care s-au administrat doze repetate de 600 mg/zi (pe baza ASC).

Toxicitatea asupra funcției de reproducere/Fertilitate

Ribociclib a evidențiat fetotoxicitate și teratogenitate, la doze care nu au determinat toxicitate maternă, la șobolan sau iepure. După expunerea prenatală, au fost observate incidențe crescute ale pierderii post-nidare și scăderea fetală în greutate la șoarece. Ribociclib a fost teratogen la iepure la expuneri mai mici sau egale cu 1,5 ori expunerea la om, la administrarea celei mai mari doze recomandate de 600 mg/zi la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat sau metastatic pe baza ASC.

La șobolan, au fost observate greutate fetală redusă, însoțită de modificări scheletice, considerate tranzitorii și/sau legate de greutatea fetală mai mică. La iepure, au existat efecte adverse asupra dezvoltării embrio-fetale, așa cum au evidențiat incidențele crescute ale anomaliilor fetale (malformații și modificări externe, viscerale și scheletice) și asupra creșterii fetale (greutate fetală mai mică). Aceste date au inclus lobi pulmonari mai mici/reduși ca dimensiune, vas de sânge suplimentar pe arcul aortic, hernia diafragmei, lob accesoriu absent sau lobi pulmonari (parțial) lipiți, lob pulmonar accesoriu redus ca dimensiune/mic (30 și 60 mg/kg), a treisprezecea coastă suplimentară/rudimentară, os hioid cu malformație congenitală și număr redus de falange ale policelui. Nu au existat dovezi ale mortalității embriofetale.

Într-un studiu de fertilitate la femele de șobolan, ribociclib nu a afectat funcția de reproducere, fertilitatea sau dezvoltarea embrionară incipientă, la orice doză de până la 300 mg/kg/zi (care este probabilă la o expunere mai mică sau egală cu expunerea clinică a pacienților la administrarea celei mai mari doze recomandate de 600 mg și zi, pe baza ASC).

Ribociclib nu a fost evaluat în studii de fertilitate la masculi. Totuși, au fost raportate modificări atrofice în studiile privind toxicitatea la șobolan și câine, la expuneri care au fost mai mici sau egale cu expunerea la om, la administrarea celei mai mari doze recomandate de 600 mg și zi, pe baza ASC.

Aceste efecte pot fi legate de acțiunea directă antiproliferativă asupra celulelor testiculare germinale, determinând atrofierea tubilor seminiferi.

La șobolan, ribociclib și metaboliții săi au trecut în laptele matern. Expunerea la ribociclib a fost mai mare în lapte decât în plasmă.

Studiile de genotoxicitate în sistemele bacteriene in vitro și în cele mamifere in vitro și sistemele in vivo, cu și fără activare metabolică, nu au indicat dovezi ale unui potențial genotoxic al ribociclib.

Ribociclib a fost evaluat pentru carcinogenitate într-un studiu la șobolani, cu durata de 2 ani.

Administrarea orală a ribociclib timp de 2 ani a dus la o incidență crescută a tumorilor epiteliale endometriale și a hiperplaziei glandulare și scuamoase la nivelul uterului/colului uterin la femelele de șobolan, la doze ≥300 mg/kg/zi, precum și la o incidență crescută a tumorilor foliculare la nivelul glandelor tiroidiene ale șobolanilor masculi, la o doză de 50 mg/kg/zi. Expunerea medie la starea de echilibru (ASC0-24h) la femelele și masculii de șobolan la care s-au observat modificări neoplazice a fost de 1,2 respectiv 1,4 ori mai mare decât cea obținută la pacienți cărora li s-a administrat doza recomandată de 600 mg/zi. Expunerea medie la starea de echilibru (ASC0-24h) la femelele și masculii de șobolan la care s-au observat modificări neoplazice a fost de 2,2 respectiv 2,5 ori mai mare decât cea obținută la pacienți cărora li s-a administrat o doză de 400 mg/zi.

Modificări proliferative suplimentare non-neoplazice au constat în creșterea focarelor hepatice modificate (celule bazofile și clare) și hiperplazia celulelor interstițiale testiculare (Leydig) la șobolani masculi, la doze de ≥5 mg/kg/zi, respectiv 50 mg/kg/zi.

Mecanismul pentru constatările de la nivel tiroidian la masculii de șobolan este probabil să implice o inducție microenzimatică la nivel hepatic specifică rozătoarelor care nu este considerată a fi relevantă pentru om. Efectele asupra uterului/colului uterin și asupra celulelor interstițiale testiculare (Leydig) sunt legate de hipoprolactinemia prelungită secundară inhibării CDK4 a funcției celulare lactotrofice la nivelul glandei pituitare, modificând axul hipotalamo-hipofizo-gonadal.

Orice posibilă creștere a raportului estrogen/progesteron la om prin acest mecanism ar fi compensată printr-o acțiune inhibitoare a terapiei concomitente anti-estrogen asupra sintezei estrogenului deoarece la oameni Kisqali este indicat în asociere cu agenți care determină scăderea nivelului estrogenului.

Având în vedere diferențele importante dintre rozătoare și oameni în ceea ce privește sinteza și rolul prolactinei, nu se așteaptă ca acest mod de acțiune să aibă consecințe la om.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Hidroxipropilceluloză de joasă substituție

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Lecitină din soia (E322)

Alcool polivinilic (parţial hidrolizat)

Talc

Dioxid de titan (E171)

Gumă xantan

Nu este cazul.

1 an.

Farmacie: A se păstra la frigider (2oC - 8oC) timp de până la 10 luni.

Pacient: A se păstra la temperaturi sub 25oC timp de până la 2 luni. A se păstra în ambalajul original.

Blistere din PVC/PCTFE (clorură de polivinil/policlorotrifluoroetilen) sau PA/Al/PVC (poliamidă/aluminiu/clorură de polivinil) care conţin 14 sau 21 comprimate filmate.

Ambalaje care conţin 21, 42 sau 63 comprimate filmate şi ambalaje multiple care conţin 63 (3 cutii a câte 21), 126 (3 cutii a câte 42) sau 189 (3 cutii a câte 63) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/17/1221/001-012

Data primei autorizări: 22 august 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 4 aprilie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.