KISQALI 200mg tablets merkblatt medikamente

Kisqali 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Ribociclibsuccinat, entsprechend 200 mg Ribociclib.

Jede Filmtablette enthält 0,344 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Leicht gräulich-violett, ohne Bruchkerbe, rund, gewölbt mit abgeschrägten Kanten (ungefährer

Durchmesser: 11,1 mm), mit der Prägung 'RIC“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite.

Frühes Mammakarzinom

Kisqali wird in Kombination mit einem Aromatasehemmer als adjuvante Behandlung bei Patientinnenund Patienten mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-

Rezeptor-2(HER2)-negativen frühen Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko angewendet (siehe

Abschnitt 5.1 für die Kriterien zur Therapieeignung).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern sollte der Aromatasehemmer mit einem

Luteinisierendes-Hormon-Release Hormon (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone)-

Agonisten kombiniert werden.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Kisqali wird zur Behandlung von Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokalfortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmeroder Fulvestrant als initiale endokrinbasierte Therapie oder bei Frauen mit vorangegangenerendokriner Therapie angewendet.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonistenkombiniert werden.

Die Behandlung mit Kisqali sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt eingeleitet werden.

Testung des HR-positiven, HER2-negativen Status

Die Auswahl von Patientinnen und Patienten für die Behandlung mit Kisqali basierend auf der

Tumorexpression von HR und HER2 sollte mittels eines In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit einer CE-

Kennzeichnung mit entsprechender Zweckbestimmung getroffen werden. Sollte kein IVD mit CE-

Kennzeichnung verfügbar sein, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.

Frühes Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 400 mg (2 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies ergibt einen vollständigen

Behandlungszyklus von 28 Tagen. Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sollte

Kisqali bis zum Abschluss der 3-jährigen Behandlung oder bis zum Auftreten eines Rezidivs odereiner unvertretbaren Toxizität eingenommen werden.

Wenn Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI = Aromatase-Inhibitor) angewendetwird, sollte der AI kontinuierlich während des 28-tägigen Zyklus einmal täglich oral eingenommenwerden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Fachinformation) des AI zu entnehmen.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern, sollte der Aromatasehemmer mit einem

LHRH-Agonisten kombiniert werden.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 600 mg (3 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies ergibt einen vollständigen

Behandlungszyklus von 28 Tagen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom sollte die Therapie solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zubeobachten ist oder bis eine unvertretbare Toxizität auftritt.

Wenn Kisqali in Kombination mit einem AI angewendet wird, sollte der AI kontinuierlich währenddes 28-tägigen Zyklus einmal täglich oral eingenommen werden. Weitere Informationen sind der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des AI zu entnehmen.

Bei Anwendung von Kisqali in Kombination mit Fulvestrant wird Fulvestrant an den Tagen 1, 15 und29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht. Weitere Informationen sind der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Fulvestrant zu entnehmen.

Die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit den zugelassenen Kisqali-Kombinationensollte gemäß der lokalen klinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten einschließen.

Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen kann eine vorübergehende

Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit Kisqalierforderlich machen. Ist eine Dosisreduktion erforderlich, werden hierfür in Tabelle 1 Richtwerteempfohlen.

Tabelle 1 Empfohlene Richtwerte zur Dosisanpassung

Kisqali

Dosis Anzahl an 200-mg-Tabletten

Frühes Mammakarzinom

Anfangsdosis 400 mg/Tag 2

Dosisreduktion 200 mg*/Tag 1

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Anfangsdosis 600 mg/Tag 3

Erste Dosisreduktion 400 mg/Tag 2

Zweite Dosisreduktion 200 mg*/Tag 1

* Sollte eine weitere Dosisreduktion auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, ist die Behandlungdauerhaft zu beenden.

Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Reduktion der Dosisoder Beendigung der Behandlung mit Kisqali zum Management spezieller Nebenwirkungen. Der

Behandlungsplan für die einzelnen Patientinnen und Patienten sollte sich auf die klinische Beurteilungdurch den behandelnden Arzt und auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen (siehe

Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Nach

Behandlungsbeginn sollte während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstelltwerden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinischerforderlich.

Tabelle 2 Dosisanpassung und Management - Neutropenie

Grad 1 oder 2* Grad 3* Febrile Grad 4*(ANC (ANC 500 bis Neutropenie** (ANC < 500/mm3)1 000/mm3 bis < 1 000/mm3) Grad 3*≤ UNG)

Neutropenie Keine Dosisunterbrechung Dosisunterbrechung Dosisunterbrechung

Dosisanpassung bis Verbesserung auf bis Verbesserung auf bis Verbesserungerforderlich Grad ≤ 2. Grad ≤ 2. auf Grad ≤ 2.

Behandlung mit Behandlung mit Behandlung mit

Kisqali auf gleicher Kisqali wieder Kisqali wieder

Dosisstufe wieder aufnehmen und um aufnehmen und umaufnehmen. 1 Dosisstufe 1 Dosisstufe

Bei erneutem verringern. verringern.

Auftreten einer

Grad 3-Toxizität:

Dosisunterbrechungbis Verbesserung auf≤ Grad 2, dann

Behandlung mit

Kisqali wiederaufnehmen und um1 Dosisstufeverringern.

* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse

Events)

** Neutropenie Grad 3 mit einmaliger Körpertemperatur von > 38,3 °C (oder 38 °C und höher für mehrals eine Stunde und/oder eine gleichzeitige Infektion)

ANC: Absolute Neutrophilenzahl; UNG: Untere Normgrenze

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollten Leberfunktionstests (LFTs) durchgeführt werden.

Nach Behandlungsbeginn sollten während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen erneut LFTsdurchgeführt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wieklinisch erforderlich. Beim Auftreten von Abweichungen des Grades ≥ 2 wird eine häufigere

Kontrolle empfohlen.

Tabelle 3 Dosisanpassung und Management - Hepatobiliäre Toxizität

Grad 1* Grad 2* Grad 3* Grad 4*(> ONG - (> 3 bis 5 x ONG) (> 5 bis 20 x ONG) (> 20 x ONG)3 x ONG)

Erhöhung von Keine Ausgangswert Dosisunterbrechung Kisqali

AST und/oder Dosisanpassung Grad < 2: von Kisqali bis absetzen.

ALT im erforderlich Dosisunterbrechung Verbesserung auf

Vergleich zum bis Verbesserung ≤ Ausgangsgrad,

Ausgangswert**, auf ≤ Ausgangsgrad, dann auf derohne Anstieg des dann Behandlung nächstniedrigeren

Gesamtbilirubins mit Kisqali auf Dosisstufe wiederauf mehr als gleicher Dosisstufe aufnehmen.

2 x ONG wieder aufnehmen. Wird Grad 3 erneut

Wird Grad 2 erneut erreicht, Kisqalierreicht, Behandlung absetzen.

mit Kisqali mit dernächstniedrigeren

Dosisstufe wiederaufnehmen.

Ausgangswert

Grad = 2:

Keine

Gleichzeitige Wenn bei Patientinnen und Patienten unabhängig vom Grad des

Erhöhung von Ausgangswerts eine Erhöhung von ALT und/oder AST auf > 3 x ONG und

AST und/oder von Gesamtbilirubin auf > 2 x ONG auftritt, ist Kisqali abzusetzen.

ALT zusammenmit einer

Zunahme des

Gesamtbilirubinsohne Vorliegeneiner Cholestase

* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse

Events)

** Ausgangswert = Wert vor Behandlungsbeginn

ONG: Obere Normgrenze

Vor Beginn der Behandlung mit Kisqali sollte bei allen Patientinnen und Patienten ein EKGausgewertet werden.

Die Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit QTcF-Werten vonunter 450 ms eingeleitet werden. Nach Behandlungsbeginn sollte etwa an Tag 14 des ersten Zykluserneut ein EKG durchgeführt werden, anschließend wie klinisch erforderlich.

Bei Auftreten einer QTcF Verlängerung während der Behandlung werden bei Patientinnen und

Patienten mit frühem Mammakarzinom sowie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem odermetastasiertem Mammakarzinom häufigere EKG-Kontrollen empfohlen.

Tabelle 4 Dosisanpassung und Management - QT-Verlängerung

Fortgeschrittenes oder metastasiertes

QTcF*-Verlängerung Frühes Mammakarzinom

Mammakarzinom> 480 ms und ≤ 500 ms Unterbrechung der Kisqali-Behandlung bis QTcF auf < 481 ms fällt.

Behandlung in gleicher Dosisstufe Reduktion auf nächstniedrigerewieder aufnehmen. Dosisstufe.

Steigt QTcF erneut auf ≥ 481 ms, die Kisqali-Behandlung unterbrechen, bis

QTcF auf < 481 ms fällt. Anschließend die Behandlung mit dernächstniedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen.

> 500 ms Unterbrechung der Kisqali-Behandlung bis QTcF auf < 481 ms fällt.

Anschließend die Behandlung mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wiederaufnehmen.

Steigt QTcF erneut auf > 500 ms, Kisqali absetzen.

Im Fall eines QTcF Intervalls von mehr als 500 ms oder einer Erhöhung um mehr als 60 ms im

Vergleich zum Ausgangswert in Kombination mit Torsade de Pointes, polymorpher ventrikulärer

Tachykardie oder Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie muss Kisqali dauerhaftabgesetzt werden.

Hinweis: Falls bei der Dosis von 200 mg eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, sollte Kisqaliabgesetzt werden.

*QTcF = QT-Intervall, korrigiert nach Fridericia-Formel.

Tabelle 5 Dosisanpassung und Management - ILD/Pneumonitis

Grad 1* Grad 2* Grad 3 oder 4*(asymptomatisch) (symptomatisch) (schwer)

ILD/Pneumonitis Keine Dosisanpassung Dosisunterbrechung bis Kisqali absetzen.

erforderlich. Geeignete Verbesserung aufmedizinische Therapie Grad ≤ 1, dann dieeinleiten und Behandlung mit derüberwachen wie nächstniedrigerenklinisch erforderlich. Kisqali-Dosis wiederaufnehmen**.

* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse

Events)

** Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung ist durchzuführen, wenn eine Wiederaufnahme der

Therapie mit Kisqali in Betracht gezogen wird.

ILD = Interstitielle Lungenkrankheit (Interstitial Lung Disease)

Tabelle 6 Dosisanpassung und Management - Andere Toxizitäten*

Andere Toxizitäten Grad 1 oder 2** Grad 3** Grad 4**

Keine Dosisanpassung Dosisunterbrechung bis Kisqali absetzen.

erforderlich. Geeignete Verbesserung aufmedizinische Therapie Grad ≤ 1, dann dieeinleiten und Behandlung mit Kisqaliüberwachen wie auf gleicher Dosisstufeklinisch erforderlich. wieder aufnehmen.

Wird Grad 3 erneuterreicht, die

Behandlung mit Kisqaliauf dernächstniedrigeren

Dosisstufe wiederaufnehmen.

* Nicht eingeschlossen sind Neutropenie, Hepatotoxizität, Verlängerung des QT-Intervalls und

** Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse

Events)

Zur Dosismodifikation und zu anderen relevanten Sicherheitsinformationen des gleichzeitiggegebenen AIs, von Fulvestrant oder des LHRH-Agonisten wird im Falle von Toxizitäten auf dieentsprechende Fachinformation verwiesen.

Dosisanpassung bei Anwendung von Kisqali mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Stattdessen istdie Anwendung eines Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial einer CYP3A4-Hemmung zuerwägen. Wenn Patientinnen und Patienten neben Ribociclib auch einen starken CYP3A4-Inhibitorerhalten müssen, sollte die Kisqali-Dosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patientinnen, die 600 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen die gleichzeitige Gabeeines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis auf 400 mg reduziertwerden.

Bei Patientinnen und Patienten, die 400 mg Ribociclib pro Tag einnehmen und bei denen diegleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosisauf 200 mg reduziert werden.

Bei Patientinnen und Patienten, deren Dosis auf 200 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und beidenen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, solltedie Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden.

Aufgrund interindividueller Variabilität sind die Empfehlungen für Dosisanpassungen eventuell nichtfür alle Patientinnen und Patienten optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf

Anzeichen einer Toxizität empfohlen. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosisnach einem Zeitraum, der mindestens 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4-Inhibitors entspricht,wieder auf die ursprüngliche Dosis vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehobenwerden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Bei Patientinnen und Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungwird eine Startdosis von 200 mg empfohlen. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen und Patienten mit

Brustkrebs und schweren Nierenfunktionsstörungen untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und Leberfunktionsstörungen ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem odermetastasiertem Mammakarzinom und leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) istkeine Dosisanpassung erforderlich; Patientinnen mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) undschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) können eine erhöhte (weniger als das2-Fache) Exposition gegenüber Ribociclib aufweisen, sodass eine Anfangsdosis von einmal täglich400 mg Kisqali empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patientinnen und Patienten

Bei Patientinnen und Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Kisqali wird einmal täglich zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen (siehe

Abschnitt 4.5). Die Patientinnen und Patienten sollten angehalten werden, ihre Dosis jeden Tag etwazur gleichen Zeit einzunehmen, vorzugsweise morgens. Wenn die Patientin oder der Patient nach der

Einnahme der Dosis erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an diesem Tag keine weitere Dosiseingenommen werden. Stattdessen sollte die nächste verschriebene Dosis zur üblichen Zeiteingenommen werden. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und vor dem Einnehmen wederzerkaut, zerdrückt noch zerteilt werden. Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige

Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Erdnuss, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Kritische viszerale Erkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib wurden bei Patientinnen und Patienten mit kritischerviszeraler Erkrankung nicht untersucht.

Basierend auf dem Schweregrad der Neutropenie muss die Behandlung mit Kisqali wie in Tabelle 2beschrieben möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatobiliäre Toxizität

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Nach

Behandlungsbeginn sollte die Leberfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Basierend auf dem Schweregrad der Transaminasen-Anstiege muss die Behandlung mit Kisqali, wiein Tabelle 3 (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8) beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Dosisreduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Empfehlungen für Patientinnen und Patienten mitum ≥ 3 Grad erhöhten AST/ALT-Ausgangswerten liegen nicht vor.

Bei Patientinnen und Patienten, bei denen bereits eine QTc-Verlängerung oder ein entsprechendessignifikantes Risiko vorliegt, eine solche zu entwickeln, ist die Anwendung von Kisqali zu vermeiden.

Dazu gehören Patientinnen und Patienten:

* mit Long-QT-Syndrom;

* mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich kürzlichem

Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bradyarrhythmien;

* mit Elektrolytabweichungen.

Die Anwendung von Kisqali zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervallverlängern, und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es zu einer klinischbedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls kommen kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Wenn die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann,ist die Kisqali-Dosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben anzupassen.

Aufgrund der Ergebnisse der Studie E2301 (MONALEESA-7) wird Kisqali nicht für die Anwendungin Kombination mit Tamoxifen empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Frühes Mammakarzinom

In der Studie O12301C (NATALEE) wurde bei 19 (0,8 %) Patientinnen und Patienten, die Kisqali in

Kombination mit einem AI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms gegenüberdem Ausgangswert beobachtet.

Vor Einleitung der Behandlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqalisollte nur bei Patientinnen und Patienten mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an

Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, anschließend wie klinischerforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom sollte vor Einleitung der Behandlung,jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich, eine geeignete

Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphat und Magnesium)erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Kisqali korrigiertwerden.

Basierend auf der während der Behandlung beobachteten QT-Verlängerung muss die Behandlung mit

Kisqali, wie in Tabelle 4 beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das

Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %), die Kisqali in

Kombination mit Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %), die Kisqali in

Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) erhielten, eine Verlängerung des

QTcF-Intervalls um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Vor Einleitung der Behandlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqalisollte nur bei Patientinnen mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an Tag 14 desersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, anschließend wie klinisch erforderlich (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom sollte vor Einleitung der

Behandlung, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, falls klinisch erforderlich, einegeeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphat und

Magnesium) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Kisqalikorrigiert werden.

Basierend auf der während der Behandlung beobachteten QT-Verlängerung muss die Behandlung mit

Kisqali, wie in Tabelle 4 beschrieben, möglicherweise unterbrochen, die Dosis reduziert oder das

Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei Behandlung mit Kisqali berichtet. Falls

Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine schwere Hautreaktion hinweisen (z. B.

fortschreitender ausgedehnter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder

Schleimhautschädigungen), sollte Kisqali unverzüglich abgesetzt werden.

Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis

Über interstitielle Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis wurde bei der Behandlung mit Kisqaliberichtet. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Lungensymptome wie Hypoxie, Husten und

Dyspnoe überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Dosisänderungen sollten in

Übereinstimmung mit Tabelle 5 vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf dem Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die auch tödlich verlaufen kann, kann es bei

Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 5 beschrieben, die Dosis zu unterbrechen, zu reduzieren oderabzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg von Kreatinin im Blut

Als Inhibitor der renalen Transporter 'Organischer Kationentransporter 2 (OCT2)“ und 'Multidrug-und Toxinextrusionsprotein 1 (MATE1)“, die an der aktiven Ausscheidung von Kreatinin aus denproximalen Tubuli beteiligt sind, kann Ribociclib einen Anstieg von Kreatinin im Blut verursachen(siehe Abschnitt 4.5). Im Falle eines Kreatininanstiegs im Blut während der Behandlung wirdempfohlen, eine weitere Beurteilung der Nierenfunktion durchzuführen, um eine

Nierenfunktionsstörung auszuschließen.

Ribociclib ist bei einer Dosierung von 600 mg ein starker und bei einer Dosierung von 400 mg einmoderater CYP3A4-Inhibitor. Daher kann es zwischen Ribociclib und Arzneimitteln, die über

CYP3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Dies kann zu erhöhten

Serumkonzentrationen von CYP3A4-Substraten führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist beigleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breiteangezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zurgleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen und Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen zu einer um schätzungsweise etwa 45 % verringerten Exposition im

Vergleich zur Standarddosis von 600 mg bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom und normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurdenicht untersucht. Bei Patientinnen und Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Vorsichtgeboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kisqali und für mindestens 21 Tagenach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen und Patienten, die allergischgegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentrationen erhöhen können

Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, welche die

Enzymaktivität von CYP3A4 beeinflussen, das pharmakokinetische Profil von Ribociclib verändern.

Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ritonavir (zweimal täglich 100 mg über14 Tage) mit einer Einzelgabe von 400 mg Ribociclib erhöhte bei gesunden Probanden die Expositiongegenüber Ribociclib (AUCinf) und die maximale Konzentration (Cmax) um das 3,2- bzw. das1,7-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Ribociclib. Cmax und

AUClast von LEQ803 (ein bedeutender Metabolit von Ribociclib, mit weniger als 10 % der Expositionder Muttersubstanz) verringerten sich um 96 % bzw. 98 %. Physiologisch basierte pharmakokinetische(PBPK) Simulationen mit gleichzeitig verabreichtem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) ergaben,dass die Cmax und die AUC0-24h im Steady State von Ribociclib (400 mg einmal täglich) um das 1,5-bzw. 1,8-Fache erhöht waren.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Dazu zählen, nebenanderen, folgende Substanzen: Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir,

Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und

Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung eines anderen

Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial der CYP3A4-Hemmung zu erwägen, und die

Patientinnen und Patienten sollten auf Nebenwirkungen durch Ribociclib überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zuvermeiden ist, sollte die Kisqali-Dosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben angepasst werden. Zu diesen

Dosisanpassungen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund interindividueller

Variabilität sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patientinnen und

Patienten gleichermaßen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungendurch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosisgeändert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wird der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosisnach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe

Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die ursprüngliche Dosis wie vor

Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.

PBPK-Simulationen legen nahe, dass bei einer Dosierung von 600 mg Ribociclib ein moderater

CYP3A4-Inhibitor (Erythromycin) im Steady State Cmax und AUC von Ribociclib um den Faktor 1,1bzw. 1,1 erhöhen könnte. PBPK-Simulationen legen nahe, dass ein moderater CYP3A4-Inhibitor die

Cmax und AUC von 400 mg Ribociclib im Steady State um den Faktor 1,1 bzw. 1,2 erhöhen könnte.

Dieser Effekt wird bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich im Steady State auf das 1,3- (Cmax) bzw.

das 1,5-Fache (AUC) geschätzt. Bei Beginn einer Behandlung mit schwachen oder moderaten

CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung von Ribociclib erforderlich. Dennoch ist ein

Monitoring von Nebenwirkungen durch Ribociclib zu empfehlen.

Die Patientinnen und Patienten sind darauf hinzuweisen, auf den Verzehr von Grapefruit bzw.

Grapefruitsaft zu verzichten. Es ist bekannt, dass diese die Cytochrom-CYP3A4-Enzyme hemmen undso die Exposition gegenüber Ribociclib erhöhen können.

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentrationen verringern können

Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (täglich 600 mg über 14 Tage) miteiner Einzelgabe von 600 mg Ribociclib verringerte bei gesunden Probanden die AUCinf und die Cmaxvon Ribociclib um 89 % bzw. 81 % im Vergleich zu einer einmaligen Einzelgabe von 600 mg

Ribociclib. Die Cmax von LEQ803 erhöhte sich um den Faktor 1,7 und die AUCinf verringerte sich um27 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren kann daher zu einerverringerten Exposition mit dem Risiko einer verringerten Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige

Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und

Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendungeines anderen Arzneimittels zu erwägen, das kein oder ein nur minimales Potenzial einer

CYP3A4-Induktion aufweist.

Der Effekt von moderaten CYP3A4-Induktoren auf die Ribociclib-Exposition wurde nicht untersucht.

PBPK-Simulationen lassen vermuten, dass ein moderater CYP3A4-Induktor (Efavirenz) im Steady

State Cmax und AUC von Ribociclib bei einer Ribociclib-Dosis von 400 mg um 55 % bzw. 74 % undbei einer Ribociclib-Dosis von 600 mg um 52 % bzw. 71 % verringern könnte. Die gleichzeitige

Anwendung moderater CYP3A4-Induktoren kann daher das Risiko einer verringerten Exposition undfolglich das Risiko beeinträchtigter Wirksamkeit mit sich bringen, vor allem bei Patientinnen und

Patienten, die mit 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Kisqali verändert werden können

Ribociclib ist ein moderater bis starker CYP3A4-Inhibitor und könnte mit Arzneistoffen interagieren,die über CYP3A4 metabolisiert werden. Dies kann zu erhöhten Serumkonzentrationen des gleichzeitigangewendeten Arzneimittels führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali(400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Midazolam um 280 % (aufdas 3,80-Fache) im Vergleich zur Anwendung von Midazolam allein. PBPK-Simulationen deutetendarauf hin, dass nach Gabe von Kisqali in der Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam um das5,2-Fache zunehmen wird. Wenn Ribociclib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird,sind deshalb hinsichtlich gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Inhibitoren grundsätzlich auch die

Empfehlungen der Fachinformation des anderen Arzneimittels mit zu berücksichtigen. Vorsicht ist beigleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breiteangezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis eines sensitiven CYP3A4-Substrats mit einer engentherapeutischen Breite, einschließlich aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Ciclosporin, Everolimus,

Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus, muss gegebenenfalls verringert werden, da die Expositiongegenüber diesen Arzneistoffen durch Ribociclib erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit folgenden CYP3A4-Substraten sollte vermiedenwerden: Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin,

Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg)erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Koffein um 20 % (1,20-faches) im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Koffein. Bei der klinisch relevanten Dosis von 600 mg wiesen

Simulationen auf Basis von PBPK-Modellen nur auf eine schwach ausgeprägte Hemmwirkung von

Ribociclib auf CYP1A2-Substrate (< 2-facher Anstieg der AUC) hin.

Substanzen, die Substrate von Transportern sind

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib ein Potenzial für eine Hemmung der Aktivität der

Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt.

Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven

Substraten dieser Transporter, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. Digoxin,

Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Metformin empfohlen.

Kisqali kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Ribociclib weist eine hohe Löslichkeit bei einem pH-Wert von 4,5 oder darunter sowie in biologischrelevanten Medien (bei pH 5,0 und 6,5) auf. Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit

Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, wurde nicht in klinischen Studien untersucht.

Allerdings wurde weder in pharmakokinetischen Populationsanalysen noch in'non-compartmental“ pharmakokinetischen Analysen eine Veränderung der Resorption von

Ribociclib beobachtet.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Letrozol

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs sowie aus einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse weisen auf keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und

Letrozol hin, wenn diese Arzneimittel gemeinsam angewendet wurden.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrozol

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs weisen auf keine klinisch relevanten

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrozol nach gleichzeitiger Anwendungdieser Arzneimittel hin.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Fulvestrant

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten keine klinisch relevanten

Auswirkungen von Fulvestrant auf die Exposition gegenüber Ribociclib nach gleichzeitiger

Anwendung dieser Arzneimittel.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Tamoxifen

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten, dass die Konzentration von

Tamoxifen nach gleichzeitiger Anwendung mit Ribociclib um etwa das 2-Fache erhöht wurde.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kontrazeptiva

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kontrazeptivadurchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

Zu erwartende Wechselwirkungen

Antiarrhythmika und andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können

Die gleichzeitige Anwendung von Kisqali und Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervallverlängern können, wie etwa Antiarrhythmika (einschließlich aber nicht beschränkt auf Amiodaron,

Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol), und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervallbekanntermaßen verlängern (einschließlich aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Halofantrin,

Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin,

Bepridil, Pimozid und intravenös verabreichtes Ondansetron), ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Außerdem wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.1, pct. 4.4 und 5.1).

Vor Behandlungsbeginn mit Kisqali ist der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Kisqali behandelt werden, sollen während der Behandlung undfür mindestens 21 Tage nach Ende der Behandlung mit Kisqali eine wirksame Kontrazeption (z. B.

Kontrazeption mit doppelter Barrieremethode) anwenden.

Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien zur Anwendung von Kisqali bei Schwangeren vor.

Wie Befunde bei Tieren zeigen, kann Ribociclib bei Verabreichung an Schwangere fetale

Schädigungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Kisqali während der

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten über die

Wirkungen von Ribociclib auf gestillte Säuglinge oder auf die Milchbildung vor. Ribociclib und seine

Metabolite traten in die Milch von säugenden Ratten über. Patientinnen, die Kisqali einnehmen,sollten bis mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Ribociclib auf die Fertilität vor. Wie

Tierstudien gezeigt haben, kann Ribociclib bei reproduktionsfähigen Männern die Fertilitätbeeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Kisqali kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Die Patientinnen und Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Steuern eines

Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der

Behandlung mit Kisqali zu Müdigkeitserscheinungen, Benommenheit oder Schwindel kommt (siehe

Abschnitt 4.8).

Frühes Mammakarzinom

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 20 %) im Datensatz, mit einergrößeren Häufigkeit unter Kisqali in Kombination mit Aromatasehemmer (AI) als unter einem AIallein, waren: Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie undabnormale Leberfunktionstests.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 2 %) im

Datensatz, mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali in Kombination mit AI als unter einem AIallein, waren: Neutropenie, abnormale Leberfunktionstests und Leukopenie.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei22,8 % der Patientinnen und Patienten in der klinischen Phase-III-Studie unter Kisqali in Kombinationmit AI berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wurde bei 19,7 % der Patientinnen und

Patienten in der klinischen Phase-III-Studie unter Kisqali in Kombination mit AI berichtet.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 20 %) im gepoolten Datensatz,mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali plus jeglicher Kombination als unter Placebo plusjeglicher Kombination, waren: Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Leukopenie,

Erbrechen, Kopfschmerzen, Obstipation, Alopezie, Husten, Hautausschlag, Rückenschmerzen,

Anämie und abnormale Leberfunktionstests.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit einer Häufigkeit von ≥ 2 %) im gepoolten

Datensatz, mit einer größeren Häufigkeit unter Kisqali plus jeglicher Kombination als unter Placeboplus jeglicher Kombination, waren: Neutropenie, Leukopenie, abnormale Leberfunktionstests,

Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Fatigue, Hypophosphatämie und Erbrechen.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei39,5 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali, unabhängig von der

Kombination, berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wurde bei 8,7 % der Patientinnen inden klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali und beliebiger Kombination berichtet.

Frühes Mammakarzinom

Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem Datensatz von insgesamt 2 525 Patientinnenund Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem AI in der randomisierten, offenen klinischen

Phase-III-Studie NATALEE erhielten.

Die mediane Dauer der Ribociclib-Exposition in der Studie betrug 33,0 Monate. 69,4 % der

Patientinnen und Patienten wurden > 24 Monate lang behandelt und 42,8 % der Patientinnen und

Patienten schlossen das 36-monatige Ribociclib-Behandlungsregime ab.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem gepoolten Datensatz von insgesamt1 065 Patientinnen, die Kisqali in Kombination mit endokriner Therapie (n = 582 in Kombination miteinem Aromatasehemmer und n = 483 in Kombination mit Fulvestrant) in den randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien MONALEESA-2, MONALEESA-7

NSAI-Subgruppe und MONALEESA-3 erhielten.

Die mediane Dauer der Studienbehandlung im Datensatz der gepoolten Phase-III-Studien betrug19,2 Monate. 61,7 % der Patientinnen wurden ≥ 12 Monate behandelt.

Die Nebenwirkungen in den klinischen Phase-III-Studien (Tabelle 7) bei Patientinnen und Patientenmit frühem Mammakarzinom sowie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden

Konventionen (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (kannauf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 7 In den klinischen Phase-III-Studien und nach der Markteinführung berichtete

Nebenwirkungen

Häufigkeit Patientinnen und Patienten mit Patientinnen mit fortgeschrittenemfrühem Mammakarzinom und einer oder metastasiertem

Anfangsdosis von 400 mg Ribociclib Mammakarzinom und einer

Anfangsdosis von 600 mg Ribociclib

Sehr häufig Infektionen1 Infektionen1

Sehr häufig Neutropenie, Leukopenie Neutropenie, Leukopenie, Anämie,

Lymphopenie

Häufig Anämie, Thrombozytopenie, Thrombozytopenie, febrile

Lymphopenie Neutropenie

Gelegentlich Febrile Neutropenie -

Sehr häufig - Verminderter Appetit

Häufig Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie,verminderter Appetit Hypophosphatämie

Sehr häufig Kopfschmerzen Kopfschmerzen, Benommenheit

Häufig Benommenheit Schwindel

Häufig - Erhöhter Tränenfluss, trockenes Auge

Häufig - Synkope

Sehr häufig Husten Dyspnoe, Husten

Häufig Dyspnoe, interstitielle Interstitielle Lungenkrankheit

Lungenkrankheit (ILD)/Pneumonitis (ILD)/Pneumonitis

Sehr häufig Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen,

Abdominalschmerzen2 Obstipation, Abdominalschmerzen2,

Stomatitis, Dyspepsie

Häufig Erbrechen, Stomatitis3 Dysgeusie

Häufig Hepatotoxizität4 Hepatotoxizität4

Sehr häufig Alopezie Alopezie, Hautausschlag5, Pruritus

Häufig Hautausschlag5, Pruritus Hauttrockenheit, Erythem, Vitiligo

Selten - Erythema multiforme

Nicht bekannt - Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Sehr häufig - Rückenschmerzen

Sehr häufig Fatigue, Asthenie, Pyrexie Fatigue, peripheres Ödem, Pyrexie,

Asthenie

Häufig Peripheres Ödem, oropharyngeale Oropharyngeale Schmerzen,

Schmerzen Mundtrockenheit

Untersuchungen

Sehr häufig Abnormale Ergebnisse von Abnormale Ergebnisse von

Leberfunktionstests6 Leberfunktionstests6

Häufig Erhöhter Kreatininwert im Blut, Erhöhter Kreatininwert im Blut,verlängerte QT-Zeit im verlängerte QT-Zeit im

Elektrokardiogramm Elektrokardiogramm1 Infektionen: Harnwegsinfektionen, Atemwegsinfektionen, Gastroenteritis (nur bei Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), Sepsis (< 1 %, nur bei Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom).2 Abdominale Schmerzen: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen.3 Stomatitis bei frühem Mammakarzinom umfasst: Stomatitis, Mukositis.4 Hepatotoxizität: Hepatische Zytolyse, hepatozelluläre Schädigung (nur bei Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), arzneimittelbedingter Leberschaden(< 1 % bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und bei Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), Hepatotoxizität, Leberversagen (nur bei

Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom), autoimmune Hepatitis(Einzelfall bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom und Einzelfall bei

Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom).5 Hautausschlag: Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag.6 Abnormale Ergebnisse von Leberfunktionstests: ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.

In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom war Neutropeniedie am häufigsten berichtete Nebenwirkung (62,5 %). Bei 45,1 % der Patientinnen und Patienten, die

Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI) erhielten, wurde eine Abnahme der

Neutrophilenzahl des Grads 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) berichtet.

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom, bei denen eine Neutropenie des Grads 2,3 oder 4 auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses 0,6 Monate. Diemediane Zeit bis zum Abklingen einer Neutropenie des Grads ≥ 3 (bis zur Normalisierung oder zum

Grad < 3) betrug 0,3 Monate in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI, nachdem die

Behandlung unterbrochen und/oder die Dosis reduziert und/oder die Behandlung abgesetzt wurde.

Über eine febrile Neutropenie wurde bei 0,3 % der Patientinnen und Patienten unter Kisqali in

Kombination mit einem AI berichtet. Die Rate an Behandlungsabbrüchen aufgrund einer Neutropeniewar bei Patientinnen und Patienten unter Kisqali in Kombination mit einem AI niedrig (1,1 %) (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinomwar Neutropenie die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (75,4 %), und eine Grad 3 oder 4

Abnahme der Neutrophilenzahlen (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 62,0 % der Patientinnenberichtet, die Kisqali plus irgendeine Kombination erhielten.

Die Zeit bis zum Auftreten einer Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 betrug bei den Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit diesem Ereignis im Median 17 Tage. Die

Zeit bis zur Rückbildung von Grad ≥ 3 (Normalisierung oder auf < Grad 3) betrug nach

Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion und/oder Abbruch der Behandlung in den

Behandlungsgruppen mit Kisqali plus irgendeiner Kombination im Median 12 Tage. Eine febrile

Neutropenie wurde bei ca. 1,7 % der Patientinnen, die in den Phase-III-Studien Kisqali erhielten,berichtet. Die Rate an Behandlungsabbrüchen aufgrund einer Neutropenie war niedrig (0,8 %) (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Alle Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, das Auftreten von Fieber unverzüglich zuberichten.

Hepatobiliäre Toxizität

In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom bzw.

fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom wurden Anstiege der Transaminasenbeobachtet.

In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom traten Ereignissehepatobiliärer Toxizität in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI häufiger auf als in der

Gruppe mit einem AI allein (26,4 % gegenüber 11,2 %), wobei bei Patientinnen und Patienten, die mit

Kisqali in Kombination mit einem AI behandelt wurden, über mehr Nebenwirkungen des Grads 3/4berichtet wurde (8,6 % gegenüber 1,7 %). Bei 8 Patientinnen und Patienten, die mit Kisqali in

Kombination mit AI behandelt wurden, kam es zu einem gleichzeitigen Anstieg von ALT oder ASTum mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs und des Gesamtbilirubins um mehr als das

Zweifache des oberen Normbereichs bei normalen alkalischen Phosphatase-Werten (bei 6 Patientinnenund Patienten normalisierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach

Absetzen von Kisqali wieder).

Dosisunterbrechungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12,4 % der mit

Kisqali in Kombination mit einem AI behandelten Patientinnen und Patienten mit frühem

Mammakarzinom berichtet. Der Grund dafür waren hauptsächlich erhöhte ALT-Werte (10,1 %)und/oder erhöhte AST-Werte (6,8 %). Dosisanpassungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer

Toxizität wurden bei 2,6 % der mit Kisqali in Kombination mit einem AI behandelten Patientinnenund Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT-Werte (1,9 %) und/oder erhöhter

AST-Werte (0,6 %). Zu einem Abbruch der Behandlung mit Kisqali kam es bei 8,9 % der Patientinnenund Patienten aufgrund abnormaler Leberfunktionstests und bei 0,1 % aufgrund von Hepatotoxizität(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der klinischen Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom traten80,9 % (165/204) der ALT- bzw. AST-Erhöhungen des Grads 3 oder 4 innerhalb der ersten6 Behandlungsmonate auf. Unter den Patientinnen und Patienten mit ALT/AST-Erhöhungen des

Grads 3 oder 4 in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI betrug die mediane Zeit biszum Auftreten der Erhöhungen 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung(Normalisierung oder ≤ Grad 2) betrug in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI0,7 Monate.

In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität unter Kisqali plus irgendeine Kombinationhäufiger auf als unter Placebo plus irgendeine Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei bei

Patientinnen, die mit Kisqali plus irgendeine Kombination behandelt wurden, über mehr

Nebenwirkungen des Grads 3/4 berichtet wurde (13,2 % bzw. 6,1 %). Erhöhungen von ALT (11,2 %versus 1,7 %) und AST (7,8 % versus 2,1 %) auf Grad 3 oder 4 wurden sowohl im Kisqali- als auchim Placebo-Arm berichtet. Gleichzeitige Erhöhungen von ALT oder AST auf mehr als das Dreifachedes oberen Normbereichs und von Gesamt-Bilirubin auf mehr als das Doppelte des oberen

Normbereichs mit alkalischer Phosphatase im Normbereich und ohne Cholestase, traten bei6 Patientinnen auf (4 Patientinnen in Studie A2301 [MONALEESA-2], deren Spiegel sich innerhalbvon 154 Tagen wieder normalisierten, und 2 Patientinnen in Studie F2301 [MONALEESA-3], deren

Spiegel sich innerhalb von 121 bzw. 532 Tagen wieder normalisierten, nachdem Kisqali abgesetztwurde). In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurden keine derartigen Fälle berichtet.

Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizitätwurden bei 12,3 % der mit Kisqali plus irgendeiner Kombination behandelten Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter

ALT-Werte (7,9 %) und/oder erhöhter AST-Werte (7,3 %). Zu einem Abbruch der Behandlung mit

Kisqali plus irgendeiner Kombination kam es bei 2,4 % der Patientinnen aufgrund abnormaler

Leberfunktionstests und bei 0,3 % aufgrund von Hepatotoxizität (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den klinischen Phase-III-Studien an Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom traten 70,9 % (90/127) der Grad 3 oder 4 ALT- bzw. AST-Erhöhungen innerhalbder ersten 6 Behandlungsmonate auf. Unter den Patientinnen mit Grad 3 oder 4

ALT/AST-Erhöhungen in der Gruppe mit Kisqali plus jegliche Kombination betrug die mediane Zeitbis zum Auftreten der Erhöhungen 92 Tage. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung(Normalisierung oder ≤ Grad 2) betrug in der Gruppe mit Kisqali plus irgendeine Kombination21 Tage.

In der Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom wurde bei 5,3 %der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI und bei 1,4 %der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit einem AI allein über Ereignisse einer QT-Intervall-

Verlängerung berichtet. In der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI traten QT-Intervall-

Verlängerungen hauptsächlich in Form von QT-Verlängerungen im EKG (4,3 %) in Erscheinung, diedie einzige bestätigte Nebenwirkung von Kisqali darstellten. Behandlungsunterbrechungen aufgrundvon QT-Verlängerungen im EKG und Synkopen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten

Patientinnen und Patienten berichtet. Dosisanpassungen aufgrund von QT-Verlängerungen im EKGwurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten berichtet.

Eine zentrale Analyse der EKG-Daten zeigte bei 10 Patientinnen und Patienten (0,4 %) in der Gruppemit Kisqali in Kombination mit einem AI und bei 4 Patientinnen und Patienten (0,2 %) in der Gruppemit einem AI allein mindestens einmal einen QTcF-Wert von > 480 ms nach Studienbeginn. Bei den

Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI mit einer

QTcF-Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese

Veränderungen waren durch eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisanpassung reversibel.

Eine Veränderung des QTcF-Werts um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei19 Patientinnen und Patienten (0,8 %) in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AIbeobachtet, während ein QTcF-Wert > 500 ms nach Studienbeginn bei 3 Patientinnen und Patienten(0,1 %) in der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI verzeichnet wurde.

In Studie E2301 (MONALEESA-7) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom war die beobachtete mittlere QTcF-Verlängerung gegenüber dem Ausgangswert inder Subgruppe mit Tamoxifen plus Placebo etwa 10 ms höher als in der Subgruppe mit NSAI plus

Placebo. Dies deutet darauf hin, dass Tamoxifen allein einen QTcF-Verlängerungseffekt hatte, der zuden in der Kisqali-plus-Tamoxifen-Gruppe beobachteten QTcF-Werten beitragen kann. Im Placebo-

Arm trat bei 6/90 Patientinnen (6,7 %) unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAIeine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf (siehe

Abschnitt 5.2). Eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswertwurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %) unter Kisqali plus Tamoxifen und bei 18/245 Patientinnen(7,3 %) unter Kisqali plus ein NSAI beobachtet. Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit

Tamoxifen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

In den klinischen Phase-III-Studien hatten 9,3 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem odermetastasiertem Mammakarzinom unter Kisqali plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant und 3,5 % der

Patientinnen unter Placebo plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant mindestens ein Ereignis einer

Verlängerung des QT-Intervalls (einschließlich verlängerter QT-Zeit im EKG und Synkope). Eine

Auswertung der EKG-Daten zeigte, dass 15 Patientinnen (1,4 %) im Vergleich zur Baseline einen

QTcF-Wert von > 500 ms hatten und 61 Patientinnen (5,8 %) eine Verlängerung des QTcF-Intervallsum > 60 ms zeigten. Torsade de Pointes wurde nicht berichtet. Dosisunterbrechungen/-anpassungenwurden bei 2,9 % der mit Kisqali plus Aromataseinhibitor oder Fulvestrant behandelten Patientinnenaufgrund einer verlängerten QT-Zeit im Elektrokardiogramm und Synkope berichtet.

Die Analyse der EKG-Daten zeigte bei 55 Patientinnen (5,2 %) in der Gruppe unter Kisqali plus

Aromatasehemmer oder Fulvestrant und 12 Patientinnen (1,5 %) in der Gruppe unter Placebo plus

Aromatasehemmer oder Fulvestrant mindestens einmal einen QTcF-Wert von > 480 ms nach

Studienbeginn. Bei den Patientinnen mit einer QTcF-Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane

Zeit bis zum Auftreten unabhängig von der Kombination 15 Tage, und diese Veränderungen warennach Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion reversibel (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Patientinnen und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In der klinischen Phase-III-Studie an Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom wurden983 Patientinnen und Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 71 Patientinnen und

Patienten mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientinund kein Patient mit einer schweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen (siehe

Abschnitt 5.1).

In den drei Zulassungsstudien wurden 341 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem

Mammakarzinom mit leichten Nierenfunktionsstörungen und 97 Patientinnen mit mäßigen

Nierenfunktionsstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit einer schweren

Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen (siehe Abschnitt 5.1). Es bestand eine

Korrelation zwischen dem Grad der Nierenfunktionsstörung zu Beginn der Studien und den

Kreatininwerten im Blut während der Behandlung. Bei Patientinnen mit leichter oder mäßiger

Nierenfunktionsstörung wurden leicht erhöhte Raten von QT-Verlängerung und Thrombozytopeniebeobachtet. Empfehlungen zur Überwachung und Dosisanpassung beim Auftreten dieser Toxizitätensiehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit berichteten Fällen einer Überdosis von Kisqali vor. Im Falleeiner Überdosis können Symptome wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Darüber hinaus könnenhämatologische (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie) Toxizitäten und möglicherweise

QTc-Verlängerungen auftreten. In allen Fällen einer Überdosis sollten nach Bedarf allgemeineunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EF02

Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Es führt inbiochemischen Tests zu einer Hemmung von 50 % (IC50) bei Konzentrationen von 0,01 (4,3 ng/ml)bzw. 0,039 μM (16,9 ng/ml). Diese Kinasen werden durch Bindung an D-Cycline aktiviert und spieleneine wichtige Rolle in den Signalwegen, die zur Zellzyklusprogression und Zellproliferation führen.

Der Cyclin-D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression durch Phosphorylierung des

Retinoblastom-Proteins (pRb).

Ribociclib verringerte in vitro die Phosphorylierung von pRb, was in einem Stillstand in der G1-Phasedes Zellzyklus, einer verringerten Proliferation und einem seneszenten Phänotyp in

Brustkrebsmodellen resultierte. Die Behandlung mit Ribociclib als Monotherapie führte in vivo zu

Tumorregressionen, die mit der Hemmung der Phosphorylierung von pRb korreliert.

Bei In-vivo-Studien mit Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modellen, die von

Patientinnen gewonnen wurden, führten Kombinationen aus Ribociclib und Antiöstrogenen (wie

Letrozol) im Vergleich zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu einer überlegenen Hemmung des

Tumorwachstums mit einer anhaltenden Tumorregression und einer Verzögerung des weiteren

Wachstums, nachdem die Gabe beendet wurde. Bei Verabreichung an Patientinnen und Patienten kann

Ribociclib auch immunmodulatorisch wirken, indem es regulatorische T-Zellen und die relative

Anzahl von CD3+-T-Zellen verringert. Außerdem wurde die In-vivo-Antitumor-Aktivität von

Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in immundefizienten Mäusen mit menschlichen ZR751

ER+-Brustkrebs-Xenotransplantaten untersucht. Die Kombination mit Fulvestrant führte zu einerkompletten Hemmung des Tumorwachstums.

Bei Untersuchung an einer Auswahl von Brustkrebs-Zelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich

Ribociclib in den ER-positiven Brustkrebs-Zelllinien als wirksamer als in den ER-negativen

Zelllinien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivitätvon Ribociclib erforderlich.

Kardiale Elektrophysiologie3 aufeinanderfolgende EKGs wurden nach Gabe einer Einzeldosis und nach Erreichen des Steady

States aufgezeichnet, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patientinnen mitfortgeschrittener Krebserkrankung zu beurteilen. In einer Analyse zur Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik wurden insgesamt 997 Patientinnen untersucht, die mit Ribociclib in Dosen von 50bis 1 200 mg behandelt wurden. Die Analyse deutete darauf hin, dass Ribociclib zu einerkonzentrationsabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls führt.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom betrug die geschätztemittlere QTcF-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für 600 mg Kisqali in Kombination mit

NSAI oder Fulvestrant 22,0 ms (90 %-KI: 20,56; 23,44) bzw. 23,7 ms (90 %-KI: 22,31; 25,08) bei dergeometrischen mittleren Cmax im Steady State, verglichen mit 34,7 ms (90%-KI: 31,64; 37,78) in

Kombination mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patientinnen und Patienten mit frühem Mammakarzinom kommt es zu einer ähnlichenkonzentrationsabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls. Die geschätzte mittlere

QTcF-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wird bei Patientinnen und Patienten mit frühem

Mammakarzinom, die 400 mg Kisqali erhalten, geringer eingeschätzt als bei Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die mit 600 mg Kisqali behandelt werden.

Frühes Mammakarzinom

Studie CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur

Behandlung von prä-/postmenopausalen Frauen sowie von Männern mit einem HR-positiven, HER2-negativen frühen Mammakarzinom im anatomischen Stadium II oder III, unabhängig vom

Lymphknotenstatus, mit hohem Rezidivrisiko in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI,

Letrozol oder Anastrozol) im Vergleich zu AI allein untersucht. Das Mammakarzinom wies folgende

Eigenschaften auf:

* Anatomisches Stadium der Gruppe IIB-III oder

* Anatomisches Stadium der Gruppe IIA und:

o Lymphknotenstatus positiv odero Lymphknotenstatus negativ mit:

- Histologischem Grad 3 oder

- Histologischem Grad 2 mit einem der folgenden Kriterien:

- Ki67 ≥ 20 %

- Hochrisiko laut Genexpressionsanalyse

Prämenopausale Frauen und Männer erhielten außerdem Goserelin. Unter Anwendung der TNM-

Kriterien wurden in die NATALEE-Studie Patientinnen und Patienten mit jeglichem

Lymphknotenbefall oder, falls kein Lymphknotenbefall vorlag, mit einer Tumorgröße von > 5 cm odereiner Tumorgröße von 2-5 cm mit entweder Grad 2 (und hohem genomischen Risiko oder Ki67≥ 20 %) oder Grad 3 aufgenommen.

Insgesamt wurden 5 101 Patienten, darunter 20 Männer im Verhältnis 1:1 randomisiert und einer

Behandlung mit 400 mg Kisqali in Kombination mit einem AI (n = 2 549) oder einem AI allein(n = 2 552) zugeteilt. Die randomisierte Behandlungszuteilung erfolgte stratifiziert nach:

anatomischem Stadium (Gruppe II [n = 2 154 (42,2 %)] versus Gruppe III [n = 2 947 (57,8 %)]),vorheriger Behandlung (neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie Ja [n = 4 432 (86,9 %)] versus Nein[n = 669 (13,1 %)]), Menopausenstatus (prämenopausale Frauen sowie Männer [n = 2 253 (44,2 %)]versus postmenopausale Frauen [n = 2 848 (55,8 %)]) und geographischer Region(Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien [n = 3 128 (61,3 %)] versus restliche Welt [n = 1 973 (38,7 %)]).

Kisqali wurde in einer Dosis von 400 mg einmal täglich über 21 aufeinander folgende Tage oralverabreicht, gefolgt von einer Behandlungspause von 7 Tagen, in Kombination mit 2,5 mg Letrozoloder 1 mg Anastrozol oral einmal täglich über 28 Tage. Goserelin wurde in einer Dosis von 3,6 mg alsinjizierbares subkutanes Implantat an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus verabreicht. Die Therapie mit

Kisqali wurde bis zum Abschluss einer 3-jährigen Behandlung fortgeführt, gerechnet ab dem Datumder Randomisierung (ungefähr 39 Zyklen).

Die Patientinnen und Patienten in dieser Studie wiesen ein medianes Alter von 52 Jahren auf (Spanne24 bis 90). 15,2 % der Patientinnen und Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, davon waren123 Patientinnen und Patienten (2,4 %) 75 Jahre alt und älter. Unter den Patientinnen und Patientenwaren Kaukasier (73,4 %), Asiaten (13,2 %) und Schwarze oder Afroamerikaner (1,7 %). Alle

Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Innerhalb von12 Monaten vor Studieneinschluss hatten insgesamt 88,2 % der Patientinnen und Patienten eineneoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie und 71,6 % der Patientinnen und Patienten eineneoadjuvante oder adjuvante endokrine Therapie erhalten.

Als primärer Endpunkt der Studie diente das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease-freesurvival; iDFS), definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem erstmaligen Auftretenvon: invasiven lokalen Rezidiven, invasiven regionären Rezidiven, Fernrezidiven, Tod (jeglicher

Ursache), kontralateralen invasiven Mammakarzinomen oder zweiten primären invasiven Karzinomenaußerhalb der Brust (mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut).

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse erreicht (Datenschnitt 11. Januar2023). Unter der Behandlung mit Kisqali in Kombination mit einem AI wurde gegenüber der

Behandlung mit einem AI allein eine statistisch signifikante Verbesserung des iDFS festgestellt (HR:

0,748, 95 %-KI: 0,618; 0,906; p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test 0,0014). Diebeobachteten Ergebnisse waren über die Subgruppen anatomisches Stadium, Menopausenstatus,geographische Region, Lymphknotenstatus, Alter, Ethnie und vorherige adjuvante/neoadjuvante

Chemotherapie oder Antihormontherapien hinweg konsistent.

Daten aus einer weiteren Analyse (Datenschnitt 21. Juli 2023) sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Die

Kaplan-Meier-Kurve zum iDFS ist in Abbildung 1 dargestellt. Die mediane Behandlungsdauer zum

Zeitpunkt der finalen Analyse des iDFS betrug etwa 30 Monate, wobei sich die mediane

Nachbeobachtungszeit hinsichtlich des iDFS in beiden Studiengruppen auf 33,3 Monate belief. Die

Daten zum Gesamtüberleben (OS) sind noch unreif. Insgesamt sind 172 Patientinnen und Patienten(3,5 %) verstorben (83/2 525 in der Ribociclib-Gruppe versus 89/2 442 in der Gruppe mit AI allein,

HR 0,892, 95 %-KI: 0,661; 1,203).

Tabelle 8 NATALEE - Wirksamkeitsergebnisse (iDFS) auf Grundlage der Beurteilung durchden Prüfarzt (FAS) (Datenschnitt 21. Juli 2023)

Kisqali plus AI* AI

N = 2 549 N = 2 552invasiv-krankheitsfreies Überleben (iDFSa)

Anzahl Patient(inn)en mit einem Ereignis (n, %) 226 (8,9 %) 283 (11,1 %)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,749 (0,628; 0,892)p-Wertb 0,0006iDFS nach 36 Monaten (%, 95 %-KI) 90,7 (89,3; 91,8) 87,6 (86,1; 88,9)

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patient(inn)en.a iDFS definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem erstmaligen Auftreten von:

invasiven lokalen Rezidiven, invasiven regionären Rezidiven, Fernrezidiven, Tod (jeglicher Ursache),kontralateralen invasiven Mammakarzinomen oder zweiten primären invasiven Karzinomenaußerhalb der Brust (mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut).b nominaler p-Wert stammt aus einem einseitigen stratifizierten Log-Rank-Test.

* Letrozol oder Anastrozol

Abbildung 1 NATALEE - Kaplan-Meier-Kurve zum iDFS auf Grundlage der Beurteilungdurch den Prüfarzt (Datenschnitt 21. Juli 2023)20 Behandlung Ereignisse/Gesamt HR (95 %-KI)

AI + Ribociclib 226/2 549 0,749 (0,628; 0,892)10 Nur AI 283/2 552 Referenz

Stratifizierter Log-Rank p-Wert: 0,0006 + Zensur0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Zeit (Monate)

AI + Ribociclib 2 549 2 350 2 273 2 204 2 100 1 694 1 111 368 21 0

Nur AI 2 552 2 241 2 169 2 080 1 975 1 597 1 067 354 26 0

AI = Aromatasehemmer (Letrozol oder Anastrozol)

Einseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test.

In der Gruppe mit Kisqali in Kombination mit einem AI gab es 204 (8,0 %) Ereignisse eines

Fernmetastasen-freien Überlebens (distant disease-free survival; DDFS), verglichen mit 256 (10 %)

Ereignissen in der Gruppe mit AI allein (HR: 0,749, 95 %-KI: 0,623; 0,900).

Fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischenklinischen Phase-III-Studie mit postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem,

HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, deren fortgeschrittene Erkrankung bisher noch nicht

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit %behandelt worden war und die entweder in Kombination mit Letrozol oder mit Letrozol alleinebehandelt wurden, untersucht.

Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 600 mg

Kisqali und Letrozol (n = 334) oder Placebo und Letrozol (n = 334), stratifiziert nach vorhandenen

Leber- und/oder Lungenmetastasen (Ja [n = 292 (44 %)] versus Nein [n = 376 (56 %)]). Diedemographischen und Krankheitsmerkmale der Studiengruppen waren zur Baseline ausgewogen undvergleichbar. Kisqali wurde als orale Dosis von 600 mg täglich über 21 aufeinanderfolgende Tagegegeben, gefolgt von 7 einnahmefreien Tagen, in Kombination mit 2,5 mg Letrozol einmal täglichüber 28 Tage. Es war nicht erlaubt, dass Patientinnen während der Studie oder bei

Krankheitsprogression aus der Placebo- in die Kisqali-Gruppe wechseln.

Die in der Studie aufgenommenen Patientinnen waren im Median 62 Jahre alt (Spanne: 23 bis 91).

44,2 % der Patientinnen waren 65 Jahre und älter und 69 davon über 75 Jahre alt. Unter den

Patientinnen waren Kaukasier (82,2 %), Asiaten (7,6 %) und Schwarze (2,5 %). Alle Patientinnenhatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Vor Eintritt in die Studie hatten im Kisqali-Arm46,6 % der Patientinnen eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten und 51,3 % wurdenzuvor mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Antihormontherapie behandelt. 34,1 % waren

De-novo-Patientinnen. Bei 22,0 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen, bei 58,8 % der

Patientinnen lag eine viszerale Erkrankung vor. Eine vorangegangene (neo)adjuvante Therapie mit

Anastrozol oder Letrozol musste mindestens 12 Monate vor Randomisierung in die Studie beendetsein.

Primäre Analyse

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei einer geplanten Interimsanalyse, die durchgeführt wurde,nachdem 80 % der geplanten Ereignisse in Bezug auf progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß der'Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST v1.1) und basierend auf der Beurteilungdurch den Prüfarzt in der Gesamtpopulation (alle randomisierten Patientinnen) beobachtet wurden,erreicht. Dies wurde durch eine verblindete, zentrale, radiologische Bewertung bestätigt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten im vollständigen Datenset bei Patientinnen, die Kisqali plus

Letrozol erhalten hatten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit einem klinischbedeutsamen Behandlungseffekt gegenüber Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhalten hatten(Hazard Ratio von 0,556, 95 %-KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert0,00000329).

Der allgemeine Gesundheitszustand und Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL)zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen der Kisqali-plus-Letrozol-Gruppe und der

Placebo-plus-Letrozol-Gruppe.

Aktualisierte Wirksamkeitsdaten (Datenschnitt: 02. Januar 2017) sind in den Tabellen 9 und 10dargestellt.

Das mediane PFS betrug 25,3 Monate (95 %-KI: 23,0; 30,3) bei Patientinnen, die Ribociclib plus

Letrozol erhielten und 16,0 Monate (95 %-KI: 13,4; 18,2) bei Patientinnen, die Placebo plus Letrozolerhielten. Geschätzte 54,7 % der Patientinnen, die Ribociclib plus Letrozol erhielten, waren im

Vergleich zu 35,9 % in der Placebo-plus-Letrozol-Gruppe nach 24 Monaten progressionsfrei.

Tabelle 9 MONALEESA-2 - Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen

Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

Aktualisierte Analyse

Kisqali plus Letrozol Placebo plus Letrozol

N = 334 N = 334

Progressionsfreies Überleben

Medianes PFS [Monate] 25,3 (23,0; 30,3) 16,0 (13,4; 18,2)(95 %-KI)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,568 (0,457; 0,704)p-Werta 9,63×10-8

KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnenap-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.

Abbildung 2 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-Kurve zum PFS auf Grundlage der

Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)60 Zensierter Zeitpunkt:

Ribociclib (n = 334)

Placebo (n = 334)

Zahl der Ereignisse- Ribociclib: 140, Placebo: 205

Hazard Ratio = 0,568; 95 %-KI [0,457; 0,704]

Kaplan-Meier-Median - Ribociclib: 25,3 Monate; Placebo: 16,0 Monate

Log-Rank p-Wert = 9,63*10^(-8)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Zeit (Monate)

Zahl der noch exponierten Patientinnen

Z eit 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

R ibociclib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0

P lacebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0

Es wurden mehrere vorab definierte PFS-Subgruppenanalysen basierend auf prognostischen Faktorenund Charakteristika zur Baseline durchgeführt, um die interne Konsistenz des Behandlungseffekts zuuntersuchen. Eine Verringerung des Risikos von Krankheitsprogression oder Tod wurde für den

Kisqali-plus-Letrozol-Arm in allen individuellen Patientensubgruppen hinsichtlich Alter, Ethnie,vorheriger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie oder Hormontherapie, Leber- und/oder

Lungenbeteiligung sowie nur in Knochen auftretender Metastasierung beobachtet. Diese warsignifikant für Patientinnen mit Leber- und/oder Lungenmetastasen (HR: 0,561 [95 %-KI: 0,424;0,743], medianes progressionsfreies Überleben [mPFS] 24,8 Monate für Kisqali-plus-Letrozol versus13,4 Monate für Letrozol alleine oder ohne Leber- und/oder Lungenmetastasen (HR: 0,597 [95 %-KI:

0,426; 0,837], mPFS 27,6 Monate versus 18,2 Monate).

Aktualisierte Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und die klinische Nutzenrate sind in Tabelle 10dargestellt.

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Tabelle 10 MONALEESA-2 - Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der

Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

Analyse Kisqali plus Letrozol Placebo plus p-Wertc(%, 95 %-KI) Letrozol(%, 95 %-KI)

Vollständiges Datenset N = 334 N = 334

Gesamtansprechratea 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10-5

Klinische Nutzenrateb 79,9 (75,6; 84,2) 73,1 (68,3; 77,8) 0,018

Patientinnen mit n = 257 n = 245messbarer Erkrankung

Gesamtansprechratea 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10-4

Klinische Nutzenrateb 80,2 (75,3; 85,0) 71,8 (66,2; 77,5) 0,018a ORR: Gesamtansprechrate = Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem

Ansprechenb CBR: Klinische Nutzenrate = Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem

Ansprechen (+ stabiler Erkrankung oder nicht-vollständigem Ansprechen/nicht-progressiver

Erkrankung ≥ 24 Wochen)c p-Werte aus einseitigem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test

Finale OS-Analyse

Die Ergebnisse dieser finalen OS-Analyse für die gesamte Studienpopulation sind in Tabelle 11 und

Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 11 MONALEESA-2 - Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Datenschnitt: 10. Juni 2021)

Gesamtüberleben, gesamte Kisqali plus Letrozol Placebo plus Letrozol

Studienpopulation N = 334 N = 334

Anzahl der Ereignisse - n 181 (54,2) 219 (65,6)[%]

OS, Median [Monate] (95 %- 63,9 (52,4; 71,0) 51,4 (47,2; 59,7)

KI)

Hazard Ratioa (95 %-KI) 0,765 (0,628; 0,932)p-Wertb 0,004

Rate ohne OS-Event, (%)(95 %-KI)24 Monate 86,6 (82,3; 89,9) 85,0 (80,5; 88,4)60 Monate 52,3 (46,5; 57,7) 43,9 (38,3; 49,4)72 Monate 44,2 (38,5; 49,8) 32,0 (26,8; 37,3)

KI = Konfidenzintervalla Hazard Ratio aus stratifiziertem PH-Modell nach Coxb p-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test (p < 0,0219 um eine überlegene Wirksamkeitanzugeben).

Stratifizierung nach Status der Lungen- und/oder Lebermetastasen gemäß IRT (Interactive Response

Technology)

Abbildung 3 MONALEESA-2 - Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der

Gesamtpopulation (Datenschnitt: 10. Juni 2021)

Zensierung

Ribociclib (N = 334)

Placebo (N = 334)

Anzahl der Ereignisse

Ribociclib: 181, Placebo: 219

Hazard Ratio = 0,76595 %-KI [0,628; 0,932]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib: 63,9 Monate

Placebo: 51,4 Monate

Log-Rank p-Wert = 0,004

Zeit (Monate)

Anz. noch exponierter Patientinnen

Zeit

R ibociclib

Placebo

Log-Rank-Test und Cox-PH-Modell sind stratifiziert nach Leber- und/oder Lungenmetastasen gemäß IRT.

P-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischenklinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit

Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativen fortgeschrittenen Brustkrebs in Kombination mit einem

NSAI oder Tamoxifen plus Goserelin versus Placebo in Kombination mit einem NSAI oder

Tamoxifen plus Goserelin beurteilt. Die Patientinnen in MONALEESA-7 hatten keine vorherigeendokrine Therapie ihrer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung erhalten.

Insgesamt 672 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 auf Kisqali 600 mg plus NSAI/Tamoxifen plus

Goserelin (n = 335) oder Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin (n = 337) randomisiert. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach: Vorhandensein von Leber- und/oder Lungenmetastasen (Ja[n = 344 (51,2 %)] versus Nein [n = 328 (48,8 %)]), vorheriger Chemotherapie der fortgeschrittenen

Erkrankung (Ja [n = 120 (17,9 %)] versus Nein [n = 552 (82,1 %)]) und endokrinem

Kombinationspartner (NSAI und Goserelin [n = 493 (73,4 %)] versus Tamoxifen und Goserelin[n = 179 (26,6 %)]). Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankungwaren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in einer

Dosis von 600 mg täglich für 21 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von7 behandlungsfreien Tagen, in Kombination mit NSAI (Letrozol 2,5 mg oder Anastrozol 1 mg) oder

Tamoxifen (20 mg) oral einmal täglich für 28 Tage und Goserelin (3,6 mg) subkutan alle 28 Tage biszur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Ein Wechsel der Patientinnen von Placebo zu

Kisqali war während der Studie oder nach Krankheitsprogression nicht erlaubt. Ein Wechsel desendokrinen Kombinationspartners war ebenfalls nicht zulässig.

Die Patientinnen in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58 Jahre),und 27,7 % der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patientinnen waren

Kaukasier (57,7 %), Asiaten (29,5 %) oder Schwarze (2,8 %), und fast alle Patientinnen (99,0 %)hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 zur Baseline. Vor Aufnahme in die Studie hatten14 % der 672 Patientinnen eine vorherige Chemotherapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten;32,6 % der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie und 18,0 % eine neoadjuvante

Chemotherapie erhalten; 39,6 % wurden zuvor mit einer adjuvanten Antihormontherapie und 0,7 %mit einer neoadjuvanten Antihormontherapie behandelt. In der Studie E2301 hatten 40,2 % der

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Patientinnen eine De-novo-Metastasierung, bei 23,7 % waren nur die Knochen betroffen und bei56,7 % lag eine viszerale Erkrankung vor.

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse nach beobachteten 318 Ereignissenbezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach den

Kriterien von RECIST v1.1 im vollständigen Analysedatensatz (alle randomisierten Patientinnen)erreicht. Die primären Wirksamkeitsergebnisse wurden durch die PFS-Ergebnisse auf der Basis einerverblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Bewertung bestätigt. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse 19,2 Monate.

In der Gesamtstudienpopulation zeigten die Wirksamkeitsergebnisse eine statistisch signifikante

Verbesserung des PFS bei Patientinnen unter Kisqali plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin im

Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin (Hazard Ratio 0,553,95 %-KI: 0,441; 0,694, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert 9,83x10-8) mit einem klinischbedeutsamen Behandlungseffekt. Das mediane PFS betrug 23,8 Monate (95 %-KI: 19,2; NE) für diemit Kisqali plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin behandelten Patientinnen und 13,0 Monate (95 %-

KI: 11,0; 16,4) für Patientinnen, die Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin erhielten.

Die Verteilung des PFS ist in der Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Gesamtpopulationgemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Zensierung

Ribociclib (n = 335)

Placebo (n = 337)

Anzahl der Ereignisse

Ribociclib: 131, Placebo: 187

Hazard Ratio = 0,55395 %-KI [0,441; 0,694]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib: 23,8 Monate

Placebo: 13,0 Monate

Log-Rank p-Wert = 9,83*10^(-8)

Zeit (Monate)

Anz. noch exponierter Patientinnen

Zeit (Monate)

Ribociclib

Placebo

Die PFS-Ergebnisse auf der Basis der unabhängigen, verblindeten, zentralen radiologischen

Bewertung einer nach Zufallskriterien ausgewählten Subgruppe von ca. 40 % der randomisierten

Patientinnen bestätigten die primären Wirksamkeitsergebnisse gemäß der Bewertung durch den

Prüfarzt (Hazard Ratio 0,427, 95 %-KI: 0,288; 0,633).

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 89 (13 %)

Todesfällen (HR 0,916 [95 %-KI: 0,601; 1,396]) noch unreif.

Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 war im

Kisqali-Arm (40,9 %; 95 %-KI: 35,6; 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7 %; 95 %-KI: 24,8; 34,6,p = 0,00098). Die beobachtete klinische Nutzenrate (CBR) war im Kisqali-Arm (79,1 %; 95 %-KI:

74,8; 83,5) höher als im Placebo-Arm (69,7 %; 95 %-KI: 64,8;74,6, p = 0,002).

In der vorgegebenen Subgruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in

Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, betrug das mediane PFS 27,5 Monate (95 %-

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

KI: 19,1; NE) in der Kisqali-plus-NSAI-Subgruppe und 13,8 Monate (95 %-KI: 12,6; 17,4) in der

Placebo-plus-NSAI-Subgruppe [HR: 0,569; 95 %-KI: 0,436; 0,743]. Die Wirksamkeitsergebnisse sindin Tabelle 12 zusammengefasst, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS sind in Abbildung 5dargestellt.

Tabelle 12 MONALEESA-7 - Wirksamkeitsergebnisse (PFS) bei Patientinnen unter NSAI

Kisqali plus NSAI Placebo plus NSAIplus Goserelin plus Goserelinn = 248 n = 247

Progressionsfreies Überlebena

Medianes PFS [Monate] (95 %- 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4)

KI)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,569 (0,436; 0,743)

KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patientinnen, NE = nicht abschätzbar.a PFS gemäß radiologischer Bewertung durch den Prüfarzt

Abbildung 5 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß Bewertung durchden Prüfarzt bei Patientinnen unter NSAI

Zensierung

Ribociclib (n = 248)

Placebo (n = 247)

Anzahl der Ereignisse

Ribociclib: 92, Placebo: 132

Hazard Ratio = 0,56995 %-KI [0,436; 0,743]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib: 27,5 Monate

Placebo: 13,8 Monate

Zeit (Monate)

Anz. noch exponierter Patientinnen

Zeit (Monate)

Ribociclib

Placebo

Die Wirksamkeitsergebnisse für Gesamtansprechrate (ORR) und klinische Nutzenrate (CBR) gemäß

Beurteilung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 sind in Tabelle 13 aufgeführt.

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Tabelle 13 MONALEESA-7 - Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) gemäß Bewertung durchden Prüfarzt bei Patientinnen unter NSAI

Analyse Kisqali plus NSAI plus Placebo plus NSAI plus

Goserelin Goserelin(%, 95 %-KI) (%, 95 %-KI)

Vollständiger Analysedatensatz n = 248 n = 247

Gesamtansprechrate (ORR)a 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8)

Klinische Nutzenrate (CBR)b 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1)

Patientinnen mit messbarer n = 192 n = 199

Erkrankung

Gesamtansprechratea 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9)

Klinische Nutzenrateb 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5)aORR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem AnsprechenbCBR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen (+ stabiler

Erkrankung oder nicht-vollständigem Ansprechen/nicht-progredienter Erkrankung ≥ 24 Wochen)

Die Ergebnisse in der Kisqali-plus-NSAI-Subgruppe waren in allen Subgruppen hinsichtlich Alter,

Ethnie, vorheriger adjuvanter/neoadjuvanter Chemotherapie oder Antihormontherapie, Leber-und/oder Lungenbeteiligung und Metastasierung nur in Knochen einheitlich.

Reifere Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit cut-off 30. November 2018 sind in Tabelle 14 und den

Abbildungen 6 und 7 dargestellt.

In der zweiten OS-Analyse wurde der wichtigste sekundäre Endpunkt, nämlich eine statistischsignifikante Verbesserung des OS, erreicht.

Tabelle 14 MONALEESA-7 - Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Datenschnitt: 30. November2018)

Aktualisierte Analyse

Gesamtüberleben, gesamte Kisqali 600 mg Placebo

Studienpopulation N = 335 N = 337

Anzahl der Ereignisse - n [%] 83 (24,8) 109 (32,3)

OS, Median [Monate] NE (NE; NE) 40,9 (37,8; NE)(95 %-KI)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,712 (0,535; 0,948)p-Werta 0,00973

Gesamtüberleben, Kisqali 600 mg Placebo

NSAI-Subgruppe n = 248 n = 247

Anzahl der Ereignisse - n [%] 61 (24,6) 80 (32,4)

OS, Median [Monate] NE (NE; NE) 40,7 (37,4; NE)(95 %-KI)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,699 (0,501; 0,976)

KI = Konfidenzintervall, NE = nicht abschätzbar, N = Anzahl Patientinnen;ap-Wert aus einseitigem Log-Rank-Test, stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen,vorhergehender Chemotherapie wegen fortgeschrittener Erkrankung und endokrinem

Kombinationspartner nach IRT (Interactive Response Technology)

Abbildung 6 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-Kurve der finalen OS-Analyse(Datenschnitt: 30. November 2018)

Zensierung

Ribociclib (N = 335)

Placebo (N = 337)

Anzahl der Ereignisse

Ribociclib: 83, Placebo: 109

Hazard Ratio = 0,71295 %-KI [0,535; 0,948]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib: NE

Placebo: 40,9 Monate

Log-Rank p-Wert = 0,00973

Zeit (Monate)

Anz. noch exponierter Patientinnen

Zeit (Monate)

Ribociclib

Placebo

Log-Rank-Test und Cox-Modell sind stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorhergehender

Chemotherapie wegen fortgeschrittener Erkrankung und endokrinem Kombinationspartner nach IRT

Abbildung 7 MONALEESA-7 - Kaplan-Meier-Kurve der finalen OS-Analyse bei Patientinnen,die einen NSAI erhalten haben (Datenschnitt: 30. November 2018)

Zensierung

Ribociclib (N = 248)

Placebo (N = 245)

Anzahl der Ereignisse

Ribociclib: 61, Placebo: 80

Hazard Ratio = 0,69995 %-KI [0,501; 0,976]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib: NE

Placebo: 40,7 Monate

Zeit (Monate)

Anz. noch exponierter Patientinnen

Zeit (Monate)

Ribociclib

Placebo

Hazard Ratio basiert auf nicht-stratifiziertem Cox-Model

Darüber hinaus war die Wahrscheinlichkeit von Progression oder Tod während der nächsten

Therapielinie (PFS2) bei Patientinnen, die zuvor Ribociclib in der Studie erhalten hatten, mit einer HRvon 0,692 (95 %-KI: 0,548; 0,875) in der Gesamtpopulation geringer als im Placebo-Arm. Im Medianbetrug PFS2 im Placebo-Arm 32,3 Monate (95 %-KI: 27,6; 38,3) vs. 'nicht erreicht“ (95 %-KI: 39,4;

NE) im Ribociclib-Arm. Vergleichbare Ergebnisse wurden in der NSAI-Subgruppe mit einer HR von0,660 (95 %-KI: 0,503; 0,868) und einem medianen PFS2 von 32,3 Monaten (95 %-KI: 26,9; 38,3) im

Placebo-Arm vs. 'nicht erreicht“ (95 %-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm beobachtet.

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%) Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali wurde in Kombination mit Fulvestrant versus Fulvestrant allein in einer im Verhältnis2:1 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studiean 726 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem

Brustkrebs beurteilt, die noch keine oder nur eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.

Die Patientinnen in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 63 Jahren (Bereich: 31 bis 89 Jahre).

46,7 % der Patientinnen waren 65 Jahre alt oder älter, darunter 13,8 % der Patientinnen im Alter von75 Jahren oder älter. Die Patientinnen waren Kaukasier (85,3 %), Asiaten (8,7 %) oder Schwarze(0,7 %), und fast alle Patientinnen (99,7 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In die

Studie wurden Patientinnen mit Erst- und Zweitlinientherapie aufgenommen (19,1 % hatten eine De-novo-Metastasierung). Vor Aufnahme in die Studie hatten 42,7 % der Patientinnen eine adjuvante

Chemotherapie und 13,1 % eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, während 58,5 % eineadjuvante endokrine Therapie und 1,4 % eine neoadjuvante endokrine Therapie sowie 21 % einevorherige endokrine Therapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten hatten. In der Studie F2301waren bei 21,2 % der Patientinnen nur die Knochen befallen und bei 60,5 % lag eine viszerale

Erkrankung vor.

Primäre Analyse

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse nach beobachteten 361 Ereignissenbezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach den

Kriterien von RECIST v1.1 im vollständigen Analysedatensatz (alle randomisierten Patientinnen,

Datenschnitt: 03. November 2017) erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunktder primären PFS-Analyse 20,4 Monate.

Die primären Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei

Patientinnen unter Kisqali plus Fulvestrant im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus

Fulvestrant im vollständigen Analysedatensatz (Hazard Ratio 0,593, 95 %-KI: 0,480; 0,732,einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 4,1x10-7), mit einer geschätzten Reduktion desrelativen Risikos für Progression oder Tod von 41 % zugunsten des Kisqali-plus-Fulvestrant-Arms.

Die primären Wirksamkeitsergebnisse wurden durch eine stichprobenartige zentrale Überprüfungeines Teildatensatzes der Bildgebung von 40 % mittels verblindeter, unabhängiger, zentralerradiologischer Bewertung bestätigt (Hazard Ratio 0,492, 95 %-KI: 0,345; 0,703).

Eine deskriptive Aktualisierung des PFS wurde zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des

Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Gesamtpopulationund die Subgruppen auf der Basis der vorherigen endokrinen Therapie sind in Tabelle 15zusammengefasst, und die Kaplan-Meier-Kurve ist in Abbildung 8 dargestellt.

Tabelle 15 MONALEESA-3 (F2301) - Aktualisierte PFS-Ergebnisse gemäß Bewertung durch

Prüfärzte (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Kisqali plus Fulvestrant Placebo plus Fulvestrantn = 484 n = 242

Progressionsfreies Überleben in der Gesamtpopulation

Anzahl der Ereignisse - n [%] 283 (58,5) 193 (79,8)

Medianes PFS [Mon.] (95 %-KI) 20,6 (18,6; 24,0) 12,8 (10,9; 16,3)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,587 (0,488; 0,705)

Erstlinien-Subgruppea Kisqali plus Fulvestrant Placebo plus Fulvestrantn = 237 n = 128

Anzahl der Ereignisse - n [%] 112 (47,3) 95 (74,2)

Medianes PFS [Mon.] (95 %- 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6)

KI)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,546 (0,415; 0,718)

Subgruppe mit Zweitlinie oder Kisqali plus Fulvestrant Placebo plus Fulvestrant

Frührezidivb n = 237 n = 109

Anzahl der Ereignisse - n [%] 167 (70,5) 95 (87,2)

Medianes PFS [Mon.] (95 %- 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0)

KI)

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,571 (0,443; 0,737)

KI = Konfidenzintervalla Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs ohne vorherige endokrine Therapie und

Patientinnen, die nach Abschluss der 12-monatigen (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein

Rezidiv erlitten.b Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder innerhalb von 12 Monatennach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie rezidivierte, sowie Patientinnen, die nacheiner endokrinen Therapielinie bei fortgeschrittener Erkrankung eine Progression aufwiesen.

Abbildung 8 MONALEESA-3 (F2301) - Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß Bewertungdurch den Prüfarzt (Vollständiger Analysedatensatz [FAS]) (Datenschnitt:

03. Juni 2019)

Zensierungszeitpunkte80 Ribociclib+Fulvestrant (n = 484)

Placebo+Fulvestrant (n = 242)

Anz. der Ereignisse

Ribociclib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193

Hazard Ratio = 0,58795 %-KI [0,488; 0,705]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib+Fulvestrant: 20,6 Monate

Placebo+Fulvestrant: 12,8 Monate0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46

Zeit (Monate)

Zeit Monate

R ibociclib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0

Placebo 242 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0

Die Wirksamkeitsergebnisse für die Gesamtansprechrate (ORR) und die klinische Nutzenrate (CBR)gemäß Bewertung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 sind in Tabelle 16 aufgeführt.

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Tabelle 16 MONALEESA-3 - Wirksamkeitsergebnisse (ORR, CBR) gemäß Bewertung durchden Prüfarzt (Datenschnitt: 03. November 2017)

Analyse Kisqali plus Placebo plus Fulvestrant

Fulvestrant (%, 95 %-KI)(%, 95 %-KI)

Vollständiger N = 484 N = 242

Analysedatensatz

Gesamtansprechrate (ORR)a 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7)

Klinische Nutzenrate (CBR)b 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9)

Patientinnen mit messbarer n = 379 n = 181

Erkrankung

Gesamtansprechratea 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3)

Klinische Nutzenrateb 69,4 (64,8; 74,0) 59,7 (52,5; 66,8)a ORR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechenb CBR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen (+ stabiler

Erkrankung oder nicht-vollständigem Ansprechen/nicht-progredienter Erkrankung ≥ 24 Wochen)

Die Hazard Ratios auf der Basis von vorgegebenen Subgruppenanalysen der Patientinnen, die mit

Kisqali plus Fulvestrant behandelt wurden, zeigten einen einheitlichen Nutzen in allen Subgruppenhinsichtlich Alter, Vorbehandlung (früh oder fortgeschritten), vorherigen adjuvanten/neoadjuvanten

Chemotherapien oder Antihormontherapien, Leber- und/oder Lungenbeteiligung sowie Metastasierungnur in den Knochen.

Analyse des Gesamtüberlebens (OS)

In der zweiten OS-Analyse wurde der sekundäre Endpunkt, eine statistisch signifikante Verbesserungdes Gesamtüberlebens (OS), erreicht.

Die Ergebnisse dieser finalen OS-Analyse in der Gesamtpopulation der Studie und die

Subgruppenanalysen sind in Tabelle 17 und Abbildung 9 dargestellt.

Tabelle 17 MONALEESA-3 (F2301) - Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Datenschnitt: 03. Juni2019)

Kisqali plus Fulvestrant Placebo plus Fulvestrant

Gesamtpopulation N = 484 N = 242

Anz. der Ereignisse - n [%] 167 (34,5) 108 (44,6)

Medianes OS [Mon.] (95 %-

KI) NE, (NE, NE) 40 (37, NE)

HR (95 %-KI)a 0,724 (0,568; 0,924)p-Wertb 0,00455

Erstlinien-Subgruppe n = 237 n = 128

Anz. der Ereignisse - n [%] 63 (26,6) 47 (36,7)

HR (95 %-KI)c 0,700 (0,479; 1,021)

Subgruppe mit Zweitlinien = 237 n = 109oder Frührezidiv

Anz. der Ereignisse - n [%] 102 (43,0) 60 (55,0)

HR (95 %-KI)c 0,730 (0,530; 1,004)

NE = nicht abschätzbara Hazard Ratio aus PH-Modell nach Cox, stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen,vorheriger endokriner Therapie.b Einseitiger p-Wert aus Log-Rank-Test, stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen,vorheriger endokriner Therapie nach IRT. Der p-Wert ist einseitig und wird mit einem

Schwellenwert von 0,01129 verglichen, der mit der Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets(O’Brien-Fleming) für ein Gesamtsignifikanzniveau von 0,025 bestimmt wurde.c Hazard Ratio aus unstratifiziertem PH-Modell nach Cox.

Abbildung 9 MONALEESA-3 (F2301) - Kaplan-Meier-Kurve des OS (vollständiger

Analysedatensatz [FAS]) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Zensierungszeitpunkte

Ribociclib+Fulvestrant (n = 484)

Placebo+Fulvestrant (n = 242)

Anz. der Ereignisse

Ribociclib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108

Hazard Ratio = 0,72495 %-KI [0,568; 0,924]

Kaplan-Meier-Median

Ribociclib+Fulvestrant: NE

Placebo+Fulvestrant: 40,0 Monate

Log-Rank-p-Wert = 0,004550 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Zeit (Monate)

Ribociclib 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 0

Placebo 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0

Der Log-Rank-Test und das Cox-Modell sind stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorheriger

Chemotherapie der fortgeschrittenen Erkrankung und endokrinem Kombinationspartner gemäß IRT.

In der Gesamtpopulation der Studie war die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinieoder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit (%)

Placebo-Arm (HR: 0,670 [95 %-KI: 0,542; 0,830]). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95 %-KI:

32,5; NE) für den Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95 %-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.

Ältere Patientinnen

Von allen Patientinnen, die Kisqali in den Studien MONALEESA-2 und MONALEESA-3 erhielten,war ein repräsentativer Anteil ≥ 65 Jahre bzw. ≥ 75 Jahre alt (siehe Abschnitt 5.1). Es wurden keine

Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patientinnen undjüngeren Patientinnen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen

In den drei Zulassungsstudien (MONALEESA-2, MONALEESA-3 und MONALEESA-7) wurden510 (53,8 %) Patientinnen mit normaler Nierenfunktion, 341 (36 %) Patientinnen mit leichten

Nierenfunktionsstörungen und 97 (10,2 %) Patientinnen mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen mit

Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit einer schweren Nierenfunktionsstörung in die

Studien eingeschlossen. Die Ergebnisse hinsichtlich PFS waren bei Patientinnen mit leichten undmäßigen Nierenfunktionsstörungen, die Ribociclib in der Anfangsdosis von 600 mg erhielten,vergleichbar zu Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Das Sicherheitsprofil war im Allgemeinenüber alle Kohorten von Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen hinweg konsistent (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kisqali eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Ribociclib wurden bei Patientinnen mit fortgeschrittener

Krebserkrankung nach täglichen oralen Dosen von 50 mg bis 1 200 mg durchgeführt. Gesunde

Probanden erhielten orale Einzeldosen von 400 mg bis 600 mg oder wiederholt Tagesdosen (8 Tage)von 400 mg.

Die geometrische mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ribociclib nach einer oralen Einzeldosis von600 mg betrug bei gesunden Probanden 65,8 %.

Nach oraler Gabe lag die Zeit bis zum Erreichen von Cmax (tmax) zwischen 1 und 4 Stunden. Ribociclibzeigte im untersuchten Dosisbereich (50 bis 1 200 mg) leicht überproportionale Anstiege der

Exposition (Cmax und AUC). Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde der Steady State in der

Regel nach 8 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert des Akkumulationsverhältnisses von

Ribociclib betrug 2,51 (Spanne: 0,97 bis 6,40).

Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Ribociclib Filmtabletten mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Rateund das Ausmaß der Resorption von Ribociclib.

In vitro bindet Ribociclib konzentrationsunabhängig (10 bis 10 000 ng/ml) zu etwa 70 % an humane

Plasmaproteine. Ribociclib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt,wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis in vivo bei 1,04 lag. Das durch einepopulationspharmakokinetische Analyse ermittelte scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State(Vss/F) betrug 1 090 Liter.

In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über hepatische

Metabolisierung durch CYP3A4 eliminiert wird. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 600 mg14C-markiertem Ribociclib beim Menschen bestanden die primären Stoffwechselwege für Ribociclibin Oxidation (Dealkylierung, C- und/oder N-Oxygenierung, Oxidation (-2H)) und Kombinationendavon. Die Ribociclib-Metaboliten der Phase I unterlagen in Phase II folgenden

Konjugationsreaktionen: N-Acetylierung, Sulfatierung, Cystein-Konjugation, Glykosylierung und

Glucuronidierung. Die hauptsächlich im Plasma zirkulierende Form des Arzneimittels war Ribociclib.

Die zirkulierenden Hauptmetaboliten waren u. a. die Metaboliten M13 (CCI284, N-Hydroxylierung),

M4 (LEQ803, N-Demethylierung) und M1 (sekundäres Glucuronid). Die klinische Aktivität (auspharmakologischer und sicherheitsrelevanter Sicht) von Ribociclib war hauptsächlich auf die

Muttersubstanz zurückzuführen, während die zirkulierenden Metaboliten kaum zur Wirkungbeitrugen.

Ribociclib wird im großen Ausmaß metabolisiert, wobei der Anteil des unveränderten Arzneimittelsim Stuhl 17,3 % und im Urin 12,1 % der Dosis betrug. Der Metabolit LEQ803 war die vornehmlichausgeschiedene Metabolitenform, wobei im Verhältnis zur angewendeten Dosis etwa 13,9 % im Stuhlund 3,74 % im Urin zu finden waren. Zahlreiche andere Metaboliten wurden in geringer Mengesowohl im Stuhl als auch im Urin gefunden (≤ 2,78 % der angewendeten Dosis).

Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung lag nach Gabe von 600 mg der geometrische

Mittelwert der effektiven Halbwertszeit im Plasma (ermittelt anhand des Akkumulationsverhältnisses)bei 32,0 Stunden (63 % CV) und der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F)bei 25,5 l/h (66 % CV) im Steady State. Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen

Analyse wird davon ausgegangen, dass die Ribociclib-Exposition bei Patientinnen und Patienten mitfrühem Mammakarzinom etwas geringer ist als bei Patientinnen mit fortgeschrittenem

Mammakarzinom, die mit der gleichen Dosis behandelt werden. In Studien mit gesunden Probandenlag nach Gabe von 600 mg der geometrische Mittelwert der apparenten terminalen

Plasmahalbwertszeit (t1/2) von Ribociclib zwischen 29,7 und 54,7 Stunden und der geometrische

Mittelwert der CL/F zwischen 39,9 und 77,5 l/h.

Ribociclib und seine Metaboliten werden vornehmlich über den Stuhl ausgeschieden. Die renale

Ausscheidung spielt nur eine untergeordnete Rolle. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurdennach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Ribociclib innerhalb von 22 Tagen 91,7 % derinsgesamt verabreichten Radioaktivität ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgte hauptsächlich überden Stuhl (69,1 %), während 22,6 % der Dosis im Urin gefunden wurden.

Ribociclib zeigte im untersuchten Dosisbereich von 50 mg bis 1 200 mg sowohl nach Einzeldosis alsauch bei wiederholter Gabe leicht überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC). Diese

Analyse wird dadurch eingeschränkt, dass die Fallzahlen aus den meisten Dosiskohorten gering sindund ein Großteil der Daten aus der Dosiskohorte mit 600 mg stammt.

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer

Niereninsuffizienz-Studie mit 14 gesunden Probanden und normaler Nierenfunktion (absoluteglomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥ 90 ml/min), 8 Probanden mit leichten Nierenfunktionsstörungen(aGFR 60 bis < 90 ml/min), 6 Probanden mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (aGFR 30 bis< 60 ml/min), 7 Probanden mit schweren Nierenfunktionsstörungen (aGFR 15 bis < 30 ml/min) und3 Probanden mit Nierenfunktionsstörungen im Endstadium ('End-Stage Renal Disease“ = ESRD)(aGFR < 15 ml/min) bei einer Einmalgabe von 400 mg Ribociclib untersucht.

Bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz stiegen die AUCinf und die Cmaxim Vergleich zur Exposition bei Personen mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-Fache, 1,9-Facheund 2,7-Fache bzw. um das 1,8-Fache, 1,8-Fache und 2,3-Fache an. Da die Studien zur Wirksamkeitund Sicherheit von Ribociclib einen großen Anteil von Patientinnen mit leichten

Nierenfunktionsstörungen einschlossen (siehe Abschnitt 5.1), wurden die Daten der Probanden mitmäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörungen aus der Niereninsuffizienzstudie auch mit dengepoolten Daten der Patientinnen mit normaler Nierenfunktion und leichten Nierenfunktionsstörungenverglichen. Im Vergleich zu den gepoolten Daten für Probanden mit normaler Nierenfunktion oderleichten Nierenfunktionsstörungen stieg bei Patientinnen mit mäßigen bzw. schweren

Nierenfunktionsstörungen die AUCinf um das 1,6- bzw. 2,2-Fache und Cmax um das 1,5- bzw.

1,9-Fache an. Ein Unterschied für Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von

Probanden nicht berechnet, aber die Ergebnisse weisen auf einen ähnlichen oder etwas stärkeren

Anstieg der Exposition von Ribociclib im Vergleich zu Probanden mit schweren

Nierenfunktionsstörungen hin.

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Patientinnenmit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die in Wirksamkeits- und

Sicherheitsstudien eingeschlossen waren und die Startdosis von 600 mg erhielten (siehe

Abschnitt 5.1). In einer Subgruppenanalyse der pharmakokinetischen Daten von Ribociclib aus

Studien mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach oraler

Gabe von 600 mg als Einzeldosis oder Mehrfachgabe waren AUCinf und Cmax bei Patientinnen mitleichten (n = 57) oder mäßigen (n = 14) Nierenfunktionsstörungen und bei Patientinnen mit einernormalen Nierenfunktion (n = 86) vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mäßige

Nierenfunktionsstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Ribociclib hat.

Basierend auf einer Studie zur Pharmakokinetik bei Personen ohne Krebs mit Leberfunktionsstörunghatten leichte Leberfunktionsstörungen keine Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition (siehe

Abschnitt 4.2). Die mittlere Exposition gegenüber Ribociclib war bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung (Rate des geometrischen Mittelwerts [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf)und schwerer Leberfunktionsstörung (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) weniger als 2-fach erhöht(siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 160 Patientinnen mitfortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit normaler Leberfunktion und47 Patienteninnen mit leichter Leberfunktionsstörung hatten leichte Leberfunktionsstörungen keine

Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition, was die Ergebnisse der Studie zur Auswirkung von

Leberfunktionsstörungen zusätzlich bestätigt. Ribociclib wurde nicht bei Patientinnen mit Brustkrebsund mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Einfluss von Alter, Gewicht, Geschlecht und Ethnizität

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es bezüglich der systemischen Expositiongegenüber Ribociclib keine klinisch relevanten Einflüsse von Alter, Körpergewicht oder Geschlechtgibt, die eine Dosisanpassung erforderlich machen. Daten zur unterschiedlichen Pharmakokinetikaufgrund der Ethnizität sind zu begrenzt, um daraus Schlussfolgerungen ziehen zu können.

In-vitro-Daten zu Wechselwirkungen

Wirkung von Ribociclib auf Cytochrom-P450-Enzyme

In vitro ist Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein reversibler Inhibitor von CYP1A2,

CYP2E1 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5. In-vitro-Untersuchungenzeigten, dass Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Potenzial zur Hemmung der

Aktivitäten von CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hat. Ribociclib hatkein Potenzial zur zeitabhängigen Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ribociclib weder die UDP-Glucoronosyltransferase noch die

CYP-Enzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 über PXR induzieren kann. Es ist daherunwahrscheinlich, dass Kisqali Substrate dieser Enzyme beeinflusst. Die In-vitro-Daten sind nichtausreichend, um eine potenzielle Induktion von CYP2B6 über CAR durch Ribociclib auszuschließen.

Wirkung von Transportern auf Ribociclib

Ribociclib ist in vitro ein Substrat von P-gp. Basierend auf Daten zur Massenbilanz ist es aberunwahrscheinlich, dass eine Hemmung von P-gp oder BCRP die Exposition von Ribociclib beitherapeutischen Dosierungen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat der hepatischenup-take-Transporter OATP1B1, OATP1B3 oder OCT-1.

Wirkung von Ribociclib auf Transporter

In-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib ein Potenzial zur Hemmung der Aktivität der

Arzneimitteltransporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt.

Ribociclib hemmt in klinisch relevanten Konzentrationen in vitro nicht OAT1, OAT3 oder MRP2.

In-vivo-Studien zur kardialen Sicherheit bei Hunden zeigten eine dosis- und konzentrationsabhängige

Verlängerung des QTc-Intervalls bei einer Exposition, wie sie bei Patienten nach Anwendung derempfohlenen Dosis von 600 mg zu erwarten ist. Bei erhöhten Expositionen (ungefähr dem 5-Fachender erwarteten klinischen Cmax) besteht außerdem das Potenzial einer Induktion von vorzeitigenventrikulären Kontraktionen (PVC).

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (Behandlungsschema: 3 Wochen Verabreichung/1 Woche

Pause), die bis zu 27 Wochen an Ratten und bis zu 39 Wochen an Hunden durchgeführt wurden,zeigten, dass das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandähnliche

Gallensteine und eingedickte Galle) das primäre Ziel einer durch Ribociclib hervorgerufenen Toxizitätist. Als Zielorgane der pharmakologischen Wirkung von Ribociclib haben sich in Studien zurwiederholten Gabe des Arzneimittels u. a. Knochenmark (Hypozellularität), Lymphsystem (lymphoide

Depletion), Darmschleimhaut (Atrophie), Haut (Atrophie), Knochen (verringerte Knochenbildung),

Niere (gleichzeitige Degeneration und Regeneration tubulärer Epithelzellen) und Hoden (Atrophie)herausgestellt. Abgesehen von den atrophischen Veränderungen der Hoden, die eine Tendenz zur

Rückbildung zeigten, bildeten sich alle anderen Veränderungen nach einem 4-wöchigenbehandlungsfreien Intervall vollständig zurück. Die Exposition gegenüber Ribociclib in

Toxizitätsstudien bei Tieren lag im Allgemeinen unter oder entsprach der bei Patientinnenbeobachteten Exposition nach wiederholter Gabe von 600 mg/Tag (basierend auf AUC).

Reproduktionstoxizität/Fertilität

Ribociclib zeigte fetotoxische sowie teratogene Wirkungen bei Dosen, die weder bei Ratten noch

Kaninchen zu Toxizitätserscheinungen beim Muttertier führten. Nach pränataler Exposition wurdeeine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten und reduziertes Fetalgewicht bei Rattenbeobachtet. Ribociclib war bei Kaninchen nach einer Exposition, die in der höchsten empfohlenen

Dosis von 600 mg/Tag unter der Exposition bei Patientinnen mit fortgeschrittenem odermetastasiertem Mammakarzinom lag bzw. das 1,5-Fache der Exposition bei Menschen betrug(basierend auf der AUC) teratogen.

Bei Ratten kam es neben einer Verringerung des fetalen Gewichts zu Skelettveränderungen, von denenangenommen wird, dass diese vorübergehender Natur und/oder auf das geringere Gewicht der Fetenzurückzuführen sind. Bei Kaninchen kam es zu unerwünschten Effekten auf die embryonale und fetale

Entwicklung, was an der erhöhten Rate fetaler Anomalien (Fehlbildungen bzw. äußerliche, viszeraleund skelettale Varianten) und der Auswirkung auf das Wachstum der Feten (geringeres Gewicht der

Feten) erkennbar war. Zu diesen Befunden gehörten verkleinerte/kleine Lungenlappen und einzusätzliches Gefäß am Aortenbogen sowie Zwerchfellhernie, fehlender akzessorischer Lungenlappenoder (teilweise) fusionierte Lungenlappen und ein verkleinerter/kleiner akzessorischer Lungenlappen(30 und 60 mg/kg), ein zusätzliches/rudimentäres dreizehntes Rippenpaar, ein deformiertes

Zungenbein und eine verringerte Anzahl an Phalangen am Daumen. Es ergaben sich keine Hinweiseauf embryo-fetale Mortalität.

In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten beeinträchtigte Ribociclib in allen Dosen bis zu300 mg/kg/Tag weder die Reproduktionsfunktion noch die Fertilität oder die frühe

Embryonalentwicklung (was bei einer Exposition unter oder gleich der klinischen Exposition von

Patienten in der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf der AUC,wahrscheinlich ist).

Ribociclib wurde nicht auf Auswirkungen auf die männliche Fertilität untersucht. Toxizitätsstudien an

Ratten und Hunden mit Expositionen, die kleiner oder gleich der humanen Exposition bei der höchstenempfohlenen Tagesdosis von 600 mg/Tag waren (basierend auf der AUC), zeigten jedoch atrophische

Veränderungen der Hoden. Diese Auswirkungen können auf eine direkte antiproliferative Wirkung aufdie Keimzellen in den Hoden zurückgeführt werden, was zur Atrophie der Samenkanälchen führt.

Ribociclib und seine Metaboliten gelangen schnell in die Milch von Ratten. Die Exposition gegenüber

Ribociclib war in der Milch höher als im Plasma.

In Studien zur Genotoxizität mit In-vitro-Bakteriensystemen sowie mit In-vitro- und

In-vivo-Säugersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung wurden keine Hinweise auf eingenotoxisches Potenzial von Ribociclib gefunden.

Ribociclib wurde in einer Zwei-Jahres-Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.

Die orale Gabe von Ribociclib über 2 Jahre führte zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen

Epitheltumoren und glandulären und squamösen Hyperplasien im Uterus/Zervix von weiblichen

Ratten bei Dosen ≥ 300 mg/kg/Tag sowie zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in den

Schilddrüsen von männlichen Ratten bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag. Die mittlere Exposition im

Steady State (AUC0-24h) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische

Veränderungen festgestellt wurden, war 1,2- bzw. 1,4-mal so hoch wie bei Patienten in derempfohlenen Dosis von 600 mg/Tag. Die mittlere Exposition im Steady State (AUC0-24h) beiweiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen festgestellt wurden, war2,2- bzw. 2,5-mal so hoch wie bei Patienten, die eine Dosis von 400 mg/Tag erhielten.

Weitere nicht-neoplastische proliferative Veränderungen bestanden aus vermehrten

Leberveränderungen (basophil und klarzellig) und testikulärer interstitieller (Leydig-)Zellhyperplasiebei männlichen Ratten bei Dosen von ≥ 5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.

Der Mechanismus für die Schilddrüsenbefunde bei männlichen Ratten ist wahrscheinlich auf einenagetierspezifische mikrosomale Enzyminduktion in der Leber zurückzuführen, die für den Menschenals nicht relevant angesehen wird. Die Auswirkungen auf Uterus/Zervix und die interstitiellen Zellendes Hodens (Leydig-Zellen) stehen im Zusammenhang mit einer verlängerten Hypoprolaktinämie als

Folge der CDK4-Hemmung der laktotrophen Zellfunktion in der Hypophyse, wodurch die

Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verändert wird.

Jeder mögliche Anstieg des Östrogen/Progesteron-Verhältnisses beim Menschen durch diesen

Mechanismus würde durch eine hemmende Wirkung einer begleitenden Antiöstrogen-Therapie auf die

Östrogensynthese kompensiert, da Kisqali beim Menschen in Kombination mit östrogensenkenden

Arzneimitteln indiziert ist.

In Anbetracht wichtiger Unterschiede zwischen Nagetieren und Menschen in Bezug auf die Syntheseund Rolle von Prolaktin ist nicht zu erwarten, dass dieser Wirkmechanismus beim Menschen relevantist.

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hyprolose (5,0-16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Xanthangummi

Nicht zutreffend.

1 Jahr.

Apotheke: Bis zu 10 Monate im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Patient: Bis zu 2 Monate lagerfähig, wenn die Temperatur nicht über 25 oC liegt. In der

Originalverpackung aufbewahren.

PVC/PCTFE (Polyvinylchlorid/Polychlortrifluorethylen) oder PA/AL/PVC(Polyamid/Aluminium/Polyvinylchlorid) Blisterpackungen mit 14 oder 21 Filmtabletten.

Einzelpackungen mit 21, 42 oder 63 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 63 (3 Packungen mitjeweils 21), 126 (3 Packungen mit jeweils 42) oder 189 (3 Packungen mit jeweils 63) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

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Dublin 4

Irland

EU/1/17/1221/001-012

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.