KEYTRUDA 50mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

KEYTRUDA 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un flacon cu 4 ml de concentrat conține pembrolizumab 100 mg.

Fiecare ml de concentrat conține pembrolizumab 25 mg.

Pembrolizumab este un anticorp monoclonal umanizat cu acțiune împotriva receptorului 1 cu rol încontrolul morții celulare programate (PD-1 - programmed cell death-1) (izotipul IgG4/kappa cu omodificare a secvenţei de stabilizare în regiunea Fc) produs în celule ovariene de hamster chinezescprin tehnologia ADN recombinat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede până la uşor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie, cu pH-ul 5,2-5,8.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de12 ani și peste, cu melanom avansat (nerezecabil sau metastatic).

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților și adolescenților cuvârsta de 12 ani și peste, cu melanom stadiul IIB, IIC sau III și la care s-a efectuat rezecție completă(vezi pct. 5.1).

Carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină ca tratamentneoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru tratamentul carcinomuluipulmonar, altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recurență, la adulţi (pentrucriteriile de selecție, vezi pct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților cu carcinompulmonar, altul decât cel cu celule mici, care prezintă risc crescut de recurență în urma rezecțieicomplete și administrării chimioterapiei pe bază de săruri de platină (pentru criteriile de selecție, vezipct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar,altul decât cel cu celule mici, metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoralproporţional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK p ozitive.

KEYTRUDA este indicat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe bază de săruri de platinăpentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, metastaticnon-scuamos, la adulţi ale căror tumori nu prezintă mutații EGFR sau ALK pozitive.

KEYTRUDA este indicat în asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxel, pentrutratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, metastaticscuamos, la adulţi.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cucelule mici, local avansat sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un STP ≥ 1% șicărora li s-a administrat anterior cel puțin o schemă de chimioterapie. Pacienților cu mutații tumorale

EGFR sau ALK pozitive trebuie, de asemenea, să li se fi administrat tratament specific înainteaadministrării KEYTRUDA.

Mezoteliom pleural malign (MPM)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe bază de săruri de platinăpentru tratamentul de primă linie la adulți cu mezoteliom pleural malign non-epitelioid nerezecabil.

Limfom Hodgkin clasic (LHc)

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cuvârsta de 3 ani și peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eșec latransplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atuncicând TACS nu reprezintă o opțiune de tratament.

KEYTRUDA este indicat în asociere cu enfortumab vedotin pentru tratamentul de primă linie alcarcinomului urotelial nerezecabil sau metastatic, la adulți.

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat saumetastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină (vezipct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat saumetastatic, la adulţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conţine cisplatină și ale cărortumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) ≥ 10 (vezipct. 5.1).

Carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului (HNSCC, head and neck squamous cellcarcinoma)

KEYTRUDA este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platinăși 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase alcapului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un

CPS ≥ 1 (vezi pct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului cu celule scuamoase alcapului şi gâtului, recurent sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un STP ≥ 50%și la care afecțiunea progresează în timpul sau după chimioterapia care conţine săruri de platină (vezipct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în asociere cu axitinib pentru tratamentul de primă linie al carcinomuluirenal avansat, la adulţi (vezi pct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în asociere cu lenvatinib pentru tratamentul de primă linie al carcinomuluirenal avansat, la adulţi (vezi pct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților cu carcinom renal curisc de recurență crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei și rezecției leziunilor metastatice(pentru criteriile de selecție, vezi pct. 5.1).

Cancere cu instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cudeficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient)

Cancer colorectal (CCR)

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru adulții cu cancer colorectal MSI-H sau dMMR, înurmătoarele situații:

- tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic;

- tratamentul cancerului colorectal nerezecabil sau metastatic, după administrarea anterioară atratamentului asociat pe bază de fluoropirimidină.

Cancere non-colorectale

KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul următoarelor tumori MSI-H sau dMMR,la adulți cu:

- carcinom endometrial avansat sau recurent, care prezintă progresie a bolii în timpul saudupă tratamentul anterior cu o terapie care conţine săruri de platină, indiferent de setareaadministrării acesteia, și care nu sunt eligibili pentru intervenția chirurgicală curativă sauradiații;

- cancer gastric, de intestin subțire sau biliar, nerezecabil sau metastatic, care prezintăprogresie a bolii în timpul sau după administrarea a cel puțin unui tratament anterior.

Carcinom esofagian

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină și fluoropirimidinăpentru tratamentul de primă linie al carcinomului esofagian local avansat nerezecabil sau metastatic, laadulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 (vezi pct. 5.1).

Cancer mamar triplu negativ (TNBC, triple-negative breast cancer)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioterapie ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat înmonoterapie ca tratament adjuvant după o intervenție chirurgicală, pentru tratamentul adulţilor cucancer mamar triplu negativ local avansat sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurență (vezipct. 5.1).

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul cancerului mamar triplunegativ local recurent nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un

CPS ≥ 10 și cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică (vezi pct. 5.1).

Carcinom endometrial (CE)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu carboplatină și paclitaxel pentru tratamentul de primă linie alcarcinomului endometrial primar avansat sau recurent, la adulţi care sunt eligibili pentru tratamentsistemic.

KEYTRUDA este indicat în asociere cu lenvatinib pentru tratamentul carcinomului endometrialavansat sau recurent, la adulți care prezintă progresie a bolii în timpul sau după tratamentul anterior cuo terapie care conţine săruri de platină, indiferent de setarea administrării acesteia, și care nu sunteligibili pentru intervenția chirurgicală curativă sau radiații.

Cancer cervical (de col uterin)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioradioterapie (radioterapie cu fascicul extern, urmată debrahiterapie) pentru tratamentul cancerului cervical local avansat Stadiul III - IVA, conformstadializării FIGO 2014, la adulți cărora nu li s-a efectuat anterior tratament curativ.

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentulcancerului cervical persistent, recurent sau metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un

CPS ≥ 1.

Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu trastuzumab, chimioterapie care conţine fluoropirimidină șisăruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric sau al joncțiuniigastro-esofagiene HER2-pozitiv, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumoriexprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1.

KEYTRUDA este indicat în asociere cu chimioterapie care conţine fluoropirimidină și săruri deplatină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric sau al joncțiuniigastro-esofagiene HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi ale căror tumoriexprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1 (vezi pct. 5.1).

Carcinom de tract biliar (BTC, biliary tract carcinoma)

KEYTRUDA este indicat în asociere cu gemcitabină și cisplatină pentru tratamentul de primă linie alcarcinomului de tract biliar local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulţi.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specialiști cu experienţă în tratamentulneoplasmului.

Testarea PD-L1

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu KEYTRUDA pe bazaexpresiei tumorale PD-L1 trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1, pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Testarea MSI/MMR

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu KEYTRUDA pe bazastatusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1 și 5.1).

Doza recomandată de KEYTRUDA la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de30 minute.

Doza recomandată de KEYTRUDA în monoterapie la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani șipeste cu LHc, sau la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom, este de 2 mg/kggreutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată subforma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.

Pentru utilizarea în asociere, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru tratamenteleconcomitente.

Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţiatoxicităţii inacceptabile (și până la durata maximă a tratamentului, dacă este specificată pentru oindicație). S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu o creştere iniţială tranzitorie a dimensiuniitumorii sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele câteva luni urmate de reducereatumorii). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuareatratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

Pentru tratamentul adjuvant al melanomului, NSCLC sau RCC, KEYTRUDA trebuie administrat pânăla recurența bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.

Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienții trebuie tratați cu

KEYTRUDA ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg lainterval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii careîmpiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat detratament adjuvant cu KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la intervalde 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţiatoxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervențiachirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA catratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA înmonoterapie ca tratament adjuvant.

Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al TNBC, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA caneoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedicăintervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratamentadjuvant cu KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţiatoxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervențiachirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA catratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA înmonoterapie ca tratament adjuvant.

Pentru cancerul cervical local avansat, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA concomitent cuchimioradioterapie, urmate de administrarea KEYTRUDA în monoterapie. KEYTRUDA poate fiadministrat fie în doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie în doză de 400 mg la interval de6 săptămâni până la confirmarea progresiei bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pe o perioadă depână la 24 luni.

Amânarea administrării dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct. 4.4)

Nu este recomandată reducerea dozei de KEYTRUDA. Pentru a gestiona reacțiile adverse,administrarea KEYTRUDA trebuie amânată sau întreruptă, așa cum este descris în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului pentru KEYTRUDA

Reacţii adverse Severitate Modificarea tratamentuluimediate imun Pneumonită Gradul 2 Se amână administrarea dozeipână când reacțiile adverse seameliorează la gradele 0-1*

Gradele 3 sau 4, sau recurență de Se întrerupe definitiv tratamentulgradul 2 Colită Gradele 2 sau 3 Se amână administrarea dozeipână când reacțiile adverse seameliorează la gradele 0-1*

Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul

Reacţii adverse Severitate Modificarea tratamentuluimediate imun Nefrită Gradul 2 cu valori ale Se amână administrarea dozeicreatininei > 1,5 până la ≤ 3 ori limita până când reacțiile adverse sesuperioară a valorilor normale ameliorează la gradele 0-1*(LSVN)

Gradul ≥ 3 cu valori ale Se întrerupe definitiv tratamentulcreatininei > 3 ori LSVN Endocrinopatii Insuficienţă suprarenală de gradul 2 și Se amână tratamentul până cândhipofizită este controlat prin substituțiehormonală

Insuficienţă suprarenală de gradele 3 Se amână administrarea dozeisau 4 sau hipofizită simptomatică până când reacțiile adverse seameliorează la gradele 0-1*

Diabet zaharat de tip 1 asociat cuhiperglicemie de gradul ≥ 3 Pentru pacienții cu endocrinopatii(glucoză > 250 mg/dl de gradul 3 sau gradul 4 care s-ausau > 13,9 mmol/l) sau asociat cu ameliorat până la gradul 2 saucetoacidoză mai puțin și care sunt controlatecu tratament de substituție

Hipertiroidism de grad ≥ 3 hormonală, dacă este indicat,continuarea administrăriipembrolizumab poate fi luată înconsiderare, după întrerupereatreptată a corticoterapiei în cazulîn care este necesar.

În caz contrar, taratamentultrebuie întrerupt definitiv.

Hipotiroidism Hipotiroidismul poate fi gestionatprin tratament de substituțiehormonală, fără a fi necesarăîntreruperea tratamentului.

Hepatită Gradul 2 cu valori ale aspartat Se amână administrarea dozeiaminotransferazei (AST) sau alanin până când reacțiile adverse se

NOTĂ: pentru pacienții aminotransferazei (ALT) > 3 până la ameliorează la gradele 0-1*cu RCC tratați cu de 5 ori LSVN sau ale bilirubineipembrolizumab în totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN asociere cu axitinib cu Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT Se întrerupe definitiv tratamentulvalori crescute ale > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totaleenzimelor hepatice, vezi > 3 ori LSVNghidul de administrare ce În cazul metastazelor hepatice cu Se întrerupe definitiv tratamentulurmează după acest creșteri de gradul 2 ale valorilortabel. inițiale ale AST sau ALT, hepatită cucreșteri ale AST sau ALT ≥ 50% șidurata ≥ 1 săptămână Reacții cutanate Gradul 3, sau sindrom Se amână administrarea dozei

Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză până când reacțiile adverse seepidermică toxică (NET) suspectate ameliorează la gradele 0-1*

Gradul 4, sau SSJ sau NET Se întrerupe definitiv tratamentulconfirmate

Reacţii adverse Severitate Modificarea tratamentuluimediate imun

Alte reacţii adverse În funcţie de severitatea şi tipul Se amână administrarea dozeimediate imun reacţiei (gradul 2 sau gradul 3) până când reacțiile adverse seameliorează la gradele 0-1*

Miocardită gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul

Encefalită gradele 3 sau 4

Sindrom Guillain-Barré gradele 3sau 4

Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul

Reacţii adverse Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentulasociate administrăriiîn perfuzie

Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0,formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).

* Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni dupăadministrarea ultimei doze de KEYTRUDA, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mgprednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu KEYTRUDA trebuie întrerupt definitiv.

Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediatăimun în antecedente nu este cunoscută.

Cu excepția cazului în care se specifică altfel în Tabelul 1, tratamentul cu KEYTRUDA, înmonoterapie sau ca tratament asociat, trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediateimun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.

Doar la pacienții cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea KEYTRUDAtrebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.

KEYTRUDA în asociere cu axitinib la pacienți cu RCC

Pentru pacienții cu RCC tratați cu KEYTRUDA în asociere cu axitinib, vezi RCP referitor laadministrarea axitinib. Când este utilizat în asociere cu pembrolizumab, pot fi luate în considerarecreșteri ale dozei de axitinib peste doza inițială de 5 mg la intervale de șase săptămâni sau mai lungi(vezi pct. 5.1).

În cazul valorilor crescute ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC tratați cu KEYTRUDA înasociere cu axitinib:

* Dacă ALT sau AST ≥ 3 ori LSVN dar < 10 ori LSVN fără ca simultan bilirubina totală ≥ 2 ori

LSVN, atât administrarea KEYTRUDA cât și a axitinib trebuie amânate până când aceste reacțiiadverse se ameliorează la gradele 0-1. Poate fi luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi.

Pot fi luate în considerare reluarea tratamentului cu un singur medicament sau reluareasecvențială a tratamentului cu ambele medicamente, după ameliorare. În cazul reluăriitratamentului cu axitinib, scăderea dozei conform RCP axitinib poate fi luată în considerare.

* Dacă ALT sau AST ≥ 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN simultan cu bilirubina totală ≥ 2 ori

LSVN, atât administrarea KEYTRUDA cât și a axitinib trebuie întrerupte definitiv și poate filuat în considerare tratamentul cu corticosteroizi.

KEYTRUDA în asociere cu lenvatinib

Atunci când este utilizat în asociere cu lenvatinib, administrarea unuia sau ambelor medicamentetrebuie întreruptă, după caz. Administrarea lenvatinib trebuie amânată, doza trebuie scăzută sautratamentul trebuie întrerupt, în conformitate cu instrucţiunile din RCP pentru lenvatinib cu privire laasocierea cu pembrolizumab. Nu este recomandată reducerea dozei pentru KEYTRUDA.

Pacienții tratați cu KEYTRUDA trebuie să primească cardul pacientului și să fie informați despreriscurile administrării KEYTRUDA (vezi de asemenea prospectul).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentulcu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentulcu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea KEYTRUDA la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite,exceptând pacienții copii și adolescenți cu melanom sau LHc. Datele disponibile în prezent suntdescrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

KEYTRUDA este destinat utilizării intravenoase. Acesta trebuie administrat în perfuzie cu durata de30 minute. KEYTRUDA nu trebuie administrat sub forma unei injecţii intravenoase rapide sau înbolus.

La administrarea KEYTRUDA ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, KEYTRUDAtrebuie administrat primul.

La administrarea KEYTRUDA ca parte a unei asocieri cu enfortumab vedotin, KEYTRUDA trebuieadministrat după enfortumab vedotin, atunci când este administrat în aceeași zi.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotuluimedicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

La evaluarea statusului PD-L1 al tumorii, este important ca o metodologie bine validată și solidă să fiealeasă pentru a minimiza determinările fals negative sau fals pozitive.

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab au apărut reacţii adverse mediate imun, incluzândcazuri severe și letale. Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cupembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab,administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărutși după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de unaparat sau sistem pot să apară simultan.

În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluareaadecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitatea reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administrațicorticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată acorticoterapiei și continuată timp de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate din studiile cliniceefectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi,poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.

Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima dozăadministrată de KEYTRUDA dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică decorticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse degrad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cuexcepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală (vezi pct. 4.2 și 4.8).

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de pneumonită (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonitasuspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze.

Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și ziprednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumabtrebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei degradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de colită (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie exclusealte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrareapembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitivîn cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3 (vezi pct. 4.2). Trebuie luat în considerare risculpotențial de perforație gastro-intestinală.

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hepatită (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţieriitratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie de evaluarea clinică) şi asimptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză iniţialăde 0,5-1 mg/kg și zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente degrad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitateacreșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrareapembrolizumab (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de nefrită (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse altecauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (dozăinițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, înfuncție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată încazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4 (vezi pct. 4.2).

La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe,inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidismși hipertiroidism.

În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termenlung.

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab a fost raportată insuficienţă suprarenală (primarăși secundară). La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat, de asemenea, cazuride hipofizită (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelorde insuficienţă suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentrutratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică,un alt tip de tratament de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sauhipofizitei trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cutratament de substituție hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă încazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei simptomatice. Dacă estenecesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întrerupereatreptată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2). Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuiemonitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător.

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de diabet zaharat tip 1,inclusiv cetoacidoză diabetică (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistareahiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharatde tip 1 trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile dediabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinereacontrolului metabolic (vezi pct. 4.2).

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat tulburări tiroidiene, inclusivhipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită, care pot surveni în orice moment pe durata tratamentului.

Hipotiroidismul este raportat mai frecvent la pacienții cu HNSCC care au efectuat anteriorradioterapie. Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (lamomentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi la momentul indicat în funcţie deevaluarea clinică) şi a semnelor şi simptomelor clinice de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate figestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizareacorticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. Încazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până laameliorarea la grad ≤ 1. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentrua asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.

Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până lagradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în careeste indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întrerupereatreptată a corticoterapiei. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Reacţii cutanate severe mediate imun au fost raportate la pacienții cărora li s-a administratpembrolizumab (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanatesevere suspectate și trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse,administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până laameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 şi trebuieadministrați corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), lapacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab (vezi pct. 4.8). În cazul suspiciunii de SSJ sau NET,administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializatăpentru evaluare și tratament. În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrareapembrolizumab trebuie întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2).

Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care aprezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol, în cazultratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fostraportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită,miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză,encefalită, mielită, vasculită, colangită sclerozantă, gastrită, cistită non-infecțioasă, hipoparatiroidismși pericardită (vezi pct. 4.2 și 4.8).

În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuieamânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi.

Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de

KEYTRUDA dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fostredusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse degrad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.

În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barré de gradele 3 sau 4, administrareapembrolizumab trebuie întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Reacții adverse legate de transplant

Rejetul de transplant de organ solid

Ulterior introducerii pe piață, a fost raportat rejetul de transplant de organ solid la pacienții tratați cuinhibitori ai PD-1. Tratamentul cu pembrolizumab poate crește riscul de rejet la primitorii detransplant de organ solid. La acești pacienți trebuie analizat beneficiul tratamentului cupembrolizumab raportat la riscul posibil de rejet de organ.

Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH a logen)

TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab

Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observatela pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab.

Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și ariscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz înparte (vezi pct. 4.8).

TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab

La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută, inclusiv a cazurilorletale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții care au prezentat BGcG dupăprocedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariție a BGcG după tratamentul cupembrolizumab. La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiultratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG.

Reacții asociate administrării în perfuzie

La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociateadministrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie (vezi pct. 4.8). În cazul reacțiiloradverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuieîntrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab (vezi pct. 4.2). Pacienții cu reacții adverse degradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab încondițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice șiantihistaminice ca premedicație.

Utilizarea pembrolizumab în asociere cu chimioterapie

Pembrolizumab administrat în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la pacienții cuvârsta ≥ 75 ani, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc potențial, pentru fiecare pacient înparte (vezi pct. 5.1).

Utilizarea pembrolizumab la pacienții cu carcinom urotelial cărora li s-a administrat anteriorchimioterapie care conţine săruri de platină

La pacienții cu factori de prognostic mai rezervat și/sau cu boală agresivă, înainte de inițiereatratamentului, medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectului pembrolizumab. Lapacienţii cu carcinom urotelial, pe parcursul a 2 luni a fost observat un număr mai mare de decese încazul tratamentului cu pembrolizumab, comparativ cu chimioterapia (vezi pct. 5.1). Factorii asociațicu decesele timpurii au fost boala cu progresie rapidă în timpul tratamentului anterior cu săruri deplatină şi metastazele hepatice.

Utilizarea pembrolizumab la pacienții cu carcinom urotelial care nu sunt considerați eligibili pentruadministrarea de chimioterapie care conţine cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un

CPS ≥ 10

Caracteristicile inițiale și de prognostic ale bolii în cadrul populației de studiu din KEYNOTE-052 auinclus o proporție de pacienți eligibili pentru administrarea unei combinații pe bază de carboplatină,pentru care beneficiul a fost evaluat într-un studiu comparativ (KEYNOTE-361). În KEYNOTE-361 afost observat un număr mai mare de decese pe parcursul a 6 luni de la inițierea tratamentului, urmat deun beneficiu privind supraviețuirea pe termen lung, în cazul tratamentului cu pembrolizumab înmonoterapie, comparativ cu chimioterapie (vezi pct. 5.1). Nu a putut fi identificat niciun factorspecific asociat deceselor timpurii. Medicii trebuie să ia în considerare debutul întârziat al efectuluipembrolizumab, înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu carcinom urotelial care suntconsiderați eligibili pentru administrarea de chimioterapie combinată pe bază de carboplatină.

KEYNOTE-052 a inclus, de asemenea, pacienți eligibili pentru administrarea de mono-chimioterapie,pentru care nu sunt disponibile date randomizate. În plus, nu sunt disponibile date privind siguranţa şieficacitatea la pacienţii cu stare de sănătate fragilă (de exemplu status de performanță ECOG 3) carenu sunt considerați eligibili pentru administrarea de chimioterapie. În absența acestor date,pembrolizumab trebuie utilizat cu precauţie la această populaţie, după o analiză atentă a potenţialelorriscuri şi beneficii pentru fiecare pacient în parte.

Utilizarea pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu NSCLC

În general, s-a observat că frecvența reacțiilor adverse în cazul tratamentului cu pembrolizumabadministrat în asociere este mai mare decât în cazul administrării pembrolizumab sau a chimioterapieiîn monoterapie, reflectând contribuțiile fiecărei dintre aceste componente (vezi pct. 4.2 și 4.8). Nu estedisponibilă o comparație directă între utilizarea pembrolizumab în asociere cu chimioterapie șiadministrarea pembrolizumab în monoterapie.

Medicii trebuie să ia în considerare raportul beneficiu/risc al opțiunilor de tratament disponibile(administrarea pembrolizumab în monoterapie sau administrarea pembrolizumab în asociere cuchimioterapie) înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu NSCLC, netratați anterior, ale cărortumori exprimă PD-L1.

În studiul KEYNOTE-042, a fost observat un număr mai mare de decese pe parcursul a 4 luni de lainițierea tratamentului, urmat de un beneficiu privind supraviețuirea pe termen lung, în cazultratamentului cu pembrolizumab în monoterapie, comparativ cu chimioterapie (vezi pct. 5.1).

Utilizarea pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu HNSCC

În general, s-a observat că frecvența reacțiilor adverse în cazul tratamentului cu pembrolizumabadministrat în asociere este mai mare decât în cazul administrării pembrolizumab sau a chimioterapieiîn monoterapie, reflectând contribuțiile fiecărei dintre aceste componente (vezi pct. 4.8).

Medicii trebuie să ia în considerare raportul beneficiu/risc al opțiunilor de tratament disponibile(administrarea pembrolizumab în monoterapie sau administrarea pembrolizumab în asociere cuchimioterapie) înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu HNSCC, ale căror tumori exprimă

PD-L1 (vezi pct. 5.1).

Utilizarea pembrolizumab pentru tratamentul pacienților cu carcinom endometrial MSI-H sau dMMR,avansat sau recurent

Nu este disponibilă o comparație directă între utilizarea pembrolizumab în asociere cu lenvatinib șiadministrarea pembrolizumab în monoterapie. Medicii trebuie să ia în considerare raportulbeneficiu/risc al opțiunilor de tratament disponibile (administrarea pembrolizumab în monoterapie sauadministrarea pembrolizumab în asociere cu lenvatinib) înainte de inițierea tratamentului la pacienți cucarcinom endometrial MSI-H sau dMMR, avansat sau recurent.

Utilizarea pembrolizumab pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom

A fost observată o tendinţă de creştere a frecvenței reacţiilor adverse severe și grave la pacienții cuvârsta ≥ 75 ani. Datele privind siguranța administrării pembrolizumab ca tratament adjuvant pentrumelanom la pacienți cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate.

Utilizarea pembrolizumab în asociere cu axitinib pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu

La administrarea pembrolizumab în asociere cu axitinib la pacienți cu RCC avansat, au fost raportatefrecvențe ale valorilor crescute de gradele 3 și 4 ale ALT și AST mai mari decât cele preconizate (vezipct. 4.8). Valorile enzimelor hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodicîn timpul tratamentului. Monitorizarea mai frecventă a valorilor enzimelor hepatice comparativ cu încazul utilizării medicamentelor în monoterapie poate fi luată în considerare. Trebuie urmate ghidurilede abordare terapeutică pentru ambele medicamente (vezi pct. 4.2 și consultați RCP pentru axitinib).

Utilizarea pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR MSI-H/dMMR

În KEYNOTE-177, ratele de risc relativ pentru evenimentele de supraviețuire globală au fost mai mariîn cazul administrării pembrolizumab comparativ cu chimioterapia pentru primele 4 luni de tratament,urmate de un beneficiu privind supraviețuirea pe termen lung în cazul administrăriipembrolizumab (vezi pct. 5.1).

Utilizarea pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu BTC

Colangita și infecțiile tractului biliar nu sunt mai puțin frecvente la pacienții cu BTC. Evenimente decolangită au fost raportate în KEYNOTE-966 în ambele grupuri de tratament (11,2% [n=59] dintreparticipanții în brațul de tratament cu pembrolizumab împreună cu chimioterapie și 10,3% [n=55]dintre participanții în brațul cu administrare placebo împreună cu chimioterapie). Pacienții cu stenturiși drene biliare (n=74) au prezentat risc crescut de colangită și infecții ale tractului biliar în

KEYNOTE-966 (39,4% [n=13] dintre participanții în brațul de tratament cu pembrolizumab împreunăcu chimioterapie, comparativ cu 29,3% [n=12] dintre participanții în brațul cu administrare placeboîmpreună cu chimioterapie). Pacienții cu BTC (în special cei cu stenturi biliare) trebuie monitorizați cuatenție pentru a depista dezvoltarea colangitei sau a infecțiilor tractului biliar înainte de inițiereatratamentului și, în mod regulat, după aceea.

Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluşi din studiile clinice: metastaze active la nivelul SNC;status de performanță ECOG ≥ 2 (cu excepția carcinomului urotelial și RCC); infecție HIV, hepatită Bsau hepatită C (cu excepția BTC); boală autoimună sistemică activă; boală pulmonară interstițială;antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente dehipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; cărora li se administrează tratamentimunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun la tratamentul cuipilimumab, definite ca orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratamentcu corticosteroizi (> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni. Pacienții cuinfecţii active au fost excluşi din studiile clinice şi a fost necesar să li se trateze aceste infecții înaintede administrarea pembrolizumab. Pacienții cu infecţii active care au survenit în timpul tratamentuluicu pembrolizumab au fost trataţi prin tratament medical corespunzător. Pacienții cu tulburări renalesemnificative clinic (creatinină > 1,5 x LSVN) sau tulburări hepatice semnificative clinic(bilirubină > 1,5 x LSVN, ALT, AST > 2,5 x LSVN în absența metastazelor hepatice) la momentulinițial au fost excluși din studiile clinice, prin urmare informațiile sunt limitate la pacienții cuinsuficiență renală severă și insuficiență hepatică moderată până la severă.

Datele privind siguranța și eficacitatea KEYTRUDA la pacienții cu melanom ocular sunt limitate (vezipct. 5.1).

După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat laacești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate.

Toți prescriptorii KEYTRUDA trebuie să fie familiarizați cu Informaţiile pentru medic şi Ghidurile deabordare terapeutică. Prescriptorul trebuie să discute cu pacientul riscurile tratamentului cu

KEYTRUDA. Pacientul va primi cardul pacientului odată cu fiecare prescripție.

Nu s-au efectuat studii cu pembrolizumab privind interacțiunile farmacocinetice cu alte medicamente.

Deoarece pembrolizumab este eliminat din circulația sistemică prin catabolizare, nu se așteaptă săapară interacțiuni metabolice cu alte medicamente.

Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţieriitratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitateafarmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrăriipembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentulreacţiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.4). De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați capremedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxieantiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cupembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.

Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide. Nu au fost efectuate studii laanimale privind efectele pembrolizumab asupra funcţiei de reproducere; cu toate acestea, la modelelegestante de murine s-a demonstrat că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranța față defăt și crește incidenţa cazurilor de avort fetal (vezi pct. 5.3). Dat fiind mecanismul de acţiune, acesterezultate indică un risc potenţial ca administrarea de pembrolizumab în timpul sarcinii să aibă efectenocive asupra fătului, inclusiv creşterea incidenţei avortului sau a nașterii de feţi morţi. Se cunoaștefaptul că imunoglobulinele umane G4 (IgG4) traversează bariera feto-placentară; prin urmare, fiind o

IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare.

Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeiiimpune tratamentul cu pembrolizumab.

Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul căanticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Deciziade a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiulalăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale pembrolizumab asupra fertilităţii. Pe bazastudiilor efectuate la maimuţe privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de 1 lună şi 6 luni, nuau existat efecte notabile asupra organelor de reproducere masculine şi feminine (vezi pct. 5.3).

Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

La unii pacienţi, s-a raportat apariţia amețelii și fatigabilității după administrarea pembrolizumab (vezipct. 4.8).

Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintreacestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sauîntreruperea administrării pembrolizumab (vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos).

Frecvenţele incluse mai jos și în Tabelul 2 se bazează pe toate reacţiile adverse la medicamentraportate, indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator.

Administrarea pembrolizumab în monoterapie (vezi pct. 4.2)

Siguranța pembrolizumab administrat în monoterapie a fost evaluată la 7 631 pacienți cu diferite tipuride tumori, în cadrul studiilor clinice în care s-au utilizat patru doze (2 mg/kg GC la interval de3 săptămâni, 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 10 mg/kg GC la interval de 2 sau 3 săptămâni). Laacest grup de pacienți, valoarea mediană a timpului de observaţie a fost de 8,5 luni (interval: 1 zi pânăla 39 luni), iar cele mai frecvente reacții adverse la pembrolizumab au fost fatigabilitatea (31%),diareea (22%) și greața (20%). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în cazul administrării înmonoterapie au fost de gradele 1 sau 2 ca severitate. Cele mai grave reacții adverse raportate au fostreacţiile adverse mediate imun și reacțiile severe asociate administrării în perfuzie (vezi pct. 4.4).

Incidența reacțiilor adverse mediate imun a fost de 37% pentru toate gradele și de 9% pentrugradele 3-5 în cazul administrării pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant, iar în cazultratamentului pentru statusul metastatic a fost de 25% pentru toate gradele și de 6% pentru gradele 3-5.

Nu au fost identificate noi reacții adverse mediate imun în cazul administrării ca adjuvant.

Administrarea pembrolizumab în asociere cu chimioterapie sau chimioradioterapie (CRT) (vezipct. 4.2)

Atunci când pembrolizumab este administrat în asociere, se va consulta RCP pentru componentelerespective ale tratamentului asociat, înainte de inițierea tratamentului.

Siguranța pembrolizumab administrat în asociere cu chimioterapie sau CRT a fost evaluată la6 334 pacienți cu diferite tipuri de tumori, cărora li s-a administrat pembrolizumab 200 mg,2 mg/kg GC sau 10 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni, în cadrul studiilor clinice. La acest grup depacienți, cele mai frecvente reacții adverse au fost greața (52%), anemia (51%), fatigabilitatea (36%),diareea (35%), constipația (32%), vărsăturile (28%), scăderea numărului de neutrofile (27%) șiscăderea apetitului alimentar (27%). Incidența reacțiilor adverse de gradele 3-5 la pacienți cu NSCLCa fost de 69% pentru tratamentul cu pembrolizumab administrat în asociere și de 61% în cazuladministrării numai a chimioterapiei, la pacienți cu HNSCC a fost de 85% pentru tratamentul cupembrolizumab administrat în asociere și de 84% în cazul administrării chimioterapiei împreună cucetuximab, la pacienți cu carcinom esofagian a fost de 86% pentru tratamentul cu pembrolizumabadministrat în asociere și de 83% în cazul administrării numai a chimioterapiei, la pacienți cu TNBC afost de 80% pentru tratamentul cu pembrolizumab administrat în asociere și de 77% în cazuladministrării numai a chimioterapiei, la pacienți cu cancer cervical a fost de 77% pentru tratamentul cupembrolizumab administrat în asociere (chimioterapie cu sau fără bevacizumab sau în asociere cu

CRT) și de 71% în cazul administrării chimioterapiei cu sau fără bevacizumab sau numai a CRT, lapacienți cu cancer gastric a fost de 74% pentru tratamentul cu pembrolizumab administrat în asociere(chimioterapie cu sau fără trastuzumab) și de 68% în cazul administrării chimioterapiei cu sau fărătrastuzumab, la pacienți cu carcinom de tract biliar a fost de 85% pentru tratamentul cupembrolizumab administrat în asociere și de 84% în cazul administrării numai a chimioterapiei, lapacienți cu CE a fost de 59% pentru tratamentul cu pembrolizumab administrat în asociere și de 46%în cazul administrării numai a chimioterapiei, iar la pacienți cu mezoteliom pleural malign a fost de44% pentru tratamentul cu pembrolizumab administrat în asociere și de 30% în cazul administrăriinumai a chimioterapiei.

Administrarea pembrolizumab în asociere cu inhibitor de tirozin kinază (ITK) (vezi pct. 4.2)

Atunci când pembrolizumab este administrat în asociere cu axitinib sau lenvatinib, se va consulta RCPpentru axitinib sau lenvatinib, înainte de inițierea tratamentului. Pentru informații suplimentare privindsiguranța lenvatinib în cazul RCC avansat, consultați RCP pentru Kisplyx, iar pentru CE avansat,consultați RCP pentru Lenvima. Pentru informații suplimentare privind siguranța axitinib în cazulvalorilor crescute ale enzimelor hepatice, vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Siguranța pembrolizumab administrat în asociere cu axitinib sau lenvatinib în RCC avansat și înasociere cu lenvatinib în CE avansat a fost evaluată în cadrul studiilor clinice, la un număr total de1 456 pacienți cu RCC avansat sau CE avansat, cărora li s-a administrat pembrolizumab 200 mg lainterval de 3 săptămâni împreună fie cu axitinib 5 mg de două ori pe zi, fie cu lenvatinib 20 mg o datăpe zi, după cum a fost cazul. La aceste grupuri de pacienți, cele mai frecvente reacții adverse au fostdiareea (58%), hipertensiunea arterială (54%), hipotiroidismul (46%), fatigabilitatea (41%), scădereaapetitului alimentar (40%), greața (40%), artralgia (30%), vărsăturile (28%), scăderea îngreutate (28%), disfonia (28%), durerea abdominală (28%), proteinuria (27%), sindromul deeritrodisestezie palmo-plantară (26%), erupția cutanată tranzitorie (26%), stomatita (25%),constipația (25%), durerea musculo-scheletală (23%), cefaleea (23%) și tusea (21%). Procentulreacțiilor adverse de gradele 3-5 la pacienții cu RCC a fost de 80% pentru pembrolizumab administratîn asociere fie cu axitinib, fie cu lenvatinib și de 71% în cazul administrării sunitinib în monoterapie.

La pacienții cu CE, procentul reacțiilor adverse de gradele 3-5 a fost de 89% pentru pembrolizumabadministrat în asociere cu lenvatinib și de 73% în cazul administrării numai a chimioterapiei.

Reacţiile adverse observate în studiile clinice cu pembrolizumab administrat în monoterapie sau înasociere cu chimioterapie sau CRT sau cu alte medicamente anti-tumorale, sau raportate în timpulutilizării după punerea pe piață a pembrolizumab sunt enumerate în Tabelul 2. Aceste reacţii suntprezentate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită după cumurmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000); și cu frecvenţă necunoscută (carenu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse suntprezentate în ordinea descrescătoare a severității. Reacțiile adverse a căror prezență a fost semnalată încazul administrării pembrolizumab sau a componentelor tratamentului asociat administrate individualpot să apară în timpul tratamentului cu aceste medicamente administrate în asociere, chiar dacă acestereacții nu au fost raportate în studiile clinice efectuate cu tratamentul asociat.

Pentru informații suplimentare privind siguranța, atunci când pembrolizumab este administrat înasociere, se va consulta RCP pentru componentele respective ale tratamentului asociat.

Tabelul 2: Reacţii adverse survenite la pacienții trataţi cu pembrolizumab†

Clasificarea MedDRA Monoterapie În asociere cu În asociere cu axitinibpe aparate, sisteme şi chimioterapie sau sau lenvatiniborgane (ASO) şi în chimioradioterapiefuncţie de categoria defrecvenţă

Foarte frecvente infecţie a tractului urinar

Frecvente pneumonie pneumonie pneumonie

Foarte frecvente anemie anemie, neutropenie, anemietrombocitopenie

Frecvente trombocitopenie, neutropenie febrilă, neutropenie,neutropenie, limfopenie leucopenie, trombocitopenie,limfopenie limfopenie, leucopenie

Mai puţin frecvente leucopenie, anemie hemolitică⁎, eozinofilietrombocitopenie imună, eozinofilieeozinofilie

Clasificarea MedDRA Monoterapie În asociere cu În asociere cu axitinibpe aparate, sisteme şi chimioterapie sau sau lenvatiniborgane (ASO) şi în chimioradioterapiefuncţie de categoria defrecvenţă

Rare anemie hemolitică⁎, trombocitopenie limfohistiocitoză imunăhemofagocitică, aplaziepură a seriei eritrocitare

Frecvente reacție asociată reacție asociată reacție asociatăadministrării în administrării în administrării înperfuzie⁎ perfuzie⁎ perfuzie⁎

Mai puţin frecvente sarcoidoză⁎

Rare sarcoidoză

Cu frecvenţă rejetul transplantului denecunoscută organ solid

Foarte frecvente hipotiroidism⁎ hipotiroidism⁎ hipotiroidism

Frecvente hipertiroidism insuficienţă insuficienţăsuprarenală⁎, suprarenală⁎,hipertiroidism⁎, hipertiroidism, tiroidită⁎tiroidită⁎

Mai puţin frecvente insuficiență hipofizită⁎ hipofizită⁎suprarenală⁎, hipofizită⁎,tiroidită⁎

Rare hipoparatiroidism hipoparatiroidism hipoparatiroidism

Foarte frecvente scădere a apetitului hipokaliemie, scădere a apetituluialimentar scădere a apetitului alimentaralimentar

Frecvente hiponatremie, hiponatremie, hiponatremie,hipokaliemie, hipocalcemie hipokaliemie,hipocalcemie hipocalcemie

Mai puţin frecvente diabet zaharat tip 1⁎ diabet zaharat tip 1⁎ diabet zaharat tip 1⁎

Foarte frecvente insomnie

Frecvente insomnie insomnie

Foarte frecvente cefalee neuropatie periferică, cefalee, disgeuziecefalee, ameţeală

Frecvente ameţeală, neuropatie disgeuzie ameţeală, neuropatieperiferică, letargie, periferică, letargiedisgeuzie

Mai puţin frecvente sindrom miastenic⁎, encefalită⁎, epilepsie, sindrom miastenic⁎,epilepsie letargie encefalită⁎

Rare sindrom Guillain-Barré⁎, sindrom miastenic⁎, nevrită opticăencefalită⁎, mielită⁎, sindromnevrită optică, meningită Guillain-Barré⁎,(aseptică)⁎ mielită, nevrităoptică, meningită(aseptică)

Frecvente xeroftalmie xeroftalmie xeroftalmie

Mai puţin frecvente uveită⁎ uveită⁎ uveită⁎

Clasificarea MedDRA Monoterapie În asociere cu În asociere cu axitinibpe aparate, sisteme şi chimioterapie sau sau lenvatiniborgane (ASO) şi în chimioradioterapiefuncţie de categoria defrecvenţă

Rare sindrom Vogt-Koyanagi sindrom Vogt-Koyanagi

- Harada -Harada

Frecvente aritmie cardiac㇠aritmie cardiac㇠aritmie cardiacă‡(inclusiv fibrilație (inclusiv fibrilație (inclusiv fibrilațieatrială) atrială) atrială)

Mai puţin frecvente miocardită, pericardită⁎, miocardită⁎, miocardită, revărsatrevărsat pericardic pericardită⁎, revărsat pericardicpericardic

Foarte frecvente hipertensiune arterială

Frecvente hipertensiune arterială hipertensiunearterială

Mai puţin frecvente vasculită⁎ vasculită⁎

Rare vasculită⁎

Foarte frecvente dispnee, tuse dispnee, tuse dispnee, tuse

Frecvente pneumonită⁎ pneumonită⁎ pneumonită⁎

Foarte frecvente diaree, durere diaree, greață, diaree, durereabdominală⁎, greață, vărsături, durere abdominală⁎, greață,vărsături, constipație abdominală⁎, vărsături, constipațieconstipație

Frecvente colită⁎, xerostomie colită⁎, gastrită⁎, colită⁎, pancreatită⁎,xerostomie gastrită⁎, xerostomie

Mai puţin frecvente pancreatită⁎, gastrită⁎, pancreatită⁎, ulcerație ulcerațieulcerație gastro-intestinală⁎ gastro-intestinală⁎gastro-intestinală⁎

Rare insuficiență pancreatică insuficiență perforație la nivelulexocrină, perforație la pancreatică exocrină, intestinului subțirenivelul intestinului perforație la nivelulsubțire, boală celiacă intestinului subțire,boală celiacă

Cu frecvenţă insuficiență pancreaticănecunoscută exocrină, boală celiacă

Frecvente hepatită⁎ hepatită⁎ hepatită⁎

Rare colangită sclerozantă colangităsclerozantă⁎

Foarte frecvente prurit⁎, erupţie cutanată erupţie cutanată erupţie cutanatătranzitorie⁎ tranzitorie⁎, alopecie, tranzitorie⁎, prurit⁎prurit⁎

Frecvente reacții cutanate severe⁎, reacții cutanate reacții cutanate severe⁎,eritem, dermatită, severe⁎, dermatită, dermatită, xerodermie,xerodermie, vitiligo⁎, eritem, xerodermie, eritem, dermatităeczemă, alopecie, dermatită acneiformă, alopeciedermatită acneiformă acneiformă, eczemă

Clasificarea MedDRA Monoterapie În asociere cu În asociere cu axitinibpe aparate, sisteme şi chimioterapie sau sau lenvatiniborgane (ASO) şi în chimioradioterapiefuncţie de categoria defrecvenţă

Mai puţin frecvente psoriazis, keratoză psoriazis, keratoză eczemă, keratozălichenoidă⁎, papule, lichenoidă⁎, vitiligo⁎, lichenoidă⁎, psoriazis,modificări ale culorii papule vitiligo⁎, papule,părului modificări ale culoriipărului

Rare sindrom sindrom necroliză epidermică

Stevens-Johnson, eritem Stevens-Johnson, toxică, sindromnodos, necroliză eritem nodos, Stevens-Johnsonepidermică toxică modificări ale culoriipărului

Foarte frecvente durere durere artralgie, dureremusculo-scheletală⁎, musculo-scheletală⁎, musculo-scheletală⁎,artralgie artralgie miozită⁎, durere lanivelul extremităților

Frecvente miozită⁎, durere la miozită⁎, durere la artrită⁎nivelul extremităților, nivelulartrită⁎ extremităților, artrită⁎

Mai puţin frecvente tenosinovită⁎ tenosinovită⁎ tenosinovită⁎

Rare sindrom Sjogren sindrom Sjogren sindrom Sjogren

Frecvente afectare acută a nefrită⁎rinichilor

Mai puţin frecvente nefrită⁎ nefrită⁎, cistitănon-infecțioasă

Rare cistită non-infecțioasă cistită non-infecțioasă

Foarte frecvente fatigabilitate, astenie, fatigabilitate, astenie, fatigabilitate, astenie,edem⁎, pirexie pirexie, edem⁎ edem⁎, pirexie

Frecvente simptome asemănătoare simptome simptome asemănătoaregripei, frisoane asemănătoare gripei, gripei, frisoanefrisoane

Foarte frecvente creştere a valorii creştere a valoriiplasmatice a alanin plasmatice a lipazei,aminotransferazei, creştere a valoriicreştere a valorii plasmatice a alaninplasmatice a aspartat aminotransferazei,aminotransferazei creştere a valoriiplasmatice a aspartataminotransferazei,creştere a valoriisanguine a creatininei

Clasificarea MedDRA Monoterapie În asociere cu În asociere cu axitinibpe aparate, sisteme şi chimioterapie sau sau lenvatiniborgane (ASO) şi în chimioradioterapiefuncţie de categoria defrecvenţă

Frecvente creştere a valorii creștere a valorii creştere a valoriiplasmatice a alanin sanguine a plasmatice a amilazei,aminotransferazei, bilirubinei, creştere a creștere a valoriicreştere a valorii valorii sanguine a sanguine a bilirubinei,plasmatice a aspartat fosfatazei alcaline, creştere a valoriiaminotransferazei, creştere a valorii sanguine a fosfatazeicreştere a valorii sanguine a alcaline, hipercalcemiesanguine a fosfatazei creatininei,alcaline, hipercalcemie, hipercalcemiecreștere a valoriisanguine a bilirubinei,creştere a valoriisanguine a creatininei

Mai puţin frecvente creştere a valorii creştere a valorii plasmatice a amilazei plasmatice a amilazei†Frecvențele reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 2 nu pot fi atribuite în întregime administrării numai a pembrolizumab,la acestea putând contribui și afecțiunea preexistentă sau alte medicamente utilizate în asociere.‡Bazat pe o interogare standard care include bradiaritmiile și tahiaritmiile.⁎Următorii termeni reprezintă un grup de evenimente asociate care descriu mai degrabă o afecțiune medicală decât uneveniment unic:

* anemie hemolitică (anemie hemolitică autoimună și anemie hemolitică Coombs-negativă)

* reacție asociată administrării în perfuzie (hipersensibilitate la medicament, reacție anafilactică, reacţie anafilactoidă,hipersensibilitate, reacție de hipersensibilitate asociată administrării în perfuzie, sindrom de eliberare a citokinelor șiboala serului)

* sarcoidoză (sarcoidoză cutanată și sarcoidoză pulmonară)

* hipotiroidism (mixedem, hipotiroidism mediat imun și hipotiroidism autoimun)

* insuficiență suprarenală (boală Addison, insuficiență corticosuprarenală acută și insuficiență corticosuprarenalăsecundară)

* tiroidită (tiroidită autoimună, tiroidită subclinică, tulburare tiroidiană, tiroidită acută și tiroidită mediată imun)

* hipertiroidism (boală Graves)

* hipofizită (hipopituitarism ș i hipofizită limfocitară)

* diabet zaharat tip 1 (cetoacidoză diabetică)

* sindrom miastenic (miastenia gravis, inclusiv exacerbarea)

* encefalită (encefalită autoimună și encefalită neinfecțioasă)

* sindrom Guillain-Barré (neuropatie axonală și polineuropatie demielinizantă)

* mielită (inclusiv mielită transversă)

* meningită aseptică (meningită și meningită neinfecțioasă)

* uveită (corioretinită, irită și iridociclită)

* miocardită (miocardită autoimună)

* pericardită (pericardită autoimună, pleuropericardită și miopericardită)

* vasculită (vasculită a sistemului nervos central, aortită și arterită cu celule gigante)

* pneumonită (boală pulmonară interstițială, pneumonie organizată, pneumonită mediată imun, boală pulmonarămediată imun și boală pulmonară autoimună)

* durere abdominală (disconfort abdominal, durere în etajul abdominal superior și durere în etajul abdominal inferior)

* colită (colită microscopică, enterocolită, enterocolită hemoragică, colită autoimună și enterocolită mediată imun)

* gastrită (gastrită erozivă, gastrită hemoragică și gastrită mediată imun)

* pancreatită (pancreatită autoimună, pancreatită acută și pancreatită mediată imun)

* ulcerație gastro-intestinală (ulcer gastric şi ulcer duodenal)

* hepatită (hepatită autoimună, hepatită mediată imun, afectare hepatică indusă de medicament și hepatită acută)

* colangită sclerozantă (colangită mediată imun)

* prurit (urticarie, urticarie papulară și prurit genital)

* erupție cutanată tranzitorie (erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie foliculară, erupțiecutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară,erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie veziculară și erupție cutanată tranzitorie genitală)

* reacții cutanate severe (erupție cutanată tranzitorie exfoliativă, pemfigus și grad ≥ 3 pentru următoarele: vasculităcutanată, dermatită buloasă, dermatită exfoliativă, dermatită exfoliativă generalizată, eritem multiform, lichen plan,lichen plan oral, pemfigoid, prurit, prurit genital, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă,erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitoriepustulară, necroză cutanată și erupție cutanată toxică)

* vitiligo (depigmentare cutanată, hipopigmentare cutanată și hipopigmentare la nivelul pleoapei)

* keratoză lichenoidă (lichen plan și lichen scleros)

* durere musculo-scheletală (disconfort musculo-scheletal, dorsalgie, rigiditate musculo-scheletală, dureremusculo-scheletală toracică și torticolis)

* miozită (mialgie, miopatie, miozită necrozantă, polimialgie reumatică și rabdomioliză)

* artrită (tumefiere articulară, poliartrită, efuziune articulară, artrită autoimună și artrită mediată imun)

* tenosinovită (tendinită, sinovită și durere la nivelul tendonului)

* nefrită (nefrită autoimună, nefrită mediată imun, nefrită tubulo-interstițială și insuficiență renală, insuficiență renalăacută sau leziuni renale acute cu dovada prezenței nefritei, sindrom nefrotic, glomerulonefrită, glomerulonefritămembranoasă și glomerulonefrită acută)

* edem (edem periferic, edem generalizat, supraîncărcare cu fluide, retenţie de fluide, edem palpebral și edem la nivelulbuzei, edem facial, edem localizat și edem periorbital)

Administrarea pembrolizumab în asociere cu enfortumab vedotin (vezi pct. 4.2)

Atunci când pembrolizumab este administrat în asociere cu enfortumab vedotin, se va consulta RCPpentru enfortumab vedotin, înainte de inițierea tratamentului.

Siguranța pembrolizumab administrat în asociere cu enfortumab vedotin a fost evaluată la 564 paciențicu carcinom urotelial nerezecabil sau metastatic, cărora li s-a administrat pembrolizumab 200 mg în

Ziua 1 și enfortumab vedotin 1,25 mg/kg în Zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

Per ansamblu, incidența reacțiilor adverse la pembrolizumab administrat în asociere cu enfortumabvedotin a fost observată a fi mai mare decât în cazul administrării pembrolizumab în monoterapie,reflectând contribuția enfortumab vedotin și durata mai lungă a tratamentului în cazul administrării înasociere.

Reacțiile adverse au fost, în general, similare celor observate la pacienții cărora li s-a administratpembrolizumab sau enfortumab vedotin în monoterapie. Incidența erupției cutanate tranzitoriimaculo-papulare a fost de 36% pentru toate gradele (10% gradele 3-4), care este mai mare decât ceaobservată în cazul administrării pembrolizumab în monoterapie.

În general, frecvențele evenimentelor adverse au fost mai mari la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani,comparativ cu cei cu vârsta < 65 ani, în special pentru evenimentele adverse grave (56,3% și respectiv35,3%) și evenimentele de grad ≥ 3 (80,3% și respectiv 64,2%), similar cu observațiile în cazulcomparatorului chimioterapic.

Datele pentru următoarele reacții adverse mediate imun se bazează pe studiile clinice în cadrul cărorapacienților li s-a administrat pembrolizumab în patru doze (2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni,10 mg/kg GC la interval de 2 sau 3 săptămâni sau 200 mg la interval de 3 săptămâni) (vezi pct. 5.1).

Ghidurile de abordare terapeutică pentru aceste reacții adverse sunt descrise la pct. 4.4.

Reacții adverse mediate imun (vezi pct. 4.4)

Pneumonita mediată imun

Pneumonita a survenit la 324 (4,2%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3, 4 sau 5 la 143 (1,9%),81 (1,1%), 19 (0,2%), respectiv 9 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timppână la debutul pneumonitei a fost de 3,9 luni (interval: 2 zile până la 27,2 luni). Durata mediană a fostde 2,0 luni (interval: 1 zi până la 51,0+ luni). Pneumonita a apărut mai frecvent la pacienții cuantecedente de expunere anterioară la radiații toracice (8,1%) comparativ cu pacienții care nu au fostexpuși anterior la radiații toracice (3,9%). Pneumonita a dus la întreruperea tratamentului cupembrolizumab la 131 (1,7%) pacienți. Pneumonita s-a remis la 196 pacienți, la 6 cazuri existândsechele.

În rândul pacienților cu NSCLC, pneumonita a survenit la 230 (6,1%), incluzând cazurile de grad 2, 3,4 sau 5 la 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) și respectiv 10 (0,3%). În rândul pacienților cu NSCLClocal avansat sau metastatic, pneumonita a survenit la 8,9% dintre cei cu antecedente de expunereanterioară la radiații toracice. În rândul pacienților cu LHc, incidența pneumonitei (toate gradele) avariat de la 5,2% la 10,8% pentru pacienții cu LHc în KEYNOTE-087 (n=210) și respectiv

KEYNOTE-204 (n=148).

Colita mediată imun

Colita a survenit la 158 (2,1%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 49 (0,6%), 82 (1,1%),respectiv 6 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutul coliteia fost de 4,3 luni (interval: 2 zile până la 24,3 luni). Durata mediană a fost de 1,1 luni (interval: 1 zipână la 45,2 luni). Colita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 48 (0,6%) pacienți.

Colita s-a remis la 132 pacienți, la 2 cazuri existând sechele. La pacienții cu CCR tratați cupembrolizumab în monoterapie (n=153), incidența colitei a fost de 6,5% (toate gradele), cu2,0% cazuri de grad 3 și 1,3% cazuri de grad 4.

Hepatita mediată imun

Hepatita a survenit la 80 (1,0%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 12 (0,2%),55 (0,7%), respectiv 8 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până ladebutul hepatitei a fost de 3,5 luni (interval: 8 zile până la 26,3 luni). Durata mediană a fost de 1,3 luni(interval: 1 zi până la 29,0+ luni). Hepatita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la37 (0,5%) pacienți. Hepatita s-a remis la 60 pacienți.

Nefrita mediată imun

Nefrita a survenit la 37 (0,5%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 11 (0,1%), 19 (0,2%),respectiv 2 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab în monoterapie. Intervalul median de timp pânăla debutul nefritei a fost de 4,2 luni (interval: 12 zile până la 21,4 luni). Durata mediană a fost de3,3 luni (interval: 6 zile până la 28,2+ luni). Nefrita a dus la întreruperea tratamentului cupembrolizumab la 17 (0,2%) pacienți. Nefrita s-a remis la 25 pacienți, la 5 cazuri existând sechele. Lapacienții cu NSCLC non-scuamos tratați cu pembrolizumab administrat în asociere cu pemetrexed șichimioterapie pe bază de săruri de platină (n=488), incidența nefritei a fost de 1,4% (toate gradele), cu0,8% cazuri de grad 3 și 0,4% cazuri de grad 4.

Endocrinopatiile mediate imun

Insuficiența suprarenală a survenit la 74 (1,0%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la34 (0,4%), 31 (0,4%), respectiv 4 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat pembrolizumab. Intervalulmedian de timp până la debutul insuficienței suprarenale a fost de 5,4 luni (interval: 1 zi până la23,7 luni). Durata mediană nu a fost atinsă (interval: 3 zile până la 40,1+ luni). Insuficiențasuprarenală a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la 13 (0,2%) pacienți. Insuficiențasuprarenală s-a remis la 28 pacienți, la 11 cazuri existând sechele.

Hipofizita a survenit la 52 (0,7%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2, 3 sau 4 la 23 (0,3%),24 (0,3%), respectiv 1 (< 0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până ladebutul hipofizitei a fost de 5,9 luni (interval: 1 zi până la 17,7 luni). Durata mediană a fost de 3,6 luni(interval: 3 zile până la 48,1+ luni). Hipofizita a dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la14 (0,2%) pacienți. Hipofizita s-a remis la 23 pacienți, la 8 cazuri existând sechele.

Hipertiroidismul a survenit la 394 (5,2%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 108 (1,4%),respectiv 9 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutulhipertiroidismului a fost de 1,4 luni (interval: 1 zi până la 23,2 luni). Durata mediană a fost de 1,6 luni(interval: 4 zile până la 43,1+ luni). Hipertiroidismul a dus la întreruperea tratamentului cupembrolizumab la 4 (0,1%) pacienți. Hipertiroidismul s-a remis la 326 (82,7%) pacienți, la 11 cazuriexistând sechele. La pacienții cu melanom, NSCLC și RCC tratați cu pembrolizumab în monoterapieca tratament adjuvant (n=2 060), incidența hipertiroidismului a fost de 11,0%, majoritatea acestorcazuri fiind de gradul 1 sau 2.

Hipotiroidismul a survenit la 939 (12,3%) pacienți, incluzând cazurile de grad 2 sau 3 la 687 (9,0%),respectiv 8 (0,1%) pacienți tratați cu pembrolizumab. Intervalul median de timp până la debutulhipotiroidismului a fost de 3,4 luni (interval: 1 zi până la 25,9 luni). Durata mediană nu a fost atinsă(interval: 2 zile până la 63,0+ luni). Hipotiroidismul a dus la întreruperea tratamentului cupembrolizumab la 6 (0,1%) pacienți. Hipotiroidismul s-a remis la 216 (23,0%) pacienți, în 16 cazuriexistând sechele. La pacienții cu LHc (n=389), incidența hipotiroidismului a fost de 17%, toate acestecazuri fiind de gradul 1 sau 2. La pacienții cu HNSCC tratați cu pembrolizumab în monoterapie(n=909), incidența hipotiroidismului a fost de 16,1% (toate gradele), cu 0,3% cazuri de grad 3. Lapacienții cu HNSCC tratați cu pembrolizumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platinăși 5-FU (n=276), incidența hipotiroidismului a fost de 15,2%, toate aceste cazuri fiind de gradul 1 sau2. La pacienții tratați cu pembrolizumab în asociere cu axitinib sau lenvatinib (n=1 456), incidențahipotiroidismului a fost de 46,2% (toate gradele), cu 0,8% cazuri de grad 3 sau 4. La pacienții cumelanom, NSCLC și RCC tratați cu pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant (n=2 060),incidența hipotiroidismului a fost de 18,5%, majoritatea acestor cazuri fiind de gradul 1 sau 2.

Reacţiile cutanate severe mediate imun au survenit la 130 (1,7%) pacienți, incluzând cazurile degrad 2, 3, 4 sau 5 la 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (< 0,1%) și respectiv 1 (< 0,1%) pacienți cărora li s-aadministrat pembrolizumab. Valoarea mediană a timpului până la debutul reacţiilor cutanate severe afost de 2,8 luni (interval: 2 zile până la 25,5 luni). Durata mediană a fost de 1,9 luni (interval: 1 zi pânăla 47,1+ luni). Reacţiile cutanate severe au dus la întreruperea tratamentului cu pembrolizumab la18 (0,2%) pacienți. Reacţiile cutanate severe s-au remis la 95 pacienți, la 2 cazuri existând sechele.

Au fost observate cazuri rare de SSJ și NET, unele dintre acestea cu evoluție letală (vezi pct. 4.2 și4.4).

Complicații ale TCSH alogen în LHc

Din 14 pacienți în KEYNOTE-013 la care s-a efectuat TCSH alogen după tratamentul cupembrolizumab, 6 pacienți au raportat BGcG acută și 1 pacient a raportat BGcG cronică, niciunuldintre cazuri fiind letal. Doi pacienți au prezentat BVO hepatică, unul dintre cazuri fiind letal. Unpacient a prezentat sindrom de grefare post-transplant.

Din 32 pacienți în KEYNOTE-087 la care s-a efectuat TCSH alogen după tratamentul cupembrolizumab, 16 pacienți au raportat BGcG acută și 7 pacienți au raportat BGcG cronică, douădintre cazuri fiind letale. Niciun pacient nu a prezentat BVO hepatică. Niciun pacient nu a prezentatsindrom de grefare post-transplant.

Din 14 pacienți în KEYNOTE-204 la care s-a efectuat TCSH alogen după tratamentul cupembrolizumab, 8 pacienți au raportat BGcG acută și 3 pacienți au raportat BGcG cronică, niciunuldintre cazuri fiind letal. Niciun pacient nu a prezentat BVO hepatică. Un pacient a prezentat sindromde grefare post-transplant.

Valori crescute ale enzimelor hepatice la asocierea pembrolizumab cu axitinib în RCC

Într-un studiu clinic la pacienți cu RCC netratați anterior, cărora li s-a administrat pembrolizumab înasociere cu axitinib, a fost observată o incidență mai mare decât cea preconizată a valorilor crescute degradele 3 și 4 ale ALT (20%) și AST (13%). Intervalul median de timp până la debutul valorilor ALTcrescute a fost de 2,3 luni (interval: 7 zile până la 19,8 luni). La pacienții cu valori ale ALT ≥ 3 ori

LSVN (Gradele 2-4, n=116), valorile ALT s-au ameliorat la gradele 0-1 la 94%. Un procent de 59%dintre pacienții cu valori ale ALT crescute au fost tratați sistemic cu corticosteroizi. Dintre paciențiicare s-au recuperat, 92 (84%) au reluat tratamentul fie cu pembrolizumab (3%) sau cu axitinib (31%)în monoterapie, fie cu ambele (50%). Dintre acești pacienți, 55% nu au mai prezentat recurență avalorilor ALT > 3 ori LSVN, iar dintre pacienții cu recurență a valorilor ALT > 3 ori LSVN, toți s-aurecuperat. Nu au existat evenimente hepatice de gradul 5.

La pacienții tratați cu pembrolizumab în monoterapie, proporţia de pacienţi care au prezentatmodificări ale parametrilor de laborator de la valoarea inițială la valori de gradul 3 sau 4 a fost dupăcum urmează: 9,9% pentru valori scăzute ale numărului de limfocite, 7,3% pentru concentraţiaplasmatică de sodiu scăzută, 5,7% pentru concentraţia plasmatică de hemoglobină scăzută, 4,6%pentru hiperglicemie, 4,5% pentru concentraţia plasmatică de fosfat scăzută, 3,1% pentru valori ale

ALT crescute, 2,9% pentru valori ale AST crescute, 2,6% pentru fosfatază alcalină serică crescută,2,2% pentru concentraţia plasmatică de potasiu scăzută, 2,1% pentru valori scăzute ale numărului deneutrofile, 1,7% pentru hiperbilirubinemie, 1,7% pentru valori scăzute ale numărului de trombocite,1,7% pentru concentraţia plasmatică de potasiu crescută, 1,6% pentru concentraţia plasmatică decalciu crescută, 1,4% pentru concentraţia plasmatică de albumină scăzută, 1,3% pentru concentraţiaplasmatică de calciu scăzută, 1,2% pentru concentraţia plasmatică de creatinină crescută, 0,8% pentruvalori scăzute ale numărului de leucocite, 0,8% pentru concentraţia plasmatică de magneziu crescută,0,6% pentru hipoglicemie, 0,2% pentru concentraţia plasmatică de magneziu scăzută și 0,2% pentruconcentraţia plasmatică de sodiu crescută.

La pacienții tratați cu pembrolizumab în asociere cu chimioterapie sau CRT, proporţia de pacienţi careau prezentat modificări ale parametrilor de laborator de la valoarea inițială la valori de gradul 3 sau 4 afost după cum urmează: 37,6% pentru valori scăzute ale numărului de neutrofile, 30,9% pentru valoriscăzute ale numărului de limfocite, 24,4% pentru valori scăzute ale numărului de leucocite, 20,7%pentru concentraţia plasmatică de hemoglobină scăzută, 12,4% pentru valori scăzute ale numărului detrombocite, 9,3% pentru concentraţia plasmatică de sodiu scăzută, 7,9% pentru concentraţiaplasmatică de potasiu scăzută, 7,3% pentru concentraţia plasmatică de fosfat scăzută, 5,5% pentruhiperglicemie, 5,1% pentru valori ale ALT crescute, 4,6% pentru valori ale AST crescute, 3,5% pentruconcentraţia plasmatică de calciu scăzută, 3,1% pentru hiperbilirubinemie, 3,0% pentru concentraţiaplasmatică de potasiu crescută, 3,0% pentru concentraţia plasmatică de creatinină crescută, 2,4%pentru fosfatază alcalină serică crescută, 2,3% pentru concentraţia plasmatică de albumină scăzută,1,6% pentru concentraţia plasmatică de calciu crescută, 0,9% pentru hipoglicemie și 0,4% pentruconcentraţia plasmatică de sodiu crescută.

La pacienții tratați cu pembrolizumab în asociere cu axitinib sau lenvatinib, proporţia de pacienţi careau prezentat modificări ale parametrilor de laborator de la valoarea inițială la valori de gradul 3 sau 4 afost după cum urmează: 23,0% pentru concentraţia plasmatică de lipază crescută (nu a fost măsurată lapacienții tratați cu pembrolizumab și axitinib), 12,3% pentru valori scăzute ale numărului de limfocite,11,4% pentru concentraţia plasmatică de sodiu scăzută, 11,2% pentru concentraţia plasmatică deamilază crescută, 11,2% pentru concentraţia plasmatică de trigliceride crescută, 10,4% pentru valoriale ALT crescute, 8,9% pentru valori ale AST crescute, 7,8% pentru hiperglicemie, 6,8% pentruconcentraţia plasmatică de fosfat scăzută, 6,1% pentru concentraţia plasmatică de potasiu scăzută,5,1% pentru concentraţia plasmatică de potasiu crescută, 4,5% pentru valori ale colesterolului crescute,4,4% pentru concentraţia plasmatică de creatinină crescută, 4,2% pentru concentraţia plasmatică dehemoglobină scăzută, 4,0% pentru valori scăzute ale numărului de neutrofile, 3,1% pentru fosfatazăalcalină serică crescută, 3,0% pentru valori scăzute ale numărului de trombocite, 2,8% pentruhiperbilirubinemie, 2,2% pentru concentraţia plasmatică de calciu scăzută, 2,2% pentru concentraţiaplasmatică de magneziu crescută, 1,7% pentru valori scăzute ale numărului de leucocite, 1,5% pentruconcentraţia plasmatică de magneziu scăzută, 1,5% pentru valori protrombină/INR crescute, 1,4%pentru hipoglicemie, 1,2% pentru concentraţia plasmatică de albumină scăzută, 1,0% pentruconcentraţia plasmatică de calciu crescută, 0,4% pentru concentraţia plasmatică de sodiu crescută și0,1% pentru concentraţia plasmatică de hemoglobină crescută.

În studiile clinice la pacienți tratați cu pembrolizumab în monoterapie, în doză de 2 mg/kg GC lainterval de trei săptămâni, 200 mg la interval de trei săptămâni sau 10 mg/kg GC la interval de douăsau trei săptămâni, 36 (1,8%) din 2 034 pacienți care au putut fi evaluați au avut rezultate pozitivepentru anticorpi împotriva pembrolizumab asociați tratamentului, din care 9 (0,4%) pacienți au avutanticorpi neutralizanţi împotriva pembrolizumab. Nu a existat nicio dovadă de modificare a profiluluifarmacocinetic sau a celui de siguranță asociată apariţiei anticorpilor anti-pembrolizumab de legaresau neutralizanţi.

Siguranța pembrolizumab administrat în monoterapie a fost evaluată la 161 pacienți copii șiadolescenți cu vârsta de 9 luni până la 17 ani, cu melanom în stadiu avansat, limfom sau tumori solideîn stadiu avansat, recidivate sau refractare, cu status PD-L1 pozitiv, în cadrul studiului

KEYNOTE-051 de fază I/II în care s-au utilizat 2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni. Populația cu

LHc (n=22) a inclus pacienți cu vârsta de 11 până la 17 ani. Profilul de siguranță la pacienții copii șiadolescenți a fost în general similar celui observat la adulții tratați cu pembrolizumab. Cele maifrecvente reacții adverse (raportate la cel puțin 20% dintre pacienții copii și adolescenți) au fostpirexie (33%), vărsături (30%), cefalee (26%), durere abdominală (22%), anemie (21%), tuse (21%) șiconstipație (20%). Majoritatea reacţiilor adverse raportate în cazul administrării în monoterapie au fostde gradele 1 sau 2 ca severitate. Șaptezeci și șase (47,2%) pacienți au avut 1 sau mai multe reacțiiadverse de gradul 3 până la 5, dintre care 5 (3,1%) pacienți au prezentat 1 sau mai multe reacțiiadverse care au condus la deces. Frecvenţele se bazează pe toate reacţiile adverse la medicamentraportate, indiferent de evaluarea cauzalităţii efectuată de investigator. În prezent, nu sunt disponibiledate de siguranţă pe termen lung în cazul administrării pembrolizumab ca tratament adjuvant laadolescenți cu melanom stadiul IIB, IIC și III.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există informații privind supradozajul cu pembrolizumab.

În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sausimptomelor de reacţii adverse şi trebuie instituit tratament simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori PD-1/PDL-1 (proteina 1/ligandul 1cu rol în controlul morții celulare programate), codul ATC: L01FF02

KEYTRUDA este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă de receptorul 1 (PD-1) cu rol încontrolul morții celulare programate și blochează interacțiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2.

Receptorul PD-1 este un reglator negativ al activității celulelor T, care s-a dovedit a fi implicat încontrolul răspunsurilor imune ale celulelor T. KEYTRUDA potențează răspunsurile celulelor T,inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea legării PD-1 de PD-L1 și PD-L2, care suntexprimate în celulele ce prezintă antigenul și pot fi exprimate de tumori sau alte celule dinmicromediul tumoral.

Efectul anti-angiogenic al lenvatinib (multi-ITK) în asociere cu efectul imunostimulator alpembrolizumab (anti-PD-1) are ca rezultat un micromediu tumoral cu activare mai mare a celulelor T,pentru a ajuta la depășirea rezistenței primare și dobândite la imunoterapie și poate îmbunătățirăspunsurile tumorale comparativ cu fiecare dintre tratamentele individuale. În modelele preclinice demurine, inhibitorii PD-1 împreună cu ITK au demonstrat o activitate anti-tumorală îmbunătățităcomparativ cu oricare dintre medicamentele individuale.

Administrarea pembrolizumab în doze de 2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni, 10 mg/kg GC lainterval de 3 săptămâni și 10 mg/kg GC la interval de 2 săptămâni a fost evaluată în studii clinice lapacienți cu melanom sau pacienți cu NSCLC tratați anterior. Pe baza modelării și simulării relațiilordoză/expunere privind eficacitatea și siguranța administrării pembrolizumab, nu există diferențesemnificative clinic în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța printre dozele de 200 mg administratela interval de 3 săptămâni, 2 mg/kg GC administrate la interval de 3 săptămâni și 400 mg administratela interval de 6 săptămâni (vezi pct. 4.2).

KEYNOTE-006: Studiu controlat efectuat la pacienți cu melanom, netratați anterior cu ipilimumab

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în KEYNOTE-006, un studiu de fază III,multicentric, deschis, controlat, de evaluare a tratamentului pentru melanom avansat la pacienținetratați anterior cu ipilimumab. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1:1) pentru a li se administratratament cu pembrolizumab în doză de 10 mg/kg GC la interval de 2 săptămâni (n=279) sau3 săptămâni (n=277) sau ipilimumab 3 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni (n=278). Nu a fostobligatoriu ca pacienților cu melanom cu mutaţie BRAF V600E să li se fi administrat anteriortratament cu un inhibitor al BRAF.

Pacienții au fost trataţi cu pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicitățiiinacceptabile. Pacienților cu stare clinică stabilă și la care au apărut inițial semne de progresie a bolii lis-a permis să continue tratamentul până la confirmarea progresiei bolii. Evaluarea statusului tumoral afost efectuată la 12 săptămâni, apoi la interval de 6 săptămâni până la săptămâna 48 și ulterior lainterval de 12 săptămâni.

Dintre cei 834 pacienți, 60% au fost bărbaţi, 44% au avut vârsta ≥ 65 ani (vârsta mediană a fost de62 ani [interval: 18-89]) şi 98% au fost de rasă caucaziană. Un procent de 65% dintre pacienți au avutboală în stadiul M1c, 9% au avut antecedente de metastaze cerebrale, 66% nu au utilizat niciuntratament anterior, iar 34% au utilizat un tratament anterior. Un procent de 31% au avut un status deperformanță ECOG 1, 69% au avut un status de performanță ECOG 0 și 32% au avut valori crescutede LDH. Mutaţiile BRAF au fost raportate la 302 (36%) pacienți. Dintre pacienţii cu mutaţii tumorale

BRAF, 139 (46%) au fost trataţi anterior cu un inhibitor al BRAF.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP; pe baza

Evaluării Integrate Radiologice și Oncologice [IRO] utilizând Criteriile de Evaluare a Răspunsului în

Tumorile Solide [RECIST], versiunea 1.1) și supraviețuirea globală (SG). Criteriile secundare deevaluare a eficacității au fost rata răspunsului obiectiv (RRO) și durata răspunsului. Tabelul 3 prezintăcriteriile cheie de evaluare a eficacităţii la pacienții netratați anterior cu ipilimumab, la analiza finalăefectuată după cel puțin 21 luni de monitorizare. Pe baza analizei finale, curbele Kaplan-Meiercorespunzătoare SG și SFP sunt ilustrate în Figurile 1 şi 2.

Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-006

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab10 mg/kg GC la 10 mg/kg GC la 3 mg/kg GC lainterval de interval de interval de3 săptămâni 2 săptămâni 3 săptămânin=277 n=279 n=278

SG

Număr (%) de pacienți la 119 (43%) 122 (44%) 142 (51%)care a survenitevenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,68 (0,53 - 0,86) 0,68 (0,53 - 0,87) ---

Valoarea p† < 0,001 < 0,001 ---

Durata mediană Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă 16exprimată în luni (24 - NA) (22 - NA) (14 - 22)(IÎ 95%)

SFP

Număr (%) de pacienți la 183 (66%) 181 (65%) 202 (73%)care a survenitevenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,61 (0,50 - 0,75) 0,61 (0,50 - 0,75) ---

Valoarea p† < 0,001 < 0,001 ---

Durata mediană 4,1 5,6 2,8exprimată în luni (2,9 - 7,2) (3,4 - 8,2) (2,8 - 2,9)(IÎ 95%)

Cel mai bun răspuns obiectiv

RRO % (IÎ 95%) 36% 37% 13%(30 - 42) (31 - 43) (10 - 18)

Răspuns complet 13% 12% 5%

Răspuns parțial 23% 25% 8%

Durata răspunsului‡

Durata mediană Nu a fost atinsă Nu a fost atinsă Nu a fost atinsăexprimată în luni (2,0 - 22,8+) (1,8 - 22,8+) (1,1+ - 23,8+)(interval)% răspuns persistent la 68%§ 71%§ 70%§18 luni

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu ipilimumab) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Pe baza testului log-rank stratificat‡ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial§ Pe baza estimării Kaplan-Meier

NA = nu a fost disponibil

Figura 1: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-006 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea p

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni 55,1% 0,68 (0,53 - 0,87) 0,0008510 Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni 55,3% 0,68 (0,53 - 0,86) 0,00083ipilimumab 43,0%0 4 8 12 16 20 24 28

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni: 279 249 2202 176 156 44 0

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni: 277 2515 184 174 156 43 0ipilimumab: 278 213 170 145 122 110 28 0

Figura 2: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-006 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 18 luni RR (IÎ 95%) Valoarea p

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni 32,4% 0,61 (0,50 - 0,75) 0,0000090 Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni 32,9% 0,61 (0,50 - 0,75) 0,00000ipilimumab 15,2%0 4 8 12 16 20 24 28

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni: 279 148 116 98 82 52 16 0

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni: 277 136 111 91 84 60 13 0ipilimumab: 278 88 48 34 29 16 5 0

Supraviețuire fără progresia bolii (%) Supraviețuire globală (%)

KEYNOTE-002: Studiu controlat efectuat la pacienți cu melanom, tratați anterior cu ipilimumab

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în KEYNOTE-002, un studiu multicentric,dublu-orb, controlat, de evaluare a tratamentului în melanomul avansat, la pacienți tratați anterior cuipilimumab și, în cazul în care aceștia aveau status mutațional BRAF V600 pozitiv, tratați anterior cuun inhibitor BRAF sau MEK. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1:1) pentru a li se administratratament cu pembrolizumab în doză de 2 mg/kg GC (n=180) sau 10 mg/kg GC (n=181) la interval de3 săptămâni sau chimioterapie (n=179; incluzând dacarbazină, temozolomidă, carboplatină, paclitaxelsau carboplatină+paclitaxel). Studiul a exclus pacienți cu boală autoimună sau pacienți tratați cuimunosupresoare; alte criterii de excludere au fost antecedentele de reacţii adverse severe sau care punviaţa în pericol, mediate imun, din cauza tratamentului cu ipilimumab, definite ca toxicitate de grad 4sau toxicitate de grad 3 care a necesitat corticoterapie (doză > 10 mg/zi prednison sau echivalent) cudurata de peste 12 săptămâni; prezența reacțiilor adverse de grad ≥ 2 din cauza tratamentului anteriorcu ipilimumab; antecedente de reacții severe de hipersensibilitate la utilizarea altor anticorpimonoclonali; antecedente de pneumonită sau boală pulmonară interstițială; infecție cu virusul HIV,virusul hepatitic B sau hepatitic C și status de performanță ECOG ≥ 2.

Pacienților li s-a administrat tratament cu pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţiatoxicității inacceptabile. Pacienților cu stare clinică stabilă și la care au apărut inițial semne deprogresie a bolii li s-a permis să continue tratamentul până la confirmarea progresiei bolii. Evaluareastatusului tumoral a fost efectuată la 12 săptămâni, apoi la interval de 6 săptămâni până lasăptămâna 48 și ulterior la interval de 12 săptămâni. Pacienții tratați cu chimioterapie care au prezentatprogresia bolii evaluată independent au putut ca după prima evaluare planificată a bolii să treacă încelălalt braț de tratament pentru a li se administra pembrolizumab în doză de 2 mg/kg GC sau10 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni, fără a se cunoaște alocarea la tratament.

Dintre cei 540 pacienți, 61% au fost bărbaţi, 43% au avut vârsta ≥ 65 ani (vârsta mediană a fost de62 ani [interval: 15-89]) și 98% au fost de rasă caucaziană. Un procent de 82% dintre pacienți au avutboală în stadiul M1c, 73% dintre pacienți au utilizat cel puțin două, iar 32% au utilizat trei sau maimulte tratamente sistemice anterioare pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat. Un procent de45% au avut un status de performanță ECOG 1, 40% au avut valori crescute de LDH şi 23% auprezentat mutaţii tumorale BRAF.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP, pe baza IRO, utilizând RECISTversiunea 1.1 și SG. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și durata răspunsului.

Tabelul 4 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii la analiza finală, provenite de la paciențiitratați anterior cu ipilimumab, iar curba Kaplan-Meier corespunzătoare SFP este ilustrată în Figura 3.

Ambele brațe de tratament cu pembrolizumab au fost superioare chimioterapiei în ceea ce priveşte

SFP și nu a existat nicio diferență între dozele de pembrolizumab. Nu au existat diferenţesemnificative statistic între pembrolizumab şi chimioterapie în analiza finală a SG neajustată pentrupotenţialele efecte generatoare de confuzie ale trecerii în celălalt braţ de tratament. Dintre paciențiirandomizați pentru a li se administra chimioterapie, 55% au trecut în celălalt braţ de tratament și li s-aadministrat ulterior tratament cu pembrolizumab.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-002

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Pembrolizumab Chimioterapie2 mg/kg GC la interval 10 mg/kg GC lade 3 săptămâni interval de 3 săptămânin=180 n=181 n=179

SFP

Număr (%) de pacienți la care 150 (83%) 144 (80%) 172 (96%)a survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,58 (0,46 - 0,73) 0,47 (0,37 - 0,60) ---

Valoarea p† < 0,001 < 0,001 ---

Durata mediană exprimată în 2,9 (2,8 - 3,8) 3,0 (2,8 - 5,2) 2,8 (2,6 - 2,8)luni (IÎ 95%)

SG

Număr (%) de pacienți la care 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%)a survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,86 (0,67 - 1,10) 0,74 (0,57 - 0,96) ---

Valoarea p† 0,1173 0,0106‡ ---

Durata mediană exprimată în 13,4 (11,0 - 16,4) 14,7 (11,3 - 19,5) 11,0 (8,9 - 13,8)luni (IÎ 95%)

Cel mai bun răspuns obiectiv

RRO % (IÎ 95%) 22% (16 - 29) 28% (21 - 35) 5% (2 - 9) Răspuns complet 3% 7% 0% Răspuns parțial 19% 20% 5%

Durata răspunsului§

Durata mediană exprimată în 22,8 Nu a fost atinsă 6,8luni (interval) (1,4+ - 25,3+) (1,1+ - 28,3+) (2,8 - 11,3)% răspuns persistent la 12 luni 73%¶ 79%¶ 0%¶

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional † Pe baza testului log-rank stratificat‡ Nu a fost semnificativă statistic după ajustarea pentru multiplicitate§ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial la analiza final㶠Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 3: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-002 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 18 luni RR (IÎ 95%) Valoarea p

Pembrolizumab 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni 19,6% 0,58 (0,46 - 0,73) <0,0001 90 Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni 25,0% 0,47 (0,37 - 0,60) <0,0001

Chimioterapie 1,3%0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab 2 mg/kg la interval de 3 săptămâni: 180 59 36 29 19

Pembrolizumab 10 mg/kg la interval de 3 săptămâni: 181 69 48 42 30 5 0

Chimioterapie179 31 9 2 0

KEYNOTE-001: Studiu deschis efectuat la pacienți cu melanom, netratați anterior și tratați anteriorcu ipilimumab

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab la pacienții cu melanom avansat au fost investigate într-unstudiu fără grup control, deschis, KEYNOTE-001. Eficacitatea a fost evaluată la 276 pacienți din douăcohorte definite, una care a inclus pacienți tratați anterior cu ipilimumab (și în cazul prezenței mutației

BRAF V600, cu un inhibitor al BRAF sau MEK) și cealaltă care a inclus pacienți netratați anterior cuipilimumab. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra pembrolizumab în doză de2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni sau 10 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni. Pacienților li s-aadministrat tratament cu pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicitățiiinacceptabile. Pacienților cu stare clinică stabilă și la care au apărut inițial semne de progresie a bolii lis-a permis să continue tratamentul până la confirmarea progresiei bolii. Criteriile de excludere au fostsimilare celor din studiul KEYNOTE-002.

Dintre cei 89 pacienți cărora li s-a administrat pembrolizumab în doză de 2 mg/kg GC și care au fosttratați anterior cu ipilimumab, 53% au fost bărbaţi, 33% au avut vârsta ≥ 65 ani şi vârsta mediană afost de 59 ani (interval: 18-88). Cu excepția a doi pacienți, toți au fost de rasă caucaziană. Un procentde 84% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1c și 8% dintre pacienți au avut antecedente demetastaze cerebrale. Un procent de 70% dintre pacienți au utilizat cel puţin două, iar 35% au utilizattrei sau mai multe tratamente sistemice anterioare pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat.

Mutaţiile BRAF au fost raportate la 13% din populaţia înrolată în studiu. Toţi pacienții cu mutaţiitumorale BRAF au fost tratați anterior cu un inhibitor al BRAF.

Dintre cei 51 pacienți cărora li s-a administrat pembrolizumab în doză de 2 mg/kg GC şi nu au fosttratați anterior cu ipilimumab, 63% au fost bărbaţi, 35% au avut vârsta ≥ 65 ani şi vârsta mediană afost de 60 ani (interval: 35-80). Cu excepția unui pacient, toți au fost de rasă caucaziană. Un procentde 63% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1c și 2% dintre pacienți au avut antecedente demetastaze cerebrale. La 45% nu s-a administrat anterior niciun fel de tratament pentru melanomul în

Supraviețuire fără progresia bolii (%) stadiu avansat. Mutaţiile BRAF au fost raportate la 20 (39%) pacienți. Dintre pacienţii cu mutaţiitumorale BRAF, 10 (50%) pacienți au fost tratați anterior cu un inhibitor al BRAF.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost RRO conform evaluării independente pe bazacriteriilor RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacităţii au fost rata de control al bolii(RCB; incluzând răspunsul complet, răspunsul parțial şi boala stabilă), durata răspunsului, SFP și SG.

Răspunsul tumoral a fost evaluat la intervale de 12 săptămâni. Tabelul 5 prezintă criteriile cheie deevaluare a eficacității provenite de la pacienții tratați anterior sau netratați anterior cu ipilimumab,cărora li s-a administrat pembrolizumab în doză de 2 mg/kg GC, pe baza unei perioade minime demonitorizare de 30 luni pentru toți pacienții.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-001

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab 2 mg/kg GC Pembrolizumab 2 mg/kg GCla interval de 3 săptămâni la la interval de 3 săptămâni lapacienții tratați anterior cu pacienții netratați anterioripilimumab cu ipilimumabn=89 n=51

Cel mai bun răspuns obiectiv* conform evaluării IRO†

RRO % (IÎ 95%) 26% (17 - 36) 35% (22 - 50)

Răspuns complet 7% 12%

Răspuns parțial 19% 24%

Rata de control al bolii %‡ 48% 49%

Durata răspunsului§

Durata mediană exprimată în 30,5 (2,8+ - 30,6+) 27,4 (1,6+ - 31,8+)luni (interval)% răspuns persistent la 24 luni¶ 75% 71%

SFP

Durata mediană exprimată în 4,9 (2,8 - 8,3) 4,7 (2,8 - 13,8)luni (IÎ 95%)

Rata SFP la 12 luni 34% 38%

SG

Durata mediană exprimată în 18,9 (11 - nu a fost disponibil) 28,0 (14 - nu a fost disponibil)luni (IÎ 95%)

Rata SG la 24 luni 44% 56%

* Include pacienții fără tumoră măsurabilă la momentul iniţial, conform evaluării radiologice independente † IRO = radiologie integrată şi evaluare oncologică utilizând RECIST 1.1‡ Pe baza celui mai bun răspuns reprezentat de boală stabilă sau mai bun decât acesta § Pe baza pacienților cu răspuns confirmat de evaluarea independentă, începând cu data la care răspunsul a fost prima datăînregistrat; n=23 pentru pacienții tratați anterior cu ipilimumab; n=18 pentru pacienții netratați anterior cu ipilimumab¶ Pe baza estimării Kaplan-Meier

Rezultatele provenite de la pacienții tratați anterior cu ipilimumab (n=84) și cei netratați anterior cuipilimumab (n=52), cărora li s-a administrat pembrolizumab 10 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni,au fost similare celor observate la pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab 2 mg/kg GC lainterval de 3 săptămâni.

Analizele pe subgrupuri de pacienți

Statusul mutațional BRAF în melanom

S-a efectuat o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-002, care a vizatpacienții cu status BRAF tipul sălbatic (n=414; 77%) sau cu mutații BRAF tratați anterior cu tratamentanti-BRAF (n=126; 23%), așa cum se prezintă în Tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate în funcție de statusul mutațional BRAF în studiul

KEYNOTE-002

BRAF tipul sălbatic Pacienți cu mutații BRAF tratați anterior cu tratament anti-BRAF

Criteriu Pembrolizumab Chimioterapie Pembrolizumab Chimioterapiefinal de 2 mg/kg GC la (n=137) 2 mg/kg GC la interval de (n=42)evaluare interval de 3 săptămâni (n=44)3 săptămâni (n=136)

Risc 0,50 (0,39 - 0,66) --- 0,79 (0,50 - 1,25) ---relativ*

SFP(IÎ 95%)

Risc 0,78 (0,58 - 1,04) --- 1,07 (0,64 - 1,78) ---relativ*

SG(IÎ 95%)

RRO % 26% 6% 9% 0%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

S-a efectuat o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-006, care a vizatpacienții cu BRAF tipul sălbatic (n=525; 63%), cu mutaţii BRAF care nu au utilizat anterior tratamentanti-BRAF (n=163; 20%) şi cu mutaţii BRAF care au utilizat anterior tratament anti-BRAF (n=139;17%), așa cum se prezintă în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate în funcție de statusul mutațional BRAF în studiul

KEYNOTE-006

BRAF tipul sălbatic Pacienți cu mutații BRAF Pacienți cu mutații BRAFnetratați anterior cu tratați anterior cu tratamenttratament anti-BRAF anti-BRAF

Criteriu Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumabfinal de 10 mg/kg GC la (n=170) 10 mg/kg GC la (n=55) 10 mg/kg GC la (n=52)evaluare interval de 2 interval de 2 interval de 2sau 3 săptămâni sau 3 săptămâni sau 3 săptămâni(toate schemele (toate schemele (toate schemelede tratament) de tratament) de tratament)

Risc 0,61 (0,49 - 0,76) --- 0,52 (0,35 - 0,78) --- 0,76 (0,51 - 1,14) ---relativ*

SFP(IÎ 95%)

Risc 0,68 (0,52 - 0,88) --- 0,70 (0,40 - 1,22) --- 0,66 (0,41 - 1,04) ---relativ*

SG(IÎ 95%)

RRO % 38% 14% 41% 15% 24% 10%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu ipilimumab) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Statusul PD-L1 în melanom

A fost efectuată o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-002, care avizat pacienții cu status PD-L1 pozitiv (expresia PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale și celuleleimune asociate tumorii în raport cu toate celulele tumorale viabile - scorul MEL) comparativ cu cei custatus PD-L1 negativ. Exprimarea PD-L1 a fost testată retrospectiv prin testeimunohistochimice (IHC) cu anticorpul 22C3 anti-PD-L1. Printre pacienții care au putut fi evaluaţi dinpunct de vedere al expresiei PD-L1 (79%), 69% (n=294) au avut status PD-L1 pozitiv și 31% (n=134)au avut status PD-L1 negativ. Tabelul 8 prezintă rezultatele de eficacitate în funcție de expresia

PD-L1.

Tabelul 8: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-002

Criteriu final de Pembrolizumab Chimioterapie Pembrolizumab Chimioterapieevaluare 2 mg/kg GC la 2 mg/kg GC lainterval de interval de3 săptămâni 3 săptămâni Status PD-L1 pozitiv Status PD-L1 negativ

Risc relativ* SFP 0,55 (0,40 - 0,76) --- 0,81 (0,50 - 1,31) ---(IÎ 95%)

Risc relativ* SG 0,90 (0,63 - 1,28) --- 1,18 (0,70 - 1,99) ---(IÎ 95%)

RRO % 25% 4% 10% 8%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

A fost efectuată o analiză de subgrup, ca parte a analizei finale din studiul KEYNOTE-006, care avizat pacienții cu status PD-L1 pozitiv (n=671; 80%) comparativ cu cei cu status PD-L1negativ (n=150; 18%). Dintre pacienții care au putut fi evaluați pentru exprimarea PD-L1 (98%), 82%au avut status PD-L1 pozitiv şi 18% status PD-L1 negativ. Tabelul 9 prezintă rezultatele de eficacitateîn funcție de expresia PD-L1.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-006

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab10 mg/kg GC la 10 mg/kg GC lainterval de 2 sau interval de 2 sau3 săptămâni (toate 3 săptămâni (toateschemele de schemele detratament) tratament) Status PD-L1 pozitiv Status PD-L1 negativ

Risc relativ* SFP (IÎ 95%) 0,53 (0,44 - 0,65) --- 0,87 (0,58 - 1,30) ---

Risc relativ* SG (IÎ 95%) 0,63 (0,50 - 0,80) --- 0,76 (0,48 - 1,19) ---

RRO % 40% 14% 24% 13%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu ipilimumab) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Melanom ocular

La 20 subiecți cu melanom ocular înrolați în studiul KEYNOTE-001, nu s-au raportat răspunsuriobiective; boala stabilă a fost raportată la 6 pacienți.

KEYNOTE-716: Studiu placebo-controlat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanomstadiul IIB sau IIC, rezecat

Eficacitatea pembrolizumab a fost evaluată în KEYNOTE-716, un studiu multicentric, randomizat,dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la pacienți cu melanom în stadiul IIB sau IIC, rezecat. Un numărtotal de 976 pacienți au fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administra pembrolizumab200 mg la interval de trei săptămâni (sau doza la adolescenți [cu vârsta de 12 până la 17 ani] de2 mg/kg administrată intravenos [până la un maxim de 200 mg] la interval de trei săptămâni) (n=487)sau placebo (n=489), pentru o perioadă de până la un an, sau până la recurența bolii sau apariţiatoxicităţii inacceptabile. Randomizarea a fost stratificată conform stadializării T a Comitetului

American Comun pentru Cancer (AJCC - American Joint Committee on Cancer) ediția a 8-a. Paciențiicu boală autoimună activă sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoaresau cu melanom la nivelul mucoasei sau cu melanom ocular nu au fost eligibili. Pacienții cărora li s-aadministrat anterior tratament pentru melanom, altul decât intervenția chirurgicală, nu au fost eligibili.

Pacienților li s-au efectuat teste imagistice la interval de șase luni, începând de la randomizare până lacel de-al 4-lea an, iar apoi o dată în anul 5 de la randomizare sau până la recurență, în funcție de caredintre acestea a survenit mai întâi.

În rândul celor 976 pacienți, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană de 61 ani (interval: 16-87;39% cu vârsta de 65 ani sau peste; 2 pacienți adolescenți [câte unul pentru fiecare braț de tratament]);60% bărbaţi; și statusul de performanță ECOG de 0 (93%) și 1 (7%). Un procent de 64% au avutstadiul IIB și 35% au avut stadiul IIC.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără recurență (SFR) evaluată de cătreinvestigator în întreaga populație, SFR fiind definită ca intervalul de timp dintre data randomizării șidata primei recurențe (locală, regională sau metastază la distanță), sau decesul, în funcție de care dintreacestea a survenit mai întâi. Criteriile secundare de evaluare au fost supraviețuirea fără metastaze ladistanță (SFMD) și SG în întreaga populație. SG nu a fost evaluată oficial la momentul acestei analize.

Inițial, la analiza intermediară pre-specificată a acestuia, studiul a demonstrat o îmbunătățiresemnificativă statistic a SFR ( RR 0,65; IÎ 95%: 0,46 - 0,92; Valoarea p = 0,00658) pentru paciențiirandomizați în brațul de tratament cu pembrolizumab comparativ cu placebo. Rezultatele raportate dinanaliza finală pre-specificată a SFR la o durată mediană a perioadei de monitorizare de 20,5 luni suntprezentate în Tabelul 10. Rezultatele SFR actualizate, la o durată mediană a perioadei de monitorizarede 38,5 luni, au fost în concordanță cu analiza finală privind SFR pentru pacienții randomizați în brațulde tratament cu pembrolizumab comparativ cu placebo (RR 0,62; IÎ 95%: 0,49 - 0,79) (vezi Figura 4).

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFMD (RR 0,64; IÎ 95%: 0,47 - 0,88;

Valoarea p = 0,00292) pentru pacienții randomizați în brațul de tratament cu pembrolizumabcomparativ cu placebo, la analiza intermediară pre-specificată a acestuia, la o durată mediană aperioadei de monitorizare de 26,9 luni. Rezultatele raportate din analiza finală pre-specificată a SFMDla o durată mediană a perioadei de monitorizare de 38,5 luni sunt prezentate în Tabelul 10 și Figura 5.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-716

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo200 mg la interval de3 săptămânin=487 n=489

SFR

Număr (%) de pacienți la care a survenit 72 (15%) 115 (24%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) NR (NR - NR) NR (29,9 - NR)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,61 (0,45 - 0,82)

Valoarea p (log-rank stratificat)† 0,00046

SFMD

Număr (%) de pacienți la care a survenit 74 (15,2%) 119 (24,3%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) NR (NR - NR) NR (NR - NR)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,59 (0,44 - 0,79)

* Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Valoarea p nominală pe baza testului log-rank stratificat conform stadializării T a Comitetului American Comun pentru

Cancer (AJCC) ediția a 8-a NR = Nu a fost atinsă

Figura 4: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără recurență, în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-716 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFR la 36 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49 - 0,79)

Placebo 63%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Placebo

Supravieţuire fără recurență (%)

Figura 5: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără metastaze la distanță, înfuncţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-716 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFMD la 36 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44 - 0,79)

Placebo 75%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Placebo

KEYNOTE-054: Studiu placebo-controlat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanomstadiul III, rezecat complet

Eficacitatea pembrolizumab a fost evaluată în KEYNOTE-054, un studiu multicentric, randomizat,dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la pacienți cu melanom în stadiul IIIA (metastază la nivelulganglionilor limfatici > 1 mm), IIIB sau IIIC, rezecat complet. Un număr total de 19 pacienți adulțiau fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administra pembrolizumab 200 mg la interval de treisăptămâni (n=514) sau placebo (n=505), pentru o perioadă de până la un an, până la recurența bolii sauapariţia toxicităţii inacceptabile. Randomizarea a fost stratificată conform stadializării AJCC ediția a7-a (IIIA, comparativ cu IIIB, comparativ cu IIIC 1-3 ganglioni limfatici pozitivi, comparativ cu

IIIC ≥ 4 ganglioni limfatici pozitivi) și în funcție de regiunea geografică (America de Nord, țărileeuropene, Australia și alte țări desemnate). Pacienții trebuie să fi fost supuși unei disecţii aganglionilor limfatici și radioterapiei, în cazul în care aceasta a fost indicată, în cursul a 13 săptămâniînainte de iniţierea tratamentului. Pacienții cu boală autoimună activă sau cu o afecțiune medicală carea necesitat tratament cu imunosupresoare sau cu melanom la nivelul mucoasei sau cu melanom ocularnu au fost eligibili. Pacienții cărora li s-a administrat anterior tratament pentru melanom, altul decâtintervenția chirurgicală sau interferonul pentru melanoamele primare groase, fără evidența extinderii lanivelul ganglionilor limfatici, nu au fost eligibili. Pacienților li s-au efectuat teste imagistice la intervalde 12 săptămâni după prima doză de pembrolizumab în primii doi ani, apoi la interval de 6 luni dinanul 3 până la anul 5 și apoi anual.

Supravieţuire fără metastaze la distanță (%)

În rândul celor 19 pacienți, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 54 ani (25% cu vârsta de65 ani sau peste); 62% bărbaţi; și statusul de performanță ECOG de 0 (94%) și 1 (6%). Un procent de16% au avut stadiul IIIA; 46% au avut stadiul IIIB; 18% au avut stadiul IIIC (1-3 ganglioni limfaticipozitivi) și 20% au avut stadiul IIIC (≥ 4 ganglioni limfatici pozitivi); 50% au prezentat mutație

BRAF V600 pozitivă și 44% au prezentat BRAF tipul sălbatic. Expresia PD-L1 a fost testatăretrospectiv prin teste IHC cu anticorpul 22C3 anti-PD-L1; 84% dintre pacienți au avut melanom custatus PD-L1 pozitiv (expresia PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale și celulele imune asociate tumoriiîn raport cu toate celulele tumorale viabile). Același sistem de punctare a fost utilizat pentrumelanomul metastatic (scorul MEL).

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFR evaluată de către investigator în întreagapopulație și în populația cu tumori având status PD-L1 pozitiv, SFR fiind definită ca intervalul de timpdintre data randomizării și data primei recurențe (locală, regională sau metastază la distanță), saudecesul, în funcție de care dintre acestea a survenit mai întâi. Criteriile secundare de evaluare au fost

SFMD și SG în întreaga populație și în populația cu tumori având status PD-L1 pozitiv. SG nu a fostevaluată oficial la momentul acestor analize. Inițial, la analiza intermediară pre-specificată a acestuia,studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFR (RR 0,57; IÎ 98,4%: 0,43 - 0,74;

Valoarea p < 0,0001) pentru pacienții randomizați în brațul de tratament cu pembrolizumabcomparativ cu placebo. Rezultatele actualizate de eficacitate pe o durată mediană a perioadei demonitorizare de 45,5 luni sunt prezentate în Tabelul 11 și în Figurile 6 și 7.

Tabelul 11: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-054

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo200 mg la interval de3 săptămânin=514 n=505

SFR

Număr (%) de pacienți la care a survenit 203 (40%) 288 (57%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) NR 21,4 (16,3 - 27,0)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,59 (0,49 - 0,70)

SFMD

Număr (%) de pacienți la care a survenit 173 (34%) 245 (49%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) NR 40,0 (27,7 - NR)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,60 (0,49 - 0,73)

Valoarea p (log-rank stratificat) < 0,0001

* Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

NR = Nu a fost atinsă

Figura 6: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără recurență, în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-054 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFR la 36 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49 - 0,70)

Placebo 44%

Număr de subiecți cu risc Timp (luni)

Pembrolizumab

Placebo:

Figura 7: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără metastaze la distanță, înfuncţie de brațul de tratament din studiul KEYNOTE-054 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFMD la 36 luni RR (IÎ 95%) Valoarea p

Pembrolizumab 65% 0,60 (0,49 - 0,73) <0,0001

Placebo 52%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Placebo:

Supravieţuire fără metastaze la distanță (%) Supravieţuire fără recurență (%)

Beneficiul privind SFR și SFMD a fost demonstrat în mod constant în rândul subgrupurilor, inclusiv înfuncție de expresia tumorală PD-L1, statusul mutational BRAF și stadiul bolii (utilizândstadializarea AJCC ediția a 7-a). Aceste rezultate au fost consecvente atunci când în cadrul uneianalize post-hoc au fost reclasificate în conformitate cu actualul sistem de stadializare AJCC edițiaa 8-a.

Carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici

KEYNOTE-671: Studiu controlat efectuat cu tratament neoadjuvant și adjuvant, la pacienți cucarcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) rezecabil

Eficacitatea pembrolizumab în asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină, administrat catratament neoadjuvant și continuat în monoterapie ca tratament adjuvant a fost investigată în

KEYNOTE-671, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Criteriile cheie deeligibilitate au fost pacienții cu NSCLC netratat anterior și rezecabil, care prezintă risc crescut(stadiul II, IIIA sau IIIB (N2) conform stadializării AJCC ediția a 8-a) de recurență, indiferent deexpresia tumorală PD-L1 utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Testarea pentru aberațiilegenomice tumorale sau factorii oncogeni nu a fost obligatorie pentru înrolare.

Următoarele criterii de selecție definesc pacienții cu risc crescut de recurență care sunt incluși înindicația terapeutică și reflectă populația de pacienți cu stadiul II - IIIB (N2), conform sistemului destadializare ediția a 8-a: dimensiunea tumorală > 4 cm; sau tumori de orice dimensiune care suntînsoțite fie de statusul N1, fie de statusul N2; sau tumori care invadează structurile toracice (invadeazădirect pleura parietală, peretele toracic, diafragma, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardulparietal, mediastinul, inima, vasele mari, traheea, nervul recurent laringian, esofagul, corpul vertebral,carina); sau tumori care implică o bronhie principală cu tumora > 4 cm; sau tumori > 4 cm caredetermină atelectazie obstructivă care se extinde până la hil; sau tumori cu nodul(i) separat/separați înacelași lob sau în lob ipsilateral diferit de cel în care se află cancerul pulmonar primar.

În cazul în care a fost indicat, pacienții au efectuat radioterapie adjuvantă înainte de administrarea caadjuvant a pembrolizumab sau placebo. Pacienții cu boală autoimună activă care a necesitat tratamentsistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului sau cu o afecțiune medicală care a necesitattratament cu imunosupresoare nu au fost eligibili. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de stadiu(II, comparativ cu III), expresia tumorală PD-L1 (STP ≥ 50% sau < 50%), histologie (scuamos,comparativ cu non-scuamos) și regiunea geografică (Asia de Est, comparativ cu non-Asia de Est).

Pacienţii au fost randomizați (în raport 1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament:

* Braţul de tratament A: pembrolizumab administrat ca neoadjuvant 200 mg în Ziua 1 înasociere cu cisplatină 75 mg/m2 și fie pemetrexed 500 mg/m2 în Ziua 1, fiegemcitabină 00 mg/m2 în Zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile timp de până la4 cicluri. După intervenția chirurgicală, pembrolizumab 200 mg a fost administrat lainterval de 3 săptămâni timp de până la 13 cicluri.

* Braţul de tratament B: placebo administrat ca neoadjuvant în Ziua 1 în asociere cucisplatină 75 mg/m2 și fie pemetrexed 500 mg/m2 în Ziua 1, fiegemcitabină 00 mg/m2 în Zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile timp de până la4 cicluri. După intervenția chirurgicală, placebo a fost administrat la interval de3 săptămâni timp de până la 13 cicluri.

Toate medicamentele de studiu au fost administrate în perfuzie intravenoasă. Tratamentul cupembrolizumab sau placebo a continuat până la finalizarea tratamentului (17 cicluri), progresia boliicare a împiedicat intervenția chirurgicală definitivă, recurența bolii în faza adjuvantă, progresia boliipentru cei la care nu s-au efectuat intervenții chirurgicale sau s-a efectuat rezecție incompletă și auintrat în faza adjuvantă sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Evaluarea statusului tumoral a fostefectuată la momentul inițial, săptămâna 7 și săptămâna 13 în faza neoadjuvantă și în decurs de4 săptămâni înainte de începerea fazei adjuvante. După începerea fazei adjuvante, evaluarea statusuluitumoral a fost efectuată la interval de 16 săptămâni până la sfârșitul anului 3, iar ulterior la interval de6 luni.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și supravieţuirea fără evenimente (SFE)evaluată de către investigator. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost rata răspunsuluicomplet patologic (RCp) și rata răspunsului patologic major (RPm), pe baza evaluării prin analizapatologică independentă oarbă (BIPR).

Un număr total de 797 pacienți în KEYNOTE-671 au fost randomizați: 397 pacienți în brațul cuadministrarea pembrolizumab și 400 în brațul cu administrarea placebo. Caracteristicile inițiale aufost: vârsta mediană de 64 ani (interval: 26 până la 83), 45% cu vârsta de 65 ani sau peste;71% bărbați; 61% de rasă caucaziană, 31% asiatici și 2% de rasă neagră. Un procent de 63% și 37%au avut status de performanță ECOG de 0, sau respectiv 1; 30% au avut boală în stadiul II și 70% auavut boală în stadiul III; 33% au avut STP ≥ 50% și 67% au avut STP < 50%; 43% au avut tumori cuhistologie de tip scuamos și 57% au avut tumori cu histologie de tip non-scuamos; 31% au fost dinregiunea Asia de Est. Un procent de 4% dintre pacienți au avut mutații EGFR, iar la un procent de66% statusul mutațional EGFR nu a fost cunoscut. Un procent de 3% dintre pacienți au avuttranslocații ALK, iar la un procent de 68% statusul translocațional ALK nu a fost cunoscut.

Un procent de 81% dintre pacienții din brațul cu administrarea pembrolizumab în asociere cuchimioterapie care conţine săruri de platină au avut intervenție chirurgicală definitivă, comparativ cu76% dintre pacienții din brațul cu administrarea chimioterapiei care conţine săruri de platină.

Studiul a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic ale SG, SFE, RCp și RPm pentru paciențiirandomizați pentru a li se administra pembrolizumab în asociere cu chimioterapie care conţine săruride platină, urmată de administrarea pembrolizumab în monoterapie, comparativ cu paciențiirandomizați pentru a li se administra placebo în asociere cu chimioterapie care conţine săruri deplatină, urmată de administrarea numai a placebo. La o analiză intermediară pre-specificată (duratamediană a perioadei de monitorizare de 21,4 luni (interval: 0,4 până la 50,6 luni)), RR pentru SFE afost de 0,58 (IÎ 95%: 0,46 - 0,72; p < 0,0001) pentru pacienții randomizați pentru a li se administrapembrolizumab în asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină, urmată de administrareapembrolizumab în monoterapie, comparativ cu pacienții randomizați pentru a li se administra placeboîn asociere cu chimioterapie care conţine săruri de platină, urmată de administrarea numai a placebo.

La momentul acestei analize, rezultatele privind SG nu erau definitive.

Tabelul 12 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității la o analiză intermediară pre-specificată, lao durată mediană a perioadei de monitorizare de 29,8 luni (interval: 0,4 până la 62,0 luni). Curbele

Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFE sunt ilustrate în Figurile 8 și 9.

Tabelul 12: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-671

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab în Placebo înasociere cu asociere cuchimioterapie/ chimioterapie/

Pembrolizumab Placebon = 397 n = 400

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit110 (28%) 144 (36%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni* (IÎ 95%) NR (NR - NR) 52,4 (45,7 - NR)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,72 (0,56 - 0,93)

Valoarea p‡ 0,00517

SFE

Număr (%) de pacienți la care a survenit174 (44%) 248 (62%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni* (IÎ 95%) 47,2 (32,9 - NR) 18,3 (14,8 - 22,1)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,59 (0,48 - 0,72)

* Pe baza estimărilor Kaplan-Meier† Pe baza modelului de regresie Cox cu tratamentul drept o covariabilă, stratificat în funcție de stadiu, expresia tumorală

PD-L1, histologie și regiunea geografic㇠Pe baza testului log-rank stratificat

NR = Nu a fost atinsă

Figura 8: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-671 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 30 luni RR (IÎ 95%) Valoarea p

Pembrolizumab 74% 0,72 (0,56 - 0,93) 0,00517

Control 68%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Control

Supraviețuire globală (%)

Figura 9: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără evenimente, în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-671 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFE la 30 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 57% 0,59 (0,48 - 0,72)

Control 38%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Control

O analiză post-hoc exploratorie de subgrup a fost efectuată în cadrul KEYNOTE-671 la pacienții careau prezentat expresie PD-L1 cu un STP ≥ 50% (brațul cu administrare de pembrolizumab[n=132; 33%] comparativ cu brațul cu administrare de placebo [n=134; 34%]); STP = 1 - 49% (brațulcu administrare de pembrolizumab [n=127; 32%] comparativ cu brațul cu administrare de placebo[n=115; 29%]) și STP < 1% (brațul cu administrare de pembrolizumab [n=138; 35%] comparativ cubrațul cu administrare de placebo [n=151; 38%]). RR pentru SFE a fost de 0,48 (IÎ 95%: 0,33 - 0,71)la pacienții cu un STP ≥ 50%, 0,52 (IÎ 95%: 0,36 - 0,73) la pacienții cu un STP = 1 - 49% și0,75 (IÎ 95%: 0,56 - 1,01) la pacienții cu un STP < 1%. RR pentru SG a fost de0,55 (IÎ 95%: 0,33 - 0,92) la pacienții cu un STP ≥ 50%, 0,69 (IÎ 95%: 0,44 - 1,07) la pacienții cu un

STP = 1 - 49% și 0,91 (IÎ 95%: 0,63 - 1,32) la pacienții cu un STP < 1%.

KEYNOTE-091: Studiu placebo-controlat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu NSCLCrezecat

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-091, un studiu multicentric, randomizat,triplu-orb, placebo-controlat, efectuat la pacienți cu NSCLC care prezintă risc crescut(stadiul IB [T2a ≥ 4 cm], II sau IIIA, conform stadializării AJCC ediția a 7-a) de recurență în urmarezecției complete, indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, fără radioterapie neoadjuvantăși/sau chimioterapie neoadjuvantă anterioară și fără radioterapie adjuvantă anterioară sau planificatăpentru afecțiunea malignă actuală. Testarea pentru aberațiile genomice tumorale/factorii oncogeni nu afost obligatorie pentru înrolare.

Supraviețuire fără evenimente (%)

Următoarele criterii de selecție definesc pacienții cu risc crescut de recurență care sunt incluși înindicația terapeutică și reflectă populația de pacienți cu stadiul IB [T2a ≥ 4 cm], II sau IIIA, conformsistemului de stadializare ediția a 7-a: dimensiunea tumorală ≥ 4 cm; sau tumori de orice dimensiunecare sunt însoțite fie de statusul N1, fie de statusul N2; sau tumori care sunt invazive la nivelulstructurilor toracice (invadează direct pleura parietală, peretele toracic, diafragma, nervul frenic, pleuramediastinală, pericardul parietal, mediastinul, inima, vasele mari, traheea, nervul recurent laringian,esofagul, corpul vertebral, carina); sau tumori care implică bronhia principală la < 2 cm distal față decarină, dar fără implicarea carinei; sau tumori care sunt asociate cu atelectazie sau pneumonităobstructivă a întregului plămân; sau tumori cu nodul(i) separat/separați în același lob sau în lobpulmonar ipsilateral, diferit de cel în care se află tumora primară. Studiul nu a inclus pacienți care auavut statusul N2 cu tumori invadând, de asemenea, mediastinul, inima, vasele mari, traheea, nervulrecurent laringian, esofagul, corpul vertebral, carina sau cu nodul(i) tumoral(i) separat/separați într-unlob pulmonar ipsilateral diferit.

Este posibil ca pacienților să li se fi administrat sau nu chimioterapie adjuvantă, conform recomandăriimedicului acestora. Nu au fost eligibili pacienții cu boală autoimună care a necesitat tratamentsistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului; cu o afecțiune medicală care a necesitat tratamentcu imunosupresoare; sau cei cărora li s-au administrat mai mult de 4 cicluri de chimioterapieadjuvantă. Randomizarea a fost stratificată în funcție de stadiu (IB, comparativ cu II, comparativ cu

IIIA), administrarea chimioterapiei adjuvante (fără administrarea chimioterapiei adjuvante comparativcu administrarea chimioterapiei adjuvante), statusul PD-L1 (STP < 1% [negativ], comparativ cu

STP 1-49%, comparativ cu STP ≥ 50%) și regiunea geografică (Europa de Vest, comparativ cu Europade Est, comparativ cu Asia, comparativ cu 'Restul Lumii”). Pacienții au fost randomizați (înraport 1:1) pentru a li se administra pembrolizumab 200 mg (n=590) sau placebo (n=587) intravenos,la interval de 3 săptămâni.

Tratamentul a continuat până la confirmarea recurenței bolii utilizând RECIST 1.1, conformdeterminării investigatorului, până la apariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă de aproximativ1 an (18 doze). În primul an, pacienților li s-au efectuat teste imagistice la interval de 12 săptămânidupă prima doză de pembrolizumab, apoi la interval de 6 luni pentru anii 2 până la 3 și apoi anualpână la sfârșitul anului 5. După anul 5, testele imagistice sunt efectuate conform standardului local deîngrijire.

Din 77 pacienți randomizați, la 10 (86%) s-a administrat chimioterapie adjuvantă pe bază desăruri de platină după rezecția completă. În rândul acestor 10 pacienți din KEYNOTE-091caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 64 ani (interval: 35 până la 84), 49% cu vârsta de 65 anisau peste; 68% bărbați; și 77% de rasă caucaziană, 18% asiatici, 86% actuali sau foști fumători. Unprocent de 61% și 39% au avut status de performanță ECOG de 0, sau respectiv 1. Un procent de 12%au avut boală în stadiul IB (T2a ≥ 4 cm), 57% au avut boală în stadiul II și 31% au avut boală înstadiul IIIA. Un procent de 39% au avut expresie tumorală PD-L1 cu STP < 1% [negativ], 33% auavut STP 1-49%, 28% au avut STP ≥ 50%. Un procent de 7% au avut mutații EGFR cunoscute, unprocent de 38% fără mutații EGFR, iar la un procent de 56% statusul mutațional EGFR nu a fostcunoscut. Un procent de 52% au fost din Europa de Vest, 20% din Europa de Est, 17% din Asia și11% din 'Restul Lumii”.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supravieţuirea fără semne de boală (SFSB)evaluată de către investigator în populația generală și în populația cu expresie tumorală PD-L1 cu

STP ≥ 50%, unde SFSB a fost definită ca timpul dintre data randomizării și data primei recurențe(recurență locală/regională, metastaze la distanță), unei afecțiuni maligne secundare sau decesului,oricare dintre acestea a survenit mai întâi. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost SFSBevaluată de către investigator în populația cu expresie tumorală PD-L1 cu STP ≥ 1% și SG înpopulația generală și în populațiile cu expresie tumorală PD-L1 cu STP ≥ 50% și STP ≥ 1%.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFSB în populația generală (RR = 0,76[IÎ 95%: 0,63 - 0,91; p = 0,0014]) la analiza intermediară pre-specificată, cu o durată mediană aperioadei de monitorizare de 32,4 luni (interval: 0,6 până la 68 luni), pentru pacienții randomizați înbrațul cu administrare de pembrolizumab comparativ cu pacienții randomizați în brațul cu administrarede placebo. Tabelul 13 și Figura 10 prezintă rezultatele de eficacitate la pacienții cărora li s-aadministrat chimioterapie adjuvantă la analiza finală pentru SFSB, efectuată la o durată mediană aperioadei de monitorizare de 46,7 luni (interval: 0,6 până la 84,2). La momentul acestei analize,rezultatele privind SG nu erau definitive, cu doar 58% din evenimentele privind SG pre-specificate înpopulația generală. O analiză exploratorie privind SG a sugerat o tendință în favoarea administrăriipembrolizumab comparativ cu administrarea placebo, cu un RR de 0,79 (IÎ 95%: 0,62 - 1,01) lapacienții cărora li s-a administrat chimioterapie adjuvantă.

Tabelul 13: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-091 pentru pacienții cărora li s-aadministrat chimioterapie adjuvantă

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo200 mg la interval de3 săptămânin=506 n=504

SFSB

Număr (%) de pacienți la care a survenit 225 (44%) 262 (52%)evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,76 (0,64 - 0,91)

Durata mediană exprimată în luni 53,8 (46,2 - 70,4) 40,5 (32,9 - 47,4)(IÎ 95%)

* Pe baza modelului de regresie multivariat Cox

Figura 10: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără semne de boală, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-091 (pentru pacienții cărora li s-a administratchimioterapie adjuvantă)

Braț de tratament Rata SFSB la 24 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64 - 0,91)

Placebo 59%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Placebo

KEYNOTE-024: Studiu controlat efectuat la pacienți cu NSCLC, netratați anterior

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în KEYNOTE-024, un studiu multicentric,deschis, controlat, de evaluare a tratamentului în NSCLC metastatic, netratat anterior. Pacienții auprezentat expresie PD-L1 cu un STP ≥ 50% utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienții aufost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administra pembrolizumab într-o doză de 200 mg lainterval de 3 săptămâni (n=154) sau chimioterapie care conţine săruri de platină conform alegeriiinvestigatorului (n=151; incluzând pemetrexed+carboplatină, pemetrexed+cisplatină,gemcitabină+cisplatină, gemcitabină+carboplatină sau paclitaxel+carboplatină. La pacienții cu

NSCLC non-scuamos s-a putut administra pemetrexed ca tratament de întreținere.). Pacienții au fosttratați cu pembrolizumab până la apariţia toxicității inacceptabile sau până la progresia bolii. În cazulîn care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și a fost considerat de către investigator caobținând un beneficiu clinic, a fost permisă continuarea tratamentului după confirmarea progresieibolii. Pacienții la care nu s-a evidențiat progresia bolii au putut fi tratați pe o perioadă de până la24 luni. Studiul a exclus pacienții cu aberații genomice tumorale EGFR sau ALK; cu boală autoimunăcare a necesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului; cu o afecțiune medicalăcare a necesitat tratament cu imunosupresoare; sau cei care au fost expuși la doze de radiații toracicede peste 30 Gy în cele 26 săptămâni anterioare. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la intervalde 9 săptămâni. Pacienții tratați cu chimioterapie care au prezentat progresia bolii evaluatăindependent au avut posibilitatea de a schimba tratamentul pentru a li se administra pembrolizumab.

Supravieţuire fără semne de boală (%)

În rândul celor 305 pacienți din KEYNOTE-024, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 65 ani(54% cu vârsta de 65 ani sau peste); 61% bărbaţi; 82% de rasă caucaziană, 15% asiatici; statusul deperformanță ECOG 0 și 1 la 35% și respectiv 65%. Caracteristicile bolii au fost scuamos (18%) șinon-scuamos (82%); M1 (99%); și metastaze cerebrale (9%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, pe baza evaluării prin analiză centrală,independentă, oarbă (BICR) utilizând RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității aufost SG și RRO (pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1). Tabelul 14 prezintă criteriilecheie de evaluare a eficacităţii pentru întreaga populație cu intenție de tratament (ITT). Rezultatele

SFP și RRO sunt raportate dintr-o analiză intermediară la o durată mediană a perioadei demonitorizare de 11 luni. Rezultatele SG sunt raportate din analiza finală la o durată mediană aperioadei de monitorizare de 25 luni.

Tabelul 14: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-024

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Chimioterapie200 mg la interval de3 săptămânin=154 n=151

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 73 (47%) 116 (77%)evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,50 (0,37 - 0,68)

Valoarea p† <0,001

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 10,3 (6,7 - NA) 6,0 (4,2 - 6,2)

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 73 (47%) 96 (64%)evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,63 (0,47 - 0,86)

Valoarea p† 0,002

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 30,0 14,2(18,3 - NA) (9,8 - 19,0)

Rata răspunsului obiectiv

RRO % (IÎ 95%) 45% (37 - 53) 28% (21 - 36)

Răspuns complet 4% 1%

Răspuns parțial 41 % 27 %

Durata răspunsului‡

Durata mediană exprimată în luni (interval) Nu a fost atinsă 6,3 (1,9+ - 14,5+) (2,1+ - 12,6+)% cu durata ≥ 6 luni 88%§ 59%¶

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapie) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Pe baza testului log-rank stratificat‡ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial§ Pe baza estimărilor Kaplan-Meier; include 43 pacienți cu răspunsuri timp de 6 luni sau mai mult¶ Pe baza estimărilor Kaplan-Meier; include 16 pacienți cu răspunsuri timp de 6 luni sau mai mult

NA = nu este disponibil

Figura 11: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-024 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 6 luni Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 62% 48% 0,50 (0,37 - 0,68) <0,001

Chimioterapie 50% 15%0 3 6 9 12 15 18

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1

Chimioterapie: 151 99 70 18 9

Figura 12: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-024 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 70% 52% 0,63 (0,47 - 0,86) 0,00210 Chimioterapie 55% 35%0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab: 154 136 1212 106 96 89 83 52 22 5 0

Chimioterapie: 1523 107 88 80 70 61 55 36 5 0

În cadrul unei analize de subgrup, a fost observat un beneficiu redus al pembrolizumab, comparativ cuchimioterapia, în ceea ce privește supraviețuirea la numărul mic de pacienți care nu au fost niciodatăfumători; cu toate acestea, din cauza numărului mic de pacienți, nu se poate ajunge la concluziidefinitive pe baza acestor date.

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Supraviețuire globală (%)

KEYNOTE-042: Studiu controlat efectuat la pacienți cu NSCLC, netratați anterior

Siguranța și eficacitatea administrării pembrolizumab au fost investigate, de asemenea, în

KEYNOTE-042, un studiu multicentric, controlat, de evaluare a tratamentului în NSCLC local avansatsau metastatic, netratat anterior. Modelul studiului a fost similar celui din KEYNOTE-024, cu excepțiafaptului că pacienții au prezentat expresie PD-L1 cu un STP  1% utilizând kit-ul

PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administrapembrolizumab într-o doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=637) sau chimioterapie careconţine săruri de platină conform alegerii investigatorului (n=637; incluzând pemetrexed+carboplatinăsau paclitaxel+carboplatină. La pacienții cu NSCLC non-scuamos s-a putut administra pemetrexed catratament de întreținere.). Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămânipentru primele 45 săptămâni, iar ulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul celor 74 pacienți din KEYNOTE-042, 599 (47%) au avut tumori care au exprimat PD-L1cu un STP  50% utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițiale ale acestor599 pacienți au inclus: vârsta mediană 63 ani (45% cu vârsta de 65 ani sau peste); 69% bărbaţi; 63%de rasă caucaziană și 32% asiatici; 17% hispanici sau latini; și statusul de performanță ECOG 0 și 1 la31% și respectiv 69%. Caracteristicile bolii au fost scuamos (37%) și non-scuamos (63%);stadiul IIIA (0,8%); stadiul IIIB (9%); stadiul IV (90%); și metastaze cerebrale tratate (6%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SG. Criteriile secundare de evaluare a eficacității aufost SFP și RRO (pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1). Studiul a demonstrat oîmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru pacienții ale căror tumori au exprimat PD-L1 cu un

STP ≥ 1% randomizați pentru a li se administra pembrolizumab în monoterapie comparativ cuchimioterapie (RR 0,82; IÎ 95% 0,71 - 0,93 la analiza finală) și la pacienții ale căror tumori auexprimat PD-L1 cu un STP ≥ 50% randomizați pentru a li se administra pembrolizumab înmonoterapie comparativ cu chimioterapie. Tabelul 15 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţiipentru populația cu STP ≥ 50% la analiza finală efectuată la o durată mediană a perioadei demonitorizare de 15,4 luni. Curba Kaplan-Meier corespunzătoare SG pentru populația cu STP ≥ 50%,pe baza analizei finale, este ilustrată în Figura 13.

Tabelul 15: Rezultatele de eficacitate (PD-L1 cu un STP  50%) în studiul KEYNOTE-042

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Chimioterapie200 mg la interval de3 săptămânin=299 n=300

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 180 (60%) 220 (73%)evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,70 (0,58 - 0,86)

Valoarea p† 0,0003

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 20,0 (15,9 - 24,2) 12,2 (10,4 - 14,6)

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 238 (80%) 250 (83%)evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,84 (0,70 - 1,01)

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 6,5 (5,9 - 8,5) 6,4 (6,2 - 7,2)

Rata răspunsului obiectiv

RRO % (IÎ 95%) 39% (34 - 45) 32% (27 - 38)

Răspuns complet 1% 0,3%

Răspuns parțial 38% 32%

Durata răspunsului‡

Durata mediană exprimată în luni (interval) 22,0 10,8(2,1+ - 36,5+) (1,8+ - 30,4+)% cu durata ≥ 18 luni 57% 34%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapie) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Pe baza testului log-rank stratificat‡ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

Figura 13: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-042 (pacienți cu expresie PD-L1 cu un STP  50%, populațiacu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 64% 45% 0,70 (0,58 - 0,86) 0,0003

Chimioterapie 51% 30%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Chimioterapie:

Rezultatele unei analize post-hoc exploratorii de subgrup au indicat o tendință de reducere abeneficiului pembrolizumab, comparativ cu chimioterapia, în ceea ce privește supraviețuirea, atât înprimele 4 luni, cât și pe toată durata tratamentului, la pacienții care nu au fost niciodată fumători. Cutoate acestea, datorită naturii exploratorii a acestei analize de subgrup, nu se poate ajunge la concluziidefinitive.

KEYNOTE-189: Studiu controlat efectuat cu tratament asociat la pacienți cu NSCLC non-scuamos,netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe bază de săruride platină a fost investigată într-un studiu multicentric, randomizat, controlat activ, dublu-orb,

KEYNOTE-189. Criteriile cheie de eligibilitate au fost NSCLC metastatic non-scuamos, niciun fel detratament sistemic anterior pentru NSCLC metastatic și lipsa aberațiilor genomice tumorale EGFR sau

ALK. Nu au fost eligibili pacienții cu boală autoimună care a necesitat tratament sistemic în decurs de2 ani anteriori tratamentului; cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare;sau cei care au fost expuși la doze de radiații toracice de peste 30 Gy în cele 26 săptămâni anterioare.

Pacienții au fost randomizați (în raport 2:1) pentru a li se administra una dintre următoarele scheme detratament:

* Pembrolizumab 200 mg împreună cu pemetrexed 500 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 saucarboplatină ASC 5 mg/ml și minut, conform alegerii investigatorului, administrate intravenosla interval de 3 săptămâni timp de 4 cicluri, urmate de pembrolizumab 200 mg și pemetrexed500 mg/m2 administrate intravenos la interval de 3 săptămâni (n=410)

* Placebo împreună cu pemetrexed 500 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 sau carboplatină

ASC 5 mg/ml și minut, conform alegerii investigatorului, administrate intravenos la intervalde 3 săptămâni timp de 4 cicluri, urmate de placebo și pemetrexed 500 mg/m2 administrateintravenos la interval de 3 săptămâni (n=206)

Supraviețuire globală (%)

Tratamentul cu pembrolizumab a continuat până la confirmarea progresiei bolii utilizând RECIST 1.1,conform determinării investigatorului, până la apariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă demaxim 24 luni. În cazul în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și a fost considerat decătre investigator ca obținând un beneficiu clinic, administrarea pembrolizumab a fost permisă dupăconfirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST prin BICR sau după întreruperea tratamentuluicu pemetrexed. În cazul pacienților care au terminat 24 luni de tratament sau au avut un răspunscomplet, tratamentul cu pembrolizumab ar putea fi reinițiat pentru progresia bolii și administrat timpde până la 1 an suplimentar. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la săptămâna 6 șisăptămâna 12, iar ulterior la interval de 9 săptămâni. Pacienților cărora li s-a administrat placeboîmpreună cu chimioterapie, care au prezentat progresia bolii evaluată independent, li s-a oferitposibilitatea administrării pembrolizumab în monoterapie.

În rândul celor 616 pacienți din KEYNOTE-189, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 64 ani(49% cu vârsta de 65 ani sau peste); 59% bărbaţi; 94% de rasă caucaziană și 3% asiatici; statusul deperformanță ECOG 0 sau 1 la 43% și respectiv 56%; 31% cu status PD-L1 negativ (STP < 1%); și18% cu metastaze cerebrale tratate sau netratate la momentul inițial.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP (pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și durata răspunsului, pe bazaevaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. Tabelul 16 prezintă criteriile cheie de evaluare aeficacității, iar Figurile 14 și 15 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP, pe bazaanalizei finale cu o durată mediană a perioadei de monitorizare de 18,8 luni.

Tabelul 16: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-189

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab + Placebo + Pemetrexed +

Pemetrexed + Chimioterapie pe bază de

Chimioterapie pe bază săruri de platinăde săruri de platină n=206n=410

SG*

Număr (%) de pacienți la care a survenit 258 (63%) 163 (79%)evenimentul

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,56 (0,46 - 0,69)

Valoarea p‡ < 0,00001

Durata mediană exprimată în luni 22,0 10,6(IÎ 95%) (19,5 - 24,5) (8,7 - 13,6)

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 337 (82%) 197 (96%)evenimentul

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,49 (0,41 - 0,59)

Valoarea p‡ < 0,00001

Durata mediană exprimată în luni 9,0 (8,1 - 10,4) 4,9 (4,7 - 5,5)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 48% (43 - 53) 20% (15 - 26)

Răspuns complet 1,2% 0,5%

Răspuns parțial 47% 19%

Valoarea p¶ < 0,0001

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni 12,5 7,1(interval) (1,1+ - 34,9+) (2,4 - 27,8+)% cu durata ≥ 12 luni# 53% 27%

* Un număr total de 113 pacienți (57%) care au întrerupt tratamentul de studiu în brațul cu administrare de placeboîmpreună cu chimioterapie au trecut la administrarea de pembrolizumab în monoterapie sau li s-a administrat uninhibitor al punctului de control ca tratament ulterior† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional ‡ Pe baza testului log-rank stratificat§ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de statusul PD-L1, chimioterapia pe bază de săruri deplatină și statusul de fumător # Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 14: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-189 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 70% 46% 0,56 (0,46 - 0,69) < 0,00001

Control 48% 27%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Control:

Supraviețuire globală (%)

Figura 15: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-189 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 39% 22% 0,49 (0,41 - 0,59) < 0,00001

Control 18% 3%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Control:

În cadrul studiului KEYNOTE-189 a fost efectuată o analiză la pacienții care au prezentat expresie

PD-L1 cu un STP < 1% [pembrolizumab în asociere: n=127 (31%) comparativ cu chimioterapia:n=63 (31%)], STP 1-49% [pembrolizumab în asociere: n=128 (31%) comparativ cu chimioterapia:n=58 (28%)] sau ≥ 50% [pembrolizumab în asociere: n=132 (32%) comparativ cu chimioterapia:n=70 (34%)] (vezi Tabelul 17).

Tabelul 17: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-189*

Criteriu Tratament cu Chimioterapie Tratament cu Chimioterapie Tratament cu Chimioterapiefinal de pembrolizumab pembrolizumab pembrolizumabevaluare administrat în administrat în administrat înasociere asociere asociere STP < 1% STP 1 - 49% STP ≥ 50%

Risc relativ†0,51 (0,36 - 0,71) 0,66 (0,46 - 0,96) 0,59 (0,40 - 0,86)

SG (IÎ 95%)

Risc relativ†

SFP 0,67 (0,49 - 0,93) 0,53 (0,38 - 0,74) 0,35 (0,25 - 0,49)(IÎ 95%)

RRO % 33% 14% 50% 21% 62% 26%

* Pe baza analizei finale† Riscul relativ (tratament cu pembrolizumab administrat în asociere comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat

Cox al riscului proporţional

La analiza finală, un număr total de 57 pacienți cu NSCLC cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul

KEYNOTE-189 (35 în brațul de tratament cu pembrolizumab administrat în asociere și 22 în brațul decontrol). În cadrul acestui subgrup al studiului, au fost raportate RR=1,54 [IÎ 95%: 0,76 - 3,14] pentru

SG și RR=1,12 [IÎ 95%: 0,56 - 2,22] pentru SFP, în cazul pembrolizumab administrat în asocierecomparativ cu chimioterapia. Datele privind eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cuchimioterapia care conține săruri de platină la această categorie de pacienţi sunt limitate.

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

KEYNOTE-407: Studiu controlat efectuat cu tratament asociat la pacienți cu NSCLC scuamos,netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu carboplatină și fie paclitaxel, fie nab-paclitaxela fost investigată în studiul KEYNOTE-407, un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric,placebo-controlat. Criteriile cheie de eligibilitate pentru acest studiu au fost NSCLC metastaticscuamos, indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1 și niciun fel de tratament sistemic anteriorpentru boala metastatică. Nu au fost eligibili pacienții cu boală autoimună care a necesitat tratamentsistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului; cu o afecțiune medicală care a necesitat tratamentcu imunosupresoare; sau cei care au fost expuși la doze de radiații toracice de peste 30 Gy în cele26 săptămâni anterioare. Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia tumorală PD-L1(STP < 1% [negativ] comparativ cu STP ≥ 1%), alegerea investigatorului privind administrarea depaclitaxel sau nab-paclitaxel și regiunea geografică (estul Asiei comparativ cu non-estul Asiei).

Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament, pentru a lise administra prin perfuzie intravenoasă:

* Pembrolizumab 200 mg și carboplatină ASC 6 mg/ml și minut în Ziua 1 a fiecărui ciclu de21 zile timp de 4 cicluri, împreună cu paclitaxel 200 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de21 zile timp de 4 cicluri sau nab-paclitaxel 100 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de21 zile timp de 4 cicluri, urmate de pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni.

Pembrolizumab a fost administrat înainte de chimioterapie în Ziua 1.

* Placebo și carboplatină ASC 6 mg/ml și minut în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 zile timp de4 cicluri, împreună cu paclitaxel 200 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 zile timp de4 cicluri sau nab-paclitaxel 100 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 zile timp de4 cicluri, urmate de placebo la interval de 3 săptămâni.

Tratamentul cu pembrolizumab sau placebo a continuat până la confirmarea progresiei boliideterminată prin BICR utilizând RECIST 1.1, până la apariţia toxicității inacceptabile sau o perioadăde maxim 24 luni. În cazul în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și a fost consideratde către investigator ca obținând un beneficiu clinic, administrarea pembrolizumab a fost permisă dupăconfirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST.

Pacienților din brațul placebo li s-a oferit posibilitatea administrării pembrolizumab ca agent unic lamomentul progresiei bolii.

Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 6 săptămâni până la săptămâna 18, lainterval de 9 săptămâni până la săptămâna 45 și ulterior la interval de 12 săptămâni.

Un număr total de 559 pacienți au fost randomizați. Caracteristicile populației din studiu au fost:vârsta mediană 65 ani (interval: 29 până la 88); 55% cu vârsta de 65 ani sau peste; 81% bărbaţi; 77%de rasă caucaziană; statusul de performanță ECOG 0 (29%) și 1 (71%); și 8% cu metastaze cerebraletratate la momentul inițial. Un procent de 35% au prezentat expresie tumorală PD-L1 cu

STP < 1% [negativ]; 19% au fost est-asiatici; și la 60% s-a administrat paclitaxel.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP (pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și durata răspunsului, pe bazaevaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. Tabelul 18 prezintă criteriile cheie de evaluare aeficacității, iar Figurile 16 și 17 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP, pe bazaanalizei finale cu o durată mediană a perioadei de monitorizare de 14,3 luni.

Tabelul 18: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-407

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo

Carboplatină Carboplatină

Paclitaxel/Nab-paclitaxel Paclitaxel/Nab-paclitaxeln=278 n=281

SG*

Număr (%) de pacienți la care a 168 (60%) 197 (70%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 17,1 (14,4 - 19,9) 11,6 (10,1 - 13,7)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,71 (0,58 - 0,88)

Valoarea p‡ 0,0006

SFP

Număr (%) de pacienți la care a 217 (78%) 252 (90%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 8,0 (6,3 - 8,4) 5,1 (4,3 - 6,0)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,57 (0,47 - 0,69)

Valoarea p‡ < 0,0001

Rata răspunsului obiectiv

RRO % (IÎ 95%) 63% (57 - 68) 38% (33 - 44)

Răspuns complet 2,2% 3,2%

Răspuns parțial 60% 35%

Valoarea p§ < 0,0001

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni 8,8 (1,3+ - 28,4+) 4,9 (1,3+ - 28,3+)(interval)% cu durata ≥ 12 luni¶ 38% 25%

* Un număr total de 138 pacienți (51%) care au întrerupt tratamentul de studiu în brațul cu administrare de placeboîmpreună cu chimioterapie au trecut la administrarea de pembrolizumab în monoterapie sau li s-a administrat uninhibitor al punctului de control ca tratament ulterior† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional ‡ Pe baza testului log-rank stratificat § Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen¶ Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 16: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale înstudiul KEYNOTE-407

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 18 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 65% 48% 0,71 (0,58 - 0,88) 0,0006

Control 50% 37%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Control:

Supraviețuire globală (%)

Figura 17: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii înstudiul KEYNOTE-407

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 18 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 36% 26% 0,57 (0,47 - 0,69) < 0,0001

Control 18% 11%

Număr de subiecți cu risc Timp (luni)

Pembrolizumab:

Control:

În cadrul studiului KEYNOTE-407 a fost efectuată o analiză la pacienții care au prezentat expresie

PD-L1 cu un STP < 1% [brațul de tratament cu pembrolizumab împreună cu chimioterapie:n=95 (34%) comparativ cu brațul de tratament cu placebo împreună cu chimioterapie: n=99 (35%)],

STP 1% până la 49% [brațul de tratament cu pembrolizumab împreună cu chimioterapie: n=103 (37%)comparativ cu brațul de tratament cu placebo împreună cu chimioterapie: n=104 (37%)] sau

STP ≥ 50% [brațul de tratament cu pembrolizumab împreună cu chimioterapie: n=73 (26%)comparativ cu brațul de tratament cu placebo împreună cu chimioterapie: n=73 (26%)](vezi Tabelul 19).

Tabelul 19: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-407*

Criteriu Tratament cu Chimioterapie Tratament cu Chimioterapie Tratament cu Chimioterapiefinal de pembrolizumab pembrolizumab pembrolizumabevaluare administrat în administrat în administrat înasociere asociere asociere STP < 1% STP 1 până la 49% STP ≥ 50%

Risc relativ† 0,79 (0,56 - 1,11) 0,59 (0,42 - 0,84) 0,79 (0,52 - 1,21)

SG (IÎ 95%)

Risc relativ†

SFP 0,67 (0,49 - 0,91) 0,52 (0,38 - 0,71) 0,43 (0,29 - 0,63)(IÎ 95%)

RRO % 67% 41% 55% 42% 64% 30%

* Pe baza analizei finale† Riscul relativ (tratament cu pembrolizumab administrat în asociere comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox alriscului proporţional

La analiza finală, un număr total de 65 pacienți cu NSCLC cu vârsta ≥ 75 ani au fost înrolați în studiul

KEYNOTE-407 (34 în brațul de tratament cu pembrolizumab administrat în asociere și 31 în brațul decontrol). În cadrul acestui subgrup al studiului, au fost raportate RR=0,81 [IÎ 95%: 0,43 - 1,55] pentru

SG, RR=0,61 [IÎ 95%: 0,34 - 1,09] pentru SFP și RRO de 62% și 45% în cazul pembrolizumab

Supraviețuire fără progresia bolii (%) administrat în asociere comparativ cu chimioterapia. Datele privind eficacitatea pembrolizumabadministrat în asociere cu chimioterapia care conține săruri de platină la această categorie de pacienţisunt limitate.

KEYNOTE-010: Studiu controlat efectuat la pacienți cu NSCLC, tratați anterior cu chimioterapie

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost investigate în KEYNOTE-010, un studiu multicentric,deschis, controlat, de evaluare a tratamentului în NSCLC avansat, la pacienți tratați anterior cuchimioterapie care conţine săruri de platină. Pacienții au prezentat expresie PD-L1 cu un STP  1%utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Pacienții cu mutație de activare a EGFR sautranslocație ALK a u prezentat, de asemenea, progresia bolii la utilizarea tratamentului aprobat pentruaceste mutații înainte de a li se administra pembrolizumab. Pacienții au fost randomizați (în raport1:1:1) pentru a li se administra pembrolizumab într-o doză de 2 mg/kg GC (n=344) sau10 mg/kg GC (n=346) la interval de 3 săptămâni sau docetaxel într-o doză de 75 mg/m2 la interval de3 săptămâni (n=343) până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Studiul aexclus pacienții cu boală autoimună, cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare sau cei care au fost expuși la doze de radiații toracice de peste 30 Gy în cele26 săptămâni anterioare. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni.

Caracteristicile inițiale pentru această populație au inclus: vârsta mediană 63 ani (42% cu vârsta de65 ani sau peste); 61% bărbaţi; 72% de rasă caucaziană și 21% asiatici, iar 34% și 66% cu un status deperformanță ECOG 0, respectiv 1. Caracteristicile bolii au fost scuamos (21%) și non-scuamos (70%);stadiul IIIA (2%); stadiul IIIB (7%); stadiul IV (91%); metastaze cerebrale stabile (15%), iar incidențamutațiilor a fost EGFR (8%) sau ALK (1%). Tratamentul anterior a inclus o schemă bazată pe dubleteale platinei (100%); pacienților li s-au administrat una (69%) sau două sau mai multe (29%) linii detratament.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și durata răspunsului.

Tabelul 20 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii pentru întreaga populație (STP  1%) șipentru pacienții cu STP  50%, iar Figura 18 ilustrează curba Kaplan-Meier corespunzătoare

SG (STP  1%), pe baza unei analize finale cu durata mediană a perioadei de monitorizare de42,6 luni.

Tabelul 20: Răspunsul la tratamentul cu pembrolizumab administrat în doză de 2 mg/kg GC sau10 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni, la pacienții cu NSCLC tratați anterior, incluși înstudiul KEYNOTE-010

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Pembrolizumab Docetaxel2 mg/kg GC la 10 mg/kg GC la 75 mg/m2 lainterval de interval de interval de3 săptămâni 3 săptămâni 3 săptămâni

STP ≥ 1%

Număr de pacienți 344 346 343

SG

Număr (%) de pacienți la care a 284 (83%) 264 (76%) 295 (86%)survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,77 (0,66 - 0,91) 0,61 (0,52 - 0,73) ---

Valoarea p† 0,00128 < 0,001 ---

Durata mediană exprimată în luni 10,4 (9,5 - 11,9) 13,2 (11,2 - 16,7) 8,4 (7,6 - 9,5)(IÎ 95%)

SFP‡

Număr (%) de pacienți la care a 305 (89%) 292 (84%) 314 (92%)survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,88 (0,75 - 1,04) 0,75 (0,63 - 0,89) ---

Valoarea p† 0,065 < 0,001 ---

Durata mediană exprimată în luni 3,9 (3,1 - 4,1) 4,0 (2,7 - 4,5) 4,1 (3,8 - 4,5)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv‡

RRO % (IÎ 95%) 20% (16 - 25) 21% (17 - 26) 9% (6 - 13) Răspuns complet 2% 3% 0% Răspuns parțial 18% 18% 9%

Durata răspunsului‡,§

Durata mediană exprimată în luni Nu a fost atinsă 37,8 7,1(interval) (2,8 - 46,2+) (2,0+ - 49,3+) (1,4+ - 16,8)% răspuns persistent¶ 42% 43% 6%

STP  50%

Număr de pacienți 139 1552

SG

Număr (%) de pacienți la care a 97 (70%) 102 (68%) 127 (84%)survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,56 (0,43 - 0,74) 0,50 (0,38 - 0,65) ---

Valoarea p† < 0,001 < 0,001 ---

Durata mediană exprimată în luni 15,8 (10,8 - 22,5) 18,7 (12,1 - 25,3) 8,2 (6,4 - 9,8)(IÎ 95%)

SFP‡

Număr (%) de pacienți la care a 107 (77%) 115 (76%) 138 (91%)survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,59 (0,45 - 0,77) 0,53 (0,41 - 0,70) ---

Valoarea p† < 0,001 < 0,001 ---

Durata mediană exprimată în luni 5,3 (4,1 - 7,9) 5,2 (4,1 - 8,1) 4,2 (3,8 - 4,7)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv‡

RRO % (IÎ 95%) 32% (24 - 40) 32% (25 - 41) 9% (5 - 14) Răspuns complet 4% 4% 0% Răspuns parțial 27% 28% 9%

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Pembrolizumab Docetaxel2 mg/kg GC la 10 mg/kg GC la 75 mg/m2 lainterval de interval de interval de3 săptămâni 3 săptămâni 3 săptămâni

Durata răspunsului‡,§

Durata mediană exprimată în luni Nu a fost atinsă 37,5 8,1(interval) (2,8 - 44,0+) (2,0+ - 49,3+) (2,6 - 16,8)% răspuns persistent¶ 55% 47% 8%

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu docetaxel) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Pe baza testului log-rank stratificat‡ Evaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1§ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Răspunsul persistent include toți respondenții care la momentul analizei erau în viață, fără progresia bolii, nu au inițiattratamente antineoplazice noi și nu s-a determinat că au fost pierduți din urmărire

Figura 18: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale în funcţie de brațul detratament în studiul KEYNOTE-010 (pacienți care au prezentat expresie PD-L1 cu un

STP  1%, populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 24 luni Rata SG la 36 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 2 mg/kg 28% 20% 0,77 (0,66 - 0,91) 0,00128

Pembrolizumab 10 mg/kg 36% 26% 0,61 (0,52 - 0,73) 0,00001

Docetaxel 14% 11%0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab 2 mg/kg: 344 2677 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0

Pembrolizumab 10 mg/kg: 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0

Docetaxel: 343 226 135 90 57 44 40 35 20 13 2 0 0

Rezultatele de eficacitate au fost similare pentru brațele de tratament cu pembrolizumab 2 mg/kg GCși 10 mg/kg GC. Rezultatele de eficacitate privind SG au fost consecvente, indiferent de durataperioadei de timp de la prelevarea specimenului de țesut tumoral (recent comparativ cu anterior), pebaza unei comparații între grupuri.

În cadrul analizelor de subgrup, a fost observat un beneficiu redus al pembrolizumab, comparativ cudocetaxel, în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții care nu au fost niciodată fumători sau lapacienții cu tumori prezentând mutații de activare a EGFR cărora li s-a administrat cel puținchimioterapie care conţine săruri de platină și un inhibitor de tirozin kinază; cu toate acestea, din cauzanumărului mic de pacienți, nu se poate ajunge la concluzii definitive pe baza acestor date.

Supraviețuire globală (%)

Eficacitatea și siguranța pembrolizumab la pacienții cu tumori care nu exprimă PD-L1 nu au foststabilite.

KEYNOTE-483: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu mezoteliom pleuralmalign (MPM) nerezecabil, avansat sau metastazat, netratat

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe bază de săruride platină a fost investigată în KEYNOTE-483, un studiu multicentric, randomizat, deschis, controlatactiv. Criteriile cheie de eligibilitate au fost MPM nerezecabil avansat sau metastazat, fără niciuntratament sistemic anterior pentru afecțiunea avansată/metastazată. Pacienții au fost incluși indiferentde expresia tumorală a PD-L1. Pacienții cu boală autoimună care a necesitat tratament sistemic îndecurs de 3 ani anteriori tratamentului sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare nu au fost eligibili. Randomizarea a fost stratificată în funcție de subtipul histologic(epitelioid, comparativ cu non-epitelioid). Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) către unul dintreurmătoarele brațe de tratament; toate medicamentele de studiu au fost administrate în perfuzieintravenoasă:

* Pembrolizumab 200 mg împreună cu pemetrexed 500 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 saucarboplatină ASC 5-6 mg/ml și minut în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 zile timp de până la6 cicluri, urmate de pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=222).

Pembrolizumab a fost administrat înainte de chimioterapie în Ziua 1.

* Pemetrexed 500 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2 sau carboplatină ASC 5-6 mg/ml și minut în

Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 zile timp de până la 6 cicluri (n=218).

Tratamentul cu pembrolizumab a continuat până la confirmarea progresiei bolii conform determinăriiinvestigatorului, utilizând criteriile RECIST 1.1 modificate pentru mezoteliom (mRECIST), până laapariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă de maxim 24 luni. Evaluarea statusului tumoral a fostefectuată la interval de 6 săptămâni timp de 18 săptămâni și ulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul celor 95 pacienți cu histologie de tip non-epitelioid din KEYNOTE-483, caracteristicileinițiale au fost: vârsta mediană de 71 ani (interval: 48-85 ani), cu 76% având vârsta de 65 ani saupeste; 83% bărbaţi; 85% de rasă caucaziană, 15% de rasă neraportată sau necunoscută; 1% hispanicisau latini, iar 44% și 56% cu un status de performanță ECOG de 0, sau respectiv 1.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SG. Criteriile suplimentare de evaluare a eficacitățiiau fost SFP, RRO și durata răspunsului, pe baza evaluării prin BICR utilizând mRECIST. În cadrulpopulației generale, studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a

SG [0,79 (IÎ 95% 0,64 - 0,98; Valoarea p 0,0162)] și SFP [0,80 (IÎ 95% 0,65 - 0,99;

Valoarea p 0,0194)] la analiza finală și a RRO [52% (IÎ 95% 45 - 59)] comparativ cu[29% (IÎ 95% 23 - 35) Valoarea p < 0,00001] la analiza intermediară, la pacienții randomizați pentru ali se administra pembrolizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu pacienții randomizațipentru a li se administra numai chimioterapie. Tabelul 21 prezintă criteriile cheie de evaluare aeficacității, iar Figurile 19 și 20 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP, pe bazaanalizei finale, cu o durată mediană a perioadei de monitorizare de 9,8 luni (interval: 0,9 până la60,3 luni), la pacienții cu mezoteliom pleural malign non-epitelioid.

Tabelul 21: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-483 pentru pacienții cu mezoteliompleural malign non-epitelioid

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Pemetrexed +200 mg la interval de Chimioterapie pe bază de3 săptămâni + săruri de platină

Pemetrexed + (n=49)

Chimioterapie pe bază desăruri de platină(n=46)

SG

Număr (%) de pacienți la care a 37 (80%) 44 (90%)survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,57 (0,36 - 0,89)

Durata mediană exprimată în luni† 12,3 (8,7 - 21,2) 8,2 (5,8 - 9,8)(IÎ 95%)

SFP

Număr (%) de pacienți la care a 36 (78%) 38 (78%)survenit evenimentul

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,47 (0,29 - 0,77)

Durata mediană exprimată în luni† 7,1 (4,5 - 9,8) 4,5 (4,0 - 6,4)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv

RRO % (IÎ 95%)‡ 41% (27 - 57) 6% (1 - 17)

Durata răspunsului†

Durata mediană exprimată în luni 11,1 (1,3+ - 38,9+) 4,0 (2,4+ - 5,2)(interval)

* Pe baza modelului de regresie Cox utilizând metoda Efron de analiză a evenimentelor legate, cu tratamentul dreptcovariabilㆠDin metoda limită de produs (Kaplan-Meier) pentru datele cenzurate‡ Pe baza metodei exacte pentru datele binomiale

Figura 19: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale la pacienții cu MPMnon-epitelioid în studiul KEYNOTE-483

Braț de tratament

Pembrolizumab + chimioterapie RR (IÎ 95%)

Control 0,57 (0,36 - 0,89)

Timp (luni)

Număr de subiecți cu riscpembrolizumab + chimioterapie

Control

Supraviețuire globală (%)

Figura 20: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii la paciențiicu MPM non-epitelioid în studiul KEYNOTE-483

Braț de tratament RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + chimioterapie 0,47 (0,29 - 0,77)

Control

Timp (luni)

Număr de subiecți cu riscpembrolizumab + chimioterapie

Control

KEYNOTE-204: Studiu controlat efectuat la pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat saurefractar

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-204, un studiu randomizat, deschis,controlat activ, efectuat la 304 pacienți cu LHc recidivat sau refractar. Pacienții cu pneumonită activă,non-infecțioasă, un TCSH alogen efectuat în ultimii 5 ani (sau > 5 ani, dar cu apariția simptomelor de

BGcG), boală autoimună activă, o afecțiune medicală care a necesitat tratament imunosupresor sau oinfecție activă care a necesitat tratament sistemic nu au fost eligibili pentru studiu. Randomizarea afost stratificată în funcție de TACS efectuat anterior (da comparativ cu nu) și de statusul bolii dupătratamentul de primă linie (primar refractar comparativ cu recidivă la mai puțin de 12 luni dupăfinalizare, comparativ cu recidivă la 12 luni sau mai mult după finalizare). Pacienții au fostrandomizați (în raport 1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament:

* Pembrolizumab 200 mg administrat intravenos la interval de 3 săptămâni

* Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg GC administrat intravenos la interval de 3 săptămâni.

Pacienților li s-a administrat pembrolizumab 200 mg intravenos la interval de 3 săptămâni până laapariţia toxicităţii inacceptabile sau confirmarea progresiei bolii, sau pentru un maxim de 35 cicluri. Înprezent sunt disponibile date limitate cu privire la durata răspunsului după întreruperea administrăriipembrolizumab la ciclul 35. Răspunsul a fost evaluat la interval de 12 săptămâni, prima evaluare dupămomentul inițial fiind planificată la săptămâna 12.

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

În rândul celor 304 pacienți din KEYNOTE-204, există o subpopulație formată din 112 pacienți careau prezentat eșec la transplant înainte de înrolare și 137 care au prezentat eșec în urma a 2 sau maimulte tratamente anterioare și nu au fost eligibili pentru TACS la momentul înrolării. Caracteristicileinițiale ale acestor 249 pacienți au fost: vârsta mediană 34 ani (11% cu vârsta de 65 ani sau peste);56% de sex masculin; 80% de rasă caucaziană și 7% asiatici, iar 58% și 41% cu un status deperformanță ECOG de 0 și respectiv 1. Aproximativ 30% au fost refractari la chimioterapia de primălinie, iar la ~45% s-a efectuat anterior TACS. Scleroza nodulară a fost subtipul histologic al LHc maireprezentat (~81%), iar boala voluminoasă, simptomele B și afectarea măduvei osoase au fost prezentela aproximativ 21%, 28% și respectiv 4% dintre pacienți.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, iar criteriul secundar de evaluare a eficacității afost RRO, ambele evaluate prin BICR în conformitate cu criteriile Grupului de Lucru Internațional(International Working Group - IWG) revizuite în 2007. Criteriul principal suplimentar de evaluare aeficacității, SG, nu a fost evaluat oficial la momentul analizei. La populația ITT, durata mediană aperioadei de monitorizare pentru 151 pacienți tratați cu pembrolizumab a fost de 24,9 luni (interval:1,8 până la 42,0 luni). Analiza inițială a avut ca rezultat un RR pentru SFP de 0,65 (IÎ 95%:0,48 - 0,88), cu Valoarea p unilaterală de 0,0027. RRO a fost de 66% pentru pembrolizumab,comparativ cu 54% pentru tratamentul standard, cu o Valoare p de 0,0225. Tabelul 22 prezintărezultatele de eficacitate la subpopulație. Rezultatele de eficacitate la această subpopulație au fost înconcordanță cu cele de la populația ITT. Curba Kaplan-Meier corespunzătoare SFP pentru aceastăsubpopulație este ilustrată în Figura 21.

Tabelul 22: Rezultate de eficacitate la pacienții cu LHc care au prezentat eșec la transplantînainte de înrolare sau care au prezentat eșec în urma a 2 sau mai multe tratamente anterioareși nu au fost eligibili pentru TACS în KEYNOTE-204

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Brentuximabvedotin200 mg la interval 1,8 mg/kg GC lade 3 săptămâni interval den=124 3 săptămânin=125

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit evenimentul 68 (55%) 75 (60%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,66 (0,47 - 0,92)

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 12,6 (8,7 - 19,4) 8,2 (5,6 - 8,8)

Rata răspunsului obiectiv

RRO‡ % (IÎ 95%) 65% (56,3 - 73,6) 54% (45,3 - 63,3)

Răspuns complet 27% 22%

Răspuns parțial 39% 33%

Boală stabilă 12% 23%

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) 20,5 (0,0+ - 33,2+) 11,2 (0,0+ - 33,9+)

Număr (%¶) de pacienți cu durata ≥ 6 luni 53 (80,8%) 28 (61,2%)

Număr (%¶) de pacienți cu durata ≥ 12 luni 37 (61,7%) 17 (49,0%)

* Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns global, ca răspuns complet sau parțial¶ Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 21: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii în funcţie debrațul de tratament la pacienții cu LHc care au prezentat eșec la transplant înainte de înrolaresau care au prezentat eșec în urma a 2 sau mai multe tratamente anterioare și nu au fost eligibilipentru TACS în KEYNOTE-204

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 24 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 53% 35% 0,66 (0,47 - 0,92)

Brentuximab Vedotin 35% 24%

Număr de subiecți cu risc Timp (luni)

Pembrolizumab:

Brentuximab Vedotin:

KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013: Studii deschise efectuate la pacienți cu LHc recidivat sau refractar

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013, două studiimulticentrice, deschise, de evaluare a tratamentului la 241 pacienți cu LHc. Aceste studii au incluspacienți la care au eșuat TACS și tratamentul cu BV, care nu au fost eligibili pentru TACS deoarecenu au reușit să obțină o remisiune completă sau parțială la chimioterapia de salvare, în condițiileeșecului tratamentului cu BV sau care au eșuat la TACS fără să li se fi administrat tratament cu BV.

Cinci subiecți din studiu nu au fost eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapiade salvare. Ambele studii au inclus pacienți indiferent de exprimarea PD-L1. Pacienții cu pneumonităactivă, non-infecțioasă, un transplant alogen efectuat în ultimii 5 ani (sau > 5 ani, dar cu apariția

BGcG), boală autoimună activă sau o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare nu au fost eligibili pentru niciun studiu. Pacienților li s-a administrat pembrolizumab200 mg la interval de 3 săptămâni (n=210; KEYNOTE-087) sau 10 mg/kg GC la interval de2 săptămâni (n=31; KEYNOTE-013), până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau confirmareaprogresiei bolii.

În rândul pacienților din KEYNOTE-087, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 35 ani (9% cuvârsta de 65 ani sau peste); 54% de sex masculin; 88% de rasă caucaziană; iar 49% și 51% au avut unstatus de performanță ECOG de 0 și respectiv 1. Numărul median de linii anterioare de tratamentadministrate pentru LHc a fost de 4 (interval: 1 până la 12). Un procent de 81% au fost refractari la celpuțin un tratament anterior, incluzând 34% care au fost refractari la tratamentul de primă linie. La unprocent de 61% dintre pacienți s-a efectuat TACS, 38% nu au fost eligibili pentru transplant; la 17%nu s-a utilizat anterior brentuximab vedotin; iar 37% dintre pacienți au efectuat anterior radioterapie.

Subtipurile afecțiunii au fost 81% cu scleroză nodulară, 11% cu celularitate mixtă, 4% bogat limfocitarși 2% cu depleţie limfocitară.

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

În rândul pacienților din KEYNOTE-013, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 32 ani (7% cuvârsta de 65 ani sau peste); 58% de sex masculin; 94% de rasă caucaziană; iar 45% și 55% au avut unstatus de performanță ECOG de 0 și respectiv 1. Numărul median de linii anterioare de tratamentadministrate pentru LHc a fost de 5 (interval: 2 până la 15). Un procent de 84% au fost refractari la celpuțin un tratament anterior, incluzând 35% care au fost refractari la tratamentul de primă linie. La unprocent de 74% dintre pacienți s-a efectuat TACS, 26% nu au fost eligibili pentru transplant; iar 45%dintre pacienți au efectuat anterior radioterapie. Subtipurile afecțiunii au fost 97% cu scleroză nodularăși 3% cu celularitate mixtă.

Criteriile principale de evaluare a eficacității (RRO și RRC) au fost evaluate prin BICR înconformitate cu criteriile IWG din 2007. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost duratarăspunsului, SFP și SG. Răspunsul a fost evaluat în KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013 la interval de12 și respectiv 8 săptămâni, prima evaluare după momentul inițial fiind planificată la săptămâna 12.

Principalele rezultate de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabelul 23: Rezultate de eficacitate în studiile KEYNOTE-087 și KEYNOTE-013 KEYNOTE-087* KEYNOTE-013†

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Pembrolizumab200 mg la interval de 10 mg/kg GC la interval de3 săptămâni 2 săptămânin=210 n=31

Rata răspunsului obiectiv‡

RRO % (IÎ 95%) 71% (64,8 - 77,4) 58% (39,1 - 75,5)

Remisiune completă 28% 19%

Remisiune parțială 44% 39%

Durata răspunsului‡

Durata mediană exprimată în luni 16,6 (0,0+ - 62,1+)§ Nu a fost atinsă(interval) (0,0+ - 45,6+)¶% cu durata ≥ 12 luni 59%# 70%Þ% cu durata ≥ 24 luni 45%ß ---% cu durata ≥ 60 luni 25%à ---

Timpul până la răspuns

Durata mediană exprimată în luni 2,8 (2,1 - 16,5)§ 2,8 (2,4 - 8,6)¶(interval)

SG

Număr (%) de pacienți la care a59 (28%) 6 (19%)survenit evenimentul

Rata SG la 12 luni 96% 87%

Rata SG la 24 luni 91% 87%

Rata SG la 60 luni 71% ---

* Durată mediană a perioadei de monitorizare de 62,9 luni† Durată mediană a perioadei de monitorizare de 52,8 luni‡ Evaluat prin BICR în conformitate cu criteriile IWG din 2007, pe baza examinărilor prin tomografie computerizată cuemisie de pozitroni (TC PET)§ Pe baza pacienților (n=150) cu răspuns la evaluarea independent㶠Pe baza pacienților (n=18) cu răspuns la evaluarea independentă# Pe baza estimării Kaplan-Meier; include 62 pacienți cu răspunsuri timp de 12 luni sau mai mult

Þ Pe baza estimării Kaplan-Meier; include 7 pacienți cu răspunsuri timp de 12 luni sau mai multß Pe baza estimării Kaplan-Meier; include 37 pacienți cu răspunsuri timp de 24 luni sau mai multà Pe baza estimării Kaplan-Meier; include 4 pacienți cu răspunsuri timp de 60 luni sau mai mult

Eficacitatea la pacienții vârstnici

Per ansamblu, 46 pacienți cu LHc cu vârsta ≥ 65 ani au fost tratați cu pembrolizumab în cadrulstudiilor KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 și KEYNOTE-204. Datele provenite de la acești pacienţisunt prea limitate pentru a formula orice concluzie privind eficacitatea la această categorie de pacienţi.

KEYNOTE-A39: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere cu enfortumab vedotin pentrutratamentul de primă linie al carcinomului urotelial nerezecabil sau metastatic

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu enfortumab vedotin a fost investigată în

KEYNOTE-A39, un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, care a inclus886 pacienți cu carcinom urotelial nerezecabil sau metastatic. Studiul a exclus pacienții cu boalăautoimună sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare, metastazeactive la nivelul SNC, prezența neuropatiei senzoriale sau motorii de grad ≥ 2 sau diabet zaharatnecontrolat, definit prin valori ale hemoglobinei A1C (HbA1c) ≥ 8% sau valori ale HbA1c ≥ 7% cusimptome asociate diabetului zaharat, pneumonită sau alte forme de boală pulmonară interstițială.

Pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă sau pacienții cărora li s-a administratchimioterapie adjuvantă după cistectomie au fost incluși în studiu dacă recurența a fost la > 12 luni dela finalizarea tratamentului. Pacienții au fost considerați ca nefiind eligibili pentru administrarea decisplatină dacă au prezentat cel puțin unul dintre următoarele criterii: rată a filtrăriiglomerulare 30-59 ml/minut, status de performanţă ECOG ≥ 2, pierdere a auzului de grad ≥ 2 sauinsuficiență cardiacă clasa III NYHA. Pacienților randomizați în brațul de tratament cu gemcitabină șichimioterapie pe bază de săruri de platină li s-a permis administrarea imunoterapiei de întreținere.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de eligibilitatea la administrarea de cisplatină (eligibil saunefiind eligibil), expresia PD-L1 (CPS ≥ 10 sau CPS < 10 utilizând kit-ul

PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM) și metastazele hepatice (prezente sau absente). Pacienții au fostrandomizați (în raport 1:1) către unul dintre următoarele brațe de tratament; toate medicamentele destudiu au fost administrate în perfuzie intravenoasă;

* Pembrolizumab 200 mg pe durata a 30 minute în Ziua 1 și enfortumab vedotin1,25 mg/kg în Zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

* Gemcitabină 00 mg/m2 în Zilele 1 și 8 și cisplatină 70 mg/m2 sau carboplatină(ASC 4,5 sau 5 mg/ml și minut, în conformitate cu ghidurile locale) în Ziua 1 afiecărui ciclu de 21 zile, conform alegerii investigatorului.

Tratamentul cu pembrolizumab și enfortumab vedotin a continuat până la confirmarea progresiei boliidefinită pe baza RECIST v1.1, până la apariţia toxicității inacceptabile, sau pentru pembrolizumab operioadă de maxim 35 cicluri (până la aproximativ 2 ani). Evaluarea statusului tumoral a fost efectuatăla interval de 9 saptămâni timp de 18 luni și ulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul celor 886 pacienți cu carcinom urotelial, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană69 ani; 77% bărbaţi; și 67% de rasă caucaziană. Un procent de 95% au avut boală în stadiul M1 și 5%au avut boală în stadiul M0. Un procent de 73% au avut o tumoră primară localizată în tractul inferiorși 27% în tractul superior. Un procent de 54% au fost eligibili pentru administrarea de cisplatină, 58%au avut CPS PD-L1 ≥ 10 și 72% au avut metastaze viscerale, incluzând 22% cu metastaze hepatice.

Un procent de 20% au avut funcție renală normală, iar 37%, 41% și 2% au fost caracterizați prininsuficiență renală ușoară, moderată sau, respectiv, severă. Un procent de 97% au avut status deperformanță ECOG de 0-1 și 3% au avut status de performanță ECOG de 2. Un procent de 85% auavut histologie de carcinom cu celule de tranziție (TCC, transitional cell carcinoma), 2% au avut TCCcu altă histologie și 6% au avut TCC cu diferențiere de tip scuamos. La un procent de 32% dintrepacienții din brațul de tratament cu gemcitabină și chimioterapie pe bază de săruri de platină s-aadministrat imunoterapie de întreținere.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST v1.1 și SG. Criteriile secundare de evaluare au fost RRO și durata răspunsului, pe bazaevaluării prin BICR utilizând RECIST v1.1 și intervalul de timp până la progresia durerii (TTPP, timeto pain progression).

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG, SFP și RRO la pacienții randomizațipentru a li se administra pembrolizumab în asociere cu enfortumab vedotin, comparativ cu paciențiirandomizați pentru a li se administra gemcitabină și chimioterapie pe bază de săruri de platină.

Durata mediană a perioadei de monitorizare pentru 442 pacienți tratați cu pembrolizumab șienfortumab vedotin a fost de 17,3 luni (interval: 0,3 până la 37,2 luni). Rezultatele cheie de evaluare aeficacității sunt prezentate în Tabelul 24 și Figurile 22 și 23.

Tabelul 24: Rezultate de eficacitate în studiul KEYNOTE-A39

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Gemcitabină +200 mg la interval de Chimioterapie pe bază3 săptămâni în asociere de săruri de platină cucu Enfortumab vedotin sau fără imunoterapiede întrețineren=442 n=444

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 133 (30%) 226 (51%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 31,5 (25,4 - NR) 16,1 (13,9 - 18,3)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,47 (0,38 - 0,58)

Valoarea p† < 0,00001

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 223 (50%) 307 (69%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 12,5 (10,4 - 16,6) 6,3 (6,2 - 6,5)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,45 (0,38 - 0,54)

Valoarea p† < 0,00001

Rata răspunsului obiectiv‡

RRO§ % (IÎ 95%) 68% (63,1 - 72,1) 44% (39,7 - 49,2)

Valoarea p¶ < 0,00001

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) NR 7,0(2,0+ - 28,3+) (1,5+ - 30,9+)

* Pe baza modelului de regresie stratificat Cox al riscului proporţional† Valoarea p bilaterală pe baza testului log-rank stratificat‡ Include doar pacienții cu boală cuantificabilă la momentul iniţial§ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns global, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Valoarea p bilaterală pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel stratificat în funcție de expresia PD-L1, eligibilitatea laadministrarea de cisplatină și metastazele hepatice

NR = Nu a fost atinsă

Figura 22: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale înstudiul KEYNOTE-A39

Braț de tratament Rata SG la 6 luni Rata SG la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + EV 90% 78% 0,47 (0,38 - 0,58) < 0,00001

Chimioterapie 82% 61%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + EV

Chimioterapie

Supraviețuire globală (%)

Figura 23: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii înstudiul KEYNOTE-A39

Braț de tratament Rata SFP la 6 luni Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + EV 73% 51% 0,45 (0,38 - 0,54) < 0,00001

Chimioterapie 61% 22%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + EV

Chimioterapie

KEYNOTE-045: Studiu controlat efectuat la pacienți cu carcinom urotelial cărora li s-a administratanterior chimioterapie care conţine săruri de platină

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost evaluate în KEYNOTE-045, un studiu multicentric,deschis, randomizat (1:1), controlat, de evaluare a tratamentului în carcinomul urotelial local avansatsau metastatic, la pacienți care au prezentat progresia bolii în timpul sau ulterior chimioterapiei careconține săruri de platină. Pacienților trebuia să li se fi administrat o schemă de tratament de primă linieconținând săruri de platină pentru boală locală avansată/metastatică sau ca tratamentneoadjuvant/adjuvant, cu recurență/progresie a bolii în interval de ≤ 12 luni după terminareatratamentului. Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administra fie pembrolizumabîntr-o doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=270), fie oricare dintre următoarele scheme dechimioterapie administrate toate intravenos la interval de 3 săptămâni (n=272), conform alegeriiinvestigatorului: paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), docetaxel 75 mg/m2 (n=84) sau vinflunină320 mg/m2 (n=87). Pacienții au fost tratați cu pembrolizumab până la apariţia toxicităţii inacceptabilesau confirmarea progresiei bolii. A fost permisă continuarea tratamentului dincolo de progresia bolii încondiţiile în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și s-a considerat că a obţinut unbeneficiu clinic, conform aprecierii investigatorului. Pacienții care nu au prezentat progresia bolii auputut fi tratați pe o perioadă de până la 24 luni. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună, cu oafecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare și pacienții cu mai mult de 2 liniianterioare de chimioterapie sistemică pentru carcinomul urotelial metastatic. Trebuia ca pacienții cuun status de performanţă ECOG de 2 să prezinte o valoare a hemoglobinei ≥ 10 g/dl, să nu aibămetastaze hepatice și să li se fi administrat ultima doză a ultimei scheme de chimioterapie anterioare la

Supraviețuire fără progresia bolii (%) interval de ≥ 3 luni înainte de înrolare. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la 9 săptămânidupă prima doză, apoi la interval de 6 săptămâni pe parcursul primului an și ulterior la interval de12 săptămâni.

În rândul celor 542 pacienți randomizați din KEYNOTE-045, caracteristicile inițiale au fost: vârstamediană 66 ani (interval: 26 până la 88), 58% cu vârsta de 65 ani sau peste; 74% bărbaţi; 72% de rasăcaucaziană și 23% asiatici; 56% au avut un status de performanță ECOG de 1 și 1% au avut un statusde performanță ECOG de 2; iar 96% au avut boală în stadiul M1 și 4% boală în stadiul M0. Unprocent de 87% dintre pacienți au avut metastaze viscerale, incluzând 34% cu metastaze hepatice. Unprocent de 86% au avut o tumoră primară localizată în tractul inferior și 14% au avut o tumoră primarălocalizată în tractul superior. Un procent de 15% dintre pacienți au prezentat progresia bolii ulteriorchimioterapiei anterioare neoadjuvante sau adjuvante care conține săruri de platină. La un procent de21% s-au administrat 2 scheme terapeutice sistemice anterioare pentru statusul metastatic. La unprocent de 76% dintre pacienți s-a administrat anterior cisplatină, la 23% s-a administrat anteriorcarboplatină, iar 1% au fost tratați cu alte scheme terapeutice pe bază de săruri de platină.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST v1.1. Criteriile secundare de evaluare au fost RRO (pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST v1.1) și durata răspunsului. Tabelul 25 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţiipentru populația ITT, la analiza finală. Pe baza analizei finale, curba Kaplan-Meier corespunzătoare

SG este ilustrată în Figura 24. Studiul a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic ale SG și RROpentru pacienții randomizați pentru a li se administra pembrolizumab comparativ cu chimioterapia. Nua existat nicio diferență semnificativă statistic între pembrolizumab şi chimioterapie cu privire la SFP.

Tabelul 25: Răspunsul la tratamentul cu pembrolizumab administrat în doză de 200 mg lainterval de 3 săptămâni, la pacienții cu carcinom urotelial tratați anterior cu chimioterapie, înstudiul KEYNOTE-045

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Chimioterapie200 mg la intervalde 3 săptămâni n=272n=270

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit evenimentul 200 (74%) 219 (81%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,70 (0,57 - 0,85)

Valoarea p† < 0,001

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 10,1 (8,0 - 12,3) 7,3 (6,1 - 8,1)

SFP‡

Număr (%) de pacienți la care a survenit evenimentul 233 (86%) 237 (87%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,96 (0,79 - 1,16)

Valoarea p† 0,313

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 2,1 (2,0 - 2,2) 3,3 (2,4 - 3,6)

Rata răspunsului obiectiv‡

RRO % (IÎ 95%) 21% (16 - 27) 11% (8 - 15)

Valoarea p§ < 0,001

Răspuns complet 9% 3%

Răspuns parțial 12% 8%

Boală stabilă 17% 34%

Durata răspunsului‡,¶

Durata mediană exprimată în luni (interval) Nu a fost atinsă 4,4(1,6+ - 30,0+) (1,4+ - 29,9+)

Număr (%#) de pacienți cu durata ≥ 6 luni 46 (84%) 8 (47%)

Număr (%#) de pacienți cu durata ≥ 12 luni 35 (68%) 5 (35%)

* Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Pe baza testului log-rank stratificat‡ Evaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1§ Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen¶ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial# Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 24: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-045 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratamen t Rata SG la 6 luni Rata SG la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 64% 44% 0,70 (0,57 - 0,85) 0,0001590 Control 57% 30%0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0

Control: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

În cadrul studiului KEYNOTE-045 a fost efectuată o analiză la pacienții care au avut CPS PD-L1 < 10[pembrolizumab: n=186 (69%) comparativ cu chimioterapia: n=176 (65%)] sau ≥ 10 [pembrolizumab:n=74 (27%) comparativ cu chimioterapia: n=90 (33%)], atât în brațul de tratament cu pembrolizumab,cât și în cel cu chimioterapie (vezi Tabelul 26).

Tabelul 26: SG în funcție de expresia PD-L1

Expresia PD-L1 Pembrolizumab Chimioterapie

SG în funcție de expresia PD-L1 Risc relativ†

Număr (%) de pacienți la care a survenit (IÎ 95%)evenimentul*

CPS <10 140 (75%) 144 (82%) 0,75 (0,59 - 0,95)

CPS ≥10 53 (72%) 72 (80%) 0,55 (0,37 - 0,81)

* Pe baza analizei finale† Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu chimioterapia) pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional

Rezultatele raportate de către pacient (PRO - Patient-reported outcomes) au fost evaluate utilizândchestionarul EORTC QLQ-C30. Conform EORTC QLQ-C30, a fost observat un timp prelungit pânăla deteriorarea scorului status al sănătății globale/calitatea vieții (QoL) pentru pacienții tratați cupembrolizumab comparativ cu chimioterapie selectată de investigator (RR: 0,70; IÎ 95%: 0,55 - 0,90).

Pe durata a 15 săptămâni de monitorizare, pacienţii trataţi cu pembrolizumab au prezentat un scorstatus al sănătății globale/QoL stabil, în timp ce cei trataţi cu chimioterapie selectată de investigator auavut reduceri ale scorului status al sănătății globale/QoL. Aceste rezultate trebuie interpretate încontextul modelului de studiu deschis și, prin urmare, este necesară precauţie.

Supraviețuire globală (%)

KEYNOTE-052: Studiu deschis efectuat la pacienți cu carcinom urotelial care nu sunt eligibili pentruchimioterapie care conţine cisplatină

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost studiate în KEYNOTE-052, un studiu multicentric,deschis, de evaluare a tratamentului în carcinomul urotelial local avansat sau metastatic, la paciențicare nu au fost eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină. Pacienților li s-a administratpembrolizumab într-o doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni până la apariţia toxicităţiiinacceptabile sau confirmarea progresiei bolii. A fost permisă continuarea tratamentului dincolo deprogresia bolii în condiţiile în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și s-a considerat căa obţinut un beneficiu clinic, conform aprecierii investigatorului. Pacienții care nu au prezentatprogresia bolii au putut fi tratați pe o perioadă de până la 24 luni. Studiul a exclus pacienții cu boalăautoimună sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare. Evaluareastatusului tumoral a fost efectuată la 9 săptămâni după prima doză, apoi la interval de 6 săptămâni peparcursul primului an și ulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul a 370 pacienți cu carcinom urotelial care nu au fost eligibili pentru chimioterapie careconţine cisplatină, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 74 ani (82% cu vârsta de 65 ani saupeste); 77% bărbaţi; iar 89% de rasă caucaziană și 7% asiatici. Un procent de 88% au avut boală înstadiul M1 și 12% au avut boală în stadiul M0. Un procent de 85% dintre pacienți au avut metastazeviscerale, incluzând 21% cu metastaze hepatice. Motivele lipsei de eligibilitate pentru cisplatină auinclus: valoare a clearance-ului creatininei la momentul inițial < 60 ml/minut (50%), status deperformanță ECOG de 2 (32%), status de performanță ECOG de 2 și valoare a clearance-uluicreatininei la momentul inițial < 60 ml/minut (9%), și altele (insuficienţă cardiacă Clasa III, neuropatieperiferică gradul 2 sau mai mare și pierdere a auzului gradul 2 sau mai mare; 9%). La un procent de90% dintre pacienți nu s-a administrat tratament anterior, iar la 10% s-a administrat anteriorchimioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă pe bază de săruri de platină. Un procent de 81% au avut otumoră primară localizată în tractul inferior și 19% dintre pacienți au avut o tumoră primară localizatăîn tractul superior.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost RRO, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost durata răspunsului, SFP și SG.

Tabelul 27 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii pentru populația din studiu la analizafinală, pe baza unei durate mediane a perioadei de monitorizare de 11,4 luni (interval: 0,1 - 41,2 luni)pentru toți pacienții.

Tabelul 27: Răspunsul la tratamentul cu pembrolizumab administrat în doză de 200 mg lainterval de 3 săptămâni, la pacienții cu carcinom urotelial care nu sunt eligibili pentruchimioterapie care conţine cisplatină, în studiul KEYNOTE-052

Criteriu final de evaluare n=370

Rata răspunsului obiectiv*

RRO % (IÎ 95%) 29% (24 - 34)

Rata de control al bolii† 47%

Răspuns complet 9%

Răspuns parțial 20%

Boală stabilă 18%

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) 30,1(1,4+ - 35,9+)% cu durata ≥ 6 luni 81%‡

Timpul până la răspuns

Durata mediană exprimată în luni (interval) 2,1 (1,3 - 9,0)

SFP*

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 2,2 (2,1 - 3,4)

Rata SFP la 6 luni 33%

Rata SFP la 12 luni 22%

SG

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 11,3 (9,7 - 13,1)

Rata SG la 6 luni 67%

Rata SG la 12 luni 47%

* Evaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1† Pe baza celui mai bun răspuns reprezentat de boală stabilă sau mai bun decât acesta ‡ Pe baza estimărilor Kaplan-Meier; include 84 pacienți cu răspuns timp de 6 luni sau mai mult

În cadrul studiului KEYNOTE-052 a fost efectuată o analiză la pacienții care au avut tumori care auexprimat PD-L1 cu un CPS < 10 (n=251; 68%) sau ≥ 10 (n=110; 30%), utilizând kit-ul

PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM (vezi Tabelul 28).

Tabelul 28: RRO și SG în funcție de expresia PD-L1

Criteriu final de evaluare CPS < 10 CPS ≥ 10n=251 n=110

Rata răspunsului obiectiv*

RRO % (IÎ 95%) 20% (16 - 26) 47% (38 - 57)

SG

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 10 (8 - 12) 19 (12 - 29)

Rata SG la 12 luni 41% 61%

* BICR utilizând RECIST 1.1

KEYNOTE-361 este un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat, deschis, efectuat cupembrolizumab cu sau fără chimioterapie combinată pe bază de săruri de platină (adică fie cisplatină,fie carboplatină cu gemcitabină) comparativ cu chimioterapia ca tratament de primă linie, la subiecțicu carcinom urotelial avansat sau metastatic. Rezultatele din KEYNOTE-361 pentru pembrolizumabadministrat în asociere cu chimioterapie nu au indicat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, pebaza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. (RR 0,78; IÎ 95%: 0,65 - 0,93; p=0,0033) și

SG (RR 0,86; IÎ 95%: 0,72 - 1,02; p=0,0407) comparativ cu administrarea numai a chimioterapiei.

Conform ordinii ierarhice de testare pre-specificată, nu s-au putut efectua teste oficiale privindsemnificația statistică a administrării pembrolizumab comparativ cu chimioterapia. Rezultatele cheieprivind eficacitatea administrării pembrolizumab în monoterapie la pacienți pentru care carboplatina,mai degrabă decât cisplatina, a fost selectată de către investigator ca fiind alegerea mai bună achimioterapiei, au fost în concordanță cu rezultatele din KEYNOTE-052. Rezultatele privindeficacitatea la pacienți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 au fost similare celor dinpopulația generală pentru care carboplatina a fost selectată ca alegere a chimioterapiei. Vezi

Tabelul 29 și Figurile 25 și 26.

Tabelul 29: Răspunsul la tratamentul cu pembrolizumab administrat în doză de 200 mg lainterval de 3 săptămâni sau chimioterapie, la pacienții cu carcinom urotelial netratat anterior,pentru care carboplatina, mai degrabă decât cisplatina, a fost selectată de către investigator cafiind alegerea mai bună a chimioterapiei, în studiul KEYNOTE-361

Criteriu final de Pembrolizumab Chimioterapie Pembrolizumab Chimioterapieevaluare CPS ≥ 10 CPS ≥ 10n=170 n=196n=84 n=89

Rata răspunsului obiectiv*

RRO % (IÎ 95%) 28% 42% 30% 46%(21,1 - 35,0) (34,8 - 49,1) (20,3 - 40,7) (35,4 - 57,0) Răspuns complet 10% 11% 12% 18% Răspuns parțial 18% 31% 18% 28%

Durata răspunsului*

Durata mediană NR 6,3 NR (4,2 - 36,1+) 8,3exprimată în luni (3,2+ - 36,1+) (1,8+ - 33,8+) (2,1+ - 33,8+)(interval)% cu durata ≥ 12 luni† 57% 30% 63% 38%

SFP*

Durata mediană 3,2 (2,2 - 5,5) 6,7 (6,2 - 8,1) 3,9 (2,2 - 6,8) 7,9 (6,1 - 9,3)exprimată în luni(IÎ 95%)

Rata SFP la 12 luni 25% 24% 26% 31%

SG

Durata mediană 14,6 12,3 15,6 (8,6 - 19,7) 13,5 (9,5 - 21,0)exprimată în luni (10,2 - 17,9) (10,0 - 15,5)(IÎ 95%)

Rata SG la 12 luni 54% 51% 57% 54%

* Evaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1 † Pe baza estimării Kaplan-Meier

NR = Nu a fost atinsă

Figura 25: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-361 (populația cu intenție de tratament, alegereaadministrării de carboplatină)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 54% 36% 0,83 (0,65 - 1,06) 0,0693

Tratament standard 51% 29%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Tratament standard:

Supraviețuire globală (%)

Figura 26: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-361 (pacienți cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10, populația cuintenție de tratament, alegerea administrării de carboplatină)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 57% 39% 0,82 (0,57 - 1,17) 0,1324

Tratament standard 54% 35%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab:

Tratament standard:

Carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului

KEYNOTE-048: Studiu controlat efectuat cu monoterapie și tratament asociat la pacienți cu HNSCCnetratați anterior, cu status recurent sau metastatic

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-048, un studiu multicentric, randomizat,deschis, controlat activ, efectuat la pacienți cu HNSCC la nivelul cavității bucale, faringelui saularingelui, metastatic sau recurent, confirmat histologic, cărora nu li s-a administrat anterior tratamentsistemic pentru boală recurentă sau metastatică și care prin tratamentele locale au fost considerațiincurabili. Pacienții cu carcinom rinofaringian, boală autoimună activă care a necesitat tratamentsistemic în decurs de doi ani de la tratament sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare nu au fost eligibili pentru studiu. Randomizarea a fost stratificată în funcţie deexpresia tumorală PD-L1 (STP ≥ 50% sau < 50%), statusul HPV (pozitiv sau negativ) și statusul deperformanță ECOG (0 comparativ cu 1). Pacienţii au fost randomizați în raport 1:1:1 într-unul dintreurmătoarele brațe de tratament:

* Pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni

* Pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni, carboplatină ASC 5 mg/ml și minut lainterval de 3 săptămâni sau cisplatină 100 mg/m2 la interval de 3 săptămâni și 5-FU00 mg/m2 și zi administrat continuu timp de 4 zile la interval de 3 săptămâni (maxim6 cicluri de săruri de platină și 5-FU)

* Cetuximab 400 mg/m2 sub forma unei doze unice de încărcare şi apoi 250 mg/m2 o dată pesăptămână, carboplatină ASC 5 mg/ml și minut la interval de 3 săptămâni sau cisplatină100 mg/m2 la interval de 3 săptămâni și 5-FU 00 mg/m2 și zi administrat continuu timpde 4 zile la interval de 3 săptămâni (maxim 6 cicluri de săruri de platină și 5-FU)

Tratamentul cu pembrolizumab a continuat până la confirmarea progresiei bolii definită pe baza

RECIST 1.1, conform determinării investigatorului, până la apariţia toxicității inacceptabile sau o

Supraviețuire globală (%) perioadă de maxim 24 luni. În cazul în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și a fostconsiderat de către investigator ca obținând un beneficiu clinic, administrarea pembrolizumab a fostpermisă după confirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST. Evaluarea statusului tumoral afost efectuată la săptămâna 9, apoi la interval de 6 săptămâni pe parcursul primului an și ulterior lainterval de 9 săptămâni până la 24 luni.

În rândul celor 882 pacienți din KEYNOTE-048, 754 (85%) au avut tumori care au exprimat PD-L1cu un CPS ≥ 1, utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițiale ale acestor754 pacienți au inclus: vârsta mediană 61 ani (interval: 20 până la 94); 36% cu vârsta de 65 ani saupeste; 82% bărbaţi; 74% de rasă caucaziană și 19% asiatici; statusul de performanță ECOG de 1 la61%; și 77% foști/actuali fumători. Caracteristicile bolii au fost: 21% status HPV pozitiv și 95% auavut boală în stadiul IV (21% stadiul IVa, 6% stadiul IVb și 69% stadiul IVc).

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP (pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1). Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG pentru toți paciențiirandomizați pentru a li se administra pembrolizumab în asociere cu chimioterapie comparativ cutratamentul standard (RR 0,72; IÎ 95% 0,60 - 0,87) și la pacienții ale căror tumori au exprimat

CPS PD-L1 ≥ 1 randomizați pentru a li se administra pembrolizumab în monoterapie comparativ cutratamentul standard. Tabelele 30 și 31 prezintă rezultatele cheie de evaluare a eficacității pentrupembrolizumab la pacienți ale căror tumori au exprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 1 în KEYNOTE-048, laanaliza finală efectuată la o durată mediană a perioadei de monitorizare de 13 luni în cazuladministrării pembrolizumab în asociere cu chimioterapie și la o durată mediană a perioadei demonitorizare de 11,5 luni în cazul administrării pembrolizumab în monoterapie. Curbele Kaplan-Meiercorespunzătoare SG pe baza analizelor finale sunt ilustrate în Figurile 27 și 28.

Tabelul 30: Rezultatele de eficacitate pentru administrarea pembrolizumab împreună cuchimioterapie în KEYNOTE-048, în cazul expresiei PD-L1 (CPS ≥ 1)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab + Tratament standard*

Chimioterapie pe bază n=235de săruri de platină +5-FUn=242

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 177 (73%) 213 (91%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 13,6 (10,7 - 15,5) 10,4 (9,1 - 11,7)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,65 (0,53 - 0,80)

Valoarea p‡ 0,00002

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 212 (88%) 221 (94%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 5,1 (4,7 - 6,2) 5,0 (4,8 - 6,0)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,84 (0,69 - 1,02)

Valoarea p‡ 0,03697

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 36% (30,3 - 42,8) 36% (29,6 - 42,2) Răspuns complet 7% 3% Răspuns parțial 30% 33%

Valoarea p¶ 0,4586

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) 6,7 (1,6+ - 39,0+) 4,3 (1,2+ - 31,5+)% cu durata ≥ 6 luni 54% 34%

* Cetuximab, săruri de platină și 5-FU† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Pe baza testului log-rank stratificat§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de statusul ECOG (0 comparativ cu 1), statusul HPV(pozitiv comparativ cu negativ) și statusul PD-L1 (puternic pozitiv comparativ cu nefiind puternic pozitiv)

Figura 27: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale pentru administrareapembrolizumab împreună cu chimioterapie în KEYNOTE-048, în cazul expresiei

PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Chimio 55% 31% 0,65 (0,53 - 0,80) 0,00002

Standard 44% 17%0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimio:242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0

Standard: 235 1922 83 54 35 17 5 0

Supraviețuire globală (%)

Tabelul 31: Rezultatele de eficacitate pentru administrarea pembrolizumab în monoterapie în

KEYNOTE-048, în cazul expresiei PD-L1 (CPS ≥ 1)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Tratament standard*n=257 n=255

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 197 (77%) 229 (90%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 12,3 (10,8 - 14,3) 10,3 (9,0 - 11,5)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,74 (0,61 - 0,90)

Valoarea p‡ 0,00133

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 228 (89%) 237 (93%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 3,2 (2,2 - 3,4) 5,0 (4,8 - 6,0)

Risc relativ† (IÎ 95%) 1,13 (0,94 - 1,36)

Valoarea p‡ 0,89580

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 19,1% (14,5 - 24,4) 35% (29,1 - 41,1) Răspuns complet 5% 3% Răspuns parțial 14% 32%

Valoarea p¶ 1,0000

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) 23,4 (1,5+ - 43,0+) 4,5 (1,2+ - 38,7+)% cu durata ≥ 6 luni 81% 36%

* Cetuximab, săruri de platină și 5-FU† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Pe baza testului log-rank stratificat§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen stratificată în funcție de statusul ECOG (0 comparativ cu 1), statusul HPV(pozitiv comparativ cu negativ) și statusul PD-L1 (puternic pozitiv comparativ cu nefiind puternic pozitiv)

Figura 28: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale pentru administrareapembrolizumab în monoterapie în KEYNOTE-048, în cazul expresiei PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 50% 29% 0,74 (0,61 - 0,90) 0,00133

Standard 44% 17%0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab: 257 197 152 110 91 70 43 23

Standard: 255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0

În cadrul studiului KEYNOTE-048 a fost efectuată o analiză la pacienții ale căror tumori au exprimat

CPS PD-L1 ≥ 20 [pembrolizumab împreună cu chimioterapie: n=126 (49%) comparativ cu tratamentulstandard: n=110 (43%) și pembrolizumab în monoterapie: n=133 (52%) comparativ cu tratamentulstandard: n=122 (48%)] (vezi Tabelul 32).

Supraviețuire globală (%)

Tabelul 32: Rezultatele de eficacitate pentru administrarea pembrolizumab împreună cuchimioterapie și administrarea pembrolizumab în monoterapie în funcție de expresia PD-L1 în

KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20)

Criteriu final de Pembrolizumab + Tratament Pembrolizumab Tratamentevaluare Chimioterapie pe standard* în monoterapie standard * bază de săruri de n=110 n=133platină + n=1225-FUn=126

SG

Număr (%) de pacienți 84 (66,7%) 98 (89,1%) 94 (70,7%) 108 (88,5%) la care a survenitevenimentul

Durata mediană 14,7 (10,3 - 19,3) 11,0 (9,2 - 13,0) 14,8 (11,5 - 20,6) 10,7 (8,8 - 12,8)exprimată în luni(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,60 (0,45 - 0,82) 0,58 (0,44 - 0,78)

Valoarea p‡ 0,00044 0,00010

Rata SG la 6 luni 74,6 (66,0 - 81,3) 80,0 (71,2 - 86,3) 74,4 (66,1 - 81,0) 79,5 (71,2 - 85,7)(IÎ 95%)

Rata SG la 12 luni 57,1 (48,0 - 65,2) 46,1 (36,6 - 55,1) 56,4 (47,5 - 64,3) 44,9 (35,9 - 53,4)(IÎ 95%)

Rata SG la 24 luni 35,4 (27,2 - 43,8) 19,4 (12,6 - 27,3) 35,3 (27,3 - 43,4) 19,1 (12,7 - 26,6)(IÎ 95%)

SFP

Număr (%) de pacienți 106 (84,1%) 104 (94,5%) 115 (86,5%) 114 (93,4%)la care a survenitevenimentul

Durata mediană 5,8 (4,7 - 7,6) 5,3 (4,9 - 6,3) 3,4 (3,2 - 3,8) 5,3 (4,8 - 6,3)exprimată în luni(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,76 (0,58 - 1,01) 0,99 (0,76 - 1,29)

Valoarea p‡ 0,0295,46791

Rata SFP la 6 luni 49,4 (40,3 - 57,9) 47,2 (37,5 - 56,2) 33,0 (25,2 - 41,0) 46,6 (37,5 - 55,2)(IÎ 95%)

Rata SFP la 12 luni 23,9 (16,7 - 31,7) 14,0 (8,2 - 21,3) 23,5 (16,6 - 31,1) 15,1 (9,3 - 22,2)(IÎ 95%)

Rata SFP la 24 luni 14,6 (8,9 - 21,5) 5,0 (1,9 - 10,5) 16,8 (10,9 - 23,8) 6,1 (2,7 - 11,6)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 42,9 (34,1 - 52,0) 38,2 (29,1 - 47,9) 23,3 (16,4 - 31,4) 36,1 (27,6 - 45,3)

Durata răspunsului

Număr de respondenți 54 42 31 44

Durata mediană 7,1 (2,1+ - 39,0+) 4,2 (1,2+ - 31,5+) 22,6 (2,7+ - 43,0+) 4,2 (1,2+ - 31,5+)exprimată în luni(interval)

* Cetuximab, săruri de platină și 5-FU† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Pe baza testului log-rank stratificat§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

În cadrul studiului KEYNOTE-048 a fost efectuată o analiză exploratorie de subgrup la pacienții alecăror tumori au exprimat CPS PD-L1 ≥ 1 până la < 20 [pembrolizumab împreună cu chimioterapie:n=116 (45%) comparativ cu tratamentul standard: n=125 (49%) și pembrolizumab în monoterapie:n=124 (48%) comparativ cu tratamentul standard: n=133 (52%)] (vezi Tabelul 33).

Tabelul 33: Rezultatele de eficacitate pentru administrarea pembrolizumab împreună cuchimioterapie și administrarea pembrolizumab în monoterapie în funcție de expresia PD-L1 în

KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 până la < 20)

Criteriu final de Pembrolizumab Tratament Pembrolizumab Tratamentevaluare +

Chimioterapie pe standard* în monoterapie *n=124 standard bază de săruri de n=125 n=133platină +5-FUn=116

SG

Număr (%) de pacienți 93 (80,2%) 115 (92,0%) 103 (83,1%) 121 (91,0%)la care a survenitevenimentul

Durata mediană 12,7 (9,4 - 15,3) 9,9 (8,6 - 11,5) 10,8 (9,0 - 12,6) 10,1 (8,7 - 12,1)exprimată în luni(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,71 (0,54 - 0,94) 0,86 (0,66 - 1,12)

Rata SG la 6 luni 76,7 (67,9 - 83,4) 77,4 (69,0 - 83,8) 67,6 (58,6 - 75,1) 78,0 (70,0 - 84,2)(IÎ 95%)

Rata SG la 12 luni 52,6 (43,1 - 61,2) 41,1 (32,4 - 49,6) 44,0 (35,1 - 52,5) 42,4 (33,9 - 50,7)(IÎ 95%)

Rata SG la 24 luni 25,9 (18,3 - 34,1) 14,5 (9,0 - 21,3) 22,0 (15,1 - 29,6) 15,9 (10,3 - 22,6)(IÎ 95%)

SFP

Număr (%) de pacienți 106 (91,4%) 117 (93,6%) 113 (91,1%) 123 (92,5%)la care a survenitevenimentul

Durata mediană 4,9 (4,2 - 5,3) 4,9 (3,7 - 6,0) 2,2 (2,1 - 2,9) 4,9 (3,8 - 6,0)exprimată în luni(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,93 (0,71 - 1,21) 1,25 (0,96 - 1,61)

Rata SFP la 6 luni 40,1 (31,0 - 49,0) 40,0 (31,2 - 48,5) 24,2 (17,1 - 32,0) 41,4 (32,8 - 49,7)(IÎ 95%)

Rata SFP la 12 luni 15,1 (9,1 - 22,4) 11,3 (6,4 - 17,7) 17,5 (11,4 - 24,7) 12,1 (7,2 - 18,5)(IÎ 95%)

Rata SFP la 24 luni 8,5 (4,2 - 14,7) 5,0 (1,9 - 10,1) 8,3 (4,3 - 14,1) 6,3 (2,9 - 11,5)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv

RRO‡ % (IÎ 95%) 29,3 (21,2 - 38,5) 33,6 (25,4 - 42,6) 14,5 (8,8 - 22,0) 33,8 (25,9 - 42,5)

Durata răspunsului

Număr de respondenți 34 42 18 45

Durata mediană 5,6 (1,6+ - 25,6+) 4,6 (1,4+ - 31,4+) NR (1,5+ - 38,9+) 5,0 (1,4+ - 38,7+)exprimată în luni(interval)

* Cetuximab, săruri de platină și 5-FU† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

NR = Nu a fost atinsă

KEYNOTE-040: Studiu controlat efectuat la pacienți cu HNSCC tratați anterior cu chimioterapie careconţine săruri de platină

Siguranța și eficacitatea pembrolizumab au fost evaluate în KEYNOTE-040, un studiu multicentric,deschis, randomizat, controlat, de evaluare a tratamentului în HNSCC la nivelul cavității bucale,faringelui sau laringelui, recurent sau metastatic, confirmat histologic, la pacienți care au prezentatprogresia bolii în timpul sau ulterior chimioterapiei care conține săruri de platină administrată pentru

HNSCC recurent sau metastatic, sau după chimioterapia care conține săruri de platină administrată caparte a tratamentului de inducție, concomitentă sau adjuvantă și nu au fost supuși tratamentului localcu intenție curativă. Pacienţii au fost stratificați în funcţie de expresia PD-L1 (STP ≥ 50%),statusul HPV și statusul de performanță ECOG și ulterior randomizați (în raport 1:1) pentru a li seadministra fie pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=247), fie unul dintre cele treitratamente standard (n=248): metotrexat 40 mg/m2 o dată pe săptămână (n=64), docetaxel 75 mg/m2 odată la interval de 3 săptămâni (n=99) sau cetuximab 400 mg/m2 sub forma unei doze unice deîncărcare şi apoi 250 mg/m2 o dată pe săptămână (n=71). A fost permisă continuarea tratamentuluidincolo de progresia bolii în condiţiile în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și s-aconsiderat că a obţinut un beneficiu clinic, conform aprecierii investigatorului. Studiul a excluspacienții cu carcinom rinofaringian, boală autoimună activă care a necesitat tratament sistemic îndecurs de 2 ani anteriori tratamentului, cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare sau cei care au fost tratați anterior cu 3 sau mai multe scheme terapeutice sistemicepentru HNSCC recurent și/sau metastatic. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la 9 săptămâni,apoi la interval de 6 săptămâni până la săptămâna 52 și ulterior la interval de 9 săptămâni până la24 luni.

În rândul celor 495 pacienți din KEYNOTE-040, 129 (26%) au avut tumori care au exprimat PD-L1cu un STP ≥ 50% utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițiale ale acestor129 pacienți au inclus: vârsta mediană 62 ani (40% cu vârsta de 65 ani sau peste); 81% bărbaţi; 78%de rasă caucaziană, 11% asiatici și 2% de rasă neagră; 23% și 77% au avut un status de performanță

ECOG de 0, respectiv 1; și 19% au prezentat tumori HPV-pozitive. Un procent de 67% dintre paciențiau avut boală în stadiul M1 și majoritatea a avut boală în stadiul IV (32% stadiul IV, 14% stadiul IVa,4% stadiul IVb și 44% stadiul IVc). Un procent de 16% au prezentat progresia bolii ulteriorchimioterapiei neoadjuvante sau adjuvante care conține săruri de platină și la un procent de 84% s-auadministrat 1-2 scheme terapeutice sistemice anterioare pentru boala metastatică.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SG în populația ITT. Analiza inițială a avut carezultat un RR pentru SG de 0,82 (IÎ 95%: 0,67 - 1,01), cu Valoarea p unilaterală de 0,0316. Valoareamediană a SG a fost de 8,4 luni pentru pembrolizumab, comparativ cu 7,1 luni pentru tratamentulstandard. Tabelul 34 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacităţii pentru populația cu STP ≥ 50%.

Curba Kaplan-Meier corespunzătoare SG pentru populația cu STP ≥ 50% este ilustrată în Figura 29.

Tabelul 34: Eficacitatea pembrolizumab administrat în doză de 200 mg la interval de3 săptămâni, la pacienții cu HNSCC cu STP ≥ 50% care au fost tratați anterior cu chimioterapiecare conţine săruri de platină, în studiul KEYNOTE-040

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Tratament standard*200 mg la interval de n=653 săptămânin=64

SG Număr (%) de pacienți la care a survenit 41 (64%) 56 (86%)evenimentul Risc relativ† (IÎ 95%) 0,53 (0,35 - 0,81) Valoarea p‡ 0,001 Durata mediană exprimată în luni 11,6 (8,3 - 19,5) 6,6 (4,8 - 9,2)(IÎ 95%)

SFP§ Număr (%) de pacienți la care a survenit 52 (81%) 58 (89%)evenimentul Risc relativ† (IÎ 95%) 0,58 (0,39 - 0,86) Valoarea p‡ 0,003 Durata mediană exprimată în luni 3,5 (2,1 - 6,3) 2,1 (2,0 - 2,4)(IÎ 95%) Rata (%) la 6 luni (IÎ 95%) 40,1 (28,1 - 51,9) 17,1 (8,8 - 27,7)

Rata răspunsului obiectiv§

RRO % (IÎ 95%) 26,6 (16,3 - 39,1) 9,2 (3,5 - 19,0)

Valoarea p¶ 0,0009 Răspuns complet 5% 2% Răspuns parțial 22% 8% Boală stabilă 23% 23%

Durata răspunsului§,# Durata mediană exprimată în luni Nu a fost atinsă 6,9 (4,2 - 18,8)(interval) (2,7 - 13,8+)

Număr (%Þ) de pacienți cu durata9 (66%) 2 (50%)≥ 6 luni

* Metotrexat, docetaxel sau cetuximab† Riscul relativ (pembrolizumab comparativ cu tratamentul standard) pe baza modelului stratificat Cox al risculuiproporţional‡ Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank§ Evaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1¶ Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen # Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

Þ Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 29: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-040, la pacienții cu expresia PD-L1 (STP ≥ 50%)

Braț de tratment Rata SG la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 47% 0,53 (0,35 - 0,81) 0,0013690 Tratament Standard 25%0 5 10 15 20 25

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab: 64 49 35 19 7 1

Tratament Standard: 65 38 22 9 2 0

KEYNOTE-426: Studiu controlat efectuat cu tratament asociat cu axitinib la pacienți cu RCC,netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu axitinib a fost investigată în KEYNOTE-426,un studiu randomizat, multicentric, deschis, controlat activ, efectuat la pacienți cu RCC avansat cucomponentă cu celule clare, indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1 și de categoriile degrupuri de risc stabilite conform Bazei de Date a Consorțiului Internațional pentru RCC Metastatic(IMDC - International Metastatic RCC Database Consortium). Studiul a exclus pacienții cu boalăautoimună sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare. Randomizarea afost stratificată în funcție de categoriile de risc (favorabil comparativ cu intermediar comparativ cuscăzut) și de regiunea geografică (America de Nord comparativ cu Europa de Vest comparativ cu'Restul Lumii”). Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) către unul dintre următoarele brațe detratament:

* pembrolizumab 200 mg administrat intravenos la interval de 3 săptămâni în asociere cuaxitinib 5 mg administrat oral, de două ori pe zi. Pacienților care au tolerat axitinib5 mg administrat de două ori pe zi pentru 2 cicluri consecutive de tratament (adică6 săptămâni) fără niciun eveniment advers > gradul 2 asociat tratamentului cu axitinibși cu tensiunea arterială bine controlată la ≤ 150/90 mm Hg li s-a permis creșterea dozeide axitinib la 7 mg de două ori pe zi. Creșterea dozei de axitinib la 10 mg de două oripe zi a fost permisă utilizând aceleași criterii. Administrarea axitinib a putut fiîntreruptă sau doza a putut fi redusă la 3 mg de două ori pe zi și ulterior la 2 mg dedouă ori pe zi pentru a gestiona toxicitatea.

* sunitinib 50 mg administrat oral, o dată pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de2 săptămâni de pauză a tratamentului.

Supraviețuire globală (%)

Tratamentul cu pembrolizumab și axitinib a continuat până la confirmarea progresiei bolii determinatăprin BICR utilizând RECIST v1.1 sau confirmată de investigator, până la apariţia toxicitățiiinacceptabile, sau pentru pembrolizumab o perioadă de maxim 24 luni. În cazul în care pacientul a foststabil din punct de vedere clinic și a fost considerat de către investigator ca obținând un beneficiuclinic, administrarea pembrolizumab și axitinib a fost permisă și după confirmarea progresiei boliidefinită pe baza RECIST. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la momentul inițial, lasăptămâna 12 după randomizare, apoi la interval de 6 saptămâni până la săptămâna 54 și ulterior lainterval de 12 săptămâni.

Un total de 861 pacienți au fost randomizați. Caracteristicile populației din studiu au fost: vârstamediană 62 ani (interval: 26 până la 90); 38% cu vârsta de 65 ani sau peste; 73% barbați; 79% de rasăcaucaziană și 16% asiatici; 80% au avut Scor de Performanță Karnofsky (KPS) de 90-100 și 20% auavut KPS 70-80; distribuția pacienților în funcție de categoriile de risc IMDC a fost 31% favorabil,56% intermediar și 13% scăzut.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP (pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și durata răspunsului, pe bazaevaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistica SG (RR 0,53; IÎ 95% 0,38 - 0,74; Valoarea p = 0,00005) și SFP (RR 0,69; IÎ 95% 0,56 - 0,84;

Valoarea p = 0,00012) pentru pacienții randomizați în brațul de tratament cu pembrolizumabadministrat în asociere comparativ cu administrarea sunitinib, la analiza intermediară pre-specificată aacestuia. Tabelul 35 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității, iar Figurile 30 și 31 ilustreazăcurbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP, pe baza analizei finale cu o durată mediană aperioadei de monitorizare de 37,7 luni.

Tabelul 35: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-426

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Sunitinib

Axitinib n=429n=432

SG

Număr (%) de pacienți la care a 193 (45%) 225 (52%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 45,7 (43,6 - NA) 40,1 (34,3 - 44,2)(IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,73 (0,60 - 0,88)

Valoarea p† 0,00062

SFP‡

Număr (%) de pacienți la care a 286 (66%) 301 (70%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 15,7 (13,6 - 20,2) 11,1 (8,9 - 12,5)(IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,68 (0,58 - 0,80)

Valoarea p† < 0,00001

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 60 (56 - 65) 40 (35 - 44) Răspuns complet 10% 3% Răspuns parțial 50% 36%

Valoarea p¶ < 0,0001

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni 23,6 (1,4+ - 43,4+) 15,3 (2,3 - 42,8+)(interval)

Număr (%#) de pacienți cu durata 87 (45%) 29 (32%)≥ 30 luni

* Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Valoarea p nominală pe baza testului log-rank stratificat‡ Evaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1§ Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Valoarea p nominală pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen, stratificată pe grupe de risc IMDC și regiunegeografică. La analiza intermediară pre-specificată a RRO (durată mediană a perioadei de monitorizare de 12,8 luni), afost obţinută o superioritate semnificativă statistic pentru RRO la compararea administrării pembrolizumab împreună cuaxitinib cu administrarea sunitinib, Valoarea p < 0,0001# Pe baza estimării Kaplan-Meier

NA = nu este disponibil

Figura 30: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-426 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 36 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Axitinib 90% 63% 0,73 (0,60 - 0,88) 0,00062

Sunitinib 79% 54%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Axitinib

Sunitinib

Supraviețuire globală (%)

Figura 31: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-426 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 36 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Axitinib 60% 29% 0,68 (0,58 - 0,80) < 0,00001

Sunitinib 47% 15%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Axitinib

Sunitinib

În cadrul studiului KEYNOTE-426, au fost efectuate analize de subgrup la pacienții cu

CPS PD-L1 ≥ 1 [asocierea pembrolizumab/axitinib: n=243 (56%) comparativ cusunitinib: n=254 (59%)] și CPS < 1 [asocierea pembrolizumab/axitinib: n=167 (39%) comparativ cusunitinib: n=158 (37%)]. S-au observat beneficii ale SG și SFP, indiferent de nivelul de expresie

PD-L1.

Studiul KEYNOTE-426 nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în cadrul fiecărui subgrup.

Tabelul 36 prezintă criteriile de evaluare a eficacităţii în funcție de categoria de risc IMDC, pe bazaanalizei finale a SG, la o durată mediană a perioadei de monitorizare de 37,7 luni.

Tabelul 36: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-426 în funcție de categoria de risc

IMDC

Criteriu final de Pembrolizumab + Sunitinib Pembrolizumab + Axitinibevaluare* Axitinib n=429 comparativ cu Sunitinibn=432

SG Rata SG la 12 luni, % (IÎ 95%) SG RR (IÎ 95%) Favorabil 95,6 (90,5 - 98,0) 94,6 (89,0 - 97,4) 1,17 (0,76 - 1,80) Intermediar 90,7 (86,2 - 93,8) 77,6 (71,8 - 82,3) 0,67 (0,52 - 0,86)

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Criteriu final de Pembrolizumab + Sunitinib Pembrolizumab + Axitinibevaluare* Axitinib n=429 comparativ cu Sunitinibn=432 Scăzut 69,6 (55,8 - 79,9) 45,1 (31,2 - 58,0) 0,51 (0,32 - 0,81)

SFP Mediană (IÎ 95%), luni SFP RR (IÎ 95%) Favorabil 20,7 (15,2 - 28,9) 17,8 (12,5 - 20,7) 0,76 (0,56 - 1,03) Intermediar 15,3 (12,5 - 20,8) 9,7 (8,0 - 12,4) 0,69 (0,55 - 0,86) Scăzut 4,9 (2,8 - 12,4) 2,9 (2,7 - 4,2) 0,53 (0,33 - 0,84)

RRO confirmată % (IÎ 95%) Diferența RRO, % (IÎ 95%) Favorabil 68,8 (60,4 - 76,4) 50,4 (41,5 - 59,2) 18,5 (6,7 - 29,7) Intermediar 60,5 (54,0 - 66,8) 39,8 (33,7 - 46,3) 20,7 (11,8 - 29,2) Scăzut 39,3 (26,5 - 53,2) 11,5 (4,4 - 23,4) 27,7 (11,7 - 42,8)

* n (%) pentru categoriile de risc favorabil, intermediar și scăzut în cazul administrării pembrolizumab/axitinib comparativcu administrarea sunitinib a fost: 138 (32%) comparativ cu 131 (31%); 238 (55%) comparativ cu 246 (57%); respectiv56 (13%) comparativ cu 52 (12%)

KEYNOTE-581 (CLEAR): Studiu controlat efectuat cu tratament asociat cu lenvatinib la pacienți cu

RCC, netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu lenvatinib a fost investigată în

KEYNOTE-581 (CLEAR), un studiu multicentric, deschis, randomizat, efectuat la 69 pacienți cu

RCC avansat cu componentă cu celule clare, incluzând alte caracteristici histologice cum suntsarcomatoid și papilar, ca administrare de primă linie. Pacienții au fost incluși indiferent de statusulexpresiei tumorale PD-L1. Studiul a exclus pacienții cu boală autoimună activă sau cu o afecțiunemedicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare. Randomizarea a fost stratificată în funcție deregiunea geografică (America de Nord comparativ cu Europa de Vest comparativ cu 'Restul Lumii”)și grupurile de prognostic potrivit criteriilor Centrului Oncologic Memorial Sloan Kettering(MSKCC - Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (favorabil comparativ cu intermediarcomparativ cu scăzut).

Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament:

* pembrolizumab 200 mg administrat intravenos la interval de 3 săptămâni timp de pânăla 24 luni în asociere cu lenvatinib 20 mg administrat oral, o dată pe zi.

* lenvatinib 18 mg administrat oral, o dată pe zi, în asociere cu everolimus 5 mgadministrat oral, o dată pe zi.

* sunitinib 50 mg administrat oral, o dată pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de2 săptămâni de pauză a tratamentului.

Tratamentul a continuat până la apariţia toxicității inacceptabile sau până la confirmarea progresieibolii determinată de investigator și confirmată prin BICR utilizând RECIST 1.1. În cazul în carepacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și a fost considerat de către investigator ca obținândun beneficiu clinic, administrarea pembrolizumab în asociere cu lenvatinib a fost permisă și dupăconfirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST. Administrarea pembrolizumab a continuatpentru o perioadă de maxim 24 luni; cu toate acestea, tratamentul cu lenvatinib a putut fi continuatdupă 24 luni. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la momentul inițial și apoi la interval de8 saptămâni.

În rândul populației din studiu (355 pacienți în brațul cu administrarea pembrolizumab în asociere culenvatinib și 357 pacienți în brațul cu administrarea sunitinib) caracteristicile inițiale au fost: vârstamediană 62 ani (interval: 29 până la 88 ani); 41% cu vârsta de 65 ani sau peste; 74% barbați; 75% derasă caucaziană, 21% asiatici, 1% de rasă neagră și 2% alte tipuri de rasă; 17% și 83% dintre paciențiau avut la momentul inițial un scor KPS de 70 până la 80 și respectiv 90 până la 100; distribuțiapacienților în funcție de categoriile de risc IMDC a fost 33% favorabil, 56% intermediar și10% scăzut, iar în funcție de grupurile de prognostic MSKCC a fost 27% favorabil, 64% intermediar și9% scăzut. Boala metastatică a fost prezentă la 99% dintre pacienți, iar boala locală avansată a fostprezentă la 1%. Localizările frecvente ale metastazelor la pacienți au fost plămânul (69%), ganglioniilimfatici (46%) și oasele (26%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus SG și RRO. Studiul a demonstratîmbunătățiri semnificative statistic ale SFP (RR 0,39; IÎ 95% 0,32 - 0,49; Valoarea p < 0,0001),

SG (RR 0,66; IÎ 95% 0,49 - 0,88; Valoarea p 0,0049) și RRO (71%; [IÎ 95% 66 - 76] comparativ cu36%; [IÎ 95% 31 - 41]; Valoarea p < 0,0001), la pacienții randomizați pentru a li se administrapembrolizumab în asociere cu lenvatinib comparativ cu sunitinib, la analiza intermediarăpre-specificată, cu o durată mediană a perioadei de monitorizare a supraviețuirii de 26,5 luni și duratamediană a tratamentului în cazul administrării pembrolizumab împreună cu lenvatinib de 17,0 luni.

Analiza primară a SG nu a fost ajustată pentru a ține cont de tratamentele ulterioare.

Rezultatele de eficacitate pentru KEYNOTE-581 (CLEAR) la analiza finală specificată în protocol, cudurata mediană a perioadei de monitorizare de 49,4 luni, sunt prezentate în Tabelul 37 și în Figurile 32și 33. Rezultatele SFP au fost consistente în cadrul subgrupurilor pre-specificate, grupurilor deprognostic MSKCC și în ceea ce privește statusul expresiei tumorale PD-L1. Rezultatele de eficacitateîn funcție de grupul de prognostic MSKCC sunt prezentate în Tabelul 38.

Tabelul 37: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-581 (CLEAR)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Sunitinib200 mg la interval de3 săptămâniși Lenvatinibn=355 n=357

SFP*

Număr (%) de pacienți la care a survenit 207 (58%) 214 (60%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 23,9 (20,8 - 27,7) 9,2 (6,0 - 11,0)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,47 (0,38 - 0,57)

Valoarea p‡ < 0,0001

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 149 (42%) 159 (45%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 53,7 (48,7 - NR) 54,3 (40,9 - NR)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,79 (0,63 - 0,99)

Valoarea p‡ 0,0424

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 71% (66,6 - 76,0) 37% (31,7 - 41,7)

Răspuns complet 18% 5%

Răspuns parțial 53% 32%

Valoarea p¶ < 0,0001

Durata răspunsului#

Durata mediană exprimată în luni (interval) 26,7 (1,64+ - 55,92+) 14,7 (1,64+ - 54,08+)

* Analiza primară a SFP a inclus cenzurarea pentru tratamentul nou antineoplazic. Rezultatele privind SFP, cu și fărăcenzurarea pentru tratamentul nou antineoplazic, au fost consistente† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Valoarea p nominală, bilaterală, pe baza testului log-rank stratificat§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Valoarea p nominală bilaterală pe baza testului Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificat. La analiza finalăpre-specificată anterioară a RRO (durată mediană a perioadei de monitorizare de 17,3 luni) s-a obținut superioritatesemnificativă statistic pentru RRO, la compararea administrării pembrolizumab împreună cu lenvatinib cu administrareasunitinib (risc relativ: 3,84 [IÎ 95%: 2,81 - 5,26], Valoarea p < 0,0001)# Pe baza estimărilor Kaplan-Meier NR = Nu a fost atinsă

Analiza finală a SG nu a fost ajustată pentru a ține cont de tratamentele ulterioare, cu195/357 (54,6%) pacienți în brațul cu administrarea sunitinib și 56/355 (15,8%) pacienți în brațul cuadministrarea pembrolizumab împreună cu lenvatinib, administrându-se ulterior tratamentanti-PD-1/PD-L1.

Figura 32: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-581 (CLEAR)

Braț de tratament Rata SFP la 24 luni Rata SFP la 36 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + Lenvatinib 49% 37% 0,47 (0,38 - 0,57)

Sunitinib 23% 18%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Lenvatinib

Sunitinib

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 33: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-581 (CLEAR)

Braț de tratament Rata SG la 24 luni Rata SG la 36 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + Lenvatinib 80% 66% 0,79 (0,63 - 0,99)

Sunitinib 70% 60%

Număr de subiecți cu risc Timp (luni)

Pembrolizumab + Lenvatinib

Sunitinib

Studiul KEYNOTE-581 (CLEAR) nu a fost conceput pentru a evalua eficacitatea în cadrul fiecăruisubgrup.

Analizele de subgrup au fost efectuate în funcție de grupul de prognostic MSKCC.

Tabelul 38 prezintă criteriile de evaluare a eficacităţii în funcție de grupul de prognostic MSKCC pebaza analizei finale a SG, la o durată mediană a perioadei de monitorizare de 49,4 luni.

Supraviețuire globală (%)

Tabelul 38: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-581 (CLEAR) în funcție de grupulde prognostic MSKCC

Pembrolizumab +

Sunitinib Lenvatinib(n=357) Pembrolizumab + Lenvatinib(n=355) comparativ c u Sunitinib

Număr Număr

Număr de Număr de de evenimente de evenimente pacienţi pacienţi

Supraviețuire fără progresia bolii (SFP) pe baza BICR* SFP RR (IÎ 95%)

Favorabil 96 56 97 65 0,46 (0,32 - 0,67)

Intermediar 227 129 228 130 0,51 (0,40 - 0,65)

Scăzut 32 22 32 19 0,18 (0,08 - 0,42)

Supraviețuire globală (SG)* SG RR (IÎ 95%)

Favorabil 96 27 97 3,89 (0,53 - 1,50)

Intermediar 227 104 228 108 0,81 (0,62 - 1,06)

Scăzut 32 18 32 20 0,59 (0,31 - 1,12)

* Durată mediană a perioadei de monitorizare: 49,4 luni (data limită - 31 iulie 2022)

KEYNOTE-B61: Studiu de fază II, deschis, cu un singur braţ de tratament

Sunt disponibile date suplimentare din studiul de fază II KEYNOTE-B61, deschis, cu un singur braţde tratament, efectuat cu pembrolizumab (400 mg la interval de 6 săptămâni) în asociere cu lenvatinib(20 mg o dată pe zi) pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu RCC avansat sau metastatic, cuhistologie fără componentă cu celule clare (n=158), incluzând 59% de tip papilar, 18% de tipcromofob, 4% cu translocație, 1% de tip medular, 13% neclasificat și 6% de alt tip. RRO a fost de50,6% (IÎ 95%: 42,6 - 58,7) și durata mediană a răspunsului a fost de 19,5 luni (IÎ 95%: 15,3 - NR).

KEYNOTE-564: Studiu placebo-controlat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu RCC r ezecat

Eficacitatea pembrolizumab administrat ca tratament adjuvant pentru RCC a fost investigată în

KEYNOTE-564, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la994 pacienți cu risc crescut de recurență definit ca risc intermediar-ridicat sau ridicat, sau custadiul M1 fără semne de boală (FSB). Categoria de risc intermediar-ridicat a inclus: pT2 cu gradul 4sau caracteristici sarcomatoide; pT3, orice grad fără afectare ganglionară (N0) sau metastaze ladistanță (M0). Categoria de risc ridicat a inclus: pT4, orice grad N0 și M0; orice pT, orice grad cuafectare ganglionară și M0. Categoria M1 FSB a inclus pacienți cu boală metastatică la care s-aefectuat rezecția completă a leziunilor primare și metastatice. Pacienților trebuia să li se fi efectuat onefrectomie parțială nefroprotectoare sau radicală completă (și rezecția completă a leziunilormetastatice solide, izolate, ale țesuturilor moi la participanții cu stadiul M1 FSB) cu marginichirurgicale negative la ≥ 4 săptămâni înainte de momentul screening-ului. Studiul a exclus paciențiicu boală autoimună activă sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare.

Pacienții cu RCC cu componentă cu celule clare au fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li seadministra pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni (n=496) sau placebo (n=498) pentru operioadă de până la 1 an, până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Randomizarea afost stratificată în funcție de statusul metastatic (M0, M1 FSB), iar în cadrul grupului M0 a foststratificată în continuare în funcție de statusul de performanță ECOG (0,1) și regiuneageografică (SUA, non-SUA). Începând de la randomizare, pacienților li s-au efectuat teste imagisticela interval de 12 săptămâni în primii 2 ani, apoi la interval de 16 săptămâni din anul 3 până la anul 5 șiapoi la interval de 24 săptămâni anual.

În rândul celor 994 pacienți, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 60 ani (interval: 25 până la84 ani), 33% cu vârsta de 65 ani sau peste; 71% barbați; și 85% cu un status de performanță ECOG de0, iar 15% cu un status de performanță ECOG de 1. Un procent de 94% au fost N0; 83% nu auprezentat caracteristici sarcomatoide; 86% au fost pT2 cu gradul 4 sau caracteristici sarcomatoide sauau fost pT3; 8% au fost pT4 sau cu afectare ganglionară; și 6% au fost M1 FSB. Caracteristicileinițiale și datele demografice au fost, în general, comparabile între brațele cu administrare depembrolizumab și placebo.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost supravieţuirea fără semne de boală (SFSB) evaluatăde către investigator. Criteriul cheie secundar de evaluare a fost SG. Studiul a demonstrat îmbunătățirisemnificative statistic ale SFSB și SG pentru pacienții randomizați în brațul de tratament cupembrolizumab comparativ cu placebo. La analiza intermediară pre-specificată, cu o durată mediană aperioadei de monitorizare de 23,9 luni, SFSB RR a fost 0,68 (IÎ 95% 0,53 - 0,87;

Valoarea p = 0,0010). Rezultatele de eficacitate pe o durată mediană a perioadei de monitorizare de55,8 luni sunt prezentate în Tabelul 39 și în Figurile 34 și 35.

Tabelul 39: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-564

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo200 mg la interval de3 săptămânin=496 n=498

SFSB

Număr (%) de pacienți la care a survenit 174 (35%) 224 (45%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni NR (NR - NR) NR (54,9 - NR)(IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,72 (0,59 - 0,87)

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 55 (11%) 86 (17%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni NR (NR - NR) NR (NR - NR)(IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,62 (0,44 - 0,87)

Valoarea p† 0,0024

* Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat

NR = Nu a fost atinsă

Figura 34: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără semne de boală, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-564 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFSB la 24 luni Rata SFSB la 48 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab 78% 65% 0,72 (0,59 - 0,87)

Placebo 67% 57%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Placebo

Supravieţuire fără semne de boală (%)

Figura 35: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-564 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 24 luni Rata SG la 48 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab 96% 91% 0,62 (0,44 - 0,87) 0,0024

Placebo 94% 86%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Placebo

Cancere MSI-H sau dMMR

KEYNOTE-177: Studiu controlat efectuat la pacienți cu CCR MSI-H sau dMMR, netratați anterior, custatus metastatic

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-177, un studiu multicentric, randomizat,deschis, controlat activ, care a inclus pacienți cu CCR metastatic MSI-H sau dMMR, netratat anterior.

Statusul tumoral MSI sau MMR (reparare a nepotrivirii ADN-ului) a fost determinat local utilizândreacția în lanț a polimerazei (PCR) sau, respectiv, IHC. Pacienții cu boală autoimună sau o afecțiunemedicală care a necesitat tratament imunosupresor nu au fost eligibili.

Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) pentru a li se administra pembrolizumab 200 mgintravenos, la interval de 3 săptămâni, sau următoarele scheme de chimioterapie administrateintravenos, la interval de 2 săptămâni, conform alegerii investigatorului:

* mFOLFOX6 (oxaliplatin, leucovorin și FU) sau mFOLFOX6 în asociere fie cu bevacizumab,fie cu cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 (sau levoleucovorin200 mg/m2) și FU 400 mg/m2 în bolus în Ziua 1, apoi FU 2 400 mg/m2 în decursul a46-48 ore. Bevacizumab 5 mg/kg GC în Ziua 1 sau cetuximab 400 mg/m2 la prima perfuzie,apoi 250 mg/m2 săptămânal.

* FOLFIRI (irinotecan, leucovorin și FU) sau FOLFIRI în asociere fie cu bevacizumab, fie cucetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 (sau levoleucovorin 200 mg/m2) și

Supraviețuire globală (%)

FU 400 mg/m2 în bolus în Ziua 1, apoi FU 2 400 mg/m2 în decursul a 46-48 ore.

Bevacizumab 5 mg/kg GC în Ziua 1 sau cetuximab 400 mg/m2 la prima perfuzie, apoi250 mg/m2 săptămânal.

Tratamentul cu pembrolizumab a continuat până la confirmarea progresiei bolii definită pe baza

RECIST v1.1, conform determinării investigatorului sau până la apariţia toxicității inacceptabile.

Pacienții tratați cu pembrolizumab care nu au prezentat progresia bolii au putut fi tratați pe o perioadăde până la 24 luni. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni. Paciențilorrandomizați pentru a li se administra chimioterapie li s-a oferit posibilitatea administrăriipembrolizumab la momentul progresiei bolii.

Un număr total de 307 pacienți au fost incluși și randomizați pentru a li se administrapembrolizumab (n=153) sau chimioterapie (n=154). Caracteristicile inițiale ale acestor pacienți aufost: vârsta mediană de 63 ani (interval: 24 până la 93), 47% cu vârsta de 65 ani sau peste; 50%bărbaţi; 75% de rasă caucaziană și 16% asiatici; 52% și 48% au avut un status de performanță

ECOG de 0, respectiv 1. Statusul mutațional: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Pentru143 pacienți tratați cu chimioterapie, la 56% s-a administrat mFOLFOX6 cu sau fără bevacizumab saucetuximab și la 44% s-a administrat FOLFIRI cu sau fără bevacizumab sau cetuximab.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST v1.1 și SG. Criteriile secundare de evaluare au fost RRO și durata răspunsului. Studiul ademonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP (RR 0,60; IÎ 95% 0,45 - 0,80;valoarea p 0,0002) la pacienții randomizați în brațul de tratament cu pembrolizumab comparativ cuchimioterapia, la analiza finală pre-specificată a SFP. Nu a existat nicio diferență semnificativăstatistic între pembrolizumab şi chimioterapie la analiza finală a SG, în care 60% dintre paciențiirandomizați pentru a li se administra chimioterapie au trecut la administrarea ulterioară de tratamenteanti-PD-1/PD-L1, inclusiv pembrolizumab. Tabelul 40 prezintă criteriile cheie de evaluare aeficacității, iar Figurile 36 și 37 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SFP și SGactualizate pe baza analizei finale, cu o durată mediană a perioadei de monitorizare de 38,1 luni(interval: 0,2 până la 58,7 luni).

Tabelul 40: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-177

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Chimioterapie200 mg la interval de n=1543 săptămânin=153

SFP*

Număr (%) de pacienți la care a survenit 86 (56%) 117 (76%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 16,5 (5,4 - 38,1) 8,2 (6,1 - 10,2)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,59 (0,45 - 0,79)

Valoarea p‡ 0,0001

SG§

Număr (%) de pacienți la care a survenit 62 (41%) 78 (51%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) NR (49,2 - NR) 36,7 (27,6 - NR)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,74 (0,53 - 1,03)

Valoarea p§ 0,0359

Rata răspunsului obiectiv

RRO % (IÎ 95%) 45% (37,1 - 53,3) 33% (25,8 - 41,1)

Răspuns complet 13% 4%

Răspuns parțial 32% 29%

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) NR (2,3+ - 53,5+) 10,6 (2,8 - 48,3+)% cu durata ≥ 24 luni¶ 84% 34%

* Cu 12 luni suplimentare de monitorizare după analiza finală pre-specificată a SFP † Pe baza modelului de regresie Cox‡ Valoarea P este nominal㧠Nu a fost semnificativă statistic după ajustarea pentru multiplicitate¶ Pe baza estimării Kaplan-Meier

NR = Nu a fost atinsă

Figura 36: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-177 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 24 luni Rata SFP la 36 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P nominală

Pembrolizumab 48% 42% 0,59 (0,45 - 0,79) 0,0001

Chimioterapie 20% 11%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Chimioterapie

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 37: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-177 (populația cu intenție de tratament) Braț de tratament Rata SG la 24 luni Rata SG la 36 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P* Pembrolizumab 68% 61% 0,74 (0,53 - 1,03) 0,0359 Chimioterapie 60% 50%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab

Chimioterapie

* Nu a fost semnificativă statistic după ajustarea pentru multiplicitate

KEYNOTE-164: Studiu deschis efectuat la pacienți cu CCR MSI-H sau dMMR, nerezecabil saumetastatic, cărora li s-a administrat tratament anterior

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată în KEYNOTE-164, un studiu de fază II, multicentric,nerandomizat, deschis, de tip multi-cohortă, care a inclus pacienți cu CCR M SI-H sau dMMR,nerezecabil sau metastatic, care au prezentat progresie după administrarea anterioară a tratamentuluipe bază de fluoropirimidină în asociere cu irinotecan și/sau oxaliplatin.

Pacienților li s-a administrat pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni până la apariţiatoxicităţii inacceptabile sau confirmarea progresiei bolii. Pacienților cu stare clinică stabilă și la careau apărut inițial semne de progresie a bolii li s-a permis să continue tratamentul până la confirmareaprogresiei bolii. Pacienții care nu au prezentat progresia bolii au fost tratați pe o perioadă de până la24 luni (până la 35 cicluri). Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni.

În rândul celor 124 pacienți incluși în KEYNOTE-164, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană56 ani (35% cu vârsta de 65 ani sau peste); 56% bărbaţi; 68% de rasă caucaziană, 27% asiatici; 41% și59% au avut un status de performanță ECOG de 0 și respectiv 1. Un procent de 12% dintre pacienți auprezentat mutații BRAF și 36% au prezentat mutații RAS; la 39% și 34% nu s-a determinat statusulmutațional BRAF și respectiv RAS. Un procent de 97% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1 și3% au avut boală în stadiul M0 (local avansat nerezecabil). La un procent de 76% dintre pacienți s-auadministrat 2 sau mai multe linii anterioare de tratament.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost RRO, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus durata răspunsului, SFP și SG.

Supraviețuire globală (%)

Durata mediană a perioadei de monitorizare exprimată în luni a fost de 37,3 (interval: 0,1 până la65,2). Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 41.

Tabelul 41: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-164

Criteriu final de evaluare n=124

Rata răspunsului obiectiv*

RRO % (IÎ 95%) 34% (25,6 - 42,9) Răspuns complet 10% Răspuns parțial 24%

Durata răspunsului*

Durata mediană exprimată în luni NR (4,4 - 58,5+)(interval)% cu durata ≥ 36 luni# 92%

* Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspunscomplet sau răspuns parțial# Pe baza estimării Kaplan-Meier+ Indică faptul că nu există o boală progresivă până la momentul ultimeievaluări a bolii

NR = Nu a fost atinsă

Răspunsurile obiective au fost observate indiferent de statusul mutațional BRAF sau RAS.

Cancere non-colorectale

KEYNOTE-158: Studiu deschis efectuat la pacienți cu cancer endometrial, gastric, de intestin subțiresau biliar MSI-H sau dMMR, nerezecabil sau metastatic, cărora li s-a administrat tratament anterior

Eficacitatea pembrolizumab a fost investigată la 355 pacienți cu tumori solide non-CCR MSI-H saudMMR, nerezecabile sau metastatice, înrolați într-un studiu de fază II, multicentric, nerandomizat,deschis (KEYNOTE-158), care a inclus pacienți cu cancer endometrial, gastric, de intestin subțire saubiliar. Statusul tumoral MSI sau MMR a fost determinat prospectiv utilizând PCR sau, respectiv, IHC.

Pacienților li s-a administrat pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni până la apariţiatoxicităţii inacceptabile sau confirmarea progresiei bolii. Pacienților cu stare clinică stabilă și la careau apărut inițial semne de progresie a bolii li s-a permis să continue tratamentul până la confirmareaprogresiei bolii. Pacienții care nu au prezentat progresia bolii au fost tratați pe o perioadă de până la24 luni (până la 35 cicluri). Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni peparcursul primului an, iar ulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul celor 83 pacienți cu cancer endometrial, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 64 ani(interval: 42 până la 86), 46% cu vârsta de 65 ani sau peste; 84% de rasă caucaziană, 6% asiatici și 4%de rasă neagră; și statusul de performanță ECOG de 0 (46%) și de 1 (54%). Un procent de 98% dintrepacienți au avut boală în stadiul M1 și 2% au avut boală în stadiul M0. La un procent de 47% dintrepacienți s-au administrat 2 sau mai multe linii anterioare de tratament.

În rândul celor 51 pacienți cu cancer gastric, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 67 ani(interval: 41 până la 89); 57% cu vârsta de 65 ani sau peste; 65% bărbaţi, 63% de rasă caucaziană,28% asiatici; și statusul de performanță ECOG de 0 (45%) și de 1 (55%). Toți pacienții au avut boalăîn stadiul M1. La un procent de 45% dintre pacienți s-au administrat 2 sau mai multe linii anterioarede tratament.

În rândul celor 27 pacienți cu cancer de intestin subțire, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană58 ani (interval: 21 până la 77); 33% cu vârsta de 65 ani sau peste; 63% bărbaţi, 81% de rasăcaucaziană, 11% asiatici; și statusul de performanță ECOG de 0 (56%) și de 1 (44%). Un procent de96% dintre pacienți au avut boală în stadiul M1 și 4% au avut boală în stadiul M0. La un procent de37% dintre pacienți s-au administrat 2 sau mai multe linii anterioare de tratament. Toți pacienții auavut o histologie tumorală de adenocarcinom.

În rândul celor 22 pacienți cu cancer biliar, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană 61 ani(interval: 40 până la 77); 41% cu vârsta de 65 ani sau peste; 73% bărbaţi, 91% de rasă caucaziană, 9%asiatici; statusul de performanță ECOG de 0 (45%) și de 1 (55%); iar 82% cu boală în stadiul M1 și18% cu boală în stadiul M0. La un procent de 41% dintre pacienți s-au administrat 2 sau mai multelinii anterioare de tratament.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost RRO, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus durata răspunsului, SFP și SG.

Durata mediană a perioadei de monitorizare exprimată în luni a fost de 21,9 (interval: 1,5 până la 64,0)pentru cancer endometrial, 13,9 (interval: 1,1 până la 66,9) pentru cancer gastric, 29,1 (4,2 până la67,7) pentru cancer de intestin subțire și 19,4 (interval: 1,1 până la 60,8) pentru cancer biliar.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 42.

Tabelul 42: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-158

Criteriu final de evaluare Endometrial Gastric De intestin Biliarn=83 n=51 subțire n=22n=27

Rata răspunsului obiectiv*

RRO % 51% 37% 56% 41%(IÎ 95%) (39,4 - 61,8) (24,1 - 51,9) (35,3 - 74,5) (20,7 - 63,6) Răspuns complet 16% 14% 15% 14% Răspuns parțial 35% 24% 41% 27%

Durata răspunsului*

Durata mediană exprimată în luni NR NR NR 30,6(interval) (2,9 - 60,4+) (6,2 - 63,0+) (3,7+ - 57,3+) (6,2 - 46,0+)% cu durata ≥ 12 luni# 85% 90% 93% 89%% cu durata ≥ 36 luni# 60% 81% 73% 42%

* Pe baza pacienților cu cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial# Pe baza estimării Kaplan-Meier+ Indică faptul că nu există o boală progresivă până la momentul ultimei evaluări a bolii

NR = Nu a fost atinsă

Carcinom esofagian

KEYNOTE-590: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu carcinom esofagian,netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu chimioterapie a fost investigată în

KEYNOTE-590, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, efectuat la paciențicu carcinom esofagian local avansat nerezecabil sau metastatic, sau carcinom al JGE (Siewert tip I).

Pacienții cu boală autoimună activă, o afecțiune medicală care a necesitat tratament imunosupresor saupacienții cunoscuți cu adenocarcinom al JGE HER-2 pozitiv nu au fost eligibili pentru studiu.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de histologia tumorală (carcinom cu celule scuamoasecomparativ cu adenocarcinom), regiunea geografică (Asia comparativ cu non-Asia) și statusul deperformanță ECOG (0 comparativ cu 1).

Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament:

* Pembrolizumab 200 mg în Ziua 1 a fiecărui ciclu de trei săptămâni în asociere cucisplatină i.v. 80 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de trei săptămâni timp de până la șasecicluri și 5-FU i.v. 800 mg/m2 pe zi în Ziua 1 până la Ziua 5 a fiecărui ciclu de treisăptămâni, sau conform standardului local privind administrarea de 5-FU.

* Placebo în Ziua 1 a fiecărui ciclu de trei săptămâni în asociere cu cisplatină i.v.80 mg/m2 în Ziua 1 a fiecărui ciclu de trei săptămâni timp de până la șase cicluri și5-FU i.v. 800 mg/m2 pe zi în Ziua 1 până la Ziua 5 a fiecărui ciclu de trei săptămâni,sau conform standardului local privind administrarea de 5-FU.

Tratamentul cu pembrolizumab sau chimioterapie a continuat până la apariţia toxicității inacceptabilesau confirmarea progresiei bolii, sau o perioadă de maxim 24 luni. Pacienților randomizați pentru a lise administra pembrolizumab și care au prezentat stare clinică stabilă li s-a permis să continuetratamentul și după apariția primelor semne de progresie a bolii definită pe baza RECIST v1.1, pânăcând prima dovadă radiografică a progresiei bolii a fost confirmată prin imagistică repetată, la celpuțin 4 săptămâni mai târziu. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 săptămâni.

În rândul celor 749 pacienți din KEYNOTE-590, 383 (51%) au avut tumori care au exprimat PD-L1cu un CPS ≥ 10, utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițiale ale acestor383 pacienți au fost: vârsta mediană 63 ani (interval: 28 până la 89), 41% cu vârsta de 65 ani saupeste; 82% bărbaţi; 34% de rasă caucaziană și 56% asiatici; 43% și 57% au avut un status deperformanță ECOG de 0 și respectiv 1. Un procent de 93% au avut boală în stadiul M1. Un procent de75% au avut o histologie tumorală de carcinom cu celule scuamoase, iar 25% au avut adenocarcinom.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP pe baza evaluării de către investigatorutilizând RECIST 1.1 pentru tipul histologic cu celule scuamoase, CPS ≥ 10 și la toți pacienții. Studiula demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG și SFP pentru toate grupurile populaționalepre-specificate din studiu. La toți pacienții randomizați pentru a li se administra pembrolizumab înasociere cu chimioterapie, comparativ cu chimioterapia, SG RR a fost 0,73 (IÎ 95% 0,62 - 0,86) și

SFP RR a fost 0,65 (IÎ 95% 0,55 - 0,76). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO șidurata răspunsului, pe baza evaluării de către investigator utilizând RECIST 1.1. Tabelul 43 prezintăcriteriile cheie de evaluare a eficacității din analiza pre-specificată, la pacienți ale căror tumori auexprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 10 în KEYNOTE-590, efectuată la o durată mediană a perioadei demonitorizare de 13,5 luni (interval: 0,5 până la 32,7 luni). Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SGși SFP sunt ilustrate în Figurile 38 și 39.

Tabelul 43: Rezultatele de eficacitate pentru administrarea pembrolizumab împreună cuchimioterapie în KEYNOTE-590, în cazul expresiei PD-L1 (CPS ≥ 10)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Tratament

Chimioterapie care conţine standard*cisplatină5-FUn=186 n=197

SG

Număr (%) de pacienți la care a 124 (66,7%) 165 (83,8%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni† 13,5 (11,1 - 15,6) 9,4 (8,0 - 10,7)(IÎ 95%)

Risc relativ‡ (IÎ 95%) 0,62 (0,49 - 0,78)

Valoarea p§ < 0,0001

SFP¶

Număr (%) de pacienți la care a 140 (75,3%) 174 (88,3%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni† 7,5 (6,2 - 8,2) 5,5 (4,3 - 6,0)(IÎ 95%)

Risc relativ‡ (IÎ 95%) 0,51 (0,41 - 0,65)

Valoarea p§ < 0,0001

Rata răspunsului obiectiv¶

RRO§ % (IÎ 95%) 51,1 (43,7 - 58,5) 26,9 (20,8 - 33,7) Răspuns complet 5,9% 2,5% Răspuns parțial 45,2% 24,4%

Valoarea p# < 0,0001

Durata răspunsului¶, Þ

Durata mediană exprimată în luni 10,4 (1,9 - 28,9+) 5,6 (1,5+ - 25,0+)(interval)% cu durata ≥ 6 luni† 80,2% 47,7%% cu durata ≥ 12 luni† 43,7% 23,2%% cu durata ≥ 18 luni† 33,4% 10,4%

* Cisplatină și 5-FU† Pe baza estimării Kaplan-Meier‡ Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional § Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat în funcție de regiunea geografică (Asia comparativ cu restullumii) și histologia tumorală (adenocarcinom comparativ cu carcinom cu celule scuamoase) și statusul deperformanță ECOG (0 comparativ cu 1)¶ Evaluat de către investigator utilizând RECIST 1.1# Valoarea p unilaterală pestru testare. H0: diferența în % = 0 comparativ cu H1: diferența în % > 0

Þ Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

Un număr total de 32 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani cu CPS PD-L1 ≥ 10 au fost înrolați în

KEYNOTE-590 (18 în brațul de tratament cu pembrolizumab administrat în asociere și 14 în brațul decontrol). Datele privind eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu chimioterapie la aceastăcategorie de pacienţi sunt prea limitate.

Figura 38: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-590, în cazul expresiei PD-L1 (CPS ≥ 10)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab+SOC 54% 31% 0,62 (0,49 - 0,78) < 0,0001

Standard de îngrijire (SOC) 37% 15%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab+SOC

SOC

Supraviețuire globală (%)

Figura 39: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-590, în cazul expresiei PD-L1 (CPS ≥ 10)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 18 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab+SOC 30% 21% 0,51 (0,41 - 0,65) < 0,0001

Standard de îngrijire (SOC) 9% 5%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab+SOC

SOC

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Cancer mamar triplu negativ

KEYNOTE-522: Studiu controlat efectuat cu tratament neoadjuvant și adjuvant, la pacienți cu cancermamar triplu negativ local avansat, inflamator sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurență

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu chimioterapie ca tratament neoadjuvant, iarapoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant după o intervenție chirurgicală, a fost investigatăîn studiul KEYNOTE-522, randomizat, dublu-orb, multicentric, placebo-controlat. În cazul în care afost indicat, pacienții au efectuat radioterapie adjuvantă înainte de sau concomitent cu administrarea caadjuvant a pembrolizumab sau placebo. Criteriile cheie de eligibilitate pentru acest studiu au fost

TNBC local avansat, inflamator sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurență (dimensiuneatumorii > 1 cm, dar ≤ 2 cm în diametru, cu afectare ganglionară sau dimensiunea tumorii > 2 cm îndiametru, indiferent de afectarea ganglionară), indiferent de expresia tumorală PD-L1. Pacienții cuboală autoimună activă care a necesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentuluisau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare nu au fost eligibili pentrustudiu. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de statusul afectării ganglionare (pozitiv comparativcu negativ), dimensiunea tumorii (T1/T2 comparativ cu T3/T4) și alegerea administrării decarboplatină (administrată la interval de 3 săptămâni comparativ cu săptămânal). Pacienţii au fostrandomizați (în raport 2:1) pentru a li se administra prin perfuzie intravenoasă fie pembrolizumab, fieplacebo:

o Patru cicluri de tratament neoadjuvant cu pembrolizumab 200 mg la interval de3 săptămâni sau placebo, în Ziua 1 a ciclurilor 1-4 ale schemei de tratament, în asocierecu:

▪ Carboplatină

* ASC 5 mg/ml și minut la interval de 3 săptămâni, în Ziua 1 a ciclurilor 1-4ale schemei de tratamentsau ASC 1,5 mg/ml și minut în fiecare săptămână, în Zilele 1, 8 și 15 aleciclurilor 1-4 ale schemei de tratament și▪ Paclitaxel 80 mg/m în fiecare săptămână, în Zilele 1, 8 și 15 ale ciclurilor 1-4 aleschemei de tratamento Urmate de patru cicluri suplimentare de tratament neoadjuvant cu pembrolizumab200 mg la interval de 3 săptămâni sau placebo, în Ziua 1 a ciclurilor 5-8 ale schemei detratament, în asociere cu:

▪ Doxorubicină 60 mg/m2 sau epirubicină 90 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, în

Ziua 1 a ciclurilor 5-8 ale schemei de tratament și▪ Ciclofosfamidă 600 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, în Ziua 1 a ciclurilor 5-8 aleschemei de tratamento După intervenția chirurgicală, au fost administrate 9 cicluri de tratament adjuvant cupembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni sau placebo.

Tratamentul cu pembrolizumab sau placebo a continuat până la finalizarea tratamentului (17 cicluri),progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, recurența bolii în faza adjuvantă sauapariţia toxicităţii inacceptabile.

Un număr total de 74 pacienți au fost randomizați. Caracteristicile populației din studiu au fost:vârsta mediană 49 ani (interval: 22 până la 80); 11% cu vârsta de 65 ani sau peste; 99,9% femei; 64%de rasă caucaziană; 20% asiatici, 5% de rasă neagră și 2% amerindieni sau nativi din Alaska; status deperformanță ECOG de 0 (87%) și de 1 (13%); 56% au fost în pre-menopauză și 44% au fost înpost-menopauză; 7% au prezentat tumoră primară 1 (T1), 68% T2, 19% T3 și 7% T4; 49% auprezentat afectare ganglionară 0 (N0), 40% N1, 11% N2 și 0,2% N3; 1,4% dintre pacienți au avutcancer mamar inflamator; 75% dintre pacienți au fost în general în Stadiul II și 25% au fost în

Stadiul III.

Criteriile duble principale de evaluare a eficacității au fost rata RCp și SFE. RCp a fost definit caabsența cancerului invaziv la nivelul sânului și ganglionilor limfatici (ypT0/Tis ypN0) și a fostevaluat, din perspectiva patologului local, prin analiză oarbă la momentul intervenției chirurgicaledefinitive. SFE a fost definită ca intervalul de timp de la randomizare până la prima apariție a oricăruiadintre următoarele evenimente: progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă,recurența locală sau la distanță, afecțiune malignă primară suplimentară sau decesul din orice cauză.

Un criteriu secundar de evaluare a eficacității a fost SG.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a diferenței privind rata RCp la analizaprimară pre-specificată a acestuia (n=602), ratele RCp au fost 64,8% (IÎ 95%: 59,9% - 69,5%) înbrațul de tratament cu pembrolizumab și 51,2% (IÎ 95%: 44,1% - 58,3%) în brațul cu administrareplacebo, cu o diferenţa asociată tratamentului administrat de 13,6% (IÎ 95%: 5,4% - 21,8%;

Valoarea p 0,00055). Studiul a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă statistic a SFEla analiza intermediară pre-specificată a acestuia (durata mediană a perioadei de monitorizare pentrutoți pacienții de 37,8 luni (interval: 2,7-48,0 luni), RR=0,63 (IÎ 95%: 0,48 - 0,82;

Valoarea p 0,00031)). La o durată mediană a perioadei de monitorizare pentru toți pacienții de73,1 luni (interval: 2,7-83,9 luni), studiul a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativăstatistic a SG.

Rezultatele raportate din analiza finală pre-specificată a RCp (n=1002) și criteriile cheie de evaluare aeficacității din analiza intermediară pre-specificată a SFE și SG la o durată mediană a perioadei demonitorizare pentru toți pacienții de 73,1 luni (interval: 2,7-83,9 luni) sunt prezentate în Tabelul 44.

Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SFE și SG sunt ilustrate în Figurile 40 și 41.

Tabelul 44: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-522

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab în asociere cu Placebo în asociere cu

Chimioterapie/Pembrolizumab Chimioterapie/Placebo

RCp (ypT0/Tis ypN0)* n=669 n=333

Număr de pacienți cu RCp 428 182

Rata RCp (%) (IÎ 95%) 64,0 (60,2 - 67,6) 54,7 (49,1 - 60,1)

Diferenţă asociată 9,2 (2,8 - 15,6)tratamentului administrat (%),estimată (IÎ 95%)†

Valoarea p‡ 0,00221

SFE n=784 n=390

Număr (%) de pacienți la care 123 (15,7%) 93 (23,8%)a survenit evenimentul

Risc relativ (IÎ 95%)¶ 0,65 (0,51 - 0,83)

SGÞ n=784 n=390

Număr (%) de pacienți la care a 115 (14,7%) 85 (21,8%)survenit evenimentul

Risc relativ (IÎ 95%)¶ 0,66 (0,50 - 0,87)

Valoarea p# 0,00150

* Pe baza unei analize finale pre-specificate a RCp (comparativ cu un nivel de semnificație de 0,0028)† Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen, stratificată în funcție de statusul afectării ganglionare, dimensiunea tumoriiși alegerea administrării de carboplatin㇠Valoarea p unilaterală pestru testare. H0: diferența în % = 0 comparativ cu H1: diferența în % > 0 ¶ Pe baza modelului de regresie Cox utilizând metoda Efron de analiză a evenimentelor legate, cu tratamentul dreptcovariabilă, stratificat în funcție de statusul afectării ganglionare, dimensiunea tumorii și alegerea administrării decarboplatină

Þ Pe baza unei analize intermediare pre-specificate a SG (comparativ cu un nivel de semnificație de 0,00503)# Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat în funcție de statusul afectării ganglionare, dimensiunea tumorii și alegerea administrării de carboplatină

Figura 40: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără evenimente, în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-522 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFE la 36 luni Rata SFE la 60 luni RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + Chimio/Pembrolizumab 85% 81% 0,65 (0,51 - 0,83)

Placebo + Chimio/Placebo 76% 72%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimio/Pembrolizumab

Placebo + Chimio/Placebo

Supraviețuire fără evenimente (%)

Figura 41: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-522 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 36 luni Rata SG la 60 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Chimio/Pembrolizumab 90% 87% 0,66 (0,50 - 0,87) 0,00150

Placebo + Chimio/Placebo 87% 82%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimio/Pembrolizumab

Placebo + Chimio/Placebo

KEYNOTE-355: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu TNBC, netratațianterior pentru boala metastatică

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu paclitaxel, nab-paclitaxel sau gemcitabină șicarboplatină a fost investigată în KEYNOTE-355, un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric,placebo-controlat. Criteriile cheie de eligibilitate au fost TNBC local recurent nerezecabil saumetastatic, indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, netratat anterior cu chimioterapie în stadiuavansat. Pacienții cu boală autoimună activă care a necesitat tratament sistemic în decurs de 2 anianteriori tratamentului sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare nuau fost eligibili. Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tratamentul chimioterapic (paclitaxel saunab-paclitaxel comparativ cu gemcitabină și carboplatină), expresia tumorală PD-L1 (CPS ≥ 1comparativ cu CPS < 1) și tratamentul anterior cu aceeași clasă de chimioterapie administrată caneoadjuvant (da comparativ cu nu). Pacienţii au fost randomizați (în raport 2:1) într-unul dintreurmătoarele brațe de tratament, pentru a li se administra prin perfuzie intravenoasă:

* Pembrolizumab 200 mg în Ziua 1 la interval de 3 săptămâni în asociere cunab-paclitaxel 100 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 la interval de 28 zile, sau paclitaxel90 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 la interval de 28 zile, sau gemcitabină 00 mg/m2 șicarboplatină ASC 2 mg/ml și minut în Zilele 1 și 8 la interval de 21 zile.

* Placebo în Ziua 1 la interval de 3 săptămâni în asociere cu nab-paclitaxel 100 mg/m2 în

Zilele 1, 8 și 15 la interval de 28 zile, sau paclitaxel 90 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 la

Supraviețuire globală (%) interval de 28 zile, sau gemcitabină 00 mg/m2 și carboplatină ASC 2 mg/ml și minutîn Zilele 1 și 8 la interval de 21 zile.

Tratamentul cu pembrolizumab sau placebo, ambele în asociere cu chimioterapie, a continuat până laconfirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST 1.1, conform determinării investigatorului, pânăla apariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă de maxim 24 luni. Chimioterapia a putut continua înfuncție de standardul de îngrijire. În cazul în care pacientul a fost stabil din punct de vedere clinic și afost considerat de către investigator ca obținând un beneficiu clinic, administrarea pembrolizumab afost permisă după confirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST. Evaluarea statusului tumorala fost efectuată la săptămânile 8, 16 și 24, apoi la interval de 9 săptămâni pe parcursul primului an șiulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul celor 847 pacienți randomizați în KEYNOTE-355, 636 (75%) au avut tumori care auexprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 1 și 323 (38%) au avut expresia tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 10,utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițiale ale celor 323 pacienți cuexpresia tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 10 au inclus: vârsta mediană de 53 ani (interval: 22 până la 83);20% cu vârsta de 65 ani sau peste; 100% femei; 69% de rasă caucaziană, 20% asiatici și 5% de rasăneagră; status de performanță ECOG de 0 (61%) și de 1 (39%); 67% au fost în post-menopauză; 3%au avut antecedente de metastaze cerebrale; și 20% au avut un interval de < 12 luni fără boală.

Criteriile duble principale de evaluare a eficacității au fost SFP pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1 și SG. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și durata răspunsului pebaza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativăstatistic a SFP la analiza intermediară pre-specificată a acestuia (RR 0 ,65; IÎ 95% 0,49 - 0,86;

Valoarea p 0,0012) și a SG la analiza finală, pentru pacienții având expresia tumorală PD-L1 cu un

CPS ≥ 10 randomizați în brațul de tratament cu pembrolizumab administrat în asociere cuchimioterapie comparativ cu placebo administrat în asociere cu chimioterapie. Tabelul 45 prezintăcriteriile cheie de evaluare a eficacității, iar Figurile 42 și 43 ilustrează curbele Kaplan-Meiercorespunzătoare SFP și SG pe baza analizei finale cu o durată mediană a perioadei de monitorizare de20,2 luni (interval: 0,3 până la 53,1 luni) pentru pacienții având expresia tumorală PD-L1 cu un

CPS ≥ 10.

Tabelul 45: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-355, la pacienții cu un CPS ≥ 10

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placeboîn asociere cu chimioterapie* în asociere cu chimioterapie*n=220 n=103

SFP†

Număr (%) de pacienți la care a 144 (65%) 81 (79%)survenit evenimentul

Risc relativ‡ (IÎ 95%) 0,66 (0,50 - 0,88)

Valoarea p§ 0,0018

Durata mediană exprimată în luni 9,7 (7,6 - 11,3) 5,6 (5,3 - 7,5)(IÎ 95%)

SG

Număr (%) de pacienți la care a 155 (70%) 84 (82%)survenit evenimentul

Risc relativ‡ (IÎ 95%) 0,73 (0,55 - 0,95)

Valoarea p¶ 0,0093

Durata mediană exprimată în luni 23,0 (19,0 - 26,3) 16,1 (12,6 - 18,8)(IÎ 95%)

Rata răspunsului obiectiv†

RRO % (IÎ 95%) 53% (46 - 59) 41% (31 - 51)

Răspuns complet 17% 14%

Răspuns parțial 35% 27%

Durata răspunsului†

Durata mediană exprimată în luni 12,8 (1,6+ - 45,9+) 7,3 (1,5 - 46,6+)(interval)% cu durata ≥ 6 luni# 82% 60%% cu durata ≥ 12 luni# 56% 38%

* Chimioterapie: paclitaxel, nab-paclitaxel sau gemcitabină și carboplatinㆠEvaluat prin BICR utilizând RECIST 1.1‡ Pe baza modelului de regresie Cox utilizând metoda Efron de analiză a evenimentelor legate, cu tratamentul dreptcovariabilă, stratificat în funcție de chimioterapia de studiu (taxan comparativ cu gemcitabină și carboplatină) șitratamentul anterior cu aceeași clasă de chimioterapie administrată ca neoadjuvant (da comparativ cu nu)§ Valoarea p nominală pe baza testului log-rank stratificat în funcție de chimioterapia de studiu (taxan comparativ cugemcitabină și carboplatină) și tratamentul anterior cu aceeași clasă de chimioterapie administrată ca neoadjuvant (dacomparativ cu nu). La analiza intermediară pre-specificată a SFP (durată mediană a perioadei de monitorizare de19,2 luni), a fost obţinută o superioritate semnificativă statistic pentru SFP la compararea administrăriipembrolizumab/chimioterapie cu placebo/chimioterapie, Valoarea p de 0,0012¶ Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat în funcție de chimioterapia de studiu (taxan comparativ cugemcitabină și carboplatină) și tratamentul anterior cu aceeași clasă de chimioterapie administrată ca neoadjuvant (dacomparativ cu nu). Rezultatele privind SG au atins limita de eficacitate pre-specificată de 0,0113 pentru semnificaţiastatistică# Din metoda limită de produs (Kaplan-Meier) pentru datele cenzurate+ Indică faptul că nu există o boală progresivă până la momentul ultimei evaluări a bolii

Figura 42: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-355, în cazul pacienților cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 10)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Chimioterapie 39% 0,66 (0,50 - 0,88) 0,0018

Placebo + Chimioterapie 23%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimioterapie

Placebo + Chimioterapie

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 43: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-355, în cazul pacienților cu expresie PD-L1 (CPS ≥ 10)

Braț de tratament Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Chimioterapie 48% 0,73 (0,55 - 0,95) 0,0093

Placebo + Chimioterapie 34%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimioterapie

Placebo + Chimioterapie

Carcinom endometrial

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere, pentru tratamentulpacienților cu CE primar avansat sau recurent

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu paclitaxel și carboplatină a fost investigată în

KEYNOTE-868 (NRG-GY018), un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat,efectuat la 810 pacienți cu carcinom endometrial avansat sau recurent, inclusiv cei cu tumori dMMR șipMMR. Pacienților nu li s-a administrat tratament sistemic anterior sau li s-a administrat anteriorchimioterapie ca tratament adjuvant. Pacienții cărora li s-a administrat anterior chimioterapieadjuvantă au fost eligibili dacă intervalul acestora fără administrarea chimioterapiei a fost de cel puțin12 luni. Pacienții cu sarcom endometrial, inclusiv carcinosarcom, sau pacienții cu boală autoimunăactivă sau o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare nu au fost eligibili.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul MMR, statusul de performanță ECOG (0 sau 1,comparativ cu 2) și administrarea anterioară de chimioterapie adjuvantă. Pacienții au fost randomizați(în raport 1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament:

* Pembrolizumab 200 mg la interval de 3 săptămâni, paclitaxel 175 mg/m2 șicarboplatină ASC 5 mg/ml și minut timp de 6 cicluri, urmate depembrolizumab 400 mg la interval de 6 săptămâni timp de până la 14 cicluri.

Placebo la interval de 3 săptămâni, paclitaxel 175 mg/m2

* și carboplatină ASC 5 mg/mlși minut timp de 6 cicluri, urmate de placebo la interval de 6 săptămâni timp de pânăla 14 cicluri.

Supraviețuire globală (%)

Toate medicamentele de studiu au fost administrate sub forma unei perfuzii intravenoase în Ziua 1 afiecărui ciclu de tratament. Tratamentul a continuat până la confirmarea progresiei bolii, apariţiatoxicității inacceptabile sau timp de maxim 20 cicluri (până la aproximativ 24 luni). Pacienților cuboală cuantificabilă care au avut boală stabilă definită pe baza RECIST sau răspuns parțial lafinalizarea ciclului 6 li s-a permis să continue să li se administreze paclitaxel și carboplatină înasociere cu pembrolizumab sau placebo timp de până la 10 cicluri, conform determinăriiinvestigatorului. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 9 saptămâni pe parcursulprimelor 9 luni și ulterior la interval de 12 săptămâni.

În rândul celor 810 pacienți randomizați, 222 (27%) au avut status tumoral dMMR și 588 (73%) auavut status tumoral pMMR.

Caracteristicile populației dMMR au fost: vârsta mediană de 66 ani (interval: 37 până la 86), 55% cuvârsta de 65 ani sau peste; 79% de rasă caucaziană, 9% de rasă neagră și 3% asiatici; 5% hispanici saulatini; 64% cu status de performanță ECOG de 0, 33% cu status de performanță ECOG de 1 și 3% custatus de performanță ECOG de 2; 61% au avut afecțiune recurentă și 39% au avut afecțiune primarăsau persistentă; la 5% s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă și la 43% s-a efectuat anteriorradioterapie. Subtipurile histologice au fost carcinom endometrioid (24% gradul 1, 43% gradul 2 și14% gradul 3), adenocarcinom nespecificat altfel (NOS - Not Otherwise Specified) (11%) și altele (8%incluzând diferențiat/nediferențiat, seros și mixt epitelial).

Caracteristicile populației pMMR au fost: vârsta mediană de 66 ani (interval: 29 până la 94), 54% cuvârsta de 65 ani sau peste; 72% de rasă caucaziană, 16% de rasă neagră și 5% asiatici; 6% hispanicisau latini; 67% cu status de performanță ECOG de 0, 30% cu status de performanță ECOG de 1 și 3%cu status de performanță ECOG de 2; 56% au avut afecțiune recurentă și 44% au avut afecțiuneprimară sau persistentă; la 26% s-a administrat anterior chimioterapie adjuvantă și la 41% s-a efectuatanterior radioterapie. Subtipurile histologice au fost carcinom endometrioid (17% gradul 1,19% gradul 2 și 16% gradul 3), seros (26%), adenocarcinom NOS (10%), carcinom cu celuleclare (7%) și altele (5% incluzând mixt epitelial și diferențiat/nediferențiat).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SFP, pe baza evaluării de către investigator utilizând

RECIST 1.1, la populațiile dMMR și pMMR. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus

SG, RRO și durata răspunsului, la populațiile dMMR și pMMR. Studiul a demonstrat îmbunătățirisemnificative statistic ale SFP pentru pacienții randomizați pentru a li se administra pembrolizumab înasociere cu chimioterapie comparativ cu administrarea placebo în asociere cu chimioterapie, la ambelepopulații dMMR și pMMR. Durata mediană a perioadei de monitorizare a fost de13,6 luni (interval: 0,6 până la 39,4 luni) și de 8,7 luni (interval: 0,1 până la 37,2 luni), la populațiiledMMR și respectiv pMMR. Criteriul final de evaluare SG nu a fost evaluat oficial în cadrulcontrolului multiplicității. Rezultatele privind SG nu au fost definitive. Rezultatele de eficacitate înfuncție de statusul MMR sunt prezentate în Tabelul 46. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SFP înfuncție de statusul MMR sunt ilustrate în Figurile 44 și respectiv 45.

Tabelul 46: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-868 (NRG-GY018)

Criteriu final de Populația dMMR Populația pMMRevaluare Pembrolizumab Placebo Pembrolizumab Placeboîn asociere cu în asociere cu în asociere cu în asociere cuchimioterapie* chimioterapie* chimioterapie* chimioterapie*n=110 n=112 n=294 n=294

SFP

Număr (%) de pacienți 29 (26%) 60 (54%) 95 (32%) 138 (47%)la care a survenitevenimentul

Durata mediană NR 8,3 13,1 8,7 exprimată în luni (30,7 - NR) (6,5 - 12,3) (10,6 - 19,5) (8,4 - 11,0)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,34 (0,22 - 0,53) 0,57 (0,44 - 0,74)

Valoarea p‡ < 0,0001 < 0,0001

SG

Număr (%) de pacienți 10 (9%) 17 (15%) 45 (15%) 54 (18%)la care a survenitevenimentul

Durata mediană NR NR 28,0 27,4 exprimată în luni (NR - NR) (NR - NR) (21,4 - NR) (19,5 - NR)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,55 (0,25 - 1,19) 0,79 (0,53 - 1,17)

Rata răspunsului obiectiv

Număr de participanți n=95 n=95 n=220 n=235cu boală cuantificabilăla momentul iniţial

RRO¶ % (IÎ 95%) 78% (68 - 86) 69% (59 - 79) 61% (55 - 68) 51% (45 - 58)

Durata răspunsului

Durata mediană NR 4,4 7,1 6,4 exprimată în luni (0,0+ - 33,0+) (0,0+ - 32,8+) (0,0+ - 32,8+) (0,0+ - 20,1+)(interval)

* Chimioterapie (paclitaxel și carboplatină)† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat (comparativ cu o limită alfa de 0,00207 pentru dMMR și de0,00116 pentru pMMR)¶ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

NR = Nu a fost atinsă

Figura 44: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii în studiul

KEYNOTE-868 (NRG-GY018), la populația dMMR

Braț de tratament RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + Chimioterapie 0,34 (0,22 - 0,53)

Chimioterapie

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimioterapie

Chimioterapie

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 45: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii în studiul

KEYNOTE-868 (NRG-GY018), la populația pMMR

Braț de tratament RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + Chimioterapie 0,57 (0,44 - 0,74)

Chimioterapie

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimioterapie

Chimioterapie

KEYNOTE-775: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu CE avansat, tratațianterior cu chimioterapie sistemică

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu lenvatinib a fost investigată în KEYNOTE-775,un studiu randomizat, multicentric, deschis, controlat activ, efectuat la pacienți cu CE avansat, care aufost tratați anterior cu cel puțin o schemă de chimioterapie pe bază de săruri de platină, indiferent desetarea administrării acesteia, inclusiv administrată ca neoadjuvant și adjuvant. Participanților li s-auputut administra în total până la 2 tratamente care conțin săruri de platină, atâta timp cât unul a fostadministrat ca tratament neoadjuvant sau adjuvant. Studiul a exclus pacienții cu sarcom endometrial,carcinosarcom, fistulă de grad ≥ 3 preexistentă, TA necontrolată (> 150/90 mmHg), afectarecardiovasculară semnificativă sau prezența unui eveniment cardiovascular în ultimele 12 luni, saupacienții care au avut boală autoimună activă sau o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul MMR (dMMR sau pMMR[competență de reparare a nepotrivirii AND-ului - mismatch repair proficient]), utilizând un test IHCvalidat. Categoria pMMR a fost stratificată în continuare în funcție de statusul de performanță ECOG,regiunea geografică și antecedente de radiații la nivel pelvin. Pacienții au fost randomizați (înraport 1:1) într-unul dintre următoarele brațe de tratament:

* pembrolizumab 200 mg administrat intravenos la interval de 3 săptămâni în asociere culenvatinib 20 mg administrat oral, o dată pe zi.

* alegerea investigatorului constând fie în doxorubicină 60 mg/m2 la interval de3 săptămâni, fie în paclitaxel 80 mg/m2 săptămânal, 3 săptămâni cuadministrare/1 săptămână pauză a administrării.

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Tratamentul cu pembrolizumab și lenvatinib a continuat până la confirmarea progresiei bolii pe bazaevaluării prin BICR utilizând RECIST v1.1, până la apariţia toxicității inacceptabile, sau pentrupembrolizumab o perioadă de maxim 24 luni. În cazul în care pacientul a fost considerat de cătreinvestigatorul care administrează tratamentul ca obținând un beneficiu clinic și tratamentul a fosttolerat, administrarea tratamentului din studiu a fost permisă și după confirmarea progresiei boliidefinită pe baza RECIST. La un număr total de 121/411 (29%) dintre pacienții tratați cupembrolizumab și lenvatinib s-a administrat tratament de studiu care a continuat după confirmareaprogresiei bolii definită pe baza RECIST. Durata mediană a tratamentului administrat dupăconfirmarea progresiei bolii a fost de 2,8 luni. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la intervalde 8 saptămâni.

Un număr total de 827 pacienți au fost înrolați și randomizați pentru a li se administra pembrolizumabîn asociere cu lenvatinib (n=411) sau doxorubicină (n=306) sau paclitaxel (n=110), conform alegeriiinvestigatorului. Caracteristicile inițiale ale acestor pacienți au fost: vârsta mediană de 65 ani (interval:30 până la 86); 50% cu vârsta de 65 ani sau peste; 61% de rasă caucaziană, 21% asiatici și 4% de rasăneagră; status de performanță ECOG de 0 (59%) sau de 1 (41%) și 84% cu status tumoral pMMR, iar16% cu status tumoral dMMR. Subtipurile histologice au fost carcinom endometrioid (60%),seros (26%), carcinom cu celule clare (6%), mixt (5%) și altele (3%). Tuturor celor 827 dintre aceștipacienți li s-a administrat tratament sistemic anterior pentru CE: 69% au avut unul, 28% au avut douăși 3% au avut trei sau mai multe tratamente sistemice anterioare. La 37% dintre pacienți s-aadministrat doar tratament anterior neoadjuvant sau adjuvant.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP (pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus RRO, pe baza evaluării prin

BICR utilizând RECIST 1.1. La analiza intermediară pre-specificată, cu o durată mediană a perioadeide monitorizare de 11,4 luni (interval: 0,3 până la 26,9 luni), studiul a demonstrat o îmbunătățiresemnificativă statistic a SG și SFP. Analiza finală pre-specificată a SG, cu o durată a perioadei demonitorizare suplimentară de aproximativ 16 luni de la analiza intermediară (durată mediană globală aperioadei de monitorizare de 14,7 luni [interval: 0,3 până la 43 luni]) a fost efectuată fără ajustareamultiplicității. Rezultatele de eficacitate în funcție de subgrupurile MMR au fost în concordanță curezultatele generale ale studiului. Rezultatele privind SFP, RRO și durata răspunsului la analizaintermediară și rezultatele privind SG la analiza finală sunt prezentate în Tabelul 47. Curbele

Kaplan-Meier corespunzătoare SG la analiza finală și SFP la analiza intermediară sunt ilustrate în

Figurile 46 și respectiv 47.

Tabelul 47: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-775

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Chimioterapie*200 mg la interval de3 săptămâni

Lenvatinibn=411 n=416

SG

Număr (%) de pacienți la care a 276 (67%) 329 (79%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 18,7 (15,6 - 21,3) 11,9 (10,7 - 13,3)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,65 (0,55 - 0,77)

Valoarea pÞ < 0,0001

SFPß

Număr (%) de pacienți la care a 281 (68%) 286 (69%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 7,2 (5,7 - 7,6) 3,8 (3,6 - 4,2)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,56 (0,47 - 0,66)

Valoarea p‡ < 0,0001

Rata răspunsului obiectivß

RRO§ % (IÎ 95%) 32% (27 - 37) 15% (11 - 18)

Răspuns complet 7% 3%

Răspuns parțial 25% 12%

Valoarea p¶ < 0,0001

Durata răspunsuluiß

Durata mediană exprimată în luni# 14,4 (1,6+ - 23,7+) 5,7 (0,0+ - 24,2+)(interval)

* Doxorubicină sau Paclitaxel† Pe baza modelului stratificat de regresie Cox

Þ Valoarea p nominală unilaterală pentru analiza finală, pe baza testului log-rank stratificat. La analiza intermediarăpre-specificată a SG, cu o durată mediană a perioadei de monitorizare de 11,4 luni (interval: 0,3 până la 26,9 luni), a fostobţinută o superioritate semnificativă statistic pentru SG la compararea administrării pembrolizumab în asociere culenvatinib cu administrarea de chimioterapie (RR: 0,62 [IÎ 95%: 0,51 - 0,75] Valoarea p < 0,0001)ß La analiza intermediară pre-specificat㇠Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Pe baza metodei lui Miettinen și Nurminen, stratificat în funcție de statusul MMR, statusul de performanță ECOG,regiunea geografică și antecedente de radiații la nivel pelvin# Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 46: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-775 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P nominală

Pembrolizumab + Lenvatinib 63% 41% 0,65 (0,55 - 0,77) < 0,0001

Chimioterapie 49% 23%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Lenvatinib

Chimioterapie

Supraviețuire globală (%)

Figura 47: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-775 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 6 luni Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Lenvatinib 54% 31% 0,56 (0,47 - 0,66) < 0,0001

Chimioterapie 34% 13%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Lenvatinib:

Chimioterapie:

Cancer cervical

KEYNOTE-A18: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere cu CRT la pacienți cu cancercervical local avansat

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu cisplatină și radioterapie cu fascicul extern(EBRT - external beam radiation therapy), urmată de brahiterapie (BT), a fost investigată în

KEYNOTE-A18, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus60 pacienți cu cancer cervical local avansat, cărora nu li s-a efectuat anterior nicio intervențiechirurgicală definitivă, radioterapie sau nu li s-a administrat tratament sistemic pentru cancerulcervical. Au fost 601 pacienți cu Stadiul III - IVA (diseminare tumorală la nivelul vaginului inferior cusau fără extensie în peretele lateral pelvin sau hidronefroză/rinichi nefuncțional sau s-a răspândit laorganele pelvine adiacente) conform stadializării FIGO (Federația Internațională de Ginecologie și

Obstetrică) 2014, fie cu boală ganglionară pozitivă, fie cu boală ganglionară negativă și 459 paciențicu Stadiul IB2 - IIB (leziuni tumorale > 4 cm sau leziuni vizibile clinic care s-au răspândit dincolo deuter, dar nu s-au extins în peretele pelvin sau la treimea inferioară a vaginului) conform stadializării

FIGO 2014, cu boală ganglionară pozitivă. Pacienții cu boală autoimună care a necesitat tratamentsistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului sau cu o afecțiune medicală care a necesitattratament cu imunosupresoare nu au fost eligibili. Randomizarea a fost stratificată în funcție de tipulplanificat de EBRT (radioterapie cu intensitate modulată [IMRT - Intensity-modulated radiationtherapy] sau terapie cu arc modulat volumetric [VMAT - volumetric modulated arc therapy]comparativ cu non-IMRT și non-VMAT), stadiul cancerului cervical la screening (Stadiul IB2 - IIBcomparativ cu Stadiul III - IVA, conform stadializării FIGO 2014) și doza totală planificată deradioterapie ([doza EBRT + BT] de < 70 Gy comparativ cu ≥ 70 Gy, în funcție de doza echivalentă[EQD2]). Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) într-unul dintre cele două brațe de tratament:

* Pembrolizumab 200 mg intravenos la interval de 3 săptămâni (5 cicluri) concomitent cucisplatină 40 mg/m2 intravenos săptămânal (5 cicluri, o a șasea perfuzie opțională ar putea

Supraviețuire fără progresia bolii (%) fi administrată conform practicii locale) și radioterapie (EBRT urmată de BT), urmate depembrolizumab 400 mg intravenos la interval de 6 săptămâni (15 cicluri).

* Placebo intravenos la interval de 3 săptămâni (5 cicluri) concomitent cucisplatină 40 mg/m2 intravenos săptămânal (5 cicluri, o a șasea perfuzie opțională ar puteafi administrată conform practicii locale) și radioterapie (EBRT urmată de BT), urmate deplacebo intravenos la interval de 6 săptămâni (15 cicluri).

Tratamentul a continuat până la confirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST v1.1, conformdeterminării investigatorului sau până la apariţia toxicității inacceptabile. Evaluarea statusului tumorala fost efectuată la interval de 12 săptămâni pe parcursul primilor doi ani, la interval de 24 săptămâni înanul 3, iar ulterior anual.

În rândul celor 601 pacienți cu boală în Stadiul III - IVA conform stadializării FIGO 2014, incluși în

KEYNOTE-A18, caracteristicile inițiale au fost: vârsta mediană de 51 ani (interval: 22 până la 87),16% cu vârsta de 65 ani sau peste; 36% de rasă caucaziană, 1% de rasă neagră, 34% asiatici, 38%hispanici sau latini; 68% cu status de performanță ECOG de 0 și 32% cu status de performanță ECOGde 1; 93% cu CPS ≥ 1; 71% au avut ganglioni limfatici pelvieni pozitivi și/sau para-aortici pozitivi,29% nu au avut nici ganglioni limfatici pelvieni pozitivi, nici ganglioni limfatici para-aortici pozitivi,86% EBRT tip IMRT sau VMAT, 90% ≥ 70 Gy (EQD2). Un procent de 84% au avut carcinom cucelule scuamoase și 16% au avut histologie non-scuamoasă.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP (pe baza evaluării de către investigatorutilizând RECIST v1.1 sau confirmării histopatologice) și SG. Studiul a demonstrat îmbunătățirisemnificative statistic ale SFP [0,70 (IÎ 95% 0,55 - 0,89; Valoarea p de 0,0020)] din prima analizăintermediară pre-specificată și ale SG [0,67 (IÎ 95% 0,50 - 0,90; Valoarea p de 0,0040)] din cea de-adoua analiză intermediară pre-specificată, în populația generală, pentru pacienții randomizați pentru ali se administra pembrolizumab în asociere cu CRT comparativ cu administrarea placebo în asocierecu CRT. Tabelul 48 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității din cea de-a doua analizăintermediară pre-specificată, la pacienții cu boală în Stadiul III - IVA conform stadializării

FIGO 2014, cu durata mediană a perioadei de monitorizare de 26,6 luni (interval: 0,9 până la41,7 luni). La pacienții cu boală în Stadiul III - IVA conform stadializării FIGO 2014, curbele

Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP pe baza acestei analize sunt ilustrate în Figurile 48 șirespectiv 49.

Tabelul 48: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-A18 pentru pacienții cu cancercervical Stadiul III - IVA conform stadializării FIGO 2014

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo200 mg la interval de3 săptămâni și 400 mg lainterval de 6 săptămâni înasociere cu CRT în asociere cu CRTn=296 n=305

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 43 (15%) 73 (24%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni NR (NR - NR) NR (NR - NR)(IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,57 (0,39 - 0,83)

SFP evaluat de către investigator

Număr (%) de pacienți la care a survenit 79 (27%) 125 (41%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni NR (NR - NR) NR (26,3 - NR)(IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,57 (0,43 - 0,76)

* Pe baza modelului nestratificat Cox al riscului proporţional

CRT = Chimioradioterapie

NR = Nu a fost atinsă

Figura 48: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-A18, pentru pacienții cu cancer cervical Stadiul III - IVAconform stadializării FIGO 2014

Braț de tratament RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39 - 0,83)

CRT

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + CRT

CRT

Supraviețuire globală (%)

Figura 49: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-A18, pentru pacienții cu cancer cervical

Stadiul III - IVA conform stadializării FIGO 2014

Braț de tratament RR (IÎ 95%)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43 - 0,76)

CRT

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + CRT

CRT

KEYNOTE-826: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu cancer cervicalpersistent, recurent sau metastatic

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel șicarboplatină, cu sau fără bevacizumab, a fost investigată în KEYNOTE-826, un studiu multicentric,randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus 617 pacienți cu cancer cervical persistent,recurent sau metastatic de primă linie, care nu au fost tratați cu chimioterapie, cu excepția cazului încare a fost utilizată concomitent ca agent radio-sensibilizant. Pacienții au fost incluși indiferent destatusul expresiei tumorale PD-L1. Pacienții cu boală autoimună care a necesitat tratament sistemic îndecurs de 2 ani anteriori tratamentului sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cuimunosupresoare nu au fost eligibili. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul metastaticla diagnosticul inițial, decizia investigatorului de a utiliza bevacizumab și statusul PD-L1 (CPS < 1comparativ cu CPS 1 până la < 10 comparativ cu CPS ≥ 10). Pacienții au fost randomizați (înraport 1:1) într-unul dintre cele două grupuri de tratament:

* Grupul 1 de tratament: Pembrolizumab 200 mg împreună cu chimioterapie, cu sau fărăbevacizumab

* Grupul 2 de tratament: Placebo împreună cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab

Înainte de randomizare, investigatorul a selectat una dintre următoarele patru scheme de tratament:1. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatină 50 mg/m22. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatină 50 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg3. Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatină ASC 5 mg/ml și minut4. Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatină ASC 5 mg/ml și minut + bevacizumab 15 mg/kg

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Toate medicamentele de studiu au fost administrate sub forma unei perfuzii intravenoase. Toatetratamentele de studiu au fost administrate în Ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament de 3 săptămâni.

Cisplatina a putut fi administrată în Ziua 2 a fiecărui ciclu de tratament de 3 săptămâni. Opțiunea de autiliza bevacizumab a fost conform alegerii investigatorului înainte de randomizare. Tratamentul cupembrolizumab a continuat până la confirmarea progresiei bolii definită pe baza RECIST v1.1, până laapariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă de maxim 24 luni. În cazul în care pacientul a foststabil din punct de vedere clinic și a fost considerat de către investigator ca obținând un beneficiuclinic, administrarea pembrolizumab a fost permisă după confirmarea progresiei bolii definită pe baza

RECIST. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la săptămâna 9 și apoi la interval de9 săptămâni pe parcursul primului an, iar ulterior la interval de 12 săptămâni.

Dintre cei 617 pacienți incluși, 548 pacienți (89%) au avut tumori care au exprimat PD-L1 cu un

CPS ≥ 1, utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Dintre acești 548 pacienți înrolați, cu tumoricare au exprimat PD-L1, 273 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra pembrolizumab înasociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, iar 275 pacienți au fost randomizați pentru a li seadministra placebo în asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab. Caracteristicile inițiale aleacestor 548 pacienți au fost: vârsta mediană 51 ani (interval: 22 până la 82), 16% cu vârsta de 65 anisau peste; 59% de rasă caucaziană, 18% asiatici și 1% de rasă neagră; 37% hispanici sau latini: 56% și43% cu un status de performanță ECOG de 0, respectiv 1; la 63% s-a administrat bevacizumab catratament de studiu; 21% cu histologie de adenocarcinom și 5% cu histologie de tip adenoscuamos;pentru pacienții cu afecțiune persistentă sau recurentă, cu sau fără metastaze la distanță, 39% au fosttratați anterior numai cu chimioradioterapie și 17% au fost tratați anterior cu chimioradioterapieîmpreună cu efectuarea intervenției chirurgicale.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SG și SFP, pe baza evaluării de către investigatorutilizând RECIST v1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și duratarăspunsului, pe baza evaluării de către investigator utilizând RECIST v1.1. La o analiză intermediarăpre-specificată, studiul a demonstrat îmbunătățiri semnificative statistic ale SG (RR 0,64;

IÎ 95% 0,50 - 0,81; Valoarea p = 0,0001) și SFP (RR 0,62; IÎ 95% 0,50 - 0,77; Valoarea p < 0,0001)pentru pacienții ale căror tumori au exprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 1, randomizați pentru a li seadministra pembrolizumab în asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, comparativ cu ceirandomizați pentru a li se administra placebo în asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab.

Studiul a demonstrat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative statistic ale SG și SFP în cadrulpopulației generale. Tabelul 49 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității pentru pacienții alecăror tumori au exprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 1 în KEYNOTE-826, la analiza finală cu o duratămediană a perioadei de monitorizare de 21,3 luni. Curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și SFP,pe baza analizei finale, sunt ilustrate în Figurile 50 și 51.

Tabelul 49: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-826, pentru pacienții cu expresia

PD-L1 (CPS ≥ 1)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo 200 mg la interval de împreună cu3 săptămâni Chimioterapie*, cu sauîmpreună cu fără bevacizumab

Chimioterapie*, cu saufără bevacizumabn=273 n=275

SG

Număr (%) de pacienți la care a 153 (56%) 201 (73%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 28,6 (22,1 - 38,0) 16,5 (14,5 - 20,0)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,60 (0,49 - 0,74)

Valoarea p‡ < 0,0001

SFP

Număr (%) de pacienți la care a 171 (63%) 220 (80%) survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni 10,5 (9,7 - 12,3) 8,2 (6,3 - 8,5)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,58 (0,47 - 0,71)

Valoarea p‡ < 0,0001

Rata răspunsului obiectiv

RRO¶ % (IÎ 95%) 69% (63 - 74) 51% (45 - 57)

Răspuns complet 26% 15%

Răspuns parțial 43% 36%

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni 19,2 (1,3+ - 40,9+) 10,4 (1,5+ - 40,7+)(interval)% cu durata ≥ 12 luni# 56 45% cu durata ≥ 24 luni# 48 30

* Chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și carboplatină)† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Valoarea p nominală pe baza testului log-rank stratificat¶ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial# Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 50: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-826, în cazul pacienților cu expresie PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab+Chimioterapie* 76% 54% 0,60 (0,49 - 0,74) < 0,0001

Chimioterapie* 63% 39%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab+Chimioterapie*

Chimioterapie*

* Chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și carboplatină), cu sau fără bevacizumab

Supraviețuire globală (%)

Figura 51: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-826, în cazul pacienților cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab+Chimioterapie* 46% 36% 0,58 (0,47 - 0,71) < 0,0001

Chimioterapie* 34% 19%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab+Chimioterapie*

Chimioterapie*

* Chimioterapie (paclitaxel și cisplatină sau paclitaxel și carboplatină), cu sau fără bevacizumab

Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE)

KEYNOTE-811: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu adenocarcinomgastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene HER2-pozitiv, local avansat nerezecabil sau metastatic,netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu trastuzumab împreună cu chimioterapie careconţine fluoropirimidină și săruri de platină a fost investigată în KEYNOTE-811, un studiumulticentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus 698 pacienți cu adenocarcinomgastric sau al JGE HER2-pozitiv, avansat, indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, cărora nu lis-a administrat anterior tratament sistemic pentru boala metastatică. Pacienții cu boală autoimună careau necesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului sau cu o afecțiune medicalăcare au necesitat tratament cu imunosupresoare nu au fost eligibili.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia tumorală PD-L1 (CPS ≥ 1 sau < 1), schema dechimioterapie (5-FU împreună cu cisplatină [FP] sau capecitabină împreună cu oxaliplatină [CAPOX])și regiunea geografică (Europa/Israel/America de Nord/Australia, Asia sau restul lumii). Pacienții aufost randomizați (în raport 1:1) în unul din următoarele brațe de tratament; toate medicamentele destudiu, cu excepția capecitabină oral, au fost administrate în perfuzie intravenoasă la fiecare ciclu detratament de 3 săptămâni:

* Pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg la prima perfuzie și 6 mg/kg în ciclurileulterioare, urmate de administrarea chimioterapiei combinate selectată de cătreinvestigator, cu cisplatină 80 mg/m2 timp de până la 6 cicluri și 5-FU 800 mg/m2 și zitimp de 5 zile (FP), sau oxaliplatină 130 mg/m2 timp de până la 6-8 cicluri și

Supraviețuire fără progresia bolii (%) capecitabină 00 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile (CAPOX). Pembrolizumaba fost administrat înainte de trastuzumab și chimioterapie în Ziua 1 a fiecărui ciclu.

* Placebo, trastuzumab 8 mg/kg la prima perfuzie și 6 mg/kg în ciclurile ulterioare,urmate de administrarea chimioterapiei combinate selectată de către investigator, cucisplatină 80 mg/m2 timp de până la 6 cicluri și 5-FU 800 mg/m2 și zi timp de5 zile (FP), sau oxaliplatină 130 mg/m2 timp de până la 6-8 cicluri și capecitabină00 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile (CAPOX). Placebo a fost administratînainte de trastuzumab și chimioterapie în Ziua 1 a fiecărui ciclu.

Tratamentul cu pembrolizumab, trastuzumab și chimioterapie sau cu placebo, trastuzumab șichimioterapie a continuat până la confirmarea progresiei bolii definită pe baza evaluării prin BICRutilizând RECIST v1.1, până la apariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă de maxim 24 luni.

Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată la interval de 6 saptămâni.

În rândul celor 698 pacienți randomizați în KEYNOTE-811, 594 (85%) au avut tumori care auexprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 1 utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițialeale celor 594 pacienți cu expresia tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1 au inclus: vârsta mediană de 63 ani(interval: 19 până la 85); 43% cu vârsta de 65 ani sau peste; 80% bărbați; 63% de rasă caucaziană,33% asiatici și 0,7% de rasă neagră; 42% cu status de performanță ECOG de 0 și 58% cu status deperformanță ECOG de 1. Un procent de 98% dintre pacienți au avut boală metastatică (stadiul IV) și2% au avut boală locală avansată nerezecabilă. Un procent de 95% (n=562) au avut tumori care nu aufost cu status MSI-H, 1% (n=8) au avut tumori care au fost cu status MSI-H, iar la 4% (n=24) statusulnu a fost cunoscut. La un procent de 85% dintre pacienți s-a administrat CAPOX.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost SFP, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1 și SG. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus RRO și durata răspunsului,pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1.

La a doua analiză intermediară în cadrul populației generale, studiul a demonstrat o îmbunătățiresemnificativă statistic a SFP (RR 0,72; IÎ 95% 0,60 - 0,87; Valoarea p 0,0002) pentru paciențiirandomizați în brațul de tratament cu pembrolizumab în asociere cu trastuzumab și chimioterapie,comparativ cu cei randomizați pentru a li se administra placebo în asociere cu trastuzumab șichimioterapie. La această analiză intermediară, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic înceea ce privește SG. Durata mediană a perioadei de monitorizare a fost de 15,4 luni (interval: 0,3 pânăla 41,6 luni). La prima analiză intermediară efectuată la primii 264 pacienți randomizați din cadrulpopulației generale (133 pacienți în brațul de tratament cu pembrolizumab și 131 în brațul cuadministrare placebo) a fost observată o îmbunătățire semnificativă statistic a RRO (74,4% comparativcu 51,9%, reprezentând o diferență de 22,7% a RRO, [IÎ 95%: 11,2 - 33,7]; Valoarea p 0,00006).

Tabelul 50 prezintă rezultatele cheie de evaluare a eficacității la a doua analiză intermediară, pentrusubgrupul pre-specificat de pacienți ale căror tumori au exprimat PD-L1 cu un CPS ≥ 1, iar Figurile 52și 53 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SFP și SG.

Tabelul 50: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-811, pentru pacienții cu expresia

PD-L1 (CPS ≥ 1)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo

Trastuzumab Trastuzumabși Chimioterapie și Chimioterapien=298 n=296

SFP

Număr (%) de pacienți la care a survenit 199 (67%) 215 (73%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 10,8 (8,5 - 12,5) 7 , 2 ( 6 , 8 - 8,4)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,7 (0,58 - 0,85)

Valoarea p† 0,0001

SG

Număr (%) de pacienți la care a survenit 167 (56%) 183 (62%)evenimentul

Durata mediană exprimată în luni (IÎ 95%) 20,5 (18,2 - 24,3) 15,6 (13,5 - 18,6)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,79 (0,64 - 0,98)

Valoarea p† 0,0143

Rata răspunsului obiectiv

RRO‡ % (IÎ 95%) 73% (67,7 - 78,1) 58% (52,6 - 64,1)

Răspuns complet 14% 10%

Răspuns parțial 59% 49%

Valoarea p# 0,00008

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni (interval) 11,3 (1,1+ - 40,1+) 9,5 (1,4+ - 38,3+) % cu durata ≥ 6 luni¶ 75% 67%% cu durata ≥ 12 luni¶ 49% 41%

* Pe baza modelului nestratificat Cox al riscului proporţional † Valoarea p nominală pe baza testului log-rank nestratificat; nu a fost efectuat niciun test oficial la pacienții cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 1)‡ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial# Valoarea p nominală pe baza metodei nestratificate a lui Miettinen și Nurminen; nu a fost efectuat niciun test oficial la pacienții cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 1)¶ Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 52: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-811, în cazul pacienților cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + SOC 45,7% 27,0% 0,70 (0,58 - 0,85) 0,0001

Standard de îngrijire (SOC) 32,9% 13,3%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + SOC

Standard de îngrijire (SOC)

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Figura 53: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-811, în cazul pacienților cu expresie PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 18 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + SOC 69,2% 56,9% 0,79 (0,64 - 0,98) 0,0143

Standard de îngrijire (SOC) 60,6% 45,6%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + SOC

Standard de îngrijire (SOC)

KEYNOTE-859: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu adenocarcinomgastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic,netratați anterior

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu chimioterapie care conţine fluoropirimidină șisăruri de platină a fost investigată în KEYNOTE-859, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb,placebo-controlat, care a inclus 1 579 pacienți cu adenocarcinom gastric sau al JGE HER2-negativ,avansat, indiferent de statusul expresiei PD-L1, cărora nu li s-a administrat anterior tratament sistemicpentru boala metastatică. Tratamentul neoadjuvant și/sau adjuvant anterior a fost permis în cazul încare a fost finalizat cu cel puţin 6 luni înainte de randomizare. Pacienții cu o boală autoimună care anecesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani anteriori tratamentului, cu o afecțiune medicală care anecesitat tratament cu imunosupresoare sau pacienții cărora li s-a administrat anterior tratament cuinhibitori ai punctelor de control ale sistemului imunitar nu au fost eligibili.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 (CPS ≥ 1 sau < 1), schema dechimioterapie (5-FU împreună cu cisplatină [FP] sau capecitabină împreună cu oxaliplatină [CAPOX])și regiunea geografică (Europa/Israel/America de Nord/Australia, Asia sau restul lumii).

Supraviețuire globală (%)

Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) în unul din următoarele brațe de tratament; toatemedicamentele de studiu, cu excepția capecitabină oral, au fost administrate în perfuzie intravenoasăla fiecare ciclu de tratament de 3 săptămâni:

* Pembrolizumab 200 mg, chimioterapie combinată selectată de către investigator, cucisplatină 80 mg/m2 și 5-FU 800 mg/m2 și zi timp de 5 zile (FP), sau oxaliplatină130 mg/m2 și capecitabină 00 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile (CAPOX),timp de până la 35 cicluri. Durata tratamentului cu cisplatină sau oxaliplatină a putut filimitată la 6 cicluri, conform ghidurilor locale naționale. Pembrolizumab a fostadministrat înainte de chimioterapie în Ziua 1 a fiecărui ciclu.

* Placebo, chimioterapie combinată selectată de către investigator, cucisplatină 80 mg/m2 și 5-FU 800 mg/m2 și zi timp de 5 zile (FP), sau oxaliplatină130 mg/m2 și capecitabină 00 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile (CAPOX),timp de până la 35 cicluri. Durata tratamentului cu cisplatină sau oxaliplatină a putut filimitată la 6 cicluri, conform ghidurilor locale naționale. Placebo a fost administratînainte de chimioterapie în Ziua 1 a fiecărui ciclu.

Tratamentul cu pembrolizumab și chimioterapie sau placebo și chimioterapie a continuat până laconfirmarea progresiei bolii definită pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST v1.1, până laapariţia toxicității inacceptabile sau o perioadă de maxim 24 luni. Evaluarea statusului tumoral a fostefectuată la interval de 6 saptămâni.

În rândul celor 1 579 pacienți din KEYNOTE-859, 35 (78%) au avut tumori care au exprimat

PD-L1 cu un CPS ≥ 1 utilizând kit-ul PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Caracteristicile inițiale ale celor35 pacienți cu expresia tumorală PD-L1 cu un CPS ≥ 1 au inclus: vârsta mediană de 62 ani(interval: 24 până la 86), 40% cu vârsta de 65 ani sau peste; 70,4% bărbați; 55,5% de rasă caucaziană;33,1% asiatici; 36,5% cu status de performanță ECOG de 0 și 63,5% cu status de performanță

ECOG 1. Dintre pacienți, 96% au avut boală metastatică (stadiul IV) și 4% au avut boală localăavansată nerezecabilă. 5% (n=66) dintre pacienți au avut tumori cu status MSI-H. 86% dintre paciențiau primit CAPOX.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SG. Criteriile secundare suplimentare de evaluare aeficacității au inclus SFP, RRO și durata răspunsului, pe baza evaluării prin BICR utilizând

RECIST 1.1.

Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG (RR 0,78; IÎ 95% 0,70 - 0,87;

Valoarea p < 0,0001), SFP (RR 0,76; IÎ 95% 0,67 - 0,85; Valoarea p < 0,0001) și RRO (51%[IÎ 95% 47,7 - 54,8] comparativ cu 42% [IÎ 95% 38,5 - 45,5]; Valoarea p 0,00009) la paciențiirandomizați pentru a li se administra pembrolizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cuadministrarea placebo în asociere cu chimioterapie, în cadrul populației generale. Durata mediană aperioadei de monitorizare a fost 12 luni (interval: 0,1 până la 45,9 luni). Tabelul 51 prezintă rezultatelecheie de evaluare a eficacității pentru subgrupul pre-specificat de pacienți ale căror tumori au exprimat

PD-L1 cu un CPS ≥ 1, iar Figurile 54 și 55 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SG și

SFP.

Tabelul 51: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-859, pentru pacienții cu expresia

PD-L1 (CPS ≥ 1)

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo

Chimioterapie care Chimioterapie careconţine fluoropirimidină și conţine fluoropirimidinăsăruri de platină și săruri de platinăn=618 n=617

SG

Număr (%) de pacienți la care a 464 (75%) 526 (85%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni* 13,0 (11,6 - 14,2) 11,4 (10,5 - 12,0)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,74 (0,65 - 0,84)

Valoarea p‡ < 0,0001

SFP

Număr (%) de pacienți la care a 443 (72%) 483 (78%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în luni* 6,9 (6,0 - 7,2) 5,6 (5,4 - 5,7)(IÎ 95%)

Risc relativ† (IÎ 95%) 0,72 (0,63 - 0,82)

Valoarea p‡ < 0,0001

Rata răspunsului obiectiv

RRO§ % (IÎ 95%) 52% (48,1 - 56,1) 43% (38,7 - 46,6)

Răspuns complet 10% 6%

Răspuns parțial 42% 37%

Valoarea p¶ 0,00041

Durata răspunsului

Durata mediană exprimată în luni* 8,3 (1,2+ - 41,5+) 5,6 (1,3+ - 34,2+)(interval)% cu durata ≥ 12 luni* 41% 26%

* Pe baza estimării Kaplan-Meier† Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional‡ Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Valoarea p unilaterală pe baza metodei stratificate a lui Miettinen și Nurminen

Figura 54: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie debrațul de tratament din studiul KEYNOTE-859, în cazul pacienților cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembro + Chimio 52% 30% 0,74 (0,65 - 0,84) < 0,0001

Chimio 46% 18%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembro + Chimio

Chimio

Supraviețuire globală (%)

Figura 55: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-859, în cazul pacienților cuexpresie PD-L1 (CPS ≥ 1)

Braț de tratament Rata SFP la 12 luni Rata SFP la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembro + Chimio 29% 20% 0,72 (0,63 - 0,82) < 0,0001

Chimio 18% 8%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembro + Chimio

Chimio

O analiză a fost efectuată în KEYNOTE-859 la pacienții ale căror tumori au exprimat PD-L1 cu un

CPS ≥ 1 până la < 10 sau CPS ≥ 10, în ambele brațe (vezi Tabelul 52).

Supraviețuire fără progresia bolii (%)

Tabelul 52: Rezultatele de eficacitate în funcție de expresia PD-L1 în studiul KEYNOTE-859

Criteriu Tratament cu Chimioterapie Tratament cu Chimioterapiefinal de pembrolizumab n=345 pembrolizumab n=272evaluare administrat în administrat înasociere asocieren=337 n=279

CPS ≥ 1 până la < 10 CPS ≥ 10

RR SG0,83 (0,70 - 0,98)* 0,65 (0,53 - 0, 79)† (IÎ 95%)

RR SFP0,83 (0,70 - 0,99)* 0,62 (0,51 - 0,76)†(IÎ 95%)

RRO§45% (39,7 - 50,6) 42% (37,0 - 47,7) 61% (54,6 - 66,3) 43% (37,1 - 49,1)(IÎ 95%)

* Riscul relativ (tratament cu pembrolizumab administrat în asociere comparativ cu chimioterapia) pe baza modeluluinestratificat Cox al riscului proporţional† Riscul relativ (tratament cu pembrolizumab administrat în asociere comparativ cu chimioterapia) pe baza modeluluistratificat Cox al riscului proporţional§ Răspuns: cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

Carcinom de tract biliar

KEYNOTE-966: Studiu controlat efectuat cu tratament în asociere la pacienți cu BTC local avansatnerezecabil sau metastatic

Eficacitatea pembrolizumab administrat în asociere cu gemcitabină și cisplatină a fost investigată în

KEYNOTE-966, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, care a inclus69 pacienți cu BTC local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora nu li s-a administrat anteriortratament sistemic pentru boala în stadiu avansat. Pacienții au fost incluși indiferent de expresiatumorală PD-L1. Pacienții trebuie să fi avut valori acceptabile ale bilirubinei serice (≤ 1,5 x LSVN sauvalori ale bilirubinei directe ≤ LSVN pentru participanții cu valori ale bilirubinei totale > 1,5 × LSVN)și orice obstrucție biliară semnificativă clinic a trebuit să fie rezolvată înainte de randomizare.

Pacienții cu o boală autoimună care a necesitat tratament sistemic în decurs de 2 ani anterioritratamentului sau cu o afecțiune medicală care a necesitat tratament cu imunosupresoare nu au fosteligibili. Randomizarea a fost stratificată în funcție de regiunea geografică (Asia comparativ cunon-Asia), statusul local avansat comparativ cu metastatic și locul de origine (vezică biliară,colangiocarcinom intrahepatic sau extrahepatic).

Pacienții au fost randomizați (în raport 1:1) într-unul din cele două grupuri de tratament:

* Pembrolizumab 200 mg în Ziua 1 împreună cu gemcitabină 00 mg/m2 și cisplatină25 mg/m2 în Ziua 1 și Ziua 8, la interval de 3 săptămâni

* Placebo în Ziua 1 împreună cu gemcitabină 00 mg/m2 și cisplatină 25 mg/m2 în Ziua 1și Ziua 8, la interval de 3 săptămâni

Toate medicamentele de studiu au fost administrate în perfuzie intravenoasă. Tratamentul a continuatpână la apariţia toxicității inacceptabile sau confirmarea progresiei bolii. Pentru pembrolizumab,tratamentul a continuat timp de maxim 35 cicluri sau o perioadă de aproximativ 24 luni. Pentrucisplatină, tratamentul a putut fi administrat timp de maxim 8 cicluri, iar pentru gemcitabinătratamentul a putut fi continuat timp de peste 8 cicluri. Evaluarea statusului tumoral a fost efectuată lamomentul inițial și apoi la interval de 6 săptămâni până la săptămâna 54, iar ulterior la interval de12 săptămâni.

Caracteristicile populației din studiu au fost: vârsta mediană 64 ani (interval: 23 până la 85), 47% cuvârsta de 65 ani sau peste; 52% bărbați; 49% de rasă caucaziană, 46% asiatici; 46% cu status deperformanță ECOG de 0 și 54% cu status de performanță ECOG 1; 31% dintre pacienți au avutantecedente de infecție cu virus hepatitic B, iar 3% au avut antecedente de infecție cu virushepatitic C.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost SG, iar criteriile secundare de evaluare a eficacitățiiau fost SFP, RRO și durata răspunsului, pe baza evaluării prin BICR utilizând RECIST 1.1. Studiul ademonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG la analiza finală, pentru pacienții randomizațipentru a li se administra pembrolizumab în asociere cu chimioterapie, comparativ cu administrareaplacebo în asociere cu chimioterapie. Tabelul 53 prezintă rezultatele cheie de evaluare a eficacității, iar

Figurile 56 și 57 ilustrează curbele Kaplan-Meier corespunzătoare SFP și SG, pe baza analizei finalecu o durată mediană a perioadei de monitorizare de 11,6 luni (interval: 0,2 până la 37,5 luni).

Tabelul 53: Rezultatele de eficacitate în studiul KEYNOTE-966

Criteriu final de evaluare Pembrolizumab Placebo împreună cu200 mg la interval de gemcitabină/cisplatină3 săptămâniîmpreună cu n=536gemcitabină/cisplatinăn=533

SG

Număr (%) de pacienți la care a 414 (78%) 443 (83%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în 12,7 (11,5 - 13,6) 10,9 (9,9 - 11,6)luni (IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,83 (0,72 - 0,95)

Valoarea p† 0,0034

SFP

Număr (%) de pacienți la care a 428 (80%) 448 (84%)survenit evenimentul

Durata mediană exprimată în 6,5 (5,7 - 6,9) 5,6 (4,9 - 6,5)luni (IÎ 95%)

Risc relativ* (IÎ 95%) 0,87 (0,76 - 0,99)

Valoarea p‡ 0,0171

Rata răspunsului obiectiv

RRO% (IÎ 95%) 29,3% (25,4 - 33,3) 28,4% (24,6 - 32,4) Răspuns complet 2,6% 1,7% Răspuns parțial 26,6% 26,7%

Valoarea pα 0,3610

Durata răspunsului§, ¶

Durata mediană exprimată în 8,3 (1,2+ - 33,0+) 6,8 (1,1+ - 30,0+)luni (interval)% cu durata ≥ 6 luni¶ 65% 55%% cu durata ≥ 12 luni¶ 38% 27%

* Pe baza modelului stratificat Cox al riscului proporţional† Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat. Rezultatul privind SG a atins nivelul de semnificațieprespecificat unilateral de 0,0200‡ Valoarea p unilaterală pe baza testului log-rank stratificat. Rezultatul privind SFP nu a atins nivelul de semnificațieprespecificat unilateral de 0,0125α Valoarea p unilaterală pe baza metodei stratificate a lui Miettinen și Nurminen. Rezultatul privind RRO nu a atinsnivelul de semnificație prespecificat unilateral de 0,0125§ Pe baza pacienților cu răspuns obiectiv, care este confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial¶ Pe baza estimării Kaplan-Meier

Figura 56: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii globale, în funcţie de brațul detratament din studiul KEYNOTE-966(populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SG la 12 luni Rata SG la 24 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Chimioterapie 52% 25% 0,83 (0,72 - 0,95) 0,0034

Placebo + Chimioterapie 44% 18%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimioterapie

Placebo + Chimioterapie

Supraviețuire globală (%)

Figura 57: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supravieţuirii fără progresia bolii, în funcţiede brațul de tratament din studiul KEYNOTE-966 (populația cu intenție de tratament)

Braț de tratament Rata SFP la 6 luni Rata SFP la 12 luni RR (IÎ 95%) Valoarea P

Pembrolizumab + Chimioterapie 52% 24% 0,87 (0,76 - 0,99) 0,0171

Placebo + Chimioterapie 46% 19%

Timp (luni)

Număr de subiecți cu risc

Pembrolizumab + Chimioterapie

Placebo + Chimioterapie

Nu s-au observat diferențe generale privind siguranța la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani comparativ cupacienții mai tineri cărora li s-a administrat pembrolizumab în monoterapie. Pe baza datelor limitateprivind siguranţa de la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, pembrolizumab a prezentat tolerabilitate mai micăla pacienții cu vârsta ≥ 75 ani comparativ cu pacienții mai tineri, atunci când a fost administrat înasociere cu chimioterapie. Pentru datele de eficacitate la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, vă rugăm săconsultați secțiunea relevantă a fiecărei indicații.

În cadrul KEYNOTE-051, la 161 pacienți copii și adolescenți (62 copii cu vârsta de 9 luni până la maipuțin de 12 ani și 99 adolescenți cu vârsta de 12 ani până la 17 ani) cu melanom în stadiu avansat sautumori solide în stadiu avansat, recidivate sau refractare, cu status PD-L1 pozitiv, sau limfom, li s-aadministrat pembrolizumab 2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni. Tuturor pacienților li s-aadministrat pembrolizumab pentru o mediană de 4 doze (interval: 1-35 doze), la 138 pacienți (85,7%)fiind administrat pembrolizumab pentru 2 doze sau mai mult. Participanții au fost înrolați din rândul a28 tipuri de tumori, în baza diagnosticului primar. Cele mai frecvente tipuri de tumori în funcţie dehistologie au fost limfomul Hodgkin (13,7%), glioblastomul multiform (9,3%),neuroblastomul (6,2%), osteosarcomul (6,2%) și melanomul (5,6%). Dintre cei 161 pacienți, au fostînrolați 137 cu tumori solide, 22 cu limfom H odgkin și 2 cu alte tipuri de limfoame. La pacienții cutumori solide și alte tipuri de limfoame, RRO a fost 5,8%, niciun pacient nu a avut un răspunscomplet, iar 8 pacienți (5,8%) au avut un răspuns parțial. În rândul populației cu

Supraviețuire fără progresia bolii (%) limfom Hodgkin (n=22), la pacienții cu vârsta de 11 ani până la 17 ani, caracteristicile inițiale au fostvârsta mediană 15 ani; 64% de sex masculin; 68% de rasă caucaziană; 77% au avut valori de 90-100pe scara Lansky/Karnofsky, iar 23% au avut valori de 70-80. Un procent de 86% au avut două sau maimulte linii anterioare de tratament, iar 64% au avut stadiul 3 sau mai mare. La acești pacienți copii șiadolescenți cu LHc, RRO evaluat prin BICR în conformitate cu criteriile IWG din 2007 a fost de54,5%, 1 pacient (4,5%) a avut un răspuns complet și 11 pacienți (50,0%) au avut un răspuns parțial,iar RRO evaluat prin criteriile Lugano din 2014 a fost de 63,6%, 4 pacienți (18,2%) au avut un răspunscomplet și 10 pacienți (45,5%) au avut un răspuns parțial. Datele din studiile clinice efectuate lapacienți adolescenți cu melanom sunt foarte limitate, iar pentru a stabili eficacitatea a fost utilizatăextrapolarea din datele obținute la adulți. Dintre cei 5 participanți adolescenți cu melanom în stadiuavansat, tratați în KEYNOTE-051, niciun pacient nu a avut un răspuns complet sau parțial, iar1 pacient a avut boală stabilă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu pembrolizumab la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi întratamentul limfomului Hodgkin (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şiadolescenţi).

Profilul farmacocinetic al pembrolizumab a fost studiat la un număr de 2 993 pacienți cu melanommetastatic sau nerezecabil, NSCLC sau carcinom cărora li s-au administrat doze situate între: 1 până la10 mg/kg GC la interval de 2 săptămâni, 2 până la 10 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni sau 200 mgla interval de 3 săptămâni.

Pembrolizumab se administrează pe cale intravenoasă şi, prin urmare, este biodisponibil imediat și întotalitate.

În concordanță cu distribuția extravasculară limitată, volumul de distribuţie al pembrolizumab la stareade echilibru este mic (~6,0 l; CV: 20%). Așa cum este de așteptat pentru un anticorp, pembrolizumabnu prezintă legare specifică de proteinele plasmatice.

Pembrolizumab este catabolizat pe căi nespecifice; metabolizarea nu contribuie la eliminarea acestuia.

Clearance-ul (CL) pembrolizumab este cu aproximativ 23% mai mic (media geometrică, 195 ml/zi[CV%: 40%]) după atingerea modificării maxime la starea de echilibru comparativ cu prima doză(252 ml/zi [CV%: 37%]); această scădere a CL în funție de timp nu este considerată semnificativăclinic. Valoarea mediei geometrice (CV%) pentru timpul terminal de înjumătățire plasmatică este de22 zile (32%) la starea de echilibru.

Expunerea la pembrolizumab exprimată sub forma concentrației maxime (Cmax) sau a ariei de subcurba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a crescut proporțional cu doza din intervalulde dozaj care conferă eficacitate. Concentrațiile plasmatice ale pembrolizumab de la starea deechilibru au fost atinse până la 16 săptămâni prin administrarea unor scheme terapeutice cu dozerepetate la interval de 3 săptămâni, iar acumularea sistemică a fost de 2,1 ori. Valorile mediane aleconcentraţiilor plasmatice minime (Cmin) la starea de echilibru au fost de aproximativ 22 mcg/ml dupăadministrarea unei doze de 2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni și de 29 mcg/ml după administrareaunei doze de 200 mg la interval de 3 săptămâni. Aria mediană de sub curba concentraţiei plasmatice înfuncţie de timp, la starea de echilibru, pe durata a 3 săptămâni (ASC0-3 săptămâni) a fost de 794 mcg*zi/mldupă administrarea unei doze de 2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni și de 53 mcg*zi/ml dupăadministrarea unei doze de 200 mg la interval de 3 săptămâni.

După administrarea a 200 mg pembrolizumab la interval de 3 săptămâni la pacienții cu LHc, valoareamediană a Cmin observată la starea de echilibru a fost cu până la 40% mai mare decât cea din alte tipuride tumori tratate cu aceeași doză; cu toate acestea, intervalul concentrațiilor plasmatice minime estesimilar. Nu există diferențe notabile privind valoarea mediană a Cmax între LHc și alte tipuri de tumori.

Pe baza datelor de siguranță disponibile în LHc și alte tipuri de tumori, aceste diferențe nu suntsemnificative clinic.

Efectele unor covariabile diferite asupra farmacocineticii pembrolizumab au fost evaluate prin analizede farmacocinetică populaţională. Următorii factori nu au avut niciun efect clinic important asupraeliminării pembrolizumab: vârsta (interval: 15-94 ani), sexul, rasa, insuficienţa renală ușoară saumoderată, insuficienţa hepatică ușoară sau moderată și volumul tumoral. Relația dintre greutateacorporală și clearance susține utilizarea fie în doză fixă, fie în funcție de greutatea corporală, pentru aasigura un control adecvat și similar al expunerii. Expunerea la pembrolizumab după administrareadozei de 2 mg/kg GC la interval de 3 săptămâni, în funcție de greutatea corporală, la pacienți copii șiadolescenți (≥ 3 până la 17 ani), este comparabilă cu cea a adulților după administrarea aceleiași doze.

Efectul insuficienţei renale asupra clearance-ului pembrolizumab a fost evaluat prin analize defarmacocinetică populaţională la pacienți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată comparativ cu ceicu funcţie renală normală. Nu au fost evidențiate diferențe importante clinic în ceea ce priveșteclearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţierenală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă (vezipct. 4.2).

Efectul insuficienţei hepatice asupra clearance-ului pembrolizumab a fost evaluat prin analize defarmacocinetică populaţională la pacienți cu insuficienţă hepatică uşoară și moderată (definită pe bazacriteriilor Institutului Naţional pentru Cancer din SUA privind disfuncţia hepatică) comparativ cupacienți cu funcție hepatică normală. Nu au fost evidențiate diferențe importante clinic în ceea ceprivește clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată și ceicu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepaticăseveră (vezi pct. 4.2).

Siguranța pembrolizumab a fost evaluată în studii cu durata de 1 lună şi de 6 luni privind toxicitateadupă doze repetate, efectuate la maimuţe cynomolgus cărora li s-au administrat intravenos doze de 6,40 sau 200 mg/kg GC o dată pe săptămână în studiul cu durata de 1 lună şi o dată la două săptămâni înstudiul cu durata de 6 luni, urmate de o perioadă cu durata de 4 luni în care nu s-a administrattratament. Nu s-au observat efecte toxicologice relevante şi valoarea dozei la care nu s-a observat nicioreacție adversă (NOAEL) în ambele studii a fost ≥ 200 mg/kg GC, care a determinat valori deexpunere de 19 și 94 ori mai mari decât valoarea de expunere la om în cazul administrării dozelor de10 și respectiv 2 mg/kg GC. Multiplul valorii de expunere între NOAEL și o doză de 200 mgadministrată la om a fost de 74.

Nu au fost efectuate studii privind efectul pembrolizumab asupra funcţiei de reproducere la animale.

Calea PD-1/PD-L1 se consideră a fi implicată în menţinerea toleranţei faţă de făt în timpul sarcinii. Lamodelele gestante de murine s-a demonstrat că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afecteazătoleranţa faţă de făt şi creşte incidenţa cazurilor de avort fetal.

Nu au fost efectuate studii privind efectul pembrolizumab asupra fertilității la animale. În studiile cudurata de 1 lună şi de 6 luni privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la maimuţe, nu s-auobservat efecte notabile asupra organelor de reproducere masculine şi feminine; cu toate acestea,numeroase animale din aceste studii nu ajunseseră la maturitate sexuală.

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cuexcepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis2 ani.

După pregătirea perfuziei

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de până la 42 zile latemperaturi de 2 °C până la 8 °C sau la temperaturi de 23 °C până la 27 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul, odată diluat, trebuie utilizat imediat. Soluţia diluatănu trebuie congelată. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare în timpul utilizării și condiţiileînainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în modnormal, 7 zile la temperaturi de 2 °C până la 8 °C sau 12 ore la temperatura camerei, cu excepţiacazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă se păstrează lafrigider, flacoanele şi/sau pungile pentru soluţie intravenoasă trebuie lăsate să ajungă la temperaturacamerei înainte de utilizare.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

4 ml de concentrat într-un flacon din sticlă transparentă de tip I a 10 ml, cu un dop clorobutilic saubromobutilic de culoare gri şi un sigiliu din aluminiu cu un capac detaşabil de culoare albastru închis,care conține pembrolizumab 100 mg.

Mărimi de ambalaj: cutie cu unul sau două flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pregătirea și administrarea perfuziei

* A nu se agita flaconul.

* Se aduce flaconul la temperatura camerei (temperaturi ≤ 25 °C).

* Înainte de diluare, flaconul cu lichid poate fi scos de la frigider (temperaturi ≤ 25 °C) pentru uninterval de până la 24 ore.

* Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrarepentru a depista prezența particulelor și a modificărilor de culoare. Concentratul este o soluţielimpede până la ușor opalescentă, incoloră până la ușor gălbuie. Se aruncă flaconul dacă seobservă particule vizibile.

* Se extrage volumul necesar până la 4 ml (100 mg) de concentrat și se transferă într-o pungăpentru administrare intravenoasă care conține clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sauglucoză 50 mg/ml (5%) pentru a pregăti o soluție diluată cu o concentrație finală care variazăîntre 1 și 10 mg/ml. Fiecare flacon conține o cantitate de umplere suplimentară de 0,25 ml(conţinut total 4,25 ml pe flacon) pentru a asigura recuperarea a 4 ml de concentrat. Seomogenizează soluția diluată răsturnând cu grijă punga.

* Dacă se păstrează la frigider, flacoanele şi/sau pungile pentru soluţie intravenoasă trebuie lăsatesă ajungă la temperatura camerei înainte de utilizare. În soluția diluată pot fi observate particuleproteice translucide până la albe. Soluția perfuzabilă se administrează intravenos pe durata a30 minute utilizând un filtru steril, apirogen, cu afinitate redusă pentru proteine și pori cudimensiuni de 0,2-5 µm, încorporat sau aplicat liniei intravenoase.

* Nu se administrează concomitent alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.

* KEYTRUDA este indicat pentru o singură utilizare. Orice cantitate neutilizată rămasă în flacontrebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/15/1024/002

EU/1/15/1024/003

Data primei autorizări: 17 iulie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 martie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.