KETOCONAZOLE ESTEVE 200mg comprimate prospect medicament

Ketoconazole Esteve 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ketoconazol 200 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 19 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimat biconvex rotund, de culoare alb-gălbui până la crem deschis, cu diametrul de 10 mm.

Ketoconazole Esteve este indicat pentru tratamentul sindromului Cushing endogen la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani.

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în endocrinologie sau medicină internă, care dispun de echipamentele adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor biochimice, deoarece doza trebuie ajustată în funcţie de nevoia terapeutică a pacientului, pe baza normalizării nivelurilor de cortizol.

Iniţiere

Doza recomandată la iniţierea tratamentului în cazul adulţilor şi adolescenţilor este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize.

La iniţierea tratamentului, nivelurile de cortizol liber urinar într-un interval de 24 de ore trebuie controlate la fiecare câteva zile/săptămâni.

Doza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic de la un individ la altul, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic.

- O creştere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic depăşesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;

- O doză de întreţinere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În majoritatea publicaţiilor, doza de întreţinere varia între 600 mg/zi şi 800 mg/zi;

- După ce se stabileşte doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar şi/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni (vezi pct. 4.4);

- În cazul insuficienţei suprarenale şi în funcţie de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puţin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar şi/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ketoconazol poate fi reintrodus ulterior la o doză mai mică (vezi pct. 4.4);

- Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se doreşte o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenţie chirurgicală).

Înainte de a începe tratamentul, este obligatoriu:

- să se măsoare nivelurile enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, gamma GT şi fosfatază alcalină) şi bilirubinei

- să se informeze pacienţii asupra riscului de hepatotoxicitate, incluzând necesitatea întreruperii tratamentului şi contactării imediate a medicului acestora dacă nu se simt bine sau în cazul unor simptome precum anorexie, greaţă, vărsături, oboseală, icter, dureri abdominale sau urină închisă la culoare. Dacă apar astfel de simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

Din cauza hepatotoxicităţii cunoscute a ketoconazolului, tratamentul nu trebuie iniţiat la pacienţi cu niveluri ale enzimelor hepatice de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3).

- trebuie să se desfăşoare o urmărire clinică atentă

- măsurarea nivelurilor enzimelor hepatice (ASAT, ALAT, gamma GT şi fosfatază alcalină) şi bilirubinei trebuie efectuată la intervale frecvente:

o săptămânal timp de o lună după iniţierea tratamentului o apoi lunar timp de 6 luni o săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza.

În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcţionale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg.

În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă. Ketoconazol trebuie întrerupt fără întârziere în cazul apariţiei simptomelor clinice de hepatită.

În cazul tratamentului pe termen lung (mai mare de 6 luni):

Deşi hepatotoxicitatea este observată, de obicei, la iniţierea tratamentului şi în primele şase luni de tratament, monitorizarea enzimelor hepatice trebuie efectuată în baza unor criterii medicale. Ca măsură de precauţie, în cazul unei creşteri a dozei după primele şase luni de tratament, monitorizarea enzimelor hepatice trebuie repetată săptămânal timp de o lună.

Regimuri de dozare pentru terapia de întreţinere

Terapia de întreţinere ulterioară poate fi administrată într-unul din două moduri:

- Regim exclusiv de blocare: doza de întreţinere de ketoconazol poate fi continuată conform descrierii de mai sus;

- Regim de blocare şi substituţie: doza de întreţinere de ketoconazol trebuie crescută cu alte 200 mg şi trebuie adăugată concomitent o terapie de substituţie cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Datele privind utilizarea ketoconazol la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate, dar nu există dovezi care să sugereze că este necesară o ajustare specifică a dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Deşi datele sunt limitate, farmacocinetica ketoconazol nu este semnificativ diferită la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu subiecţii sănătoşi şi nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei la această populaţie de pacienţi.

Ketoconazol este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.3). Tratamentul nu trebuie să fie inițiat la pacienți cu niveluri ale enzimelor hepatice de peste 2 ori față de limita superioară a valorilor normale.

Siguranța și eficacitatea Ketoconazole Esteve la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile curent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2 dar nu pot fi efectuate recomandări cu privire la doză.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

- Hipersensibilitate la orice medicamente antifungice imidazolice;

- Boală hepatică acută sau cronică şi/sau dacă nivelurile enzimelor hepatice anterioare tratamentului sunt de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4);

- Sarcină (vezi pct. 4.6);

- Alăptare (vezi pct. 4.6);

- Prelungire a intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată;

- Terapie concomitentă cu oricare dintre următoarele medicamente care pot interacţiona şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal (vezi pct. 4.5):

o Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei metabolizaţi de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină), din cauza unui risc crescut de toxicitate musculo-scheletică, incluzând rabdomioliză; o eplerenonă, din cauza unui risc crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială; o substanţe care pot avea concentraţii plasmatice cresute şi care prezintă un potenţial de prelungire a intervalului QT: metadonă, disopiramidă, chinidină, dronedaronă, pimozidă, sertindol, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi), ranolazină, mizolastină, halofantrină; o dabigatran, din cauza unui risc crescut de sângerare; o triazolam, midazolam oral şi alprazolam, din cauza potenţialului de sedare prelungită sau crescută şi deprimare respiratorie; o alcaloizi ergotaminici (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină)), din cauza unui risc crescut de ergotism şi alte reacții adverse vasospastice grave; o lurasidonă; o quetiapină, din cauza unui risc crescut de toxicitate; o telitromicină şi claritromicină la pacienţi cu insuficienţă renală severă, din cauza unui risc crescut de hepatotoxicitate şi prelungire a intervalului QT; o felodipină, nisoldipină, din cauza unui risc crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă; o colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală, din cauza unui crescut de reacţii adverse severe; o irinotecan, din cauza unei modificări a metabolismului acestui medicament; o everolimus, sirolimus (numit şi rapamicină), din cauza unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente; o vardenafil la bărbaţi cu vârsta peste 75 de ani, din cauza unui risc crescut de reacții adverse; o paritaprevir/ombitasvir (ritonavir), din cauza unui risc crescut de reacții adverse; o fesoterodină şi solifenacin la pacienţi cu insuficienţă renală; o tolvaptan utilizat pentru o boală specifică numită 'sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic”.

Lista de mai sus nu este o listă exhaustivă a compuşilor care pot interacţiona cu ketoconazol şi care pot cauza reacţii cu potenţial letal.

Enzimele hepatice trebuie monitorizate la toţi pacienţii trataţi cu ketoconazol. Din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea funcţiei suprarenale

Funcţia suprarenală trebuie monitorizată la intervale regulate, deoarece insuficienţa suprarenală poate apărea în timpul tratamentului în condiţiile unei deficienţe relative de cortizol din cauza unei cereri crescute de glucocorticoizi (de exemplu, în caz de stres, intervenţie chirurgicală sau infecţie); şi/sau în cazul tratamentului excesiv cu ketoconazol (pentru pacienții trataţi cu un regim exclusiv de blocare); sau dacă terapia de substituţie cu glucocorticoizii (pentru pacienţii trataţi cu un regim de blocare şi substituţie) este insuficientă. Nivelurile de cortizol seric sau plasmatic şi/sau salivar şi/sau de cortizol liber urinar trebuie monitorizate în decurs de cel puţin o săptămână de la iniţierea tratamentului cu ketoconazol şi periodic după aceea. După ce nivelurile de cortizol liber urinar/cortizol seric/plasmatic sunt normalizate sau apropiate de valoarea ţintă şi este stabilită doza eficace de ketoconazol, monitorizarea poate fi efectuată la intervale de 3-6 luni (vezi pct. 4.2 pentru ajustarea dozei în caz de insuficienţă suprarenală).

Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi şi informaţi asupra semnelor şi simptomelor asociate cu hipocortizolismul (de exemplu, slăbiciune, oboseală, anorexie, greaţă, vărsături, pierdere în greutate, hipotensiune arterială, hiponatriemie, hiperkaliemie şi/sau hipoglicemie).

Dacă simptomele clinice sugerează prezenţa insuficienţei suprarenale, trebuie măsurate nivelurile de cortizol, iar tratamentul cu ketoconazol trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, trebuie iniţiată substituţia cu corticosteroizi. Tratamentul cu ketoconazol poate fi reluat ulterior la o doză mai mică (vezi pct. 4.2).

Regim de blocare şi substituţie

Pacienţii trataţi cu un regim de blocare şi substituţie trebuie instruiţi să îşi ajusteze doza terapiei de substituţie cu glucocorticoizi în condiţii de stres (vezi pct. 4.2). În plus, aceştia trebuie să primească un card de urgenţă şi să aibă la dispoziţie un set de glucocorticoizi pentru situaţii de urgenţă.

Monitorizarea intervalului QTc

Se recomandă monitorizarea în vederea depistării vreunui efect asupra intervalului QTc. Trebuie efectuat un EKG:

- Înainte de începerea tratamentului cu ketoconazol

- În decurs de o săptămână după începerea tratamentului

- Ulterior, conform indicaţiilor clinice.

În cazul administrării concomitente a unui medicament cu efect cunoscut de creştere a intervalului

QTc (vezi pct. 4.5), se recomandă monitorizarea prin EKG.

Contracepţie

Femeile trebuie să primească informaţii complete cu privire la prevenirea sarcinii. Ca cerinţă minimă, femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze o metodă de contracepţie eficientă (vezi pct. 4.6).

Aciditate gastrică scăzută

Absorbţia este afectată în condiţii de aciditate gastrică scăzută. Nu trebuie să se administreze medicamente de neutralizare a acidul (de exemplu, hidroxid de aluminiu) timp de cel puţin 2 ore după administrarea ketoconazol. La pacienţii cu aclorhidrie, precum anumiţi pacienţi cu SIDA şi pacienţi care iau supresoare ale secreţiei de acid (de exemplu, antagonişti H2, inhibitori ai pompei de protoni), se recomandă administrarea de ketoconazol cu o băutură acidulată, de exemplu, Cola, suc de portocale.

În cazul în care medicamente supresoare ale secreţiei acide se adaugă la sau se elimină din medicamentele concomitente, doza de ketoconazol trebuie ajustată în funcţie de nivelurile de cortizol.

Potenţială interacţiune cu alte medicamente

Ketoconazolul are un potenţial ridicat de interacţiuni medicamentoase clinic importante.

Ketoconazolul este metabolizat în principal prin CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea ketoconazol. O trecere în revistă a medicamentelor concomitente trebuie efectuată la iniţierea tratamentului cu ketoconazol, deoarece ketoconazolul este un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4. Trebuie consultat RCP-ul produselor utilizate concomitent pentru recomandări privind administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

Ketoconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4: inhibarea CYP3A4 de către ketoconazol poate creşte expunerea pacienţilor la o serie de medicamente care sunt metabolizate prin acest sistem enzimatic (vezi pct. 4.5).

Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al P-gp: inhibarea P-gp de către ketoconazol poate creşte expunerea pacienţilor la medicamente care sunt substraturi ale P-gp (vezi pct. 4.5).

Medicamentele metabolizate de CYP3A4 şi/sau substraturile P-gp cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT pot fi contraindicate sau nerecomandate, în funcție de efectul observat preconizat pentru administrarea cu ketoconazol (adică pot avea ca rezultat creșterea concentrației plasmatice,

ASC, Cmax pentru medicamente) și a marjelor terapeutice cunoscute pentru medicamente. Unele combinaţii pot duce la un risc crescut de tahiaritmii ventriculare, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor, o aritmie potenţial letală (vezi Tabelul 1, Interacțiuni și recomandări privind administrarea concomitentă, pct.4.5).

Utilizarea împreună cu medicamente hepatotoxice

Administrarea concomitentă a ketoconazol cu alte medicamente cu efect potenţial hepatotoxic cunoscut (de exemplu, paracetamol) nu este recomandată, deoarece combinaţia poate duce la un risc crescut de leziuni hepatice.

Utilizarea împreună cu pasireotid

Administrarea concomitentă a ketoconazol cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac (vezi pct. 4.5).

Tulburări inflamatorii/autoimune coexistente

Exacerbarea sau apariţia tulburărilor inflamatorii/autoimune a fost descrisă în urma remisiei sindromului Cushing, inclusiv în urma tratamentului cu ketoconazol. Pacienţii cu sindrom Cushing şi tulburări inflamatorii/autoimune coexistente trebuie supravegheaţi în urma normalizării nivelurilor de cortizol după tratamentul cu ketoconazol.

Consumul de alcool

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu consume alcool în timpul tratamentului (vezi pct. 4.5).

Atenţionare cu privire la excipienţi

Acest medicament conţine lactoză.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Terapie concomitentă cu medicamente care sunt contraindicate în timpul tratamentului cu ketoconazol şi pot cauza reacţii adverse cu potenţial letal:

o Inhibitori ai HMG-CoA-reductazei metabolizaţi de CYP3A4 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină), din cauza unui risc crescut de toxicitate musculo-scheletică, incluzând rabdomioliză; o eplerenonă, din cauza unui risc crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială; o substanţe care pot avea concentraţii plasmatice crescute şi care prezintă un potenţial de prelungire a intervalului QT: metadonă, disopiramidă, chinidină, dronedaronă, pimozidă, sertindol, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi), ranolazină, mizolastină, halofantrină; o dabigatran, din cauza unui risc crescut de sângerare; o triazolam, midazolam oral şi alprazolam, din cauza potenţialului de sedare prelungită sau crescută şi deprimare respiratorie; o alcaloizi ergotaminici (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină)), din cauza unui risc crescut de ergotism şi alte reacții adverse vasospastice grave; o lurasidonă; o quetiapină, din cauza unui risc crescut de toxicitate; o telitromicină şi claritromicină la pacienţi cu insuficienţă renală severă, din cauza unui risc crescut de hepatotoxicitate şi prelungire a intervalului QT; o felodipină, nisoldipină, din cauza unui risc crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă; o colchicină la pacienţi cu insuficienţă renală, din cauza unui crescut de reacţii adverse severe; o irinotecan, din cauza unei modificări a metabolismului acestui medicament; o everolimus, sirolimus (numit şi rapamicină), din cauza unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente; o vardenafil la bărbaţi cu vârsta peste 75 de ani, din cauza unui risc crescut de reacții adverse; o paritaprevir/ombitasvir (ritonavir), din cauza unui risc crescut de reacții adverse; o fesoterodină şi solifenacin la pacienţi cu insuficienţă renală; o tolvaptan utilizat pentru o boală specifică numită 'sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic”.

Lista de mai sus nu este o listă exhaustivă a compuşilor care pot interacţiona cu ketoconazol şi care pot cauza reacţii cu potenţial letal.

Medicamente care afectează absorbţia ketoconazol

Medicamentele care afectează aciditatea gastrică împiedică absorbţia ketoconazol (vezi pct. 4.4).

Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului ketoconazol

Ketoconazolul este metabolizat în principal de citocromul CYP3A4.

Medicamentele cu rol de inducţie enzimatică, precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, izoniazidă, nevirapină, mitotan şi fenitoină, pot reduce semnificativ biodisponibilitatea ketoconazol.

Nu este recomandată utilizarea ketoconazol împreună cu inductori enzimatici puternici.

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, antivirale, precum ritonavir, darunavir amplificat cu ritonavir şi fosamprenavir amplificat cu ritonavir) pot creşte biodisponibilitatea ketoconazol; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă atunci când sunt administrate concomitent cu ketoconazol, iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă suprarenală. Doza de ketoconazol trebuie ajustată corespunzător.

Efecte ale ketoconazolului asupra metabolismului altor medicamente

- Ketoconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi poate inhiba metabolismul medicamentelor metabolizate de această enzimă. Acest lucru poate determina o creştere şi/sau prelungire a efectelor acestora, incluzând reacţii adverse.

- Datele in vitro indică faptul că ketoconazol este un inhibitor puternic al CYP1A2 și nu inhibă în mod semnificativ CYP 2A6 și 2E1. La concentrații relevante din punct de vedere clinic, inhibarea

CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 și 2D6 de către ketoconazol nu poate fi exclusă.

- Ketoconazolul poate inhiba transportul medicamentelor mediat de P-gp, ceea ce poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a acestor medicamente.

- Ketoconazol inhibă BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, proteină rezistentă la cancerul mamar) în cadrul studiilor in vitro. Date privind inhibiţia indică faptul că riscul de interacţiune cu substraturi ale BCRP nu poate fi exclus la nivel sistemic la doze foarte mari de ketoconazol. Cu toate acestea, ketoconazol poate fi un inhibitor al BCRP la nivel intestinal în concentraţii clinic relevante. Având în vedere absorbţia rapidă a ketoconazolului, administrarea substraturilor BCRP trebuie amânată timp de 2 ore după administrarea ketoconazolului.

Tabelul 1 Interacţiuni şi recomandări privind administrarea concomitentă

Interacţiunile dintre ketoconazol şi alte medicamente sunt enumerate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, iar absenţa unei schimbări prin '↔”). Gradele de interacţiune menţionate mai jos nu reprezintă valori absolute şi pot fi dependente de doza de ketoconazol administrată, respectiv, numeroase rezultate sunt raportate în urma unei doze de ketoconazol de 200 mg, iar o interacţiune mai puternică poate fi anticipată la o doză mai mare şi/sau un interval de dozare mai scurt. Următoarea listă nu este o listă exhaustivă a interacţiunilor dintre ketoconazol şi alte medicamente.

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Analgezic opioid

Metadonă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Contraindicată din cauza riscului ale metadonei crescut de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT şi torsadă a vârfurilor, sau de depromare respiratorie sau a SNC (vezi pct. 4.3).

Buprenorfină Buprenorfină: Monitorizare atentă. administrată i.v. şi ASC: ↑ de 1,5 ori Doza de buprenorfină trebuie sublingual Cmax: ↑ de 1,7 ori ajustată.

Alfentanil, fentanil Potenţială ↑a concentraţiilor plasmatice Se recomandă monitorizarea atentă a ale alfentanilului şi fentanilului reacţiilor adverse (deprimare respiratorie, sedare). Ar putea fi necesară reducerea dozei de alfentanil şi fentanil.

Oxicodonă Au fost observate ↑ ale concentraţiilor Monitorizare atentă. plasmatice ale oxicodonei. Doza de oxicodonă ar putea fi ajustată.

Disopiramidă Potenţială ↑a concentraţiilor plasmatice Contraindicate din cauza riscului de

Chinidină ale disopiramidei şi chinidinei. evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT

Dronedaronă Dozele repetate de 200 mg ketoconazol (vezi pct. 4.3). în fiecare zi au determinat o creştere de 17 ori a expunerii la dronedaronă.

Digoxină Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Se recomandă monitorizarea atentă a ale digoxinei nivelurilor de digoxină.

Medicamente anticoagulante şi antitrombocitare

Dabigatran Dabigatran: Nu se recomandă din cauza unui risc ASC: ↑ de 2,6 ori crescut de sângerare (vezi pct. 4.3).

Cmax: ↑ de 2,5 ori

Rivaroxaban Rivaroxaban: Nu se recomandă din cauza unui risc ASC: ↑ de 2,6 ori crescut de sângerare.

Cmax: ↑ de 1,7 ori

Apixaban Apixaban: Nu se recomandă din cauza unui risc

ASC: ↑ de 2 ori crescut de sângerare.

Cmax: ↑ de 1,6 ori

Cilostazol Cilostazol: Monitorizare atentă ASC: ↑ de 2,2 ori Se recomandă o doză de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi în asociere

Activitatea farmacologică generală a cu ketoconazol. cilostazolului creşte cu 35% atunci când este administrat concomitent cu ketoconazol.

Warfarină şi alte Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Monitorizare atentă medicamente ale warfarinei Se recomandă monitorizarea INR asemănătoare cumarinei (raport normalizat internaţional).

Edoxaban ASC: ↑ de 1,8 ori Doza de edoxaban trebuie redusă

Cmax: ↑ de 1,8 ori atunci când se utilizează concomitent, vă rugăm să consultați

RCP pentru edoxaban.

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Anticonvulsivante

Carbamazepină Potenţială ↑a concentraţiilor plasmatice Nu se recomandă.

Fenitoină ale carbamazepinei şi fenitoinei (Vezi şi 'Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului

Este estimată o potenţială ↓ a Ketoconazole Esteve”). concentraţiilor plasmatice ale ketoconazolului. (inducţie a enzimei CYP3A)

Repaglinid Repaglinid: Monitorizare atentă. ASC: ↑ de 1,2 ori Este posibil să fie necesară ajustarea

Cmax: ↑ de 1,2 ori dozei de repaglinid.

Saxagliptin Saxagliptin: Monitorizare atentă.

ASC: ↑ de 2,5 ori Este posibil să fie necesară ajustarea

Cmax: ↑ de 1,6 ori dozei de saxagliptin.

Asociat cu o scădere a valorilor corespunzătoare aferente metabolitului activ

Tolbutamidă Tolbutamidă: Monitorizare atentă.

ASC: ↑ de 1,7 ori Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de tolbutamidă.

Antiinfecţioase

Rifabutină Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Nu se recomandă. (Vezi şi 'Efecte

Rifampicină ale rifabutinei. ale altor medicamente asupra

Isoniazidă Sunt estimate potenţiale ↓ ale metabolismului Ketoconazole concentraţiilor plasmatice ale Esteve”) ketoconazolului. (inducţie a enzimei CYP3A4)

Telitromicină Telitromicină: Nu se recomandă.

Claritromicină ASC: ↑ de 2 ori Contraindicate la pacienţii cu Cmax: ↑ de 1,5 ori insuficienţă renală severă din cauza Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice riscului de prelungire a intervalului ale claritromicinei QT şi de reacţii adverse hepatice grave (vezi pct. 4.3).

Isavuconazol ASC: ↑ de 5 ori Nu se recomandă din cauza riscurlui

Cmax: ↑ de 1,1 ori ridicat de reacții adverse ale isavuconazol, vă rugăm să consultați

RCP pentru isavuconazol

Praziquantel Au fost observate ↑ ale concentraţiilor Monitorizare atentă. plasmatice ale praziquantelului Ar putea fi necesară ajustarea dozei de praziquantel.

Medicamente antimigrenoase

Alcaloizi ergotaminici, Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Contraindicaţi din cauza riscului precum ale alcaloizilor ergotaminici crescut de ergotism şi alte reacţii dihidroergotamină, adverse vasospastice grave (vezi pct. ergometrină 4.3). (ergonovină), ergotamină, metilergometrină (metilergonovină)

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Eletriptan Eletriptan: Nu se recomandă. ASC: ↑ de 5,9 ori

Cmax: ↑ de 2,7 ori

Antineoplazice

Irinotecan Irinotecan: Contraindicat din cauza unei ASC: ↑ de 2,1 ori modificări a metabolismului acestui medicament (vezi pct. 4.3).

Sunitinib Sunitinib Nu se recomandă din cauza riscului

Dasatinib ASC: ↑ de 1,5 ori de expunere crescută la aceste

Lapatinib Cmax: ↑ de 1,5 ori medicamente şi de prelungire a

Nilotinib Lapatinib: intervalului QT.

Erlotinib ASC: ↑ de 3,6 ori

Dabrafenib Nilotinib:

Cabozantinib ASC: ↑ de 3,0 ori Erlotinib: ASC: ↑ de 1,9 ori

Cmax: ↑ de 1,7 ori

Dasatinib

Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale dasatinibului.

Dabrafenib

ASC: ↑ de 1,7 ori

Cmax: ↑ de 1,3 ori

Cabozantinib

ASC: ↑ de 1,4 ori

Cmax: ↔

Ibrutinib Ibrutinib: Nu este recomandată, din cauza

ASC: ↑ de 24 ori creșterii potențiale a riscul toxicității

Cmax: ↑ de 29 ori asociate ibrutinib.

Crizotinib Crizotinib Nu este recomandată din cauza

ASC: ↑ de 3,2 ori riscului de prelungire a intervalului

Cmax: ↑ de 1,4 ori QT și a reacțiilor adverse hepatice grave.

Monitorizare a prelungirii intervalului QT în cazul în care se administrează concomitent.

Bortezomib Bortezomib: Monitorizare atentă.

Busulfan ASC: ↑ de 1,4 ori Este posibil să fie necesară ajustarea

Docetaxel Imatinib: dozei fiecărui medicament.

Imatinib ASC: ↑ de 1,4 ori

Cabazitaxel Cmax: ↑ de 1,3 ori

Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale docetaxelului.

Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice a busulfanului

Cabazitaxel

ASC: ↑ de 1,3 ori

Paclitaxel Paclitaxel: Monitorizare atentă. Nu au fost observate modificări ale Ar putea fi necesară ajustarea concentraţiei plasmatice în asociere cu dozei de paclitaxel. concentratul de paclitaxel. Nu au fost efectuate studii cu nanoparticule legate de albumină.

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Vincristină, vinblastină Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Monitorizare atentă deoarece poate (alcaloizi din vinca) ale alcaloizilor din vinca. cauza o instalare timpurie şi/sau o severitate crescută a reacţiilor adverse.

Antipsihotice, anxiolitice şi hipnotice

Triazolam ASC: Au fost observate ↑. Contraindicate din cauza riscului de

Alprazolam Cmax: Au fost observate ↑. sedare potenţial prelungită sau

Midazolam oral crescută şi deprimare respiratorie (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Lurasidonă: Contraindicată din cauza riscului ASC: ↑ de 9 ori crescut de reacţii adverse (vezi pct.

Cmax: ↑ de 6 ori 4.3).

Pimozidă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Contraindicate din cauza riscului de ale pimozidei. evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3).

Sertindol Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Contraindicat din cauza riscului de ale sertindolului. prelungire a intervalului QT (vezi pct. 4.3).

Quetiapină Quetiapină: Contraindicată deoarece poate creşte ASC: ↑ de 6,2 ori toxicitatea asociată quetiapinei (vezi

Cmax: ↑ de 3,4 ori pct. 4.3).

Haloperidol Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Nu se recomandă din cauza riscului ale haloperidolului. crescut de prelungire a intervalului QT şi de simptome extrapiramidale.

Ar putea fi necesară reducerea dozei de haloperidol.

Reboxetină Reboxetină: Nu se recomandă din cauza marjei ASC: ↑ de 1,5 ori pentru ambii terapeutice înguste a reboxetinei.

enantiomeri

Midazolam i.v. Midazolam: Monitorizare atentă. ASC: ↑ de 1,6 ori Ar putea fi necesară ajustarea dozei de midazolam i.v.

Buspironă Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Monitorizare atentă. de buspironă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de buspironă.

Aripiprazol Aripiprazol Monitorizare atentă.

ASC: ↑ de 1,6 ori Doza de aripiprazol trebuie redusă la

Cmax: ↑ de 1,4 ori aproximativ o jumătate din doza prescrisă.

Risperidonă Potenţială ↑a ASC a risperidonei: Monitorizare atentă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de risperidonă.

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Medicamente antivirale

Saquinavir Saquinavir: Contraindicat din cauza riscului de (saquinavir/ritonavir ASC: ↔ prelungire a intervalului QT (vezi 1000/100 mg de două Cmax: ↔ pct. 4.3). ori pe zi) Ketoconazol ASC: ↑ de 2,7 ori

Cmax:↑ de 1,5 ori (inhibiţie a enzimei CYP3A4 de către ritonavir)

Paritaprevir: Contraindicată din cauza unui risc

ASC: ↑de 2,2 ori crescut de reacții adverse (vezi pct.

Cmax: ↑de 1,7 ori 4.3).

Ombitasvir:

Paritaprevir/Ombitasvir ASC: ↑ de 1,3 ori (ritonavir) Cmax: ↔

ASC: ↑de 2,1 ori

Cmax: ↑ de 1,1 ori t1/2: ↑ de 4 ori

Ketoconazol: Nu se recomandă

ASC: ↓de 0,28 ori

Cmax: ↓de 0,56 ori

Nevirapină Nevirapină: concentraţii plasmatice: ↑de 1,15-1,28 ori în comparaţie cu grupurile de control istorice (inducţie a enzimei CYP3A)

Maraviroc Maraviroc: Monitorizare atentă. Doza de ASC: ↑ de 5 ori maraviroc trebuie redusă la 150 mg

Cmax: ↑ de 3,4 ori de două ori pe zi.

Indinavir Indinavir (600 mg de trei ori pe zi): Monitorizare atentă. Trebuie avută în ASC= 0,8 ori vedere reducerea dozei de Indinavir

Cmin: ↑ de 1,3 ori la 600 mg la fiecare 8 ore. (în raport cu Indinavir 800 mg de trei ori pe zi în monoterapie)

Ketoconazol: Trebuie avută în vedere o reducere a

ASC: ↑de 3,4 ori dozei de ketoconazol atunci când se

Cmax: ↑ de 1,6 ori administrează concomitent cu

Ritonavir ritonavir, dozat ca agent antiretroviral (inhibiţie a enzimei CYP3A) sau ca potenţator farmacocinetic.

(Vezi şi 'Efecte ale altor medicamente asupra metabolismului

Ketoconazole Esteve”).

Beta-blocanţi

Nadolol Au fost observate ↑ ale concentraţiilor Monitorizare atentă. Este posibil să plasmatice ale nadololului. fie necesară ajustarea dozei de nadolol.

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Blocanţi ai canalelor de calciu

Felodipină ASC: A fost observată o ↑. Contraindicate din cauza unui risc

Nisoldipină Cmax: A fost observată o ↑. crescut de edem şi insuficienţă cardiacă congestivă (vezi pct. 4.3).

Alte dihidropiridine Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Monitorizare atentă. Este posibil să

Verapamil ale acestor medicamente fie necesară ajustarea dozei de dihidropiridină şi verapamil.

Medicamente cardiovasculare, diverse

Ranolazină Ranolazină: Contraindicată din cauza ASC: ↑ de 3,0 până la 3,9 ori potenţialului de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3).

Bosentan Bosentan: Nu se recomandă din cauza ASC: ↑ de 2 ori potenţialului de hepatotoxicitate (vezi

Cmax: ↑ de 2 ori pct. 4.3).

Aliskiren Aliskiren: Monitorizare atentă. ASC: ↑ de 1,8 ori Ar putea fi necesară ajustarea dozei de aliskiren.

Eplerenonă Eplerenonă: Contraindicată din cauza riscului ASC: ↑ de 5,5 ori crescut de hiperkaliemie şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3).

Medicamente gastrointestinale

Aprepitant Aprepitant: Monitorizare atentă. ASC: ↑ de 5 ori Ar putea fi necesară ajustarea dozei de aprepitant.

Domperidonă Domperidonă: Nu se recomandă din cauza unui risc ASC: ↑ de 3,0 ori crescut de prelungire a intervalului

Cmax: ↑ de 3,0 ori QT.

Naloxegol Naloxegol Nu se recomandă

ASC ↑ de 12,9 ori

Cmax ↑ de 9,6 ori

Everolimus Everolimus: Contraindicate din cauza unui creşteri

Sirolimus (rapamicină) ASC: ↑ de 15,3 ori mari a concentraţiilor acestor Cmax: ↑ de 4,1 ori medicamente (vezi pct. 4.3).

Sirolimus (rapamicină):

ASC: ↑ de 10,9 ori

Cmax: ↑ de 4,4 ori

Temsirolimus Temsirolimus: Nu se recomandă decât dacă este ASC: ↔ necesar. Este posibil să fie necesare Cmax: ↔ monitorizarea atentă şi ajustarea

Tacrolimus Metabolitul activ al ciclesonidei: dozei acestor medicamente.

Ciclosporină ASC: ↑ de 3,5 ori

Budesonidă

Ciclesonidă Restul medicamentelor

Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente.

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Dexametazonă, Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Monitorizare atentă. fluticazonă, ale acestor medicamente Ar putea fi necesară ajustarea metilprednisolon dozei acestor medicamente.

Medicamente hipolipemiante

Lovastatină, Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Contraindicate din cauza unui risc simvastatină, ale acestor medicamente crescut de toxicitate musculo-atorvastatină* scheletică, incluzând rabdomioliză (vezi pct. 4.3).

Medicamente pentru funcţia respiratorie

Salmeterol Salmeterol Nu se recomandă din cauza unui risc

ASC: ↑ de 15 ori crescut de prelungire a intervalului

Cmax: ↑ de 1,4 ori QT.

Medicamente urologice

Fesoterodină Metabolitul activ al fesoterodinei: Nu se recomandă din cauza unui risc

Tolterodină ASC: ↑ de 2,3 ori crescut de prelungire a intervalului

Solifenacin Cmax: ↑ de 2,0 ori QT. Fesoteradina şi solifenacin sunt

Solifenacin: contraindicate la pacienţi cu

ASC: ↑ de 3,0 ori insuficienţă renală (vezi pct. 4.3).

Au fost observate ↑ ale concentraţiilor plasmatice ale tolterodinei

Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5)

Sildenafil Tadalafil: Nu se recomandă din cauza riscului

Tadalafil ASC: ↑ de 4 ori crescut de reacţii adverse.

Vardenafil Cmax: ↑ de 1,2 ori Vardenafil este contraindicat la

Vardenafil: bărbaţii cu vârsta peste 75 ani (vezi

ASC: ↑ de 10 ori pct. 4.3).

Cmax: ↑ de 4 ori

Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului

Tolvaptan Au fost observate ↑ ale concentraţiilor Contraindicat din cauza unui creşteri plasmatice ale tolvaptanului a concentraţiilor plasmatice (vezi pct.

4.3).

Mizolastină Potenţială ↑ a concentraţiilor plasmatice Contraindicate din cauza

Halofantrină ale acestor medicamente potenţialului de evenimente cardiovasculare grave, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.3).

Colchicină Au fost observate ↑ ale concentraţiilor Nu se recomandă din cauza unei plasmatice ale colchicinei potenţiale creşteri a toxicităţii asociate colchicinei.

Contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.3).

Medicament în funcţie Efect preconizat asupra nivelurilor de Recomandare privind de domeniul medicament administrarea concomitentă terapeutic

Cinacalcet Cinacalcet Monitorizare atentă. ASC: ↑ de 2 ori Ar putea fi necesară ajustarea

Cmax: ↑ de 2 ori dozei de cinacalcet.

Ebastină Au fost observate ↑ ale concentraţiilor Nu se recomandă din cauza unui risc plasmatice ale ebastinei. crescut de prelungire a intervalului

QT.

* Rosuvastatina nu este un substrat al CYP 3A4. Ketoconazol nu a produs modificări ale farmacocineticii rosuvastatinei, prin urmare, este puţin probabil ca administrarea concomitentă a ketoconazol cu rosuvastatina să crească riscul de toxicitate a rosuvastatinei. Alte statine care nu sunt substraturi ale CYP3A4 (pravastatina şi fluvastatina) pot fi administrate concomitent cu ketoconazol.

Au fost raportate cazuri excepţionale de reacţie asemănătoare disulfiramului atunci când ketoconazol a fost administrat concomitent cu alcool, caracterizată prin hiperemie facială, erupţii cutanate tranzitorii, edem periferic, greaţă şi cefalee. Toate simptomele au dispărut complet în câteva ore.

Administrarea concomitentă a ketoconazolului cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinaţia poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienţi cu tulburări cunoscute de ritm cardiac.

Nu există dovezi care să sugereze că există o interacţiune între ketoconazol şi alţi inhibitori de steroidogeneză (respectiv, metiraponă).

Datele provenite din utilizarea ketoconazolului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Potrivit datelor preclinice, ketoconazol traversează bariera placentară şi are efect teratogen. Ketoconazol este contraindicat în timpul sarcinii şi nu trebuie utilizat de femeile cu potenţial fertil care nu utilizează o metodă de contracepţie eficientă (vezi pct. 4.3).

Deoarece ketoconazol se excretă în laptele matern, mamele aflate sub tratament nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Ketoconazole Esteve (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au indicat efecte asupra parametrilor reproductivi la masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Ketoconazol are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra potenţialului de ameţeală şi somnolenţă (vezi pct. 4.8) şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cazul apariţiei oricărora dintre aceste simptome.

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt insuficienţa suprarenală, greaţa, vărsăturile, durerile abdominale, diareea, pruritul, erupţiile cutanate tranzitorii şi nivelurile crescute ale enzimelor hepatice.

Cea mai gravă reacţie adversă este hepatotoxicitatea, în primul rând sub formă de toxicitate hepatocelulară acută, dar pot apărea şi leziuni colestatice sau un tip de toxicitate mixtă. ASAT, ALAT, gamma GT, bilirubina şi fosfataza alcalină trebuie monitorizate la intervale frecvente în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Siguranţa ketoconazol a fost evaluată pe baza literaturii de specialitate publicate şi a utilizării ketoconazolului ca tratament antifungic.

Reacţiile adverse enumerate mai jos în tabelul 2 sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Grupările în funcţie de frecvenţă sunt definite în conformitate cu următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente: (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută: nu poate fi estimată din datele disponibile.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Incidenţa reacţiilor adverse şi a anomaliilor marcate ale analizelor de laborator raportate în literatura de specialitate la pacienţi adulţi şi adolescenţi

Clasă de aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări Mai puţin frecvente Trombocitopenie hematologice şi limfatice

Tulburări ale Mai puţin frecvente Afecţiuni alergice, inclusiv şoc anafilactic, sistemului imunitar reacţie anafilactoidă şi anafilactică şi angioedem

Tulburări endocrine Frecvente Insuficienţă suprarenală

Tulburări metabolice Cu frecvenţă necunoscută Intoleranţă la alcool, anorexie, apetit şi de nutriţie alimentar crescut

Tulburări psihice Cu frecvenţă necunoscută Insomnie, nervozitate

Tulburări ale Mai puţin frecvente Cefalee, ameţeală, somnolenţă sistemului nervos Cu frecvenţă necunoscută Presiune intracraniană crescută (edem papilar, bombare a fontanelei), parestezie

Tulburări oculare Cu frecvenţă necunoscută Fotofobie

Tulburări Cu frecvenţă necunoscută Epistaxis respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Frecvente Greaţă, dureri abdominale, vărsături, diaree intestinale Cu frecvenţă necunoscută Dispepsie, flatulenţă, modificarea culorii limbii, xerostomie, disgeuzie

Tulburări Foarte frecvente Teste anormale ale funcţiei hepatice hepatobiliare Rare Hepatotoxicitate gravă, inclusiv icter, hepatită, necroză hepatică, ciroză hepatică, insuficienţă hepatică, incluzând cazuri care au necesitat transplant sau care au condus la deces.

Afecţiuni cutanate şi Frecvente Prurit, erupţii cutanate tranzitorii ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Urticarie, alopecie Cu frecvenţă necunoscută Fotosensibilitate, eritem multiform, dermatită, eritem, xerodermie

Tulburări musculo- Cu frecvenţă necunoscută Mialgie, artralgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări ale Cu frecvenţă necunoscută Tulburare menstruală, azoospermie, aparatului genital şi disfuncţie erectilă, ginecomastie sânului

Tulburări generale Mai puţin frecvente Astenie şi la nivelul locului de administrare Foarte rare Pirexie Cu frecvenţă necunoscută Edem periferic, stare generală de rău, bufeuri de căldură

Investigaţii Foarte frecvente Valori crescute ale enzimelor hepatice diagnostice Mai puţin frecvente Număr redus de trombocite Cu frecvenţă necunoscută Scădere temporară a concentraţiilor de testosteron

Hepatotoxicitatea gravă cauzată de tratamentul cu ketoconazol este rară (1/15000). S-au observat în principal leziuni hepatocelulare acute sub formă de leziuni colestatice sau un tip de toxicitate mixt. Au fost raportate cazuri letale, în special la continuarea tratamentului în pofida creşterii nivelurilor enzimelor hepatice. Au fost observate creşteri ale nivelurilor enzimelor hepatice (≤ 5N şi > 5N) la ~13,5% şi, respectiv, ~2,5% din pacienţi, apărute în special în primele 6 luni de tratament. Nivelurile enzimelor hepatice au revenit la normal în decurs de 2-12 săptămâni după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu ketoconazol. Hepatotoxicitatea nu pare să fie dependentă de doză. Toţi factorii potenţiali asociaţi de hepatotoxicitate şi nivelurile anormale ale enzimelor hepatice detectate înainte de iniţierea tratamentului cu ketoconazol trebuie luate în considerare înainte de a avea în vedere începerea tratamentului cu ketoconazol. Ketoconazol nu trebuie administrat în situaţiile în care nivelurile enzimelor hepatice sunt de peste 2 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale sau în asociere cu alte medicamente hepatotoxice. Enzimele hepatice trebuie monitorizate o dată pe săptămână în prima lună de tratament şi apoi o dată pe lună timp de 6 luni. În cazul detectării unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, funcţia hepatică trebuie monitorizată mai atent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puţin 200 mg. În cazul unei creşteri a nivelurilor enzimelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat şi nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.

Insuficienţă suprarenală

Insuficienţa suprarenală poate apărea la pacienţii trataţi cu ketoconazol fără substituţie cu corticosteroizi (regim exclusiv de blocare) sau dacă terapia de substituţie cu glucocorticoizi (pentru pacienţii trataţi cu un regim de blocare şi substituţie) este insuficientă. Monitorizaţi şi instruiţi pacienţii cu privire la semnele şi simptomele asociate cu hipocortizolismul (de exemplu, slăbiciune, oboseală, anorexie, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, hiperkaliemie, hiponatriemie sau hipoglicemie). Insuficienţa suprarenală poate fi detectată prin evaluarea şi monitorizarea clinică periodică a nivelurilor de cortizol plasmatic/seric sau salivar. În cazul insuficienţei suprarenale, tratamentul cu Ketoconazole Esteve trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă şi, dacă este necesar, trebuie adăugată o terapie de substituţie cu corticosteroizi.

Frecvenţa hepatotoxicităţii ar putea fi mai mare la adolescenţi decât la adulţi. În literatura de specialitate, din 24 de copii şi adolescenţi trataţi cu ketoconazol, doi au prezentat hepatotoxicitate severă. O fată de 14 ani care a primit tratament pentru sindromul Cushing cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi s-a prezentat după o lună cu icter, febră, anorexie, greaţă şi vărsături. Tratamentul cu ketoconazol a fost oprit, dar starea pacientei s-a deteriorat rapid şi aceasta a decedat. O fată de 17 ani a fost tratată cu ketoconazol 1200 mg/zi pentru un carcinom suprarenal cu metastază hepatică şi după 22 de zile testele funcţiei hepatice aveau valori modificate. După întreruperea tratamentului cu ketoconazol, valorile enzimelor hepatice au revenit la nivelurile normale în decurs de 3 săptămâni (pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu există niciun antidot cunoscut pentru ketoconazol. Doza maximă care a fost utilizată pentru tratamentul sindromului Cushing este de 1600 mg/zi.

În cazul unui supradozaj accidental, tratamentul constă în măsuri de susţinere. În prima oră după ingerare, se poate efectua lavaj gastric. Se poate administra cărbune activat, dacă este considerat adecvat.

În cazul unor semne care sugerează insuficienţă suprarenală, pe lângă măsurile generale de eliminare a medicamentului şi de reducere a absorbţiei acestuia, trebuie administrată imediat o doză de 100 mg de hidrocortizon, împreună cu perfuzii cu soluţie salină şi glucoză. Va fi necesară o supraveghere atentă.

Tensiunea arterială şi echilibrul hidro-electrolitic trebuie monitorizate timp de câteva zile.

Grupa farmacoterapeutică: CORTICOSTEROIZI PENTRU UZ SISTEMIC, Anticorticosteroizi, codul

ATC: H02CA03

Ketoconazolul este un inhibitor de steroidogeneză. Ketoconazolul este un derivat de imidazol, care este un puternic inhibitor al sintezei cortizolului, acţiune care rezultă din capacitatea sa de a inhiba mai multe enzime ale citocromului P450 din glandele suprarenale. Ketoconazolul inhibă în principal activitatea 17α-hidroxilazei, dar inhibă şi etapele 11-hidroxilării, iar la doze mai mari enzima de clivaj a lanţului lateral al colesterolului. Prin urmare, ketoconazolul este un inhibitor al sintezei cortizolului şi aldosteronului. Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al sintezei de androgeni, inhibând activitatea C17-20 liazei în glandele suprarenale şi totodată în celulele Leydig.

Pe lângă efectul de blocare a glandelor suprarenale, ketaconazolul poate avea şi efecte directe asupra celulelor tumorale corticotropice la pacienţi cu boala Cushing.

Eficacitatea şi siguranţa ketoconazolului în tratamentul sindromului Cushing, indiferent de cauze, a fost descrisă în numeroase studii retrospective, studii de revizuire a cazurilor şi rapoarte de caz publicate. Controlul nivelurilor de cortizol, fie seric/plasmatic, fie urinar, a fost utilizat pentru a evalua eficacitatea tratamentului, alături de evaluarea simptomelor clinice ale sindromului Cushing. Peste 800 de pacienţi au fost trataţi cu ketoconazol cu durată şi modalităţi de tratament variabile. Aproximativ 200 de pacienţi au fost trataţi timp de peste 6 luni, iar unii dintre aceştia au fost trataţi timp de câţiva ani.

Nivelurile de cortizol liber urinar (UFC) s-au normalizat la aproximativ 50% din pacienţii trataţi cu ketoconazol. Ratele de răspuns au variat între 43 şi 80%, în funcţie de studii şi de criteriile de definire a unui răspuns. Aproximativ 75% din pacienţi au înregistrat o scădere de peste 50% a nivelurilor UFC în timpul tratamentului cu ketoconazol, în comparaţie cu nivelurile anterioare tratamentului.

Terapie combinată

Ketoconazol a fost utilizat atât ca terapie medicală individuală, cât şi în asociere cu alte medicamente, în principal cu metiraponă, la pacienţi cu boală mai severă sau la cei care nu au răspuns complet la o singură substanță activă sau la cei care au necesitat o reducere a dozei la cel puţin unul dintre medicamente pentru a creşte toleranţa. Ketoconazolul a fost, de asemenea, utilizat împreună cu alte terapii, incluzând intervenţii chirurgicale şi iradierea hipofizei. În general, ketoconazolul s-a dovedit un medicament eficace pentru normalizarea nivelurilor de cortizol în sindromul Cushing, indiferent de cauze, şi, dacă este tolerat, tratamentul cu ketoconazol poate fi menţinut o perioadă lungă de timp.

Fenomenul de scăpare

La aproximativ 10-15% din pacienţii trataţi cu ketoconazol, se observă un 'fenomen de scăpare”, ceea ce reafirmă necesitatea unei monitorizări clinice şi biochimice pe termen lung a acestor pacienţi. În cazul apariţiei unui astfel de fenomen, ar putea fi necesară o nouă creştere a dozei pentru a menţine nivelurile de cortizol în limitele normale.

Utilizare în boala Cushing

Datele de la 535 de pacienţi cu boală Cushing trataţi cu ketoconazol, alături de 13 rapoarte de caz individuale, sunt disponibile în literatura de specialitate. Într-un studiu retrospectiv desfăşurat în mai multe centre din Franţa, 200 de pacienţi cu boală Cushing au fost urmăriţi în perioada 1995-2012. La ultima vizită, 78 de pacienţi (49,3%) aveau boala sub control, 37 de pacienţi (23,4%) aveau un control parţial cu o scădere de cel puţin 50% a UFC (fără normalizare), iar 43 de pacienţi (27,2%) aveau nivelurile UFC neschimbate. La ultima vizită de urmărire, semnele clinice se amelioraseră la 74/134 de pacienţi (55,2%) şi s-au raportat hipertensiune arterială la 36/90 de pacienţi (40), hipokaliemie la 10/26 de pacienţi (38,4%) şi diabet zaharat la 23/39 de pacienţi (59%).

Utilizare în sindromul de secreție ectopică a hormonului adrenocorticotrop (ACTH)

Au fost analizate datele de la 91 de pacienţi cu sindrom ACTH ectopic trataţi cu ketoconazol, alături de 18 rapoarte de caz individuale. Într-un studiu canadian, efectuat la 12 pacienţi evaluabili (din 15), 10 au înregistrat o reducere a nivelurilor de cortizol liber urinar, însă doar cinci prezentau o remisie completă a simptomelor în urma administrării de ketoconazol la doze de 400 - 1200 mg/zi.

Ameliorarea clinică a hipokaliemiei, a alcalozei metabolice, a diabetului zaharat şi a hipertensiunii arteriale s-a produs în absenţa unui răspuns hormonal complet.

Utilizare în sindromul Cushing independent de ACTH

Datele de la 17 pacienţi cu tumori suprarenale şi de la 2 pacienţi cu hiperplazie nodulară adrenocorticală (NAH) primară trataţi cu ketoconazol sunt disponibile în literatura de specialitate, alături de 17 rapoarte de caz individuale de la pacienţi cu tumori benigne sau maligne sau cu NAH şi 2 cazuri pediatrice de sindrom McCune Albright. A fost observată ameliorarea simptomelor clinice la majoritatea pacienţilor după iniţierea tratamentului. Cu toate acestea, la pacienţii cu carcinom cortical suprarenal, ameliorarea hipercorticismului în timpul tratamentului cu ketoconazol a fost limitată în unele cazuri.

În literatura de specialitate sunt disponibile date de la 24 de copii şi adolescenţi cu sindrom Cushing endogen trataţi cu ketoconazol, dintre care 16 aveau vârsta peste 12 ani, iar 8 aveau vârsta sub 12 ani.

Tratamentul cu ketoconazol la copii şi adolescenţi a permis normalizarea nivelurilor de cortizol liber urinar şi ameliorarea clinică, inclusiv restabilirea ratei de creştere şi a funcţiei gonadale, normalizarea tensiunii arteriale, a particularităţilor sindromului Cushing şi a pierderii în greutate în majoritatea cazurilor. Dozele utilizate la adolescenţi cu vârsta peste 12 ani au fost similare cu dozele utilizate la pacienţi adulţi cu sindrom Cushing endogen.

Ketoconazolul este o substanță activă dibazică slabă şi necesită, prin urmare, aciditate pentru dizolvare şi absorbţie. Concentraţiile plasmatice maxime medii de aproximativ 3,5 μg/ml sunt atinse în decurs de 1-2 ore, în urma administrării orale a unei singure doze de 200 mg împreună cu alimente.

Cmax şi ASC cresc mai mult decât proporţional cu doza. La starea de echilibru, concentraţii maxime medii de 1,7 µg/ml până la 15,6 µg/ml au fost raportate pentru dozele zilnice totale de 200 mg până la 1200 mg.

In vitro, proporţia de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 99%, în special de fracţia de albumină. Ketoconazolul este distribuit pe scară largă în ţesuturi; cu toate acestea, doar o proporţie neglijabilă de ketoconazol ajunge în lichidul cefalorahidian.

Ketoconazolul este metabolizat în mare măsură într-un număr considerabil de metaboliţi inactivi.

Studiile in vitro au arătat că CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea ketoconazolului.

Principalele căi metabolice identificate sunt oxidarea şi degradarea inelelor de imidazol şi piperazină,

O-dezalchilarea oxidativă şi hidroxilarea aromatică.

Ketoconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp. Nu s-a demonstrat că ketoconazolul îşi induce propriul metabolism.

Eliminarea plasmatică este bifazică, cu un timp de înjumătăţire de 2 ore în primele 10 ore şi de 8 ore ulterior. Timpul de înjumătăţire al ketoconazolului creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La doze > 400 mg/zi, s-au raportat timpi de înjumătăţire de 3 până la 10 ore. Aproximativ 13% din doză se excretă în urină, din care 2 până la 4% constă în medicamentul nemodificat. Principala cale de excreţie este prin bilă, în tractul intestinal.

Pe baza datelor limitate, parametrii farmacocinetici (ASC, Cmax şi timpul de înjumătăţire) ai ketoconazolului pentru doze de 5 până la 10 mg/kg/zi, echivalând aproximativ cu doze zilnice de 200-800 mg, sunt similari la copii şi adolescenţi şi la populaţia adultă.

Farmacocinetica ketoconazolului nu este semnificativ diferită la pacienţii cu insuficienţă renală în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.

Nu a fost efectuată o evaluare formală a efectului vârstei asupra farmacocineticii ketoconazol. Nu există date care să sugereze necesitatea unei ajustări specifice a dozei la această populaţie.

Datele in vitro indică faptul că ketoconazol este un inhibitor puternic al OATP1B1, OATP1B3, OAT3,

OCT1 și OCT2 și într-o mai mică măsură a OAT1 și BSEP. Inhibarea acestor transportatori diferiți la concentrații relevante din punct de vedere clinic ale ketoconazol nu poate fi exclusă.

Profilul toxicologic al ketoconazolului a fost stabilit în urma unor studii pe termen lung la şobolan şi la câine.

Fragilitate osoasă şi fracturi de picioare au fost raportate la şobolan, dar nu au fost observate la alte specii.

În concordanţă cu acţiunea farmacologică a ketoconazolului, au fost observate efecte asupra glandelor suprarenale şi a gonadelor la şobolan şi la câine.

Au fost raportate niveluri ridicate ale enzimelor hepatice şi modificări histologice la nivelul ficatului, constând în acumularea de lipofuscină în hepatocite în funcţie de doză, la şobolan şi la câine, în urma administrării repetate de ketoconazol.

Studiile electrofiziologice au arătat că ketoconazolul inhibă componenta cu activare rapidă a curentului de potasiu cardiac de rectificare întârziată, prelungeşte durata potenţialului de acţiune şi poate prelungi intervalul QT. Cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificări ale EKG-ului la câine la doze zilnice de până la 40 mg/kg administrate timp de 12 luni.

Ketoconazolul nu a fost genotoxic in vitro şi in vivo. Cu toate acestea, potenţialul genotoxic nu a fost determinat în mod adecvat pentru regimul de dozare propus în tratamentul sindromului Cushing endogen. Ketoconazolul nu este cancerigen.

În studiile reproductive, ketoconazolul a afectat fertilitatea la masculi şi femele. Doze de 25 mg/kg şi mai mari la şobolani şi câini masculi au cauzat anomalii spermatice şi au scăzut fertilitatea la şobolan.

Ketoconazolul în doze de până la 40 mg/kg nu a avut efecte asupra fertilităţii femelelor de şobolan, în timp ce doze de 75 mg/kg şi mai mari au redus rata gestaţiilor şi numărul locurilor de implantare.

Doze de 80 şi 160 mg/kg au inhibat ovulaţia la şobolani imaturi. Ketoconazolul la doze de 40 mg/kg/zi şi mai mari produce semne de embriotoxicitate şi teratogenitate la şobolani şi iepuri. Efectele teratogene observate au fost în special anomalii ale scheletului, inclusiv gură de lup, brahidactilie, ectrodactilie şi sindactilie. Tratamentul şobolanilor tineri timp de 30 de zile, începând de la vârsta de 21 de zile, a întârziat debutul pubertăţii. Nu pot fi excluse efecte asupra funcţiei de reproducere la om.

Studiile efectuate asupra femelelor de şobolan gestante şi a porcuşorului de guineea cu 3H-ketoconazol indică faptul că ketoconazolul traversează bariera placentară.

Amidon din porumb

Lactoză monohidrat

Povidonă

Celuloză microcristalină

Siliciu coloidal

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din PVC/Al cu 10 comprimate

Mărimi de ambalaj cu 60 de comprimate (6 blistere a câte 10 comprimate).

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona

Spania

EU/1/14/965/001

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 31 iulie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.