KETOCONAZOLE ESTEVE 200mg tablette merkblatt medikamente

Ketoconazole Esteve 200 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Ketoconazol.

Jede Tablette enthält 19 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung sonstiger Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Gebrochen weiß bis hellcremefarben, rund, 10 mm Durchmesser, bikonvex.

Ketoconazole Esteve wird angewendet zur Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenensowie Jugendlichen über 12 Jahren.

Die Behandlung muss durch einen Facharzt der Endokrinologie oder inneren Medizin erfolgen, der übergeeignete Einrichtungen zur Überwachung der biochemischen Reaktionen verfügt, um die Dosierungentsprechend den therapeutischen Erfordernissen des Patienten auf der Grundlage einer Normalisierung der

Cortisolkonzentration einstellen zu können.

Beginn

Die empfohlene Dosierung zu Beginn der Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen beträgt400-600 mg/Tag oral, verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen; diese Dosis kann schnell auf 800-1.200 mg/Tag,verteilt auf zwei oder drei Einzeldosen, erhöht werden.

Zu Beginn der Behandlung ist das freie Cortisol im Urin über einen 24-stündigen Zeitraum im Abstand voneinigen Tagen/Wochen zu kontrollieren.

Anpassung der Dosierung

Die tägliche Dosis von Ketoconazol ist periodisch auf individueller Grundlage anzupassen mit dem Ziel, die

Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma zu normalisieren.

- Eine Steigerung der Dosis um 200 mg/Tag alle 7 bis 28 Tage kann in Betracht gezogen werden, fallsdie Konzentration des freien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma oberhalb desnormalen Bereichs liegen, solange der Patient die Dosis toleriert.

- Eine Erhaltungsdosis von 400 mg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1.200 mg/Tag bei oraler

Einnahme, verteilt auf 2 bis 3 Dosen, kann zur Wiederherstellung einer normalen

Cortisolkonzentration erforderlich sein. In der Mehrzahl der Publikationen variiert die Erhaltungsdosiszwischen 600 mg/Tag und 800 mg/Tag.

- Nach Erreichen der effektiven Dosis von Ketoconazol kann die Überwachung der Konzentration desfreien Cortisols im Urin und/oder des Cortisols im Plasma alle 3 bis 6 Monate durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.4).

- Im Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienz und abhängig von der Schwere des Ereignisses ist die

Dosierung von Ketoconazol um mindestens 200 mg/Tag zu verringern oder die Behandlungvorübergehend auszusetzen und/oder zusätzlich eine Corticosteroid-Behandlung durchzuführen, bisdie Insuffizienz erfolgreich behandelt worden ist. Anschließend kann die Behandlung mit Ketoconazolbei niedrigerer Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

- Die Behandlung mit Ketoconazol kann umgehend und ohne eine schrittweise Senkung der Dosisausgesetzt werden, wenn eine Änderung der Behandlungsstrategie (z. B. operativer Eingriff)erwünscht ist.

Unbedingt vor Beginn der Behandlung durchzuführen ist:

- die Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin zu messen

- den Patienten über die Risiken einer Hepatotoxizität einschließlich des Abbruchs der Behandlung und derunverzüglichen Benachrichtigung des Arztes bei Unwohlsein oder bei Auftreten von Symptomen wie

Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Ikterus, Abdominalschmerzen oder dunklem Urin zuinformieren. Bei Auftreten eines dieser Symptome ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine Prüfungder Leberfunktion durchzuführen.

Aufgrund der bekannten Hepatotoxizität von Ketoconazol darf die Behandlung nicht bei Patientenaufgenommen werden, deren Leberenzymwerte mehr als 2-fach über der Obergrenze des Normalwerts liegen(siehe Abschnitt 4.3).

Während der Behandlung:

- ist eine intensive klinische Nachsorge erforderlich

- ist die Messung der Leberenzymwerte (ASAT, ALAT, γ-GT und alkalische Phosphatase) und Bilirubin inkurzen Abständen durchzuführen:

o wöchentlich während des ersten Monats nach Aufnahme der Behandlungo anschließend monatlich für einen Zeitraum von 6 Monateno wöchentlich während des ersten Monats im Anschluss an eine Erhöhung der Dosis.

Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration umweniger als das Dreifache übersteigen, ist eine häufigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen unddie Tagesdosis um mindestens 200 mg zu verringern.

Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration ummindestens das Dreifache oder mehr übersteigen, ist die Behandlung mit Ketoconazol umgehend abzubrechenund aufgrund des Risikos einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nicht wieder aufzunehmen. Die Einnahmevon Ketoconazol ist umgehend einzustellen, falls sich klinische Symptome einer Hepatitis entwickeln.

Bei langfristiger Behandlung (länger als 6 Monate):

Obwohl Hepatotoxizität gewöhnlich bei Aufnahme der Behandlung und während der ersten sechs Monate der

Behandlung beobachtet wird, hat eine Überwachung der Leberenzymwerte gemäß medizinischen Kriterien zuerfolgen. Als Vorsichtsmaßnahme hat die Überwachung der Leberenzymwerte bei Dosiserhöhung im

Anschluss an die ersten sechs Monate der Behandlung während eines Monats wöchentlich zu erfolgen.

Dosierungsschema für Erhaltungstherapie

Eine anschließende Erhaltungstherapie kann gemäß einer der beiden nachstehenden Vorgehensweisenerfolgen:

- Block-only-Therapie: Die Erhaltungsdosis von Ketoconazol kann wie obenstehend beschriebenweitergeführt werden.

- Block-and-Replace-Therapie: Die Erhaltungsdosis von Ketoconazol wird um weitere 200 mg erhöht,zusätzlich wird eine begleitende Corticosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet (siehe Abschnitt 4.4).

Für die Anwendung von Ketoconazol bei Patienten über 65 Jahren liegen nur im begrenztem Umfang Datenvor, es bestehen jedoch keine Anzeichen dafür, dass eine bestimmte Dosisanpassung für diese Patientengruppeerforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Zwar liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor, jedoch unterscheidet sich die Pharmakokinetik von

Ketoconazol für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht signifikant von der gesunder Patienten. Daher bestehtfür diese Patientengruppe keine Empfehlung hinsichtlich einer spezifischen Dosisanpassung.

Es besteht eine Gegenanzeige hinsichtlich Ketoconazol für Patienten mit akuter oder chronischer

Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.3). Bei Patienten mit Leberenzymwerten,die die Obergrenze des Normalwertes um mehr als das Zweifache überschreiten, darf die Behandlung nichtbegonnen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ketoconazole Esteve bei Kindern im Alter unter 12 Jahre ist nichterwiesen. Die zurzeit vorhandenen Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber eine

Empfehlung zur Dosierung kann nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Überempfindlichkeit gegen jegliche Imidazol enthaltende Antimyotika

- Akute oder chronische Lebererkrankung und/oder bei Leberenzymwerten mehr als 2-fach über der

Obergrenze des Normalwerts (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

- Angeborene oder belegte erworbene QTc-Verlängerung

- Gleichzeitige Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel, durch die es zu Wechselwirkungen undpotenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen kann (siehe Abschnitt 4.5):

o CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und

Lovastatin) aufgrund des erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich

Rhabdomyolyseo Eplerenon aufgrund eines erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonieo Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial:

Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir(Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich), Ranolazin, Mizolastin, Halofantrino Dabigatran aufgrund erhöhten Blutungsrisikoso Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer

Sedierung und Atemdepressiono Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und

Methylergometrin (Methylergonovin) aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus undanderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Nebenwirkungeno Lurasidono Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikoso Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der

Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des

QT-Intervallso Felodipin, Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter

Herzinsuffizienzo Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikosschwerwiegender Nebenwirkungeno Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittelso Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) aufgrund der Erhöhung der

Plasmakonzentration dieser Arzneimittelo Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungeno Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungeno Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiono Tolvaptan zur Behandlung einer Krankheit mit Namen 'Syndrom der inadäquaten antidiuretischen

Hormonsekretion“

Die obenstehende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung aller Substanzen zu verstehen, bei denen

Wechselwirkungen mit Ketoconazol und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten können.

Leberenzyme sind bei allen Patienten zu überwachen, denen Ketoconazol gegeben wird. Aufgrund des Risikoseiner schwerwiegenden Hepatotoxizität ist eine intensive Nachsorge erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Überwachung der Nebennierenfunktion

Die Nebennierenfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen, da es während der Behandlung beirelativem Cortisolmangel zu einer Nebennierenrindeninsuffizienz kommen kann, und zwar aufgrund eineserhöhten Glucocorticoidbedarfs (z. B. in Belastungssituationen, bei chirurgischen Eingriffen oder Infektionen)und/oder im Fall einer Überbehandlung mit Ketoconazol (bei mit Block-only-Therapie behandelten Patienten)oder bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (bei mit Block-and-Replace-Therapie behandelten

Patienten). Die Werte von Serum- oder Plasma- und/oder Speichel-Cortisol und/oder freiem Cortisol im Urinsind mindestens für eine Woche nach Beginn der Behandlung mit Ketoconazol und danach periodisch zuüberwachen. Nach Normalisierung der Werte von freiem Cortisol im Urin/Serum-/Plasma-Cortisol oder deren

Annäherung an den Zielwert und Etablierung der wirksamen Dosis von Ketoconazol kann die Überwachungalle 3 bis 6 Monate erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosisanpassung bei Nebennierenrindeninsuffizienz).

Alle Patienten sind zu überwachen und über die Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus zuinformieren (z. B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Hypotonie,

Hyponatriämie, Hyperkaliämie und/oder Hypoglykämie).

Falls klinische Symptome auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz hindeuten, sind die Cortisolwerte zu messenund Ketoconazol ist vorübergehend auszusetzen oder die Dosis ist zu reduzieren. Falls notwendig, sollte eine

Corticosteroid-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Die Einnahme von Ketoconazol kann anschließendbei geringerer Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Block-and-Replace-Therapie

Mit einer Block-and-Replace-Therapie behandelte Patienten müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, ihre

Glucocorticoid-Ersatzbehandlung unter Belastungsbedingungen anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Darüberhinaus sind die Patienten mit einem Notfallausweis sowie einem Notfall-Glucocorticoid-Set auszustatten.

Überwachung des QTc-Intervalls

Die Überwachung einer möglichen Auswirkung auf das QTc-Intervall ist ratsam. Ein EKG ist durchzuführen:

- Vor dem Beginn der Behandlung mit Ketoconazol

- Innerhalb einer Woche nach dem Beginn der Behandlung

- Anschließend wie klinisch indiziert.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es das QTc-Intervall verlängert(siehe Abschnitt 4.5), wird eine EKG-Überwachung empfohlen.

Weiblichen Patienten sind umfangreiche Informationen zur Schwangerschaftsprävention zukommen zu lassen.

Als Mindestanforderung müssen gebärfähige Frauen eine wirksame Methode der Empfängnisverhütungverwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Verringerter Säuregrad des Magens

Ein verringerter Säuregrad beeinträchtigt die Absorption. Säuren neutralisierende Arzneimittel (z. B.

Aluminiumhydroxid) dürfen während mindestens 2 Stunden nach Einnahme von Ketoconazol nicht gegebenwerden. Bei Patienten mit Achlorhydrie, z. B. bestimmten AIDS-Patienten und Säuresekretionshemmereinnehmenden Patienten (z. B. H2-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer) wird die Gabe von Ketoconazolzusammen mit einem säurehaltigen Getränk empfohlen (z. B. Cola, Orangensaft).

Falls Säuresekretionshemmer zur begleitenden Medikation hinzugefügt oder von derselben entfernt werden,ist die Dosierung von Ketoconazol den Cortisolwerten entsprechend anzupassen.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Ketoconazol besitzt ein hohes Potenzial zu Wechselwirkungen mit klinisch wichtigen Arzneimitteln.

Ketoconazol wird hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Einnahme stark

CYP3A4-enzyminduzierender Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol beeinträchtigen. Zu

Beginn der Behandlung mit Ketoconazol ist die begleitende Gabe anderer Arzneimittel zu prüfen, da

Ketoconazol als starker CYP3A4-Hemmer bekannt ist. Die Fachinformation/SmPC begleitend angewendeter

Arzneimittel ist auf Empfehlungen hinsichtlich der Gabe zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern zukonsultieren.

Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer: Die Inhibition von CYP3A4 durch Ketoconazol kann die

Exposition von Patienten gegenüber einer Reihe durch dieses enzymatische System metabolisierter

Arzneimittel verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Ketoconazol ist darüber hinaus ein starker P-gp-Hemmer: Die Inhibition von P-gp durch Ketoconazol kanndie Exposition von Patienten gegenüber Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, verstärken (siehe

Abschnitt 4.5).

Von CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel und/oder P-gp-Substrate, deren QT-Intervall verlängernde Wirkungbekannt ist, können kontraindiziert oder nicht empfohlen werden. Dies ist abhängig von 1.) der beobachtetenoder erwarteten Wirkung von Ketoconazol auf diese Arzneimittel (d. h. eine sich daraus ergebende erhöhte

Plasmakonzentration, AUC, Cmax der Arzneimittel) und 2.) der bekannten therapeutischen Breite der

Arzneimittel. Einige Kombinationen können zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmienführen, einschließlich einer Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Herzrhythmusstörung (siehe Tabelle1 Wechselwirkungen und Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung, Abschnitt 4.5).

Anwendung zusammen mit hepatotoxischen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und anderen Arzneimitteln mit bekannter potenziellhepatotoxischer Wirkung (z. B. Paracetamol) ist nicht empfehlenswert, da die Kombination zu einem erhöhten

Risiko einer Schädigung der Leber führen kann.

Anwendung zusammen mit Pasireotid

Die gleichzeitige Einnahme von Ketoconazol und Pasireotid ist nicht empfehlenswert, da die Kombination zu

QT-Verlängerung bei Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitig auftretende entzündliche Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen

Nach Remission eines Cushing-Syndroms einschließlich der Behandlung mit Ketoconazol wurde eine

Verschlechterung oder Entwicklung entzündlicher Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen beschrieben.

Patienten mit Cushing-Syndrom und gleichzeitig auftretenden entzündlichen Erkrankungen/

Autoimmunerkrankungen sind daher nach der Normalisierung der Cortisolwerte mit Ketoconazolentsprechend zu überwachen.

Patienten ist während der Behandlung vom Alkoholkonsum abzuraten (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweis zu sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen wie Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder

Glucosegalactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, für die während der Behandlung mit Ketoconazol eine

Gegenanzeige besteht und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen können:

o CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin und

Lovastatin) aufgrund des erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyseo Eplerenon aufgrund eines erhöhten Risikos von Hyperkaliämie und Hypotonieo Substanzen mit potenziell erhöhter Plasmakonzentration und mit QT-verlängerndem Potenzial:

Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir (Saquinavir/Ritonavir1000/100 mg zweimal täglich), Ranolazin, Mizolastin, Halofantrino Dabigatran aufgrund erhöhten Blutungsrisikoso Triazolam, orales Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer

Sedierung und Atemdepressiono Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin(Methylergonovin) aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegenderunerwünschter vasospastischer Nebenwirkungeno Lurasidono Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikoo Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der

Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des

QT-Intervallso Felodipin, Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter

Herzinsuffizienzo Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikosschwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungeno Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittelso Everolimus, Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) aufgrund der Erhöhung der Plasmakonzentrationdieser Arzneimittelo Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungeno Paritaprevir/Ombitasvir (Ritonavir) aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungeno Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktiono Tolvaptan zur Behandlung einer Krankheit mit Namen 'Syndrom der inadäquaten antidiuretischen

Hormonsekretion“

Die obenstehende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung aller Substanzen zu verstehen, bei denen

Wechselwirkungen mit Ketoconazol und potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten können.

Arzneimittel, die die Absorption von Ketoconazol beeinträchtigen

Arzneimittel, die den Säuregrad des Magens beeinflussen, beeinträchtigen die Absorption von Ketoconazol(siehe Abschnitt 4.4)

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Biotransformation von Ketoconazol

Ketoconazol wird hauptsächlich vom Cytochrom CYP3A4 metabolisiert.

Enzyminduzierende Arzneimittel wie Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Nevirapin, Mitotan und

Phenytoin können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol signifikant reduzieren. Von der Anwendung von

Ketoconazol mit starken Enzyminduktoren wird abgeraten.

Starke CYP3A4-Hemmer (z. B. Virostatika wie Ritonavir, Ritonavir-verstärktes Darunavir und

Ritonavir-verstärktes Fosamprenavir) können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol erhöhen; bei der

Einnahme dieser Arzneimittel zusammen mit Ketoconazol ist Vorsicht walten zu lassen und die Patienten sindintensiv hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu überwachen. Die

Dosierung von Ketoconazol ist entsprechend anzupassen.

Wirkungen von Ketoconazol auf die Biotransformation anderer Arzneimittel

- Ketoconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer und kann die Biotransformation von Arzneimittelnhemmen, welche durch dieses Enzym metabolisiert werden. Dies kann zu einer Verstärkung und/oder

Verlängerung von deren Wirkungen einschließlich von Nebenwirkungen führen.

- In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ketokonazol ein CYP1A2-Hemmer ist und CYP2A6 und 2E1 nichtsignifikant hemmt. In klinisch relevanten Konzentrationen kann die Hemmung von CYP2B6, 2C9/C8,2C19 und 2D6 durch Ketoconazol nicht ausgeschlossen werden.

- Ketoconazol kann den Transport von Arzneimitteln durch P-gp hemmen, was zu einer erhöhten

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel führen kann.

- In In-vitro-Studien wurde eine Hemmung von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) festgestellt. Die

Daten weisen darauf hin, dass ein Risiko einer Interaktion mit BCRP-Substraten auf der systemischen

Ebene mit sehr hohen Ketoconazoldosierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Jedoch kann

Ketoconazol im Darmbereich bei klinisch relevanten Konzentrationen als BCRP-Hemmer fungieren. In

Anbetracht der schnellen Absorption von Ketoconazol ist die Einnahme von BCRP-Substraten um2 Stunden nach der Einnahme von Ketoconazol zu verschieben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen und Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung

Wechselwirkungen zwischen Ketoconazol und anderen Arzneimitteln werden in der untenstehenden Tabelleaufgeführt (Zunahme gekennzeichnet mit '↑“, Abnahme mit '↓“, keine Veränderung mit '↔“). Deruntenstehend angegebene Grad der Wechselwirkungen stellt keinen absoluten Wert dar und kann von dergegebenen Ketoconazoldosis abhängen, d. h. viele Ergebnisse wurden für eine Ketoconazoldosis von 200 mgberichtet, weshalb bei höherer Dosierung und/oder kürzeren Dosierungsintervallen stärkere

Wechselwirkungen zu erwarten sind. Die folgende Auflistung ist nicht als vollständige Auflistung der

Wechselwirkungen zwischen Ketoconazol und anderen Arzneimitteln zu verstehen.

Arzneimittel nach Zu erwartende Auswirkung auf Empfehlung für die

Behandlungsbereich Arzneimittelspiegel gleichzeitige Anwendung

Analgetische Opioide

Methadon Potenziell ↑ von Kontraindiziert aufgrund

Methadon- Plasmakonzentrationen erhöhten Risikosschwerwiegenderkardiovaskulärer Ereignisseeinschließlich QT-Verlängerungund Torsade de pointes, oder

Atem- bzw. ZNS-Depression

Buprenorphin i.v. und Buprenorphin: Sorgfältige Überwachung.sublingual AUC: ↑ 1,5-fach Die Buprenorphindosis ist

Cmax: ↑ 1,7-fach anzupassen.

Alfentanil, Fentanyl Potenziell ↑ von Alfentanil- und Sorgfältige Überwachung von

Fentanyl-Plasmakonzentrationen Nebenwirkungen(Atemdepression, Sedierung)empfehlenswert.

Möglicherweise ist eine

Senkung der Alfentanil- und

Fentanyldosis notwendig.

Oxycodon ↑ von Oxycodon-Plasmakonzentrationen Sorgfältige Überwachung.beobachtet Möglicherweise Anpassung der

Oxycodondosis notwendig.

Antiarrhythmika

Disopyramid Potenziell ↑ von Disopyramid- und Kontraindiziert aufgrund

Chinidin Chinidin-Plasmakonzentrationen Risikos schwerwiegenderkardiovaskulärer Ereignisse

Dronedaron Die wiederholte Gabe von 200 mg einschließlich QT-Verlängerung

Ketoconazol täglich führte zu einer (siehe Abschnitt 4.3).17-fachen Zunahme der Expositiongegenüber Dronedaron

Digoxin Potenziell ↑ von Die sorgfältige Überwachung

Digoxin-Plasmakonzentrationen der Digoxinwerte wirdempfohlen.

Antikoagulanzien und

Thrombozyten-aggregationshemmer

Dabigatran Dabigatran: Kontraindiziert aufgrund

AUC: ↑ 2,6-fach erhöhten Blutungsrisikos (siehe

Cmax: ↑ 2,5-fach Abschnitt 4.3).

Rivaroxaban Rivaroxaban: Nicht empfohlen aufgrund des

AUC: ↑ 2,6-fach erhöhten Blutungsrisikos.

Cmax: ↑ 1,7-fach

Apixaban Apixaban Nicht empfohlen aufgrund eines

AUC: ↑ 2-fach erhöhten Blutungsrisikos.

Cmax: ↑ 1,6-fach

Cilostazol Cilostazol: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 2,2-fach Eine Dosis von 50 mg zweimaltäglich wird bei gleichzeitiger

Die pharmakologische Gesamtaktivität Gabe von Ketoconazolvon Cilostazol nimmt bei gleichzeitiger empfohlen.

Gabe von Ketoconazol um 35 % zu.

Warfarin und andere Potenziell ↑ von Sorgfältige Überwachung.cumarinähnliche Warfarin-Plasmakonzentrationen INR (International Normalized

Arzneimittel Ratio)-Überwachungempfohlen.

Edoxaban AUC: ↑ 1,8-fach Die Dosis von Edoxaban muss

Cmax: ↑ 1,8-fach bei begleitender Anwendungverringert werden und die

Fachinformation/SmPC für

Edoxoban ist zu konsultieren.

Antikonvulsiva

Carbamazepin Potenziell ↑ von Carbamazepin- und Nicht empfohlen.

Phenytoin Phenytoin-Plasmakonzentrationen (Siehe auch 'Auswirkungenanderer Arzneimittel auf die

Potenziell ↓ von Ketoconazol- Biotransformation von

Plasmakonzentrationen erwartet. Ketoconazole Esteve“).(CYP3A-Enzyminduktion)

Antidiabetika

Repaglinid Repaglinid: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 1,2-fach Möglicherweise Anpassung der

Cmax: ↑ 1,2 fach Repagliniddosis erforderlich.

Saxagliptin Saxagliptin: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 2,5-fach Möglicherweise Anpassung der

Cmax: ↑ 1,6-fach Saxagliptindosis erforderlich.

Einhergehend mit einer Abnahme derentsprechenden Werte des aktiven

Metabolits

Tolbutamid Tolbutamid: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 1,7-fach Möglicherweise Anpassung der

Tolbutamiddosis erforderlich.

Antiinfektiva

Rifabutin Potenziell ↑ von Rifabutin- Nicht empfohlen. (Siehe auch

Rifampicin Plasmakonzentrationen. 'Auswirkungen anderer

Isoniazid Potenziell ↓ von Ketoconazol- Arzneimittel auf die

Plasmakonzentrationen erwartet. Biotransformation von(CYP3A4-Enzyminduktion) Ketoconazole Esteve“).

Telithromycin Telithromycin: Nicht empfohlen.

Clarithromycin AUC: ↑ 2-fach Kontraindiziert bei Patienten mit

Cmax: ↑ 1,5-fach schwerer Beeinträchtigung der

Potenziell ↑ von Nierenfunktion aufgrund

Clarithromycin-Plasmakonzentrationen Risikos einer

QT-Intervallverlängerung undschwerwiegendenunerwünschten Leberreaktionen(siehe Abschnitt 4.3).

Isavuconazole AUC: ↑ 5-fach Nicht empfohlen aufgrund

Cmax: ↑ 1,1-fach erhöhten Risikos von

Nebenwirkungen von

Isavuconazole. Die

Fachinformation/SmPC für

Isavuconazole ist zukonsultieren.

Praziquantel ↑ von Sorgfältige Überwachung.

Praziquantel-Plasmakonzentrationen Möglicherweise Anpassung derbeobachtet Praziquanteldosis erforderlich.

Arzneimittel gegen

Migräne

Ergotalkaloide wie Potenziell ↑ von Kontraindiziert aufgrund

Dihydroergotamin, Ergotalkaloid-Plasmakonzentrationen erhöhten Risikos eines

Ergometrin (Ergonovin), Ergotismus und anderer

Ergotamin, schwerwiegender

Methylergometrin vasospastischer(Methylergonovin) Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.3).

Eletriptan Eletriptan: Nicht empfohlen.

AUC: ↑ 5,9-fach

Cmax: ↑ 2,7-fach

Antineoplastika

Irinotecan Irinotecan: Kontraindiziert aufgrund

AUC: ↑ 2,1-fach Veränderung der

Biotransformation dieses

Arzneimittels (siehe

Abschnitt 4.3).

Sunitinib Sunitinib: Nicht empfohlen aufgrund

Dasatinib AUC: ↑ 1,5-fach Risikos einer erhöhten

Lapatinib Cmax: ↑ 1,5-fach Exposition gegenüber diesen

Nilotinib Lapatinib: Arzneimitteln und

Erlotinib AUC: ↑ 3,6-fach QT-Verlängerung.

Dabrafenib Nilotinib:

Cabozantinib AUC: ↑ 3,0-fach

Erlotinib:

AUC: ↑ 1,9-fach

Cmax: ↑ 1,7-fach

Dasatinib:↑ von Dasatinib-Plasmakonzentrationenbeobachtet

Dabrafenib:

AUC: ↑ 1,7-fach

Cmax: ↑ 1,3-fach

Cabozantinib

AUC: ↑ 1,4-fach

Cmax: ↔

Ibrutinib Ibrutinib: Nicht empfohlen aufgrund

AUC: ↑ 24-fach potenzieller Erhöhung der

Cmax: ↑ 29-fach Toxizität in Verbindung mit

Ibrutinib.

Crizotinib Crizotinib Nicht empfohlen aufgrund des

AUC: ↑ 3,2-fach Risikos einer

Cmax: ↑ 1,4-fach QT-Intervallverlängerung undschwerwiegendenunerwünschten Leberreaktionen.

Überwachung der QT-

Verlängerung bei gleichzeitiger

Bortezomib Bortezomib: Sorgfältige Überwachung.

Busulfan AUC: ↑ 1,4-fach Möglicherweise Anpassung der

Docetaxel Imatinib: Dosis für jedes Arzneimittel

Imatinib AUC: ↑ 1,4-fach erforderlich.

Cabazitaxel Cmax: ↑ 1,3-fach↑ von Docetaxel-Plasmakonzentrationenbeobachtet

Potenziell ↑ von Busulfan-

Cabazitaxel

AUC: ↑ 1,3-fach

Paclitaxel Paclitaxel: Sorgfältige Überwachung.

Keine Veränderung der Möglicherweise Anpassung der

Plasmakonzentration mit Paclitaxeldosis erforderlich.

Paclitaxel-Konzentrat nachgewiesen.

Keine Studien mit an Albumingebundenen Nanopartikeln durchgeführt.

Vincristin, Vinblastin Potenziell ↑ von Sorgfältige Überwachung, da(Vincaalkaloide) Vincaalkaloid-Plasmakonzentrationen. mögliche Ursache des früheren

Eintretens und/oderschwerwiegender

Nebenwirkungen.

Antipsychotika,

Angstlöser und

Hypnotika

Triazolam AUC: ↑ beobachtet Kontraindiziert aufgrund

Alprazolam Cmax: ↑ beobachtet Risikos potenziell verlängerter

Midazolam oral oder stärkerer Sedierung und

Atemdepression (siehe

Abschnitt 4.3).

Lurasidon Lurasidon: Kontraindiziert aufgrund

AUC: ↑ 9-fach erhöhten Risikos von

Cmax: ↑ 6-fach Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.3).

Pimozid Potenziell ↑ von Kontraindiziert aufgrund

Pimozid-Plasmakonzentrationen. Risikos schwerwiegenderkardiovaskulärer Ereignisseeinschließlich QT-Verlängerung(siehe Abschnitt 4.3).

Sertindol Potenziell ↑ von Kontraindiziert aufgrund

Sertindol-Plasmakonzentrationen. Risikos einer QT-Verlängerung(siehe Abschnitt 4.3).

Quetiapin Quetiapin: Kontraindiziert aufgrund

AUC: ↑ 6,2-fach potenzieller Erhöhung der

Cmax: ↑ 3,4-fach Toxizität in Verbindung mit

Quetiapin (siehe Abschnitt 4.3).

Haloperidol Potenziell ↑ von Nicht empfohlen aufgrund

Haloperidol-Plasmakonzentrationen. erhöhten Risikos einer

QT-Verlängerung undextrapyramidaler Symptome.

Möglicherweise Reduzierungder Haloperidoldosiserforderlich.

Reboxetin Reboxetin: Nicht empfohlen aufgrund der

AUC: ↑ 1,5-fach bei beiden schmalen therapeutischen Breite

Enantiomeren von Reboxetin.

Midazolam i.v. Midazolam: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 1,6-fach Möglicherweise Anpassung der

Dosis von Midazolam i.v.erforderlich.

Buspiron Potenziell ↑ von Sorgfältige Überwachung.

Buspiron-Plasmakonzentrationen. Möglicherweise Anpassung der

Buspirondosis erforderlich.

Aripiprazol Aripiprazol: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 1,6-fach Die Aripiprazoldosis ist auf

Cmax: ↑ 1,4-fach ungefähr die Hälfte derverschriebenen Dosis zureduzieren.

Risperidon Potenziell ↑ des AUC von Risperidon. Sorgfältige Überwachung.

Möglicherweise Anpassung der

Risperidondosis erforderlich.

Virostatika

Saquinavir Saquinavir: Kontraindiziert aufgrund(Saquinavir/Ritonavir AUC: ↔ Risikos einer QT-Verlängerung1000/100 mg zweimal Cmax: ↔ (siehe Abschnitt 4.3).täglich) Ketoconazol:

AUC: ↑ 2,7-fach

Cmax: ↑ 1,5-fach(CYP3A4-Enzymhemmung durch

Ritonavir)

Paritaprevir/Ombitasvir Paritaprevir: Kontraindiziert aufgrund des(Ritonavir) AUC: ↑2,2-fach erhöhten Risikos von

Cmax: ↑1,7-fach Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.3).

Ombitasvir:

AUC: ↑1,3-fach

Cmax: ↔

AUC: ↑2,1-fach

Cmax: ↑1,1-facht1/2: ↑ 4-fach

Nevirapin Ketoconazol: Nicht empfohlen

AUC: ↓ 0,28-fach

Cmax: ↓ 0,56-fach

Nevirapin: Plasmawerte: ↑ 1,15-1,28-fachim Vergleich mit historischer Kontrolle(CYP3A-Enzyminduktion)

Maraviroc Maraviroc: Sorgfältige Überwachung. Die

AUC: ↑ 5-fach Maravirocdosis ist auf 150 mg

Cmax: ↑ 3,4-fach zweimal täglich zu reduzieren.

Indinavir Indinavir (600 mg dreimal täglich): Sorgfältige Überwachung.

AUC= 0,8-fach Reduzierung der Indinavirdosis

Cmin: ↑ 1,3-fach auf 600 mg alle 8 Stunden ist in(Im Verhältnis zu Indinavir 800 mg Betracht zu ziehen.dreimal täglich allein)

Ritonavir Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von

AUC: ↑ 3,4-fach Ritonavir in Dosierung als

Cmax: ↑ 1,6-fach antiretrovirales Arzneimitteloder als pharmakokinetischer(CYP3A-Enzyminduktion) Verstärker ist eine Reduzierungder Ketoconazoldosis ist in

Betracht zu ziehen. (Siehe auch'Auswirkungen anderer

Arzneimittel auf die

Biotransformation von

Ketoconazole Esteve“).

Betablocker

Nadolol ↑ von Nadolol-Plasmakonzentrationen Sorgfältige Überwachung.

beobachtet Möglicherweise Anpassung der

Nadololdosis erforderlich.

Calciumkanalblocker

Felodipin AUC: ↑ beobachtet Kontraindiziert aufgrund

Nisoldipin Cmax: ↑ beobachtet erhöhten Risikos eines Ödemsund dekompensierter

Herzinsuffizienz (siehe

Abschnitt 4.3).

Andere Dihydropyridine Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen Sorgfältige Überwachung.

Verapamil dieser Arzneimittel Möglicherweise Anpassung der

Dihydropyridin- bzw.

Verapamildosis erforderlich.

Kardiovaskuläre

Arzneimittel,

Verschiedene

Ranolazin Ranolazin: Kontraindiziert aufgrund

AUC: ↑ 3,0 bis 3,9-fach Potenzials schwerwiegenderkardiovaskulärer Ereignisseeinschließlich QT-Verlängerung(siehe Abschnitt 4.3).

Bosentan Bosentan: Nicht empfohlen aufgrund

AUC: ↑ 2-fach Potenzials hepatischer Toxizität

Cmax: ↑ 2-fach (siehe Abschnitt 4.3).

Aliskiren Aliskiren: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 1,8-fach Möglicherweise Anpassung der

Aliskirendosis erforderlich.

Eplerenon Eplerenon: Kontraindiziert aufgrund

AUC: ↑ 5,5-fach erhöhten Risikos von

Hyperkaliämie und Hypotonie(siehe Abschnitt 4.3).

Magen-Darm-

Arzneimittel

Aprepitant Aprepitant: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 5-fach Möglicherweise Anpassung der

Aprepitantdosis erforderlich

Domperidon Domperidon: Nicht empfohlen aufgrund

AUC: ↑ 3,0-fach erhöhten Risikos einer

Cmax: ↑ 3,0-fach QT-Verlängerung.

Naloxegol Naloxegol Nicht empfohlen

AUC: ↑ 12,9-fach

Cmax: ↑ 9,6-fach

Immunosuppressiva

Everolimus Everolimus: Kontraindiziert aufgrund des

Sirolimus (Rapamycin) AUC: ↑ 15,3-fach starken Anstiegs der

Cmax: ↑ 4,1-fach Konzentrationen dieser

Sirolimus (Rapamycin): Arzneimittel (siehe

AUC: ↑ 10,9-fach Abschnitt 4.3).

Cmax: ↑ 4,4-fach

Temsirolimus Temsirolimus: Nicht empfohlen, sofern nicht

AUC: ↔ unbedingt notwendig.

Cmax: ↔ Sorgfältige Überwachung und

Tacrolimus Ciclesonid, aktiver Metabolit: möglicherweise Anpassung der

Ciclosporin AUC: ↑ 3,5-fach Dosis dieser Arzneimittel

Budesonid notwendig.

Ciclesonid Sonstige Arzneimittel↑ von Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel beobachtet

Dexamethason, Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen Sorgfältige Überwachung.

Fluticason, dieser Arzneimittel Möglicherweise Anpassung der

Methylprednisolon Dosis dieser Arzneimittelnotwendig.

Lipidsenker

Lovastatin, Simvastatin, Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen Kontraindiziert aufgrund

Atorvastatin* dieser Arzneimittel erhöhten Risikos von

Skelettmuskel-Toxizitäteinschließlich Rhabdomyolyse(siehe Abschnitt 4.3)

Atemwegstherapeutika

Salmeterol Salmeterol: Nicht empfohlen aufgrund

AUC: ↑ 15-fach erhöhten Risikos einer

Cmax: ↑ 1,4-fach QT-Verlängerung.

Urologische

Arzneimittel

Fesoterodin Fesoterodin, aktiver Metabolit: Nicht empfohlen aufgrund

Tolterodin AUC: ↑ 2,3-fach erhöhten Risikos einer

Solifenacin Cmax: ↑ 2,0-fach QT-Verlängerung.

Fesoterodin und Solifenacin:

Solifenacin: Kontraindiziert bei Patienten mit

AUC: ↑ 3,0-fach eingeschränkter Nierenfunktion(siehe Abschnitt 4.3).↑ von Tolterodin-Plasmakonzentrationenbeobachtet

Phosphodiesterase-(PDE5)-Hemmer

Sildenafil Tadalafil: Nicht empfohlen aufgrund

Tadalafil AUC: ↑ 4-fach erhöhten Risikos von

Vardenafil Cmax: ↑ 1,2-fach Nebenwirkungen.

Vardenafil: Vardenafil: Kontraindiziert bei

AUC: ↑ 10-fach männlichen Patienten über

Cmax: ↑ 4-fach 75 Jahre (siehe Abschnitt 4.3).

Potenziell ↑ von

Sildenafil-Plasmakonzentrationen

Sonstige

Tolvaptan ↑ von Tolvaptan-Plasmakonzentrationen Kontraindiziert aufgrundbeobachtet Anstiegs der

Plasmakonzentrationen (siehe

Abschnitt 4.3).

Mizolastin Potenziell ↑ von Plasmakonzentrationen Kontraindiziert aufgrund

Halofantrin dieser Arzneimittel Potenzials schwerwiegenderkardiovaskulärer Ereignisseeinschließlich QT-Verlängerung(siehe Abschnitt 4.3).

Colchicin ↑ von Colchicin-Plasmakonzentrationen Nicht empfohlen aufgrundbeobachtet potenziellen Anstiegs der

Toxizität im Zusammenhang mit

Colchicin.

Kontraindiziert bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion(siehe Abschnitt 4.3).

Cinacalcet Cinacalcet: Sorgfältige Überwachung.

AUC: ↑ 2-fach Möglicherweise Anpassung der

Cmax: ↑ 2-fach Cinacalcetdosis erforderlich.

Ebastin ↑ von Ebastin-Plasmakonzentrationen Nicht empfohlen aufgrundbeobachtet erhöhten Risikos einer

* Rosuvastin ist kein CYP3A4-Substrat. Ketoconazol verursachte keine Veränderungen der Pharmakokinetik von

Rosuvastin, daher ist einer Erhöhung der Toxizität von Rosuvastin durch gemeinsame Gabe von Ketoconazol und

Rosuvastin unwahrscheinlich. Andere Statine, die keine CYP3A4-Substrate sind (Pravastatin und Fluvastatin), könnenzusammen mit Ketoconazol gegeben werden.

Für die Einnahme von Ketoconazol zusammen mit Alkohol wurde in Ausnahmefällen eine Disulfiram-ähnliche Reaktion mit Hitzewallungen, Ausschlag, peripherem Ödem, Übelkeit und Kopfschmerzen berichtet.

Alle Symptome verschwanden innerhalb weniger Stunden vollständig.

Die gemeinsame Gabe von Ketoconazol und Pasireotid wird nicht empfohlen, da diese Kombination bei

Patienten mit bekannten Herzrhythmuserkrankungen zu einer QT-Verlängerung führen kann.

Es liegt kein Nachweis dafür vor, dass eine Wechselwirkung zwischen Ketoconazol und anderen

Steroidogenese-Hemmern (d. h. Metyrapon) besteht.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ketoconazol bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Aus den präklinischen Daten geht hervor, dass Ketoconazol die Plazentaschranke passiert und teratogen wirkt.

Es besteht eine Gegenanzeige zu Ketoconazol während der Schwangerschaft und Ketoconazol darf vongebärfähigen Frauen nicht ohne die gleichzeitige Anwendung einer wirksamen

Empfängnisverhütungsmethode eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Da Ketoconazol mit der Muttermilch ausgeschieden wird, dürfen in Behandlung befindliche Mütter währendder Behandlung mit Ketoconazole Esteve nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

In Tierversuchen wurden Auswirkungen auf männliche und weibliche reproduktionsbiologische Parameterfestgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Ketokonazol hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten sind auf die Möglichkeit des Auftretens von Schwindelgefühl und Schläfrigkeitaufmerksam zu machen (siehe Abschnitt 4.8) und sind darauf hinzuweisen, keine Fahrzeuge zu führen oder

Maschinen zu bedienen, falls eines dieser Symptome auftritt.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Nebennierenrindeninsuffizienz, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,

Durchfall, Juckreiz, Ausschlag und Zunahme hepatischer Enzyme.

Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist Hepatotoxizität, primär in Form von akuter hepatozellulärer

Toxizität, sie kann jedoch auch zu cholestatischer Erkrankung oder einem gemischten Toxizitätsmuster führen.

ASAT, ALAT, γ-GT, Bilirubin und alkalische Phosphatase sind während der Behandlung in kurzen Abständenzu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Sicherheit von Ketoconazol wurde auf der Grundlage der veröffentlichten Literatur und der Anwendungvon Ketoconazol als antimykotisches Arzneimittel bewertet.

Die untenstehend in Tabelle 2 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen klassifiziert. Die

Häufigkeitseinstufung entspricht der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitseinstufungen werden die Nebenwirkungen nach ihrer Schwere inabsteigender Reihenfolge angeordnet.

Tabelle 2: Häufigkeit von in der Literatur genannten Nebenwirkungen und deutlichen Laborauffälligkeiten beierwachsenen und jugendlichen Patienten

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich Thrombozytopenie

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Allergische Zustände einschließlichanaphylaktischer Schock, anaphylaktoide

Reaktion und anaphylaktische Reaktion und

Endokrine Erkrankungen Häufig Nebennierenrindeninsuffizienz

Stoffwechsel- und Nicht bekannt Alkoholunverträglichkeit, Anorexie,

Ernährungsstörungen gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Schlaflosigkeit, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit

Nicht bekannt Erhöhter Schädelinnendruck (Papillenödem,

Schwellung der Fontanelle), Parästhesie

Augenerkrankungen Nicht bekannt Photophobie

Erkrankungen der Atemwege, des Nicht bekannt Epistaxis

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Häufig Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Diarrhö

Nicht bekannt Dyspepsie, Flatulenz, Verfärbung der Zunge,

Mundtrockenheit, Dysgeusie

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Leberwerte anormal

Selten Schwerwiegende Hepatotoxizitäteinschließlich Ikterus, Hepatitis, hepatischer

Nekrose, Leberzirrhose, Leberversageneinschließlich Fällen mit Notwendigkeit einer

Transplantation oder tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Häufig Pruritus, Ausschlag

Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Urtikaria, Alopezie

Nicht bekannt Photosensibilität, Erythema multiforme,

Dermatitis, Erythem, Xerodermie

Skelettmuskulatur-, Nicht bekannt Myalgie, Arthralgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nicht bekannt Menstruationsstörungen, Azoospermie,

Geschlechtsorgane und der Erektionsstörungen, Gynäkomastie

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich Asthenie

Beschwerden am Anwendungsort

Sehr selten Pyrexie

Nicht bekannt Peripheres Ödem, Unwohlsein,

Hitzewallungen

Untersuchungen Sehr häufig Leberenzymzunahme

Gelegentlich Abnahme der Thrombozytenzahl

Nicht bekannt Vorübergehende Abnahme von

Testosteronkonzentrationen

Durch Behandlung mit Ketoconazol verursachte schwere Hepatotoxizität ist selten (1/15.000). Es wurdenhauptsächlich akute hepatozelluläre Erkrankungen sowie cholestatische Erkrankungen oder ein gemischtes

Toxizitätsmuster beobachtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden insbesondere berichtet, wenn die

Behandlung trotz erhöhter Leberenzymwerte fortgesetzt wurde. Erhöhte Leberenzymwerte (≤ 5N und > 5N)wurden bei ~13.5 % bzw. ~2.5 % der Patienten hauptsächlich während der ersten 6 Behandlungsmonatefestgestellt. Die Leberenzymwerte gingen nach Verringerung der Dosis oder Entzug von Ketoconazolinnerhalb 2-12 Wochen auf normales Niveau zurück. Hepatotoxizität scheint nicht dosisabhängig zu sein. Allepotenziellen begleitenden Faktoren von Hepatotoxizität sowie vor Beginn der Behandlung mit Ketoconazolfestgestellte anormale Leberenzymwerte sind vor der Erwägung einer Behandlung mit Ketoconazol zuberücksichtigen. Ketoconazol darf nicht gegeben werden, wenn die Leberenzymwerte um mehr als das 2-facheüber der Obergrenze der Normalwerte liegen oder falls andere hepatotoxische Arzneimittel gegeben werden.

Eine Überwachung der Leberenzymwerte hat während des ersten Behandlungsmonats einmal wöchentlich undwährend der anschließenden 6 Monate einmal im Monat zu erfolgen. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte

Leberenzymwerte, welche die Obergrenze der normalen Konzentration um weniger als das Dreifacheübersteigen, ist eine häufigere Beobachtung der Leberfunktion durchzuführen und die Tagesdosis ummindestens 200 mg zu verringern. Im Fall eines Anstiegs auf erhöhte Leberenzymwerte, welche die

Obergrenze der normalen Konzentration um mehr als das Dreifache übersteigen, ist die Behandlung mit

Ketoconazol umgehend auszusetzen und aufgrund der Gefahr einer schwerwiegenden Hepatotoxizität nichtwiederaufzunehmen.

Nebennierenrindeninsuffizienz

Eine Nebennierenrindeninsuffizienz kann bei Behandlung mit Ketoconazol ohne Corticosteroid-Substitution(Block-only-Therapie) oder bei unzureichender Glucocorticoid-Ersatzbehandlung (bei

Block-and-Replace-Therapie) auftreten. Patienten sind hinsichtlich der Anzeichen und Symptome eines

Hypocortisolismus (z. B. Schwächegefühl, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie,

Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie oder Hypoglykämie) zu überwachen und aufzuklären. Eine

Nebennierenrindeninsuffizienz kann durch periodische klinische Bewertung und Überwachung der

Plasma-/Serum- oder Speichel-Cortisolwerte festgestellt werden. Im Fall einer Nebennierenrindeninsuffizienzist die Behandlung mit Ketoconazole Esteve vorübergehend auszusetzen oder die Dosis sollte reduziert werdenund, falls nötig, ist zusätzlich eine Corticosteroid-Substitutionstherapie zu beginnen.

Hepatotoxizität tritt bei Jugendlichen möglicherweise häufiger auf als bei Erwachsenen. Von 24 in der

Literatur genannten mit Ketoconazol behandelten pädiatrischen Patienten entwickelten zwei eineschwerwiegende Hepatotoxizität. Ein 14 Jahre altes Mädchen, das aufgrund eines Cushing-Syndroms mit200 mg Ketoconazol zweimal täglich behandelt wurde, zeigte einen Monat später Ikterus, Fieber, Anorexie,

Übelkeit und Erbrechen. Die Behandlung mit Ketoconazol wurde abgebrochen, jedoch verschlechterte sich ihr

Zustand rapide und sie starb. Ein 17 Jahre altes Mädchen, das aufgrund eines Nebennierenkarzinoms mit

Lebermetastasen mit 1.200 mg/Tag Ketoconazol behandelt wurde, zeigte während 22 Tagen veränderte

Leberfunktionswerte. Nach dem Entzug von Ketoconazol gingen die Leberenzymwerte binnen 3 Wochen auf

Normalniveau zurück (Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörigevon Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang Vaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein Gegenmittel zu Ketoconazol ist nicht bekannt. Die maximale Dosis für die Behandlung eines

Cushing-Syndroms ist 1.600 mg/Tag.

Die Behandlung im Fall einer versehentlichen Überdosierung besteht aus unterstützenden Maßnahmen.

Innerhalb der ersten Stunde nach dem Einnehmen kann eine Magenspülung erfolgen. Sofern als geeigneteingeschätzt, kann Aktivkohle gegeben werden.

Falls Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz vorliegen, ist zusätzlich zu den allgemeinen Maßnahmenzur Beseitigung des Arzneimittels und der Reduzierung von dessen Absorption umgehend eine 100 mg-Dosis

Hydrocortison zusammen mit Kochsalz- und Glucose-Infusionen zu geben. Hierbei ist eine sorgfältige

Überwachung notwendig: Blutdruck und Wasser-Elektrolyt-Haushalt sind für mehrere Tage zu überwachen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: CORTICOSTEROIDE ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG,

Anticorticosteroide, ATC-Code: H02CA03

Ketokonazol ist ein Steroidogenese-Hemmer. Ketoconazol ist ein Imidazol-Derivat, das aufgrund seiner

Eigenschaft als Cytochrom-P450-Enzymhemmer in der Nebenniere ein starker Cortisolsynthese-Hemmer ist.

Ketoconazol hemmt primär die Aktivität von 17α-Hydroxylase, es hemmt aber auch die Schritte der11-Hydroxylierung und bei höherer Dosierung die Cholesterinseitenketten-Spaltungsenzyme. Aus diesem

Grund ist Ketoconazol ein Cortison- und Aldosteronsynthese-Hemmer. Ketoconazol ist auch eine starker

Hemmer der Androgensynthese, da es die Aktivität von C17-20-Lyase in der Nebenniere und auch in

Leydig-Zellen hemmt.

Neben der die Nebennierenfunktion hemmenden Wirkung kann Ketoconazol auch direkte Auswirkungen aufkortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom haben.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ketoconazol bei der Behandlung von Cushing-Syndromen sämtlicher

Ursachen wurden durch mehrere veröffentlichte retrospektive Studien, Auswertungen von Patientendaten und

Fallberichte beschrieben. Die Kontrolle von Cortisolwerten entweder in Serum/Plasma oder im Urin wurdezusammen mit der Bewertung klinischer Symptome des Cushing-Syndroms zur Bewertung der Wirksamkeitder Behandlung herangezogen. Mehr als 800 Patienten wurden bei unterschiedlicher Behandlungsdauer undunterschiedlichen Behandlungsmodalitäten mit Ketoconazol behandelt. Ungefähr 200 Patienten wurden fürmehr als 6 Monate behandelt, einige von ihnen sogar mehrere Jahre lang.

Die Werte von freiem Cortisol im Urin konnten bei ungefähr 50 % der mit Ketoconazol behandelten Patientennormalisiert werden. Die Ansprechraten schwankten zwischen 43 und 80 % je nach Untersuchung und den

Kriterien zur Definition eines Ansprechens. Ungefähr 75 % der Patienten erzielten eine Abnahme von mehrals 50 % der Werte von freiem Cortisol im Urin bei Behandlung mit Ketoconazol im Vergleich zu den Wertenvor Beginn der Behandlung.

Ketoconazol wurde sowohl als einzige medikamentöse Therapie als auch in Kombination mit anderen

Arzneimitteln, hauptsächlich Metyrapon, eingesetzt, um Patienten mit schwerwiegenderer Erkrankung zubehandeln, bei unvollständiger Reaktion auf einen einzelnen Wirkstoff oder bei erforderlicher Reduzierungder Dosis mindestens eines der Arzneimittel zur Verbesserung der Toleranz. Ketoconazol wurde auch in

Verbindung mit anderen Therapien einschließlich chirurgischer Eingriffe und Strahlentherapie der Hypophyseangewandt. Insgesamt stellte sich Ketoconazol als wirksames Arzneimittel für die Normalisierung von

Cortisolwerten bei Cushing-Syndromen sämtlicher Ursachen heraus und bei Verträglichkeit kann die

Behandlung mit Ketoconazol über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden.

Escape-Phänomen

Bei ca. 10 bis 15 % der mit Ketoconazol behandelten Patienten wird ein 'Escape-Phänomen“ beobachtet,wodurch eine langfristige klinische und biochemische Nachsorge dieser Patienten erforderlich wird. Falls einsolches Phänomen auftritt, kann eine weitere Erhöhung der Dosierung zur Aufrechterhaltung der Cortisolwerteim normalen Bereich erforderlich sein.

Anwendung bei Cushing-Syndrom

Aus der Literatur sind Daten von 535 Patienten mit Cushing-Syndrom verfügbar, die mit Ketoconazolbehandelt wurden, sowie 13 Einzelfallberichte. In einer in mehreren französischen Einrichtungendurchgeführten retrospektiven Studie wurden 200 Patienten mit Cushing-Syndrom zwischen 1995 und 2012begleitet. Bei der letzten Visite waren die Werte bei 78 Patienten (49,3 %) unter Kontrolle, bei 37 Patienten(23,4 %) teilweise unter Kontrolle mit einer mindestens 50 %-igen Abnahme des freien Cortisols im Urin(ohne Normalisierung) und bei 43 Patienten (27,2 %) waren die Werte unverändert. Bei der letzten

Nachsorgeuntersuchung waren die klinischen Krankheitsanzeichen bei 74 von 134 Patienten (55,2 %)verbessert, bei 36 von 90 Patienten bestand eine Hypertonie (40 %), bei 10 von 26 Patienten eine

Hypokaliämie (38,4 %) und bei 23 von 39 Patienten ein Diabetes mellitus (59 %).

Anwendung bei ektopem adrenokortikotropen Hormon (ACTH)-Syndrom

Es wurden Daten von 91 Patienten mit ektopem ACTH-Syndrom ausgewertet, die mit Ketoconazol behandeltwurden, sowie 18 Einzelfallberichte. In einer kanadischen Studie zeigte sich bei 10 von 12 auswertbaren

Patienten (von insgesamt 15) eine Abnahme der Werte von freiem Cortisol im Urin, jedoch trat lediglich beifünf Patienten eine vollständige Linderung bei einer Ketoconazol-Dosierung zwischen 400 und 1200 mg/Tagein. Klinische Verbesserungen von Hypokaliämie, metabolischer Alkalose, Diabetes mellitus und Hypertonietraten auch bei Ausbleiben einer vollständigen hormonellen Reaktion ein.

Anwendung bei ACTH-unabhängigem Cushing-Syndrom

Aus der Literatur sind Daten von 17 Patienten mit Nebennierentumoren und von 2 Patienten mit primärernodulärer adrenaler Hyperplasie (NAH) verfügbar, die mit Ketoconazol behandelt wurden, sowie17 Einzelfallberichte zu Patienten mit gut- oder bösartigen Tumoren oder NAH und 2 pädiatrische Fälle eines

McCune-Albright-Syndroms. Bei den meisten Patienten trat nach Beginn der Behandlung eine Verbesserungder klinischen Symptome ein. Jedoch war bei einigen Fällen von Patienten mit Nebennierenrindenkarzinomdie Verbesserung des Hypercortisolismus bei der Behandlung mit Ketoconazol begrenzt.

Aus der Literatur sind Daten von 24 pädiatrischen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom verfügbar, diemit Ketoconazol behandelt wurden, davon 16 Patienten über 12 Jahre und 8 Patienten unter 12 Jahre.

Die Behandlung pädiatrischer Patienten mit Ketoconazol führte zu einer Normalisierung der Werte von freiem

Cortisol im Urin und klinischer Verbesserung einschließlich Erholung der Wachstumsrate und der

Gonadenfunktion, Normalisierung des Blutdrucks, der Anzeichen des Cushing-Syndroms und des

Gewichtsverlusts in der Mehrzahl der Fälle. Die bei Jugendlichen über 12 Jahren angewandte Dosierung warähnlich der Dosierung bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom.

Ketoconazol ist ein schwach dibasischer Wirkstoff und benötigt daher Säure zur Auflösung und Resorption.

Mittlere Plasma-Spitzenkonzentrationen von ca. 3,5 µg/ml werden innerhalb 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabeeiner einzelnen Dosis von 200 mg bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit erreicht.

Cmax und AUC nehmen überproportional zur Dosis zu. Bei stabilem Zustand wurden mittlere

Spitzenkonzentrationen von 1,7 µg/ml bis 15,6 µg/ml für tägliche Gesamtdosierungen zwischen 200 mg und1.200 mg berichtet.

In vitro erfolgt ca. 99 % der Plasmaproteinbindung hauptsächlich an die Albuminfraktion. Ketoconazol wirdim Gewebe weitläufig verteilt; jedoch erreicht nur ein vernachlässigbarer Anteil von Ketoconazol den Liquorcerebrospinalis.

Ketoconazol wird extensiv in eine große Anzahl inaktiver Metaboliten metabolisiert. In-vitro-Studien habengezeigt, dass CYP3A4 das wichtigste an der Biotransformation von Ketoconazol beteiligte Enzym ist.

Die wichtigsten identifizierten Biotransformationswege sind Oxidierung und Abbau der Imidazol- und

Piperazinringe, oxidative O-Dealkylierung und aromatische Hydroxylierung.

Ketoconazol ist ein starker CYP3A4- und P-gp-Hemmer. Für Ketoconazol konnte keine Selbstauslösung der

Biotransformation nachgewiesen werden.

Die Plasmaelimiation ist biphasisch, mit einer Halbwertszeit von 2 Stunden während der ersten 10 Stundenund 8 Stunden danach. Die Halbwertszeit von Ketoconazol erhöht sich mit der Dosierung und der Länge der

Behandlung. Bei Dosierungen > 400 mg/Tag wurden Halbwertszeiten von 3 bis 10 Stunden berichtet.

Ungefähr 13 % der Dosis wird im Urin ausgeschieden, davon 2 bis 4 % als unverändertes Arzneimittel. Der

Haupteliminationsweg ist mittels Gallensekret in den Intestinaltrakt.

Auf der Grundlage begrenzter Daten sind die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax und Halbwertszeit)von Ketoconazol für Dosierungen von 5 bis 10 mg/kg/Tag, ungefähr täglichen Dosierungen von 200-800 mgentsprechend, bei pädiatrischen wie erwachsenen Patienten ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Ketoconazol zeigte bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine signifikante

Abweichung im Vergleich zu gesunden Probanden.

Es wurde keine formale Bewertung der Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Ketoconazolvorgenommen. Es sind keine Daten verfügbar, die auf eine Notwendigkeit einer spezifischen Dosisanpassungfür diese Patientengruppe hindeuten würden.

In-vitro-Daten zeigen, dass Ketoconazol ein starker Hemmer von OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 und

OCT2 und in einem geringeren Ausmaß von OAT1 und BSEP ist. Die Hemmung dieser unterschiedlichen

Transporter bei klinisch relevanten Ketoconazolkonzentrationen kann nicht ausgeschlossen werden.

Das toxikologische Profil von Ketoconazol wurde aus Langzeitstudien mit Ratten und Hunden erstellt.

Knochenbrüchigkeit und Beinbrüche wurden bei Ratten berichtet, jedoch bei anderen Spezies nicht festgestellt.

In Übereinstimmung mit der pharmakologischen Wirkung von Ketoconazol wurden Auswirkungen auf

Nebenniere und Gonaden bei Ratten und Hunden festgestellt.

Erhöhte Leberenzymwerte und histologische Veränderungen der Leber, bestehend aus dosisabhängiger

Lipofuscin-Akkumulation in Hepatozyten wurden nach wiederholter Gabe von Ketoconazol bei Ratten und

Hunden festgestellt.

Elektrophysiologische Studien haben gezeigt, dass Ketoconazol die schnell aktivierende Komponente desverzögerten kardialen Gleichrichter-Kaliumstroms hemmt, die Dauer des Aktionspotenzials verlängert undmöglicherweise das QT-Intervall verlängert. Jedoch wurden keine EKG-Veränderungen bei Hunden beitäglichen Dosierungen von bis zu 40 mg/kg bei 12-monatiger Gabe verzeichnet.

Ketoconazol war in vitro und in vivo nicht genotoxisch. Jedoch konnte das genotoxische Potenzial für dasvorgeschlagene Dosierungsschema bei der Behandlung eines endogenen Cushing-Syndroms nicht ermitteltwerden. Ketoconazol ist nicht krebserregend.

In Fortpflanzungsstudien beeinträchtigte Ketoconazol die Fertilität männlicher wie weiblicher Exemplare.

Dosierungen von 25 mg/kg oder höher bei männlichen Ratten und Hunden führten zu Abnormalitäten des

Spermas und zu geringerer Fertilität bei Ratten. Ketoconazol in Dosierungen bis zu 40 mg/kg hatte keine

Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten, während Dosierungen von 75 mg/kg oder höher die

Trächtigkeitsrate und die Anzahl der Implantationsstellen verringerte. Dosierungen von 80 und 160 mg/kgverhinderten die Ovulation bei juvenilen Ratten. Ketoconazol in Dosierungen von 40 mg/kg/Tag und höherführt nachweislich zu Embryotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen. Beobachtete teratogene

Auswirkungen waren hauptsächlich Skelettanomalien einschließlich Gaumenspalte, Brachydaktylie,

Ektrodaktylie und Syndaktylie. Eine Behandlung juveniler Ratten für 30 Tage, beginnend im Alter von21 Tagen, verzögerte das Eintreten der Pubertät. Auswirkungen auf die menschliche Fortpflanzung könnennicht ausgeschlossen werden.

Studien mit trächtigen Ratten und Meerschweinchen mit 3H-Ketoconazol weisen darauf hin, dass Ketoconazoldie Plazentaschranke passiert.

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Povidon

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/Aluminium-Blisterpackung à 10 Tabletten

Packungsgrößen mit 60 Tabletten (6 Blisterpackungen à 10 Tabletten).

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de La Zona Franca 109 Planta 408038 Barcelona

Spanien

EU/1/14/965/001

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31 Juli 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.