KESIMPTA 20mg 50mg / ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține ofatumumab 20 mg în soluție 0,4 ml (50 mg/ml).

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut conține ofatumumab 20 mg în soluție 0,4 ml (50 mg/ml).

Ofatumumab este un anticorp monoclonal complet uman, produs într-o linie de celule murine (NS0), prin tehnologie de ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție injectabilă (injecție) în stilou injector preumplut (Stilou Sensoready)

Soluția este limpede până la ușor opalescentă și incoloră până la ușor galben-maronie.

Kesimpta este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcție de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigațiilor de imagistică medicală (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea afecțiunilor neurologice.

Doza recomandată este de ofatumumab 20 mg, administrată prin injectare subcutanată cu:

* doză inițială în săptămânile 0, 1 și 2, urmată de

* doză lunară ulterioară, începând cu săptămâna 4.

Dacă o injecție este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără a aștepta momentul următoarei doze programate. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele de timp recomandate.

Adulți cu vârsta de 55 ani și peste această vârstă

Nu au fost efectuate studii la pacienții cu SM cu vârsta de peste 55 ani. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu vârsta de peste 55 ani (vezi pct. 5.2).

Nu se anticipează ca pacienții cu insuficiență renală să necesite o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Nu se anticipează ca pacienții cu insuficiență hepatică să necesite o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea administrării Kesimpta la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Acest medicament este pentru auto-administrare de către pacient prin injectare subcutanată.

Locurile obișnuite pentru administrarea injecțiilor subcutanate sunt abdomenul, coapsele și partea superioară a brațului.

Prima injecție trebuie administrată sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății(vezi pct. 4.4).

Instrucțiuni detaliate privind administrarea sunt furnizate în prospect.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu status imunocompromis sever (vezi pct. 4.4).

Infecție activă severă până la rezolvarea acesteia (vezi pct. 4.4).

Neoplazie activă cunoscută.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții asociate administrării injecției

Pacienții trebuie informați că reacții sistemice asociate administrării injecției (RSAAI) ar putea apărea în decurs de 24 ore și, cu precădere, după prima injecție (vezi pct. 4.8). Simptomele cel mai frecvent observate în studiile clinice privind SMR includ febră, cefalee, mialgie, frisoane, fatigabilitate, greață și vărsături şi au fost predominant (99,8%) de severitate uşoară până la moderată. În studiile clinice privind SMR nu au fost raportate reacții (sistemice) asociate administrării injecției care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.8).

Alte reacții sistemice asociate administrării injecției raportate după punerea pe piaţă includ erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee şi angioedem (de exemplu, edem al limbii, edem faringian sau laringian) şi cazuri rare care au fost raportate ca anafilaxie. Deși au existat unele cazuri care au fost grave și au dus la întreruperea tratamentului cu ofatumumab, au existat și cazuri grave în care pacienții au putut continua tratamentul cu ofatumumab fără incidente suplimentare.

Unele simptome ale reacțiilor sistemice asociate administrării injecției pot să nu se distingă clinic de reacţiile acute de hipersensibilitate de tip 1 (mediate de IgE). O reacţie de hipersensibilitate poate apărea în timpul oricărei injectări, deși, de obicei, nu este prezentă la prima injecţie. Pentru injecțiile ulterioare, simptomele mai severe decât cele prezentate anterior sau noile simptome severe ar trebui să determine luarea în considerare a unei reacții de hipersensibilitate potențiale. Pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută mediată de IgE la ofatumumab nu trebuie trataţi cu ofatumumab (vezi pct. 4.3).

În studiile clinice privind SMR, a fost observat numai un beneficiu limitat al administrării prealabile a tratamentului cu corticosteroizi. Dacă apar, pentru reacțiile asociate administrării injecției se poate administra tratament simptomatic. Așadar, nu este necesar tratament prealabil.

Simptomele (locale) reacțiilor la locul de administrare a injecției, observate în studiile clinice, au inclus eritem, edem, prurit și durere (vezi pct. 4.8).

Prima injecție trebuie administrată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, cu instruire adecvată (vezi pct. 4.2).

Se recomandă evaluarea imunității pacientului înainte de începerea terapiei.

Având în vedere modul său de acțiune și experiența clinică disponibilă, ofatumumab poate prezenta risc crescut de infecții (vezi pct. 4.8).

Administrarea trebuie întârziată la pacienții cu o infecție activă până la rezolvarea infecției.

Ofatumumab nu trebuie administrat la pacienții sever imunocompromiși (de exemplu, neutropenie sau limfopenie semnificative).

Dat fiind că, la pacienții tratați cu anticorpi anti-CD20, alte terapii SM și ofatumumab la doze semnificativ mai mari în indicații oncologice, a fost observată infecție cu virusul John Cunningham (JC), care a determinat apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP), medicii trebuie să fie vigilenți și să identifice antecedente medicale ale LMP și orice simptome clinice sau rezultate ale examenului RMN care pot sugera apariția LMP. Dacă se suspicionează LMP, tratamentul cu ofatumumab trebuie suspendat până la excluderea existenței LMP.

Reactivarea virusului hepatitei B

La pacienții tratați cu anticorpi anti-CD20, a avut loc reactivarea hepatitei B, care, în unele cazuri a determinat apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.

Pacienții cu hepatită B activă nu trebuie tratați cu ofatumumab. Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuat un screening pentru HBV la toți pacienții. Ca investigație minimă, screening-ul trebuie să includă un test de antigen de suprafață pentru hepatita B (HBsAg) și un test de anticorpi pentru hepatita B (HBcAb). Acestea pot fi completate cu alți marker adecvați conform recomandărilor locale.

Pacienții cu rezultate serologice pozitive pentru hepatita B (HBsAg sau HBcAb) trebuie să consulte un medic specialist în afecțiunile hepatice înainte de începerea tratamentului. Aceștia trebuie monitorizați și tratați în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B.

Tratamentul pacienților sever imunocompromiși

Pacienții sever imunocompromiși nu trebuie tratați până când tulburările imunitare nu se rezolvă (vezi pct. 4.3).

Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ofatumumab, cu excepția corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recidivelor.

Trebuie administrate toate vaccinurile în conformitate cu recomandările privind imunizările, cu minimum 4 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile vii sau vii atenuate și, oricând este posibil, cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile inactivate.

Ofatumumab poate afecta eficacitatea vaccinurilor inactivate.

Siguranța vaccinării cu vaccinuri vii sau vii atenuate, după tratamentul cu ofatumumab, nu a fost studiată. Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată în timpul tratamentului și după întreruperea definitivă a acestuia, până la refacerea numărului de limfocite B (vezi pct. 4.5).

Timpul median până la revenirea numărului de limfocite B la limita normală inferioară (LNI, definită ca fiind 40 celule/µl) sau la valoarea inițială este de 24,6 săptămâni după întreruperea administrării tratamentului, pe baza datelor din studiile de fază 3 (vezi pct. 5.1).

Vaccinarea sugarilor născuți de mame tratate cu ofatumumab în timpul sarcinii

La sugarii născuți de mame cărora li s-a administrat ofatumumab în timpul sarcinii, nu trebuie administrate vaccinuri vii sau vii atenuate înainte de confirmarea refacerii numărului de limfocite B.

Depleția limfocitelor B la acești sugari poate crește riscurile asociate cu vaccinurile vii sau vii atenuate.

Vaccinurile inactivate pot fi administrate conform recomandărilor de mai sus, înainte de recuperarea depleției de limfocite B. Totuși, trebuie avută în vedere evaluarea răspunsurilor imunitare la vaccinuri, inclusiv consultarea unui medic specialist, pentru a stabili dacă a fost obținut un răspuns imun protector (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile, deoarece nu sunt anticipate interacțiuni prin intermediul enzimelor citocromului P450, altor enzime metabolizate sau transportorilor.

Nu au fost investigate siguranța și capacitatea de a determina un răspuns primar sau anamnestic (reamintire) la imunizarea cu vaccinuri vii, vii atenuate sau inactivate, în timpul tratamentului cu ofatumumab. Răspunsul la imunizare poate fi afectat atunci când are loc depleția limfocitelor B. Se recomandă ca pacienții să finalizeze imunizarea înainte de începerea terapiei cu ofatumumab (vezi pct. 4.4).

Alte terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare

Trebuie avut în vedere riscul apariției efectelor suplimentare la nivelul sistemului imunitar când se administrează terapii imunosupresoare concomitent cu ofatumumab.

La începerea tratamentului cu ofatumumab, după alte terapii imunosupresoare cu efecte imunitare prelungite sau la începerea altor terapii imunosupresoare, cu efecte imunitare prelungite după administrarea ofatumumab, trebuie avute în vedere durata și modul de acțiune a acestor medicamente, date fiind efectele imunosupresoare suplimentare posibile (vezi pct. 5.1).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficace de contracepție (metode care au ca rezultat o rată de apariție a sarcinii de sub 1%) în timpul administrării Kesimpta și timp de 6 luni după ultima administrare a Kesimpta.

Există date limitate, provenite din utilizarea ofatumumab la femei gravide. Pe baza datelor din studiile la animale, ofatumumab poate traversa bariera placentară și poate determina depleția limfocitelor B la făt (vezi pct. 5.3). Nu s-a observat teratogenitate după administrarea intravenoasă a ofatumumab la maimuțe gestante în timpul organogenezei.

S-au raportat depleție tranzitorie a limfocitelor B periferice și limfocitopenie la sugarii mamelor expuse la alți anticorpi anti-CD20 în timpul sarcinii. Nu se cunosc durata posibilă a depleției limfocitelor B la sugarii expuși la ofatumumab in utero și impactul depleției limfocitelor B asupra siguranței și eficacității vaccinurilor (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul cu ofatumumab trebuie evitat în timpul sarcinii dacă posibilul beneficiu nu depășește posibilul risc pentru făt.

Pentru a contribui la determinarea efectelor ofatumumab la femei gravide, profesioniștii din domeniul sănătății sunt încurajați să raporteze toate cazurile de sarcină și complicații care apar în timpul tratamentului sau în decurs de 6 luni de la ultima doză de ofatumumab către reprezentanța locală a deținătorului autorizației de punere pe piață pentru a permite monitorizarea acestor paciente prin

Programul de monitorizare intensivă a rezultatelor sarcinii (PRegnancy outcomes Intensive

Monitoring programme [PRIM]). Suplimentar, toate evenimentele adverse din sarcină trebuie raportate prin intermediul sistemului național de raportate, menționat în Anexa V.

Nu a fost studiată utilizarea ofatumumab la femei în timpul alăptării. Nu se cunoaște dacă ofatumumab este eliminat în laptele uman. La om, eliminarea anticorpilor IgG în lapte apare în primele câteva zile de la naștere, scăzând către concentrații mici curând după aceea. În consecință, nu poate fi exclus un risc la copilul alăptat în această perioadă scurtă de timp. Ulterior, ofatumumab poate fi utilizat în timpul alăptării dacă acest lucru este clinic necesar. Totuși, dacă pacientei i s-a administrat ofatumumab până în ultimele câteva luni de sarcină, alăptarea poate fi începută imediat după naștere.

Nu există date privind efectul ofatumumab asupra fertilității la om.

Datele non-clinice nu au indicat riscuri posibile la om pe baza parametrilor de fertilitate la masculi și femele, evaluați la maimuțe.

Kesimpta nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai importante și frecvent raportate reacții adverse sunt infecții ale căilor respiratorii superioare (39,4%), reacții sistemice asociate injectării (20,6%), reacții la locul de administrare (10,9%) și infecții ale tractului urinar (11,9%) (vezi pct. 4.4 și subpunctul de mai jos 'Descrierea anumitor reacții adverse” pentru detalii suplimentare).

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse care au fost raportate în asociere cu utilizarea ofatumumab în studii clinice pivot privind SMR și din experiența de după punerea pe piață sunt enumerate în baza de date MedDRA clasificate pe aparate, sisteme şi organe în Tabelul 1. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. În plus, frecvența care corespunde fiecărei reacții adverse se bazează pe următoare convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Foarte frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioare1

Infecții ale tractului urinar2

Frecvente Herpes oral

Cu frecvență Reacții de hipersensibilitate3 necunoscută

Foarte frecvente Reacții (locale) la locul de administrare a injecției

Foarte frecvente Reacții (sistemice) asociate injecției

Frecvente Greață, vărsături4

Frecvente Valori scăzute ale imunoglobulinemiei sanguine M 1 A fost avută în vedere clasificarea terminologiei agreate pentru stabilirea frecvenței reacțiilor adverse.

Aceasta include: rinofaringită, infecție a căilor respiratorii superioare, gripă, sinuzită, faringită, rinită, infecții virale ale căilor respiratorii superioare, amigdalită, sinuzită acută, faringoamigdalită, laringită, faringită streptococică, rinită virală, sinuzită bacteriană, amigdalită bacteriană, faringită virală, amigdalită virală, sinuzită cronică, herpes nazal, traheită. 2 S-a avut în vedere gruparea termenilor agreați pentru stabilirea frecvenței reacțiilor, fiind incluse următoarele: infecție a tractului urinar, cistită, infecție a tractului urinar cu Escherichia, bacteriurie asimptomatică, bacteriurie. 3 Raportate în timpul experienței de după punerea pe piață (vezi pct. 4.4). 4 Greața și vărsăturile au fost raportate în asociere cu reacții sistemice asociate injecției (vezi mai jos și pct. 4.4).

În studiile clinice de fază 3 privind SMR, incidența generală a infecțiilor și infecțiilor grave la pacienții tratați cu ofatumumab a fost similară celei a pacienților care au fost tratați cu teriflunomidă (51,6% comparativ cu 52,7%, respectiv 2,5% comparativ cu 1,8%). Doi pacienți (0,2%) au întrerupt definitiv tratamentul și 11 pacienți (1,2%) au întrerupt temporar tratamentul din cauza unei infecții grave.

Infecții ale căilor respiratorii superioare

În aceste studii, 39,4% dintre pacienții tratați cu ofatumumab au prezentat infecții ale căilor respiratorii superioare comparativ cu 37,8% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă. Infecțiile au fost predominant ușoare până la moderate și au constat, în principal, în rinofaringită, infecție a căilor respiratorii superioare și gripă.

Reacții asociate injecției

În studiile clinice de fază 3 privind SMR, reacțiile (sistemice) asociate injecției au fost raportate la 20,6% dintre pacienții tratați cu ofatumumab.

Incidența reacțiilor asociate injecției a fost mai mare la administrarea primei injecții (14,4%), scăzând semnificativ la administrarea injecțiilor ulterioare (4,4% la a doua administrare, <3% începând cu a treia administrare). Reacțiile asociate injecției au fost predominant (99,8%) ușoare până la moderate ca severitate. Doi (0,2%) pacienți cu SM tratați cu ofatumumab au raportat reacții grave asociate injecției, dar care nu au amenințat viața. Cel mai frecvent raportate simptome (≥2%) au inclus febră, cefalee, mialgie, frisoane și fatigabilitate. Simptomele suplimentare raportate au inclus greață (1,7%) și vărsături (0,6%).

Reacții la locul administrării injecției

În studiile clinice de fază 3 privind SMR, reacții la locul administrării injecției (locale) au fost raportate la 10,9% dintre pacienții tratați cu ofatumumab.

Reacțiile locale apărute la locul administrării au fost foarte frecvente. Reacțiile apărute la locul administrării au fost toate ușoare până la moderate ca severitate și non-grave ca natură. Cel mai frecvent raportate simptome (≥2%) au inclus eritem, durere, prurit și edem.

Pe parcursul studiilor clinice de fază 3 privind SMR, s-a observat scăderea concentrației medii a imunoglobulinei M (IgM) (scădere de 30,9% după 48 săptămâni și scădere de 38,8% după 96 săptămâni). Aceasta nu a fost asociată cu riscul apariției infecțiilor, inclusiv infecții grave.

La 14,3% dintre pacienți, tratamentul cu ofatumumab a determinat o scădere a concentrației IgM care a atins un nivel sub 0,34 g/l.

Ofatumumab a fost asociat cu o scădere tranzitorie de 4,3% a concentrațiilor medii ale imunoglobulinei G (IgG) după 48 săptămâni de tratament, dar cu o creștere de 2,2% după 96 săptămâni.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice efectuate la pacienții cu SM au fost administrate doze de până la 700 mg, fără prezența toxicității care să determine limitarea dozei. În cazul supradozajului, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru identificarea oricăror semne sau simptome ale reacțiilor adverse și trebuie instituit tratament simptomatic, după cum este necesar.

Ofatumumab a fost utilizat anterior în indicațiile de leucemie limfocitară cronică (LLC), la doze de până la 2 000 mg administrate intravenos prin perfuzie. Ofatumumab administrat prin injecție subcutanată nu a fost evaluat și nu este aprobat pentru aceste indicații. Nu trebuie utilizat pentru tratarea indicațiilor oncologice.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG12

Ofatumumab este un anticorp monoclonal anti-CD20 complet uman, imunoglobulină G1 (IgG1), cu o greutate teoretică moleculară medie de 145 kDa. Molecula CD20 este o fosfoproteină transmembranară exprimată la nivelul limfocitelor B, în stadiul de limfocită pre-B la B matură.

Molecula CD20 este exprimată și la o mică parte din celulele T activate. O cale subcutanată de administrare a ofatumumab și eliberarea/absorbția ulterioară din țesut permite o interacțiune treptată cu celulele B.

Legarea ofatumumab la CD20 induce liza celulelor B CD20+, în principal, prin citotoxicitate dependentă de complement (CDC) și, într-o măsură mai mică, prin citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (ADCC). S-a demonstrat, de asemenea, că ofatumumab induce liza celulară la celulele cu expresie CD20 atât mare, cât și mică. Celulele T care exprimă CD20 sunt de asemenea supuse depleției de către ofatumumab.

Depleția limfocitelor B

În studiile clinice privind SMR, care utilizează ofatumumab 20 mg la interval de 4 săptămâni, după o schemă inițială de dozare de 20 mg în zilele 1, 7 și 14, administrarea a determinat o scădere rapidă și susținută a numărului de limfocite B până la un nivel situat sub LNI (definită ca 40 celule/µl) la numai două săptămâni de la începerea tratamentului. Înainte de inițierea fazei de întreținere în săptămâna 4, numărul total al limfocitelor B de <10 celule/µl a fost atins la 94% dintre pacienți, crescând până la 98% dintre pacienți în săptămâna 12 și s-a menținut 120 săptămâni (și anume, pe durata tratamentului de studiu).

Refacerea numărului de limfocite B

Date din studiile clinice de fază 3 privind SMR indică un timp median până la revenirea numărului de limfocite B la LNI sau valoarea inițială de 24,6 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului.

Modelarea celulară PK-B și simularea repleției limfocitelor B coroborează aceste date, previzionând un timp median până la revenirea numărului de limfocite B la valoarea LNI de 23 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului.

În studiile clinice de fază 3 privind SMR, incidența generală a anticorpilor antimedicament induși de tratament (ADA) a fost de 0,2% (2 din 914) la pacienții tratați cu ofatumumab. Nu au fost identificați pacienți cu ADA care să potențeze sau să neutralizeze tratamentul. Impactul observat al titrurilor pozitive ADA asupra parametrilor farmacocinetici, profilului de siguranță sau cinetica limfocitelor B nu poate fi evaluat, dată fiind incidența redusă a ADA în asociere cu ofatumumab.

Eficacitatea și siguranța ofatumumab au fost evaluate în două studii pivot, de fază 3, randomizate, dublu-orb, controlate activ, cu protocol identic (Studiul 1 [ASCLEPIOS I] și Studiul 2 [ASCLEPIOS II]) la pacienții cu forme recidivante de SM (SMR), cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, cu status de disabilitate la screening cu un scor pe Scala extinsă a statusului de disabilitate/Expanded Disability Status Scale (EDSS) cuprins între 0 și 5,5, și care au prezentat minimum o recidivă documentată în anul anterior sau două recidive în doi ani anteriori sau care au la examinarea RMN leziuni evidențiate cu gadolinium (Gd) în decursul anului anterior. Au fost înrolați atât pacienți recent diagnosticați, cât și pacienți care au trecut de la tratamentul curent.

În cele două studii, 927, respectiv 955 pacienți cu SMR, au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie ofatumumab 20 mg injecții subcutanate, la interval de 4 săptămâni, începând cu săptămâna 4, după o schemă inițială de dozare de trei doze săptămânale a câte 20 mg în primele 14 zile (în zilele 1, 7 și 14), fie capsule de teriflunomidă 14 mg, cu administrare orală, o dată pe zi.

Pacienților li s-a administrat, de asemenea, placebo corespunzând celuilalt braț de tratament pentru a se asigura regimul orb al studiului (protocol dublu-orb).

Durata tratamentului pentru pacienții individuali a fost variabilă în funcție de momentul îndeplinirii criteriilor de studiu. În ambele studii, durata mediană a tratamentului a fost de 85 săptămâni. 33,0% dintre pacienți din grupa în care s-a administrat ofatumumab comparativ cu 23,2% dintre pacienții din grupa în care s-a administrat teriflunomidă au primit tratament mai mult de 96 săptămâni.

Caracteristicile demografice și inițiale au fost bine echilibrate în brațele de tratament și ambele studii (vezi Tabelul 2). Vârsta medie a fost de 38 ani, durata medie a bolii a fost de 8,2 ani de la debutul primului simptom și scorul mediu EDSS a fost de 2,9; 40% dintre pacienți nu au fost tratați anterior cu o terapie modificatoare a bolii (TMB) și 40% au prezentat leziuni T1 evidențiate cu gadolinium (Gd) la examenul RMN inițial.

Obiectivul final principal de eficacitate în ambele studii a fost rata anualizată a recidivelor confirmate (RAR) în funcție de EDSS. Obiectivele finale secundare cheie de eficacitate au inclus timpul până la agravarea disabilității pe scala EDSS (confirmat la 3 luni și 6 luni), definit ca o creștere a valorii EDSS de ≥1,5, ≥1 sau ≥0,5 la pacienții cu un scor EDSS inițial de 0, 1 până la 5, respectiv ≥5,5. Alte obiective finale cheie secundare au inclus numărul de leziuni T1 evidențiate cu Gd conform examenului RMN, rata anualizată de leziuni T2 noi sau mărite și concentrația plasmatică a

Neurofilament-L (NfL). Obiectivele finale secundare cheie privind disabilitatea au fost evaluate într-o metaanaliză de date combinate din Studiul 1 și Studiul 2 ASCLEPIOS, conform definiției din protocoalele de studiu.

Tabelul 2 Caracteristici demografice și inițiale

Caracteristici Studiul 1 Studiul 2 (ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)

Ofatumumab Teriflunomidă Ofatumumab Teriflunomidă (N=465) (N=462) (N=481) (N=474)

Vârsta (medie ± deviere standard; ani) 39±9 38±9 38±9 38±9

Sex (femeiesc; %) 68,4 68,6 66,3 67,3

Durata SM de la diagnosticare 5,77/3,94 5,64/3,49 5,59/3,15 5,48/3,10 (medie/mediană; ani)

Tratați anterior cu TMB (%) 58,9 60,6 59,5 61,8

Număr de recidive în ultimele 12 luni 1,2 1,3 1,3 1,3

Scor EDSS (mediu/median) 2,97/3,00 2,94/3,00 2,90/3,00 2,86/2,50

Volumul mediu total al leziunilor T2 13,2 13,4,3 12,0 (cm3)

Pacienții cu leziuni T1 Gd+ (%) 37,4 36,6 43,9 38,6

Numărul leziunilor T1 Gd+ (medie) 1,7 1,2 1,6 1,5

Rezultatele privind eficacitatea pentru ambele studii sunt sintetizate în Tabelul 3, Figura 1 și Figura 2.

În ambele studii de fază 3, ofatumumab comparat cu teriflunomidă a demonstrat o scădere semnificativă a ratei anualizate de recidivă de 50,5%, respectiv 58,4%.

Metaanaliza prespecificată a datelor combinate a evidențiat faptul că ofatumumab comparativ cu teriflunomidă a redus în mod semnificativ riscul de progresie a disabilității confirmată la 3 luni (PHC) cu 34,3% și riscul PHC la 6 luni cu 32,4% (vezi Figura 1).

Ofatumumab comparativ cu teriflunomidă a redus în mod semnificativ numărul de leziuni T1 evidențiate cu Gd cu 95,9% și rata de leziuni T2 noi sau mărite cu 83,5% (valorile reprezintă reduceri medii pentru studiile combinate).

Ofatumumab comparativ cu teriflunomidă a redus semnificativ concentrațiile NfL de la prima evaluare până la 3 luni (vezi Tabelul 3 și Figura 2).

Un efect similar al ofatumumab asupra rezultatelor-cheie ale eficacității comparativ cu teriflunomidă a fost observat în două studii de fază 3, în subgrupele de explorare, definite în funcție de sex, vârstă, greutate corporală, terapie anterioară nesteroidiană pentru SM, dizabilitate la momentul inițial și activitatea bolii.

Tabelul 3 Prezentare generală a rezultatelor din studiile de fază 3 privind SMR

Obiective finale Studiul 1 Studiul 2 (ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)

Ofatumumab Teriflunomidă Ofatumumab Teriflunomidă 20 mg 14 mg 20 mg 14 mg (n=465) (n=462) (n=481) (n=474)

Obiective finale pe baza studiilor separate

Rata anualizată a recidivei (RAR) 0,1,22 0,10 0,25 (obiectiv final principal)1

Scăderea ratei 50,5% (p<0,001) 58,4% (p<0,001)

Număr mediu de leziuni T1 evidențiate cu Gd conform 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172 examenului RMN

Reducere relativă 97,5% (p<0,001) 93,9% (p<0,001)

Număr de leziuni T2 noi sau mărite 0,72 4,00 0,64 4,16 per an

Reducere relativă 81,9% (p<0,001) 84,6% (p<0,001)

NfL la 3 luni (pg/ml) 8,80 9,41 8,92 10,02

Reducere relativă 7% (p=0,011) 11% (p<0,001)

Obiective finale pe baza metaanalizelor prespecificate

Proporția de pacienții cu progresie a 10,9% ofatumumab față de 15,0% teriflunomidă disabilității confirmată la 3 luni2

Reducerea riscului 34,3% (p=0,003)

Proporția de pacienții cu progresie a 8,1% ofatumumab față de 12,0% teriflunomidă disabilității confirmată la 6 luni2

Reducerea riscului 32,4% (p=0,012) 1 Recidive confirmate (însoțite de o modificare clinic relevantă a EDSS). 2 Estimarea Kaplan-Meier la 24 luni. PHC la 3 și 6 luni a fost evaluată în funcție de o analiză planificată prospectiv a datelor combinate din cele 2 studii de fază 3 și definită ca o creștere clinic semnificativă a scorului EDSS, susținută minimum 3, respectiv 6 luni. Creșterea clinic semnificativă a EDSS este definită ca fiind o creștere de minimum 1,5 puncte dacă scorul inițial EDSS a fost 0, o creștere de minimum 1,0 dacă scorul inițial EDSS a fost de 1,0-5,0, o creștere de minimum 0,5 puncte dacă scorul inițial EDSS a fost de minimum 5,5 sau mai mare.

Figura 1 Timpul până la prima PHC la 3 luni în funcție de tratament (ASCLEPIOS Studiul 1 și Studiul 2 combinate, set complet de analiză) 16 15,0% 12 10,9%1 6 Reducerea riscului: 34,3%, p=0,003 4 Teriflunomidă (N=932) 2 Ofatumumab (N=944) 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33

Luna de studiu

Număr de pacienți cu risc

Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49

Teriflunomidă 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 Numerele indicate pe curbe reprezintă estimările Kaplan-Meier ale riscului de apariție a evenimentului la 24 luni (marcat de linia vertical punctată).

Figura 2 Concentrațiile de NfL în sânge în funcție de tratament (Studiul ASCLEPIOS 1 și

Studiul ASCLEPIOS 2 combinate, set complet de analiză) 3 Ofatumumab

Teriflunomidă 0 3 12 24

Timp (luni)

Graficele liniare reprezintă mediile geometrice ajustate cu un interval de încredere de 95% la fiecare punct de timp, obținute din modelul de măsurători repetate. Mediile geometrice la momentul inițial sunt derivate ca media aritmetică exponentiată a logaritmului natural al valorilor brute ale concentrațiilor de NfL în sânge.

Estimare Kaplan-Meier a ratei cumulate de

Medie geometrică a concentrației NfL (pg/ml) apariție a evenimentelor (%)

În studiile de fază 3, proporția de pacienți care au prezentat evenimente adverse (EA) (83,6% față de 84,2%) și EA care au determinat întreruperea definitivă a tratamentului (5,7% față de 5,2%) a fost similară în grupele în care s-au administrat ofatumumab și teriflunomidă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kesimpta la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea subcutanată, se consideră că ofatumumab are un profil prelungit de eliberare/absorbție (Tmax este de 4,3 zile) și este absorbit, cu precădere, prin sistemul limfatic,.

O doză de 20 mg, administrată subcutanat, lunar determină o ASCtau medie de 483 µg x oră/ml și o

Cmax medie de 1,43 µg/ml la starea de echilibru.

Volumul de distribuție la starea de echilibru a fost estimat la 5,42 litri după administrare subcutanată repetată a ofatumumab la o doză de 20 mg.

Ofatumumab este o proteină pentru care calea metabolică anticipată este degradarea în peptide mici și aminoacizi de către enzimele proteolitice omniprezente.

Ofatumumab este eliminat în două moduri: o cale mediată de țintă, care este aferentă legării la limfocitele B și o cale independentă de țintă, mediată de endocitoză nespecifică, urmată de catabolism intracelular, similar altor molecule IgG. Limfocitele B prezente la momentul inițial determină o componentă mai mare a clearance-ului mediat de țintă al ofatumumab la începutul terapiei. Dozarea ofatumumab determină o depleție potentă a limfocitelor B, ducând la un clearance total redus.

Înjumătățirea plasmatică la starea de echilibru a fost estimată a fi de aproximativ 16 zile după administrarea subcutanată repetată a ofatumumab la o doză de 20 mg.

Ofatumumab a avut o farmacocinetică neliniară, asociată clearance-ului său descrescător în timp.

Adulți cu vârsta de peste 55 ani

Nu există studii dedicate de farmacocinetică privind ofatumumab la pacienții cu vârsta peste 55 ani din cauza experienței limitate din studiile clinice (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii pentru a investiga farmacocinetica ofatumumab la pacienți copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani.

Sexul a avut un efect modest (12%) asupra volumului central de distribuție al ofatumumab într-o analiză populațională în toate studiile, cu valori ale Cmax și ASC mai mari observate la pacienți de sex feminin (48% dintre pacienții din această analiză au fost bărbați și 52% au fost femei); aceste efecte nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic și nu se recomandă ajustarea dozei.

Pe baza rezultatelor unei analize populaționale din mai multe studii, greutatea corporală a fost identificată ca fiind o covariantă a expunerii (Cmax și ASC) la ofatumumab la subiecții cu SMR. Totuși, greutatea corporală nu a afectat siguranța și măsurile eficacității evaluate în studiile clinice; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei.

Nu au fost efectuate studii specifice privind ofatumumab la pacienții cu insuficiență renală.

În studiile clinice au fost incluși pacienți cu insuficiență renală ușoară. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă. Totuși, dat fiind că ofatumumab nu este eliminat prin urină, nu se anticipează ca pacienții cu insuficiență renală să necesite modificarea dozei.

Nu au fost efectuate studii specifice privind ofatumumab la pacienții cu insuficiență hepatică.

Dat fiind că metabolizarea hepatică a anticorpilor monoclonali, cum este ofatumumab, este neglijabilă, nu se anticipează ca insuficiența hepatică să aibă impact asupra farmacocineticii. Prin urmare, nu se anticipează ca pacienții cu insuficiență hepatică să necesite modificarea dozei.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, inclusiv obiective finale farmacologice de siguranță.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau mutagenitate privind ofatumumab. Fiind un anticorp, nu se anticipează ca ofatumumab să interacționeze direct cu ADN.

Studiile privind dezvoltarea embrio-fetală (DEF) și dezvoltarea prenatală și postnatală pronunțată (DPNPNP) la maimuțe au evidențiat faptul că expunerea la ofatumumab administrat pe cale intravenoasă în timpul gestației nu a determinat toxicitate și teratogenitate la mamă și nici efecte adverse asupra dezvoltării embrio-fetale și prenatale/postnatale.

În aceste studii, ofatumumab a fost depistat în sânge la făt și sugari, confirmându-se transferul prin placentă, expunerea fetală la ofatumumab persistând după naștere (timp de înjumătățire lung al anticorpului monoclonal). Expunerea la ofatumumab în timpul sarcinii a dus la depleția anticipată a limfocitelor B CD20+ la mamă și făt sau sugar, împreună cu o masă splenică redusă (fără corelație histologică) la făt și un răspuns imunitar umoral redus la hemocianina secretată de Megathura crenulata (KLH) la sugari în doze mari. Toate aceste modificări au fost reversibile în perioada postnatală de 6 luni. La sugari, s-a observat mortalitate timpurie postnatală, la o doză de 160 ori mai mare decât doza terapeutică (în funcție de ASC) și a fost probabil cauzată de posibile infecții secundare imunomodulației. NOAEL aferent activității farmacologice a ofatumumab la sugarii din studiul privind dezvoltarea prenatală și postnatală pronunțată determină o marjă de siguranță bazată pe

ASC de minimum 22 ori mai mare atunci când expunerea maternă la NOAEL este comparată cu expunerea la om, la doza terapeutică de 20 mg pe lună.

Într-un studiu dedicat la maimuțe, obiectivele finale privind fertilitatea nu au fost afectate.

L-arginină

Acetat de sodiu trihidrat

Clorură de sodiu

Polisorbat 80 (E 433)

Edetat disodic dihidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie asociat cu alte medicamente.

3 ani

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Dacă este necesar, Kesimpta poate fi păstrat fără a fi refrigerat, pentru o singură perioadă de până la 7 zile la temperatura camerei (nu mai mult de 30°C). Dacă nu este utilizat în această perioadă,

Kesimpta poate fi păstrat din nou la frigider timp de maximum 7 zile.

A se ține seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Dacă este necesar, Kesimpta poate fi păstrat fără a fi refrigerat, pentru o singură perioadă de până la 7 zile la temperatura camerei (nu mai mult de 30°C). Dacă nu este utilizat în această perioadă,

Kesimpta poate fi păstrat din nou la frigider timp de maximum 7 zile.

A se ține stilou injector preumplut în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută

Kesimpta este disponibil în seringă din sticlă, de unică folosință, prevăzută cu ac din inox, opritor pentru piston și o protecție rigidă pentru ac. Seringa este prevăzută cu piston și un dispozitiv de siguranță pentru ac.

Kesimpta este disponibil în cutii care conțin 1 seringă preumplută și în ambalaje multiple care conțin 3 (3 ambalaje a câte 1) seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Kesimpta 20 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Kesimpta este disponibil în seringă din sticlă, de unică folosință, prevăzută cu ac din inox, opritor pentru piston și o protecție rigidă pentru ac. Seringa este asamblată într-un autoinjector.

Kesimpta este disponibil în cutii care conțin 1 stilou injector preumplut și în ambalaje multiple care conțin 3 (3 ambalaje a câte 1) stilouri injectoare preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Instrucțiuni pentru utilizarea seringii preumplute

Înainte de administrarea injecției, seringa preumplută trebuie scoasă din frigider și lăsată 15 până la 30 minute pentru a ajunge la temperatura camerei. Seringa preumplută trebuie ținută în cutia originală până când este gata de utilizare și capacul acului nu trebuie scos decât înainte de administrarea injecției. Înainte de utilizare, soluția trebuie inspectată vizual, privind prin fereastra de verificare.

Seringa preumplută nu trebuie utilizată dacă lichidul conține particule vizibile sau este tulbure.

Instrucțiuni detaliate privind administrarea sunt furnizate în prospect.

Instrucțiuni pentru utilizarea stiloului injector preumplut

Înainte de administrarea injecției, stiloul injector preumplut trebuie scos din frigider și lăsat 15 până la 30 minute pentru a ajunge la temperatura camerei. Stiloul injector trebuie ținut în cutia originală până când este gata de utilizare și capacul acului nu trebuie scos decât înainte de administrarea injecției.

Înainte de utilizare, soluția trebuie inspectată vizual, privind prin fereastra de verificare. Stiloul injector nu trebuie utilizat dacă lichidul conține particule vizibile sau este tulbure.

Instrucțiuni detaliate privind administrarea sunt furnizate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/21/1532/001-004

26 martie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.