KESIMPTA 20mg 50mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen

Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 20 mg Ofatumumab in 0,4 ml Lösung (50 mg/ml).

Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 20 mg Ofatumumab in 0,4 ml Lösung (50 mg/ml).

Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der mithilfe rekombinanter DNA-

Technologie in einer Mauszelllinie (NS0) produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Injektionslösung (Injektion) im Fertigpen (Sensoready Pen)

Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht bräunlich-gelb.

Kesimpta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufendermultipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durchklinischen Befund oder Bildgebung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung neurologischer Erkrankungeneinzuleiten.

Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Ofatumumab als subkutane Injektion mit:

* Initialdosen in den Wochen 0, 1 und 2, gefolgt von

* anschließenden monatlichen Dosen beginnend ab Woche 4.

Wird eine Injektion ausgelassen, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt und nicht bis zurnächsten vorgesehenen Gabe gewartet werden. Die nachfolgenden Dosen sollten in den empfohlenen

Zeitintervallen verabreicht werden.

Erwachsene über 55 Jahre

Es wurden keine Studien mit MS-Patienten über 55 Jahre durchgeführt. Basierend auf den begrenztverfügbaren Daten ist bei Patienten über 55 Jahre keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht zuerwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht zuerwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kesimpta bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel ist zur Selbstverabreichung durch den Patienten mittels subkutaner Injektionvorgesehen.

Die üblichen Bereiche für subkutane Injektionen sind Bauch, Oberschenkel und die Außenseiten der

Oberarme.

Die erste Injektion sollte unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Stark immungeschwächte Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere aktive Infektion, bis diese abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Bekannte aktive maligne Erkrankung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Systemische injektionsbedingte Reaktionen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass systemische injektionsbedingte Reaktionen(systemic injection-related reactions, SIRRs) im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden undüberwiegend nach der ersten Injektion auftreten könnten (siehe Abschnitt 4.8). Die am häufigsten inklinischen RMS-Studien beobachteten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost,

Ermüdung (Fatigue), Übelkeit sowie Erbrechen und waren überwiegend (99,8 %) leicht bis moderatausgeprägt. Es wurden keine lebensbedrohlichen SIRRs in den klinischen RMS-Studien berichtet(siehe Abschnitt 4.8).

Die weiteren nach Markteinführung gemeldeten SIRRs sind Hautausschlag, Urtikaria, Atemnot und

Angioödeme (z. B. Zungen-, Rachen- oder Kehlkopfschwellung) sowie seltene Fälle, die als

Anaphylaxie gemeldet wurden. Während es einige schwerwiegende Fälle gab, die zum Abbruch der

Ofatumumab-Behandlung führten, gab es auch schwerwiegende Fälle, bei denen Patienten die

Ofatumumab-Behandlung ohne weitere Zwischenfälle fortsetzen konnten.

Einige SIRR-Symptome können klinisch möglicherweise nicht von akuten

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 1 (Immunglobulin E (IgE)-vermittelt) unterschiedenwerden. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann bei jeder Injektion auftreten, typischerweise jedochnicht bei der ersten Injektion. Treten bei nachfolgenden Injektionen schwerwiegendere Symptome alszuvor oder neue schwerwiegende Symptome auf, muss eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion in

Betracht gezogen werden. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit gegen

Ofatumumab dürfen nicht mit Ofatumumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

In klinischen Studien zur RMS wurde nur ein begrenzter Nutzen einer Prämedikation mit Steroidenbeobachtet. Treten injektionsbedingte Reaktionen auf, können diese symptomatisch behandelt werden.

Der Einsatz von Prämedikation ist daher nicht erforderlich.

Die erste Injektion sollte unter Anleitung von entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonaldurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

In klinischen Studien beobachtete Symptome bei lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle waren

Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie den Immunstatus des Patienten zu bestimmen.

Ausgehend von seinem Wirkmechanismus und den vorliegenden klinischen Erfahrungen kann

Ofatumumab das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte die Verabreichung verschoben werden, bis die

Infektion abgeklungen ist.

Stark immungeschwächte Patienten (z. B. ausgeprägte Neutropenie oder Lymphopenie) dürfen nichtmit Ofatumumab behandelt werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei Patienten, die Antikörper gegen CD20 (Clusters of differentiation 20), andere MS-Therapien und

Ofatumumab in erheblich höheren Dosen in onkologischen Indikationen erhalten haben, wurden Fällevon Infektionen mit dem John-Cunningham-Virus (JCV) beobachtet, die zu einer progressivenmultifokalen Leukenzephalopathie (PML) führte. Ärzte sollten daher auf anamnestische Hinweise aufdas Vorliegen einer PML, sowie auf klinische Symptome oder Magnetresonanztomographie (MRT)-

Befunde achten, die auf eine PML hindeuten. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer PML sollte die

Behandlung mit Ofatumumab unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen ist.

Bei Patienten, die mit Antikörpern gegen CD20 behandelt wurden, kam es zu Reaktivierungen des

Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis,

Leberversagen und Tod geführt haben.

Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Ofatumumab behandelt werden. Vor Beginn der

Behandlung mit Ofatumumab sollten alle Patienten auf eine HBV-Infektion untersucht werden.

Mindestanforderungen an solche Untersuchungen sind Tests auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen(hepatitis B surface antigen, HBsAg) und auf Hepatitis-B-Kernantikörper (hepatitis B core antibody,

HBcAb). Diese Tests können je nach den lokal geltenden Leitlinien durch andere geeignete Markerergänzt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAb) solltenvor Behandlungsbeginn einen Hepatologen aufsuchen und gemäß der lokalen Standardversorgungüberwacht und behandelt werden, um eine Reaktivierung der Hepatitis B zu verhindern.

Behandlung stark immungeschwächter Patienten

Stark immungeschwächte Patienten dürfen bis zum Abklingen der Immunsuppression nicht behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Mit Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Schubtherapie wird nicht empfohlen,andere Immunsuppressiva zusammen mit Ofatumumab anzuwenden.

Alle Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollten gemäß Impfplanmindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ofatumumab und Impfungen mit inaktivierten

Impfstoffen möglichst mindestens 2 Wochen vor der ersten Gabe von Ofatumumab durchgeführtwerden.

Ofatumumab kann die Wirksamkeit inaktivierter Impfstoffe beeinflussen.

Die Sicherheit der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach der

Behandlung mit Ofatumumab wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oderattenuierten Lebendimpfstoffen wird während und nach dem Absetzen der Behandlung bis zur B-Zell-

Repletion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die mediane Zeit bis zu Wiedererreichen des unteren

Normwerts (lower limit of normal, LLN, definiert als 40 Zellen/µl) oder des Ausgangswerts der B-

Zellen beträgt, basierend auf Daten aus Phase-III-Studien (siehe Abschnitt 5.1), 24,6 Wochen nach

Impfung von Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandeltwurden

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandelt wurden, solltenkeine Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten, bis die Normalisierung des B-

Zell-Spiegels bestätigt wurde. Die B-Zell-Depletion bei diesen Säuglingen kann die mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen verbundenen Risiken erhöhen.

Inaktivierte Impfstoffe können gemäß Indikation vor B-Zell-Repletion verabreicht werden, es solltejedoch erwogen werden, die Immunantwort auf den Impfstoff unter Einbeziehung eines qualifizierten

Facharztes auszuwerten, um zu bestimmen, ob eine schützende Immunantwort ausgelöst wurde (siehe

Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 0,08 mg Polysorbat 80 pro Dosis. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt, da keine

Wechselwirkungen zu erwarten sind, die über Cytochrom-P450-Enzyme, andere Stoffwechselenzymeoder Transporter vermittelt werden.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen, attenuierten Lebendimpfstoffen oderinaktivierten Impfstoffen während der Behandlung mit Ofatumumab sowie deren Fähigkeit, eineprimäre oder sekundäre (Gedächtnis-)Immunantwort hervorzurufen, wurden nicht untersucht. Die

Immunantwort auf einen Impfstoff könnte unter Depletion von B-Zellen beeinträchtigt sein. Es wirdempfohlen, dass Patienten Impfungen vor Beginn der Therapie mit Ofatumumab abschließen (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere immunsupprimierende oder immunmodulierende Therapien

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer immunsupprimierender Therapien mit Ofatumumab ist das

Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystem zu berücksichtigen.

Bei Beginn der Behandlung mit Ofatumumab nach einer anderen immunsupprimierenden Therapiemit langfristigen Auswirkungen auf das Immunsystem oder Beginn der Behandlung mit einer solchen

Therapie nach einer Behandlung mit Ofatumumab sind aufgrund möglicher additiverimmunsupprimierender Wirkungen die Wirkdauer und der Wirkmechanismus dieser Arzneimittel zuberücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis 6 Monate nach der letzten Gabe von Kesimptaeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, bei denen die Schwangerschaftsrate beiunter 1 % liegt).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ofatumumab bei Schwangeren vor.

Ausgehend von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann Ofatumumab die Plazentaschrankepassieren und eine fetale B-Zell-Depletion verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Nach intravenöser Gabevon Ofatumumab an trächtige Affen während der Organogenese wurde keine Teratogenitätbeobachtet.

Bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber anderen Anti-CD20-

Antikörpern exponiert waren, wurde eine vorübergehende periphere B-Zell-Depletion und

Lymphozytopenie berichtet. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Säuglingen, die in utero

Ofatumumab ausgesetzt waren, sowie die Auswirkungen der B-Zell-Depletion auf die Sicherheit und

Wirksamkeit von Impfstoffen sind nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Ofatumumab sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es seidenn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Zur Unterstützung bei der Beurteilung der Auswirkungen von Ofatumumab bei schwangeren Frauenwird das medizinischem Fachpersonal aufgefordert, alle Schwangerschaften und

Schwangerschaftskomplikationen während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten

Anwendung von Ofatumumab dem örtlichen Vertreter des Inhabers der Genehmigung für das

Inverkehrbringen zu melden, um eine Überwachung dieser Patientinnen mithilfe des PRIM-

Programms (PRegnancy Outcomes Intensive Monitoring Programme) zu ermöglichen. Darüber hinaussollten alle unerwünschten Schwangerschaftsereignisse über das in Anhang V aufgeführte nationale

Meldesystem angezeigt werden.

Die Anwendung von Ofatumumab bei Frauen während der Stillzeit wurde nicht untersucht. Es istnicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen werden in den ersten

Tagen nach der Geburt IgG-Antikörper in die Muttermilch ausgeschieden, deren Konzentration kurzdarauf auf niedrige Werte abfällt. Folglich kann ein Risiko für das gestillte Kind in diesem kurzen

Zeitraum nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Ofatumumab während der Stillzeit angewendetwerden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Wurde die Patientin jedoch bis zu den letzten

Monaten der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandelt, kann unmittelbar nach der Geburt gestilltwerden.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ofatumumab auf die Fertilität beim Menschen vor.

Ausgehend von den in Affen beurteilten männlichen und weiblichen Fertilitätsparametern ergabenpräklinische Daten keine Hinweise auf mögliche Gefahren beim Menschen.

Kesimpta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die wichtigsten und am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen

Atemwege (39,4 %), systemische injektionsbedingte Reaktionen (20,6 %), lokale Reaktionen an der

Injektionsstelle (10,9 %) und Harnwegsinfektionen (11,9 %) (weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.4und den nachfolgenden Unterabschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Die bei der Anwendung von Ofatumumab in den klinischen Zulassungsstudien zur RMS und aus

Erfahrung nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach MedDRA-

Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Systemorganklassen sind die Nebenwirkungennach absteigender Häufigkeit angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus werden bei der

Angabe der Häufigkeiten für die einzelnen Nebenwirkungen die folgenden Kategorien verwendet:

sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwege1

Harnwegsinfektionen2

Häufig Oraler Herpes

Nicht bekannt Überempfindlichkeitsreaktionen3

Häufig Übelkeit, Erbrechen4

Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal)

Untersuchungen

Häufig Immunglobulin M im Blut erniedrigt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig Injektionsbedingte Reaktionen (systemisch)1 Die Gruppierung von bevorzugten Begriffen (preferred terms, PTs) wurde für die Bestimmung der

Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (adverse drug reactions, ADR) berücksichtigt undumfasst Folgendes: Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis,

Rhinitis, virale Infektion der oberen Atemwege, Tonsillitis, akute Sinusitis, Pharyngotonsillitis, Laryngitis,

Pharyngitis durch Streptokokken, virale Rhinitis, bakterielle Sinusitis, bakterielle Tonsillitis, virale

Pharyngitis, virale Tonsillitis, chronische Sinusitis, Nasenherpes, Tracheitis.2 Die Gruppierung von bevorzugten Begriffen (PTs) wurde für die Bestimmung der ADR-Häufigkeitberücksichtigt und umfasst Folgendes: Harnwegsinfektion, Zystitis, Escherichia-Harnwegsinfektion,asymptomatische Bakteriurie, Bakteriurie.3 Wurden im Rahmen der Erfahrung nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).4 Übelkeit und Erbrechen wurden in Verbindung mit systemischen injektionsbedingten Reaktionen berichtet(siehe unten und Abschnitt 4.4).

In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS war die Gesamtrate der Infektionen undschwerwiegenden Infektionen der mit Ofatumumab behandelten Patienten ähnlich wie bei Patienten,die mit Teriflunomid behandelt wurden (51,6 % gegenüber 52,7 % bzw. 2,5 % gegenüber 1,8 %).

Zwei Patienten (0,2 %) brachen die Behandlung ab und 11 Patienten (1,2 %) unterbrachen die

Studienbehandlung vorübergehend aufgrund einer schwerwiegenden Infektion.

Infektionen der oberen Atemwege

In diesen Studien trat bei 39,4 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten eine Infektion der oberen

Atemwege auf, verglichen mit 37,8 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten. Die Infektionenwaren überwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt und meistens handelte es sich um eine

Nasopharyngitis, eine Infektion der oberen Atemwege und eine Influenza.

Systemische injektionsbedingte Reaktionen

In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurden SIRRs bei 20,6 % der mit Ofatumumabbehandelten Patienten berichtet.

Die Häufigkeit von SIRRs war bei der ersten Injektion am größten (14,4 %) und nahm bei dennachfolgenden Injektionen signifikant ab (4,4 % bei der zweiten, < 3 % ab der dritten Injektion). Die

SIRRs waren überwiegend (99,8 %) von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Schwerwiegende,aber nicht lebensbedrohliche injektionsbedingte Reaktionen wurden von zwei (0,2 %) der mit

Ofatumumab behandelten MS-Patienten berichtet. Die häufigsten gemeldeten Symptome (≥ 2 %)waren Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost und Ermüdung (Fatigue). Weitere gemeldete

Symptome sind Übelkeit (1,7 %) und Erbrechen (0,6 %).

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurden lokale Reaktionen an der Injektionsstelle bei10,9 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten berichtet.

Sehr häufig traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Diese waren alle von leichter bismittelschwerer Ausprägung und waren nicht-schwerwiegender Art. Die häufigsten gemeldeten

Symptome (≥ 2 %) waren Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung.

Immunglobuline

Im Verlauf der klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurde eine Abnahme der mittleren Werte für

Immunglobulin M (IgM) (Abnahme um 30,9 % nach 48 Wochen und 38,8 % nach 96 Wochen)beobachtet. Es wurde kein Zusammenhang mit einem Infektionsrisiko einschließlich schwerwiegender

Infektionen gezeigt.

Bei 14,3 % der Patienten führte die Behandlung mit Ofatumumab zu einer Abnahme der IgM-Werteauf weniger als 0,34 g/l.

Ofatumumab war mit einer vorübergehenden Abnahme der mittleren Spiegel von Immunglobulin G(IgG) um 4,3 % nach 48 Wochen assoziiert, aber mit einem Anstieg um 2,2 % nach 96 Wochen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien mit MS-Patienten wurden Dosen von bis zu 700 mg verabreicht, ohne dass dabeidosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und ggf. eine geeignetesymptomatische Behandlung einzuleiten.

Ofatumumab wurde zuvor in Anwendungsgebieten zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)angewendet, bei denen Dosen von bis zu 2 000 mg als intravenöse Infusion gegeben wurden. Die

Gabe von Ofatumumab als subkutane Injektion wurde für diese Anwendungsgebiete nicht untersuchtund nicht zugelassen, und darf nicht zur Behandlung in onkologischen Anwendungsgebieteneingesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG12

Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulinklasse G1(IgG1) gegen CD20. Das CD20-Molekül ist ein transmembranes Phosphoprotein, das von B-

Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-

Molekül wird auch von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert. Eine subkutane

Verabreichung von Ofatumumab und das sich anschließende Freisetzungs- und Resorptionsverhaltenaus dem Gewebe ermöglicht eine graduelle Interaktion mit B-Zellen.

Die Bindung von Ofatumumab an CD20 führt hauptsächlich mittels komplementabhängiger Zytolyse(Complement-dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über dieantikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity,

ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zellen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine

Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression induziert. CD20exprimierende T-Zellen werden ebenfalls von Ofatumumab zerstört.

B-Zell-Depletion

In den klinischen Studien zur RMS führte die Gabe von Ofatumumab 20 mg alle 4 Wochen nach einer

Initialbehandlung mit 20 mg an den Tagen 1, 7 und 14 zu einer raschen und anhaltenden Abnahme der

B-Zellen auf weniger als LLN (definiert mit 40 Zellen/µl) bereits zwei Wochen nach

Behandlungsbeginn. Vor Einleitung der Erhaltungsphase ab Woche 4 wurden bei 94 % der Patienten

Gesamt-B-Zellspiegel < 10 Zellen/µl erreicht. Dieser Wert stieg bis Woche 12 auf 98 % der Patientenan und wurde über bis zu 120 Wochen aufrechterhalten (d. h. während der Studienbehandlung).

B-Zell-Repletion

Daten aus klinischen Phase-III-Studien zur RMS deuten auf eine mediane Zeit von 24,6 Wochen biszur Normalisierung der B-Zell-Spiegel auf den LLN oder Ausgangswert nach Absetzen der

Behandlung hin. Ein pharmakokinetisches B-Zell-Modell und eine Simulation der B-Zell-Repletionunterstützen diese Daten und sagen eine mediane Dauer von 23 Wochen bis zur Repletion der B-Zell-

Spiegel auf den LLN nach Absetzen der Behandlung voraus.

In Phase-III-Studien zur RMS war die Gesamtinzidenz von behandlungsbedingten Anti-Wirkstoff-

Antikörpern (anti-drug antibody, ADA) 0,2 % (2 von 914) bei mit Ofatumumab behandelten

Patienten, und bei keinem der Patienten wurden behandlungsverstärkende oder neutralisierende ADAfestgestellt. Der Einfluss positiver ADA-Titer auf die Pharmakokinetik, das Sicherheitsprofil oder die

B-Zell-Kinetik kann aufgrund der geringen Inzidenz von ADA in Verbindung mit Ofatumumab nichtbeurteilt werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,aktiv kontrollierten Zulassungsstudien der Phase III mit identischem Design (Studie 1 [ASCLEPIOS I]und Studie 2 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten mit einer schubförmig verlaufenden Form der multiplen

Sklerose (RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren, einem Behinderungsgrad gemäß EDSS (Expanded

Disability Status Scale) Score zwischen 0 und 5,5 bei Voruntersuchung und mit mindestens einemdokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahrenoder einer positiven, Gadolinium(Gd)-anreichernden MRT-Aufnahme im vorangegangenen Jahr,untersucht. Sowohl neu diagnostizierte Patienten als auch Patienten, die von ihrer derzeitigen

Behandlung wechselten, wurden eingeschlossen.

In den beiden Studien wurden 927 bzw. 955 Patienten mit RMS im Verhältnis 1:1 auf eine

Behandlung mit 20 mg Ofatumumab als subkutane Injektion alle 4 Wochen ab Woche 4 nach einer

Initialbehandlung mit drei wöchentlichen Dosen zu 20 mg in den ersten 14 Tagen (an den Tagen 1, 7und 14) oder Teriflunomid 14 mg Kapseln zum Einnehmen einmal täglich randomisiert. Die Patientenerhielten zudem ein passendes Placebo, das dem anderen Behandlungsarm entsprach, um die

Verblindung zu gewährleisten (Double-Dummy-Design).

Die Behandlungsdauer der einzelnen Patienten war unterschiedlich und abhängig davon, wann die

Kriterien für das Studienende erreicht wurden. Über beide Studien hinweg betrug die mediane

Behandlungsdauer 85 Wochen. 33,0 % der Patienten in der Ofatumumab-Gruppe und 23,2 % der

Patienten in der Teriflunomid-Gruppe wurden mehr als 96 Wochen lang behandelt.

Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren über die Behandlungsarme und die beiden Studienhinweg ausgeglichen verteilt (siehe Tabelle 2). Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, die mittlere

Krankheitsdauer war 8,2 Jahre seit dem ersten Auftreten von Symptomen, und der mittlere EDSS-

Score betrug 2,9; 40 % der Patienten hatten zuvor keine krankheitsmodifizierende Therapie(Diseasemodifying Therapy, DMT) erhalten und 40 % wiesen auf der MRT-Aufnahme zu

Studienbeginn Gadolinium(Gd)-anreichernde T1-Läsionen auf.

Primärer Endpunkt in beiden Studien war die jährliche Schubrate (Annualised Rate of Confirmed

Relapses, ARR) laut EDSS. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit bis zur

Verschlechterung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und 6 Monaten),definiert als Anstieg des EDSS-Scores um ≥ 1,5, ≥ 1 bzw. ≥ 0,5 bei Patienten mit EDSS-

Ausgangswerten von 0, 1 bis 5 bzw. ≥ 5,5. Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Anzahlan Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme, die jährliche Rate neuer oder sichvergrößernder T2-Läsionen und die Konzentration der Neurofilament-Leichtkette (NfL) im Serum.

Behinderungsbezogene wichtige sekundäre Endpunkte wurden in einer Metaanalyse der kombinierten

Daten der ASCLEPIOS-Studien 1 und 2 wie in den Prüfplänen definiert untersucht.

Tabelle 2 Demografie und Ausgangsmerkmale

Merkmale Studie 1 Studie 2(ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)

Ofatumumab Teriflunomid Ofatumumab Teriflunomid(N = 465) (N = 462) (N = 481) (N = 474)

Alter 39 ± 9 38 ± 9 38 ± 9 38 ± 9(Mittelwert ± Standardabweichung;

Jahre)

Geschlecht (weiblich; %) 68,4 68,6 66,3 67,3

Dauer der MS seit Diagnose 5,77/3,94 5,64/3,49 5,59/3,15 5,48/3,10(Mittelwert/Median; Jahre)

Vorherige DMT (%) 58,9 60,6 59,5 61,8

Anzahl Schübe in den letzten 1,2 1,3 1,3 1,312 Monaten

EDSS-Score (Mittelwert/Median) 2,97/3,00 2,94/3,00 2,90/3,00 2,86/2,50

Mittleres Gesamtvolumen der T2- 13,2 13,1 14,3 12,0

Läsionen (cm3)

Patienten mit Gd+ T1-Läsionen (%) 37,4 36,6 43,9 38,6

Anzahl an Gd+ T1-Läsionen 1,7 1,2 1,6 1,5(Mittelwert)

Die Wirksamkeitsergebnisse für beide Studien sind in Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2zusammengefasst.

In beiden Phase-III-Studien zeigte Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid eine signifikante

Reduktion der jährlichen Schubrate um 50,5 % bzw. 58,4 %.

Die vorab festgelegte Metaanalyse der kombinierten Daten zeigte, dass Ofatumumab im Vergleich zu

Teriflunomid das Risiko für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (Confirmed

Disability Progression, CDP) um 34,3 % und für eine nach 6 Monaten bestätigte

Behinderungsprogression um 32,4 % signifikant senkte (siehe Abbildung 1).

Ofatumumab führte im Vergleich zu Teriflunomid zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl an Gd-anreichernden T1-Läsionen um 95,9 % und der Rate neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen um83,5 % (die Werte bedeuten mittlere Reduktionen für die kombinierten Studien).

Im Vergleich zu Teriflunomid reduzierte Ofatumumab die NfL-Konzentrationen signifikant ab derersten Bewertung nach 3 Monaten (siehe Tabelle 3 und Abbildung 2).

Ein ähnlicher Effekt von Ofatumumab in den wichtigsten Wirksamkeitsparametern im Vergleich zu

Teriflunomid wurde in den beiden Phase-III-Studien in explorativen Untergruppen beobachtet, dienach Geschlecht, Alter, Körpergewicht, vorheriger nicht-steroidaler MS-Therapie sowie Behinderungund Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.

Tabelle 3 Übersicht über die wichtigsten Ergebnisse der Phase-III-Studien zur RMS

Endpunkte Studie 1 Studie 2(ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)

Ofatumumab Teriflunomid Ofatumumab Teriflunomid20 mg 14 mg 20 mg 14 mg(N = 465) (N = 462) (N = 481) (N = 474)

Endpunkte auf Basis der einzelnen Studien

Jährliche Schubrate (ARR) (primärer1 0,11 0,22 0,10 0,25

Endpunkt)

Senkung der Schubrate 50,5 % (p < 0,001) 58,4 % (p < 0,001)

Mittlere Anzahl an Gd-anreichernden0,0115 0,4555 0,0317 0,5172

T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme

Relative Reduktion 97,5 % (p < 0,001) 93,9 % (p < 0,001)

Anzahl an neuen oder sich0,72 4,00 0,64 4,16vergrößernden T2-Läsionen pro Jahr

Relative Reduktion 81,9 % (p < 0,001) 84,6 % (p < 0,001)

NfL nach 3 Monaten (pg/ml) 8,80 9,41 8,92 10,02

Relative Reduktion 7 % (p = 0,011) 11 % (p < 0,001)

Endpunkte auf Basis der vorab festgelegten Metaanalysen

Anteil der Patienten mit nach 10,9 % Ofatumumab vs. 15,0 % Teriflunomid3 Monaten bestätigter

Behinderungsprogression2

Risikoreduktion 34,3 % (p = 0,003)

Anteil der Patienten mit nach 8,1 % Ofatumumab vs. 12,0 % Teriflunomid6 Monaten bestätigter

Behinderungsprogression2

Risikoreduktion 32,4 % (p = 0,012)1 Bestätigte Schübe (begleitet von einer klinisch relevanten Veränderung des EDSS-Scores).2 Kaplan-Meier-Schätzer in Monat 24. Die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogressionwurde auf Basis einer prospektiv geplanten Analyse der kombinierten Daten der beiden Phase-III-Studienbeurteilt und definiert als klinisch relevanter Anstieg des EDSS-Scores, der über mindestens 3 bzw.

6 Monate aufrechterhalten wurde. Ein klinisch relevanter Anstieg des EDSS-Scores war definiert als

Anstieg um mindestens 1,5 Punkte bei einem EDSS-Ausgangswert von 0, ein Anstieg um mindestens1,0 Punkte bei einem EDSS-Ausgangswert von 1,0-5,0 Punkten und ein Anstieg um mindestens0,5 Punkte bei einem EDSS-Ausgangswert von 5,5 Punkten oder höher.

Abbildung 1 Zeit bis zur ersten nach 3 Monaten bestätigten Behinderungsprogression(ASCLEPIOS-Studie 1 und -Studie 2 kombiniert, vollständiger Analysesatz)16 15,0%112 10,9%1

Risikoreduktion: 34,3 %, p = 0,0034 Teriflunomid (N = 932)2 Ofatumumab (N = 944)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Studienmonat

Anzahl der Patienten unter Risiko

Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0

Teriflunomid 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 01 Die Angaben auf den Kurven sind Kaplan-Meier-Schätzer für das Risiko des Ereignisses zu Monat 24 (angezeigt durch die senkrechtegestrichelte Linie).

Abbildung 2 NfL-Konzentrationen im Serum nach Behandlung (ASCLEPIOS-Studie 1 und

Studie 2 kombiniert, vollständiger Analysesatz)

Ofatumumab

Teriflunomid0 3 12 24

Zeit (Monate)

Die Liniendiagramme stellen die bereinigten geometrischen Mittelwerte mit 95%-KI zu jedem Zeitpunkt dar, die aus dem Modell derwiederholten Messungen stammen. Die geometrischen Mittelwerte zu Beginn der Studie wurden als exponentielles arithmetisches Mittel dernatürlichen Logarithmen der Rohwerte der NfL-Konzentrationen im Serum berechnet.

Geometrischer Mittelwert der NfL-Konzentration (pg/ml) Kaplan-Meier-Schätzer der kumulativen

Ereignisrate (%)

In den Phase-III-Studien war der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UE) (83,6 % vs.

84,2 %) und zu einem Behandlungsabbruch führenden UE (5,7 % vs. 5,2 %) in den Gruppen unter

Ofatumumab und Teriflunomid ähnlich.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kesimpta eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der multiplen Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Ofatumumab hat nach subkutaner Anwendung ein verzögertes Freisetzungsverhalten und

Resorptionsprofil (Tmax von 4,3 Tagen) und wird hauptsächlich über das Lymphsystem resorbiert.

Eine monatliche subkutane Dosis von 20 mg führt zu einer mittleren AUCtau von 483 µg*h/ml undeiner mittleren Cmax von 1,43 µg/ml im Steady State.

Das Verteilungsvolumen im Steady State nach wiederholter subkutaner Verabreichung von

Ofatumumab in einer Dosis von 20 mg wurde auf 5,42 Liter geschätzt.

Ofatumumab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen

Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.

Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: einem zielvermittelten Weg, der in Zusammenhangmit der Bindung an B-Zellen steht, und einem zielunabhängigen Weg mit unspezifischer Endozytoseund nachfolgendem intrazellulärem Abbau wie bei anderen IgG-Molekülen. Die zu Behandlungs-beginn vorhandenen B-Zellen führen zu einem größeren Anteil der zielvermittelten Clearance von

Ofatumumab bei Einleitung der Therapie. Die Gabe von Ofatumumab bedingt eine wirksame

Depletion der B-Zellen, was zu einer verminderten Gesamtclearance führt.

Die Halbwertszeit im Steady State nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Ofatumumab ineiner Dosis von 20 mg wurde auf ca. 16 Tage geschätzt.

Da die Clearance mit der Zeit abnimmt, zeigt Ofatumumab eine nicht-lineare Pharmakokinetik.

Erwachsene über 55 Jahre

Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrungen liegen keine spezifischen pharmakokinetischen

Studien zu Ofatumumab bei Patienten über 55 Jahre vor (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ofatumumab bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

In einer Populationsanalyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (12 %)

Einfluss auf das zentrale Verteilungsvolumen von Ofatumumab, wobei höhere Cmax- und AUC-Wertebei weiblichen Patienten beobachtet wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten männlichund 52 % weiblich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassungwird nicht empfohlen.

Basierend auf den Ergebnissen einer Kreuzstudien-Populationsanalyse wurde das Körpergewicht als

Kovariante der Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ofatumumab bei RMS-Probanden identifiziert.

Das Körpergewicht hatte jedoch keinen Einfluss auf die in den klinischen Studien bewerteten

Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine spezifischen Studien zu Ofatumumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt.

In den klinischen Studien waren Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung eingeschlossen. Es gibtkeine Erfahrungen zu Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung. Da Ofatumumabjedoch nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Es wurden keine Studien zu Ofatumumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.

Da der hepatische Stoffwechsel monoklonaler Antikörper wie Ofatumumab vernachlässigbar ist, istnicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Ofatumumabbeeinträchtigt. Daher ist nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine

Dosisanpassung erforderlich ist.

Konventionelle präklinische Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe einschließlichsicherheitspharmakologischer Endpunkte lassen keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität oder Mutagenität von Ofatumumabdurchgeführt. Da es sich bei Ofatumumab um einen Antikörper handelt, ist eine direkte Einwirkungauf die DNA nicht zu erwarten.

Die Studien zur embryofetalen Entwicklung (Embryo-foetal Development, EFD) und zur erweitertenprä- und postnatalen Entwicklung (Enhanced Pre/Post-natal Development, ePPND) an Affen habengezeigt, dass eine Exposition gegenüber Ofatumumab nach intravenöser Gabe während der

Trächtigkeit keine maternale Toxizität, keine Teratogenität und keine unerwünschten Wirkungen aufdie embryofetale sowie die prä- und postnatale Entwicklung verursachte.

In diesen Studien wurde Ofatumumab im Blut der Feten und Neugeborenen nachgewiesen, was die

Passage über die Plazentaschranke belegt und zeigt, dass die fetale Exposition gegenüber Ofatumumabüber die Geburt hinaus anhält (lange Halbwertszeit des monoklonalen Antikörpers). Die Expositiongegenüber Ofatumumab während der Trächtigkeit führte zur erwarteten Depletion CD20-positiver B-

Zellen in den Muttertieren und deren Feten und Nachkommen sowie zu einem verminderten

Milzgewicht (ohne histologische Korrelation) in den Feten und bei hohen Dosen einer vermindertenhumoralen Immunantwort auf das Schneckenprotein KLH (keyhole limpet hemocyanin) bei

Jungtieren. Alle diese Veränderungen waren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt reversibel. Bei

Jungtieren wurde bei einer Dosis, die dem 160-Fachen der therapeutischen Dosis (auf Basis der AUC)entsprach, eine frühe postnatale Mortalität festgestellt, die vermutlich auf mögliche Infektioneninfolge der Immunmodulation zurückzuführen war. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)der pharmakologischen Aktivität von Ofatumumab bei den Jungtieren der ePPND-Studie bedeuteteinen AUC-basierten Sicherheitsbereich von mindestens dem Faktor 22, wenn die maternale

Exposition beim NOAEL mit der Exposition beim Menschen nach der therapeutischen Dosis von20 mg monatlich verglichen wird.

In einer Studie zur Fertilität bei Affen waren die männlichen und weiblichen Fertilitätsendpunkteunbeeinflusst.

L-Arginin

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Dinatriumedetat-Dihydrat

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Falls erforderlich, kann Kesimpta einmalig bis zu 7 Tage lang ungekühlt bei Raumtemperatur (nichtüber 30 °C) gelagert werden. Wird Kesimpta während dieses Zeitraums nicht verwendet, kann esanschließend für maximal 7 Tage wieder in den Kühlschrank zurückgegeben werden.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Falls erforderlich, kann Kesimpta einmalig bis zu 7 Tage lang ungekühlt bei Raumtemperatur (nichtüber 30 °C) gelagert werden. Wird Kesimpta während dieses Zeitraums nicht verwendet, kann esanschließend für maximal 7 Tage wieder in den Kühlschrank zurückgegeben werden.

Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Kesimpta wird in einer Glasspritze zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt, die mit einer

Edelstahlkanüle, einem Kolbenstopfen und einem starren Nadelschutz ausgestattet ist. Die Spritzeumfasst einen Kolben und ein Nadelschutzsystem.

Kesimpta ist erhältlich in Einzelpackungen mit 1 Fertigspritze und in Bündelpackungen mit 3(3 Packungen zu je 1) Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen

Kesimpta wird in einer Glasspritze zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt, die mit einer

Edelstahlkanüle, einem Kolbenstopfen und einem starren Nadelschutz ausgestattet ist. Die Spritze istin einen Autoinjektor integriert.

Kesimpta ist erhältlich in Einzelpackungen mit 1 Fertigpen und in Bündelpackungen mit 3(3 Packungen zu je 1) Fertigpens.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Handhabung der Fertigspritze

Die Fertigspritze sollte ungefähr 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommenwerden, damit sie Raumtemperatur annimmt. Die Fertigspritze sollte bis zum Gebrauch in der

Originalverpackung aufbewahrt und die Nadelschutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion entferntwerden. Die Lösung sollte vor Gebrauch optisch im Sichtfenster geprüft werden. Die Fertigspritze darfnicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält oder trübe erscheint.

Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.

Hinweise zur Handhabung des Fertigpens

Der Fertigpen sollte ungefähr 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommenwerden, damit er Raumtemperatur annimmt. Der Fertigpen sollte bis zum Gebrauch in der

Originalverpackung aufbewahrt und die Nadelschutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion entferntwerden. Die Lösung sollte vor Gebrauch optisch im Sichtfenster geprüft werden. Der Fertigpen darfnicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält oder trübe erscheint.

Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

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Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/21/1532/001-004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Januar 2026

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.