KAYFANDA 1200mcg capsule prospect medicament

KAYFANDA 200 micrograme capsule

KAYFANDA 400 micrograme capsule

KAYFANDA 600 micrograme capsule

KAYFANDA 1200 micrograme capsule

KAYFANDA 200 µg capsule

Fiecare capsulă conține sesquihidrat de odevixibat, echivalent cu odevixibat 200 micrograme.

KAYFANDA 400 µg capsule

Fiecare capsulă conține sesquihidrat de odevixibat, echivalent cu odevixibat 400 micrograme.

KAYFANDA 600 µg capsule

Fiecare capsulă conține sesquihidrat de odevixibat, echivalent cu odevixibat 600 micrograme.

KAYFANDA 1200 µg capsule

Fiecare capsulă conține sesquihidrat de odevixibat, echivalent cu odevixibat 1200 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

KAYFANDA 200 µg capsule

Capsulă de dimensiunea 0 (21,7 mm × 7,64 mm), având capac opac sidefiu și corp opac de culoare albă; inscripționată cu 'A200” cu cerneală neagră.

KAYFANDA 400 µg capsule

Capsulă de dimensiunea 3 (15,9 mm × 5,82 mm) având capac opac portocaliu și corp opac de culoare albă; inscripționată cu 'A400” cu cerneală neagră.

KAYFANDA 600 µg capsule

Capsulă de dimensiunea 0 (21,7 mm × 7,64 mm) având capac și corp opace, sidefii; inscripționată cu 'A600” cu cerneală neagră.

KAYFANDA 1200 µg capsule

Capsulă de dimensiunea 3 (15,9 mm × 5,82 mm) având capac și corp opace, de culoare portocalie; inscripționată cu 'A1200” cu cerneală neagră.

KAYFANDA este indicat pentru tratamentul pruritului colestatic asociat sindromului Allagille (SALG) la pacienți cu vârsta de 6 luni sau peste (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul SALG.

Doza recomandată de odevixibat este de 120 µg/kg, administrată pe cale orală o dată pe zi, dimineața.

Odevixibat se poate administra cu sau fără alimente.

Tabelul 1 prezintă concentrația și numărul de capsule care trebuie administrate în fiecare zi, în funcție de greutatea corporală, pentru a atinge o doză de aproximativ 120 µg/kg/zi, cu o doză zilnică maximă de 7200 µg pe zi.

Tabelul 1: Numărul de capsule de odevixibat necesare pentru a atinge doza nominală de 120 µg/kg/zi

Greutate corporală Doza totală în Numărul de capsule Numărul de (kg) µg de 600 µg capsule de 00 µg între 4 și < 7,5 600 1 sau Nu se aplică (N/A) între 7,5 și < 12,5 1200 2 sau 1 între 12,5 și < 17,5 1800 3 sau (N/A) între 17,5 și < 25,5 2400 4 sau 2 între 25,5 și < 35,5 3600 6 sau 3 între 35,5 și < 45,5 4800 8 sau 4 între 45,5 și < 55,5 6000 10 sau 5 ≤ 55,5 7200 12 sau 6

Concentrația capsulelor/numărul acestora prezentate cu litere îngroșate sunt recomandate în funcție de ușurința în administrare prevăzută. Dacă este necesar, doza nominală se poate obţine prin combinarea oricărora dintre cele 4 concentraţii.

Reducerea dozei la 40 µg/kg/zi poate fi luată în considerare dacă apar probleme de tolerabilitate şi anume, diaree care durează mai mult de 3 zile este considerată severă sau poate necesita hidratare intravenoasă (vezi pct. 4.4), în absența altor cauze. Odată ce problemele de tolerabilitate se stabilizează, doza trebuie să fie crescută la 120 µg/kg/zi.

Tabelul 2 prezintă concentrația și numărul de capsule care trebuie administrate în fiecare zi, în funcție de greutatea corporală, pentru a atinge o doză de aproximativ de 40 µg/kg/zi.

Tabel 2: Numărul de capsule de odevixibat necesare pentru a atinge doza nominală de 40 µg/kg/zi

Greutate corporală Doza totală în Numărul de capsule Numărul de capsule (kg) µg de 200 µg de 400 µg 4 to < 7.5 200 1 sau N/A 7.5 to < 12.5 400 2 sau 1 12.5 to < 17.5 600 3 sau N/A 17.5 to < 25.5 800 4 sau 2 25.5 to < 35.5 00 6 sau 3 35.5 to < 45.5 1 600 8 sau 4 45.5 to < 55.5 2 000 10 sau 5 ≥ 55.5 2 400 12 sau 6

Concentrația capsulelor/numărul acestora prezentate cu litere îngroșate sunt recomandate pe baza simplității previzionate a administrării. Dacă este necesar, doza nominală se poate obţine prin combinarea oricărora dintre cele 4 concentraţii.

Se va avea în vedere un tratament alternativ la pacienții la care nu se poate determina un beneficiu terapeutic după 6 luni de tratament zilnic continuu cu odevixibat.

Dacă a fost omisă o doză de odevixibat, pacientul trebuie să ia doza uitată cât mai curând, fără să depășească o doză pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea odevixibat la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită hemodializă. Cu toate acestea, din cauza concentrațiilor plasmatice minime și a excreției renale neglijabile, nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Nu există suficiente studii ale odevixibat privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child Pugh). Datorită absorbţiei scăzute, nu este necesară o ajustare a dozei. Se recomandată o monitorizare mai atentă a pacienţilor cu boală hepatică în stadiu terminal sau progresie spre decompensare (vezi pct. 4.4).

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea odevixibatului la copiii cu vârsta mai mică de 6 luni.

Nu sunt date disponibile.

KAYFANDA este indicat administrării orale. Se va administra cu sau fără alimente, dimineața (vezi pct. 5.2).

Capsulele mai mari, cu concentrații de 200 µg și de 600 µg sunt destinate să fie deschise și conținutul poate fi presărat pe alimente sau într-un lichid, dar pot fi înghițite întregi.

Capsulele mai mici, cu concentrații de 400 µg și de 1200 µg sunt destinate să fie înghițite întregi, dar pot fi deschise și conținutul poate fi presărat pe alimente sau într-un lichid.

În cazul în care capsula va fi înghițită întreagă, pacientul trebuie instruit să o administreze cu un pahar cu apă, dimineața.

Administrarea în alimente moi

Pentru deschiderea capsulelor și presărarea pe alimente moi, pacientul/ îngrijitorul trebuie instruit:

* să pună o cantitate mică (30 ml/2 linguri) de alimente moi (iaurt, sos de mere, terci de ovăz, piure de banane, piure de morcov, budincă cu gust de ciocolată sau budincă de orez) într-un bol.

Alimentele trebuie să fie la temperatura camerei sau la o temperatură mai mică;

* să țină capsula de ambele capete, în poziție orizontală, să rotească capacul și corpul în direcții opuse și să o desfacă pentru a elibera peletele în bolul cu alimentele moi. Capsula trebuie lovită ușor pentru a asigura că ies toate peletele;

* să repete etapa anterioară dacă doza necesită mai mult de o capsulă;

* să omogenizeze ușor peletele cu o lingură în alimentele moi;

* să administreze toată doza imediat după omogenizare. A nu se păstra amestecul pentru utilizare ulterioară.

* să bea un pahar cu apă după administrarea dozei;

* să arunce toate învelișurile goale ale capsulei.

Administrarea în lichide (necesită utilizarea unei seringi)

Pentru deschiderea capsulelor și presărarea într-un lichid, pacientul/îngrijitorul trebuie instruit:

* să țină capsula de ambele capete, în poziție orizontală, să rotească capacul și corpul în direcții opuse și să o desfacă pentru a elibera peletele într-o cană mică de amestecare. Capsula trebuie lovită ușor pentru a asigura că ies toate peletele;

* să repete etapa anterioară dacă doza necesită mai mult de o capsulă;

* să adauge 1 linguriță (5 ml) dintr-un lichid adecvat vârstei (de exemplu, lapte matern, formulă pentru sugari sau apă). Să lase peletele să stea în lichid timp de aproximativ 5 minute pentru a permite umezirea completă (peletele nu se vor dizolva).

* după 5 minute, să pună vârful seringii pentru administrare orală complet în cana de amestecare.

Să tragă încet pistonul seringii în sus pentru a extrage amestecul de lichid/pelete în seringă. Să împingă ușor pistonul din nou în jos pentru a elimina amestecul de lichid/pelete înapoi în cana de amestecare. Să repete acest lucru de 2 până la 3 ori pentru a asigura amestecarea completă a peletelor în lichid (peletele nu se vor dizolva).

* să extragă întregul conținut în seringă trăgând pistonul de la capătul seringii.

* să pună vârful seringii în partea din față a gurii copilului, între limbă și partea laterală a gurii, apoi să împingă ușor pistonul în jos pentru a elibera amestecul de lichid/pelete între limba copilului și partea laterală a gurii. A nu se elibera lichidul/peletele în partea din spate a gâtului copilului, deoarece acest lucru ar putea provoca reflexul de vomă sau sufocarea.

* dacă în recipientul de amestecare rămâne orice amestec de lichid/pelete, să repete etapa anterioară până când a fost administrată întreaga doză. Amestecul nu trebuie păstrat pentru utilizare ulterioară.

* după doză, să dea copilului lapte matern, formulă pentru sugari sau un alt lichid adecvat vârstei.

* să arunce toate învelișurile goale ale capsulei.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Circulația entero-hepatică

Mecanismul de acțiune al odevixibatului necesită ca circulația entero-hepatică a acizilor biliari și transportul sărurilor biliare în canalicule să fie menținute. Afecțiunile, medicamentele sau procedurile chirurgicale care reduc fie motilitatea gastro-intestinală, fie circulația entero-hepatică a acizilor biliari, inclusiv transportul sărurilor biliare în canaliculele biliare, au potențialul de a reduce eficacitatea odevixibat.

Diareea

Diareea a fost raportă ca reacție adversă frecventă asociată utilizării de odevixibat. Diareea poate duce la deshidratare. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru a asigura hidratarea corespunzătoare pe durata episoadelor de diaree (vezi pct. 4.8).

A fost observată o creștere a concentrațiilor de aspartat aminotransferază (AST) , alanin aminotransferază (ALT)şi gama-glutamil transferază (GGT) la tratamentul cu odevixibat (vezi pct. 4.8). Relevanța clinică și impactul pe termen lung al acestor evenimente nu sunt cunoscute în prezent. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice la iniţierea tratamentului cu KAYFANDA şi la 6 săptămâni după iniţiere.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) nu au fost incluşi în studii (vezi pct. 5.2).

Trebuie luate în considerare efectuare periodică de teste ale funcției hepatice la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Absorbţia vitaminelor liposolubile

Evaluarea concentrațiilor serice ale vitaminelor liposolubile (vitaminele A, D, E) și a raportului internațional normalizat (INR) este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea administrării

KAYFANDA, cu monitorizare conform practicii clinice standard. Dacă este diagnosticată deficiența de vitamine liposolubile, trebuie prescrisă terapie suplimentară.

Vitamine liposolubile

În studiile clinice, la unii pacienți trataţi cu odevixibat s-au observat concentraţii plasmatice reduse ale vitaminelor liposolubile. Concentraţii plasmatice ale vitaminelor liposolubile trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).

Odevixibatul este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P (gp-P). La subiecții adulți sănătoși, administrarea concomitentă a itraconazol, un inhibitor puternic al gp-P, a mărit expunerea plasmatică corespunzătoare unei doze unice de odevixibat 7200 µg cu aproximativ 50-60 %. Această creștere nu este considerată relevantă clinic. In vitro nu s-au identificat alte interacțiuni potențial relevante, mediate de transportori (vezi pct. 5.2).

Interacțiuni mediate de citocromul (CYP) P450

In vitro, odevixibatul nu a avut efect inductor asupra enzimelor citocromului CYP (vezi pct. 5.2).

În studiile in vitro, s-a demonstrat că odevixibatul este inhibitor al CYP3A4/5 (vezi pct. 5.2).

La subiecții adulți sănătoși, administrarea concomitentă de odevixibat a dus la scăderea cu 30 % a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a midazolamului administrat oral (un substrat al CYP3A4) și a expunerii la 1-OH-midazolam cu mai puțin de 20 %, care nu este considerată relevantă clinic.

Acid ursodeoxicolic (AUDC) și rifampicină

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu acid ursodeoxicolic (AUDC) și rifampicină.

Medicamente lipofile

Într-un studiu privind interacțiunile cu un contraceptiv oral combinat lipofil care conținea etinilestradiol (EE) (0,03 mg) și levonorgestrel (LVN) (0,15 mg), efectuat la femei adulte sănătoase, utilizarea concomitentă a odevixibatului nu a avut niciun impact asupra valorii ASC pentru LVN și a scăzut valoarea ASC pentru EE cu 17%, ceea ce nu este considerat relevant din punct de vedere clinic.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile cu alte medicamente lipofile, prin urmare, nu poate fi exclus un efect asupra absorbției altor medicamente liposolubile.

Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulţi. Nu se așteaptă diferențe între pacienții adulți și copii și adolescenți.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu KAYFANDA.

Datele provenite din utilizarea odevixibatului la femei gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Odevixibat nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive.

Nu se știe dacă odevixibatul sau metaboliții lui se excretă în laptele uman. Există informații insuficiente cu privire la excreția odevixibatului în laptele animalelor (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a opri alăptarea, fie de a opri/de a se abține de la tratamentul cu odevixibat, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind fertilitatea la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității sau funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Odevixibat nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

În studiile clinice efectuate pe pacienţi trataţi cu odevixibat, reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost diareea, 11,5 % din pacienții cu SALG.

Tabelul 3 prezintă lista reacţiilor adverse identificate la pacienţii cu SALG.

Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme, organe şi frecvenţă Frecvenţa este definită conform convenției următoare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Frecvența reacțiilor adverse raportate la pacienții cu SALG

Clasificarea pe aparate, Foarte frecvente Frecvente sisteme și organe conform

MedDRA a*

Tulburări gastrointestinale diaree durere abdominală , vărsături*

Tulburări hepatobiliare valori crescute ale enzimelor hepaticeb aInclude durere în etajul abdominal superior bInclude valori crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale alanin-aminotransferazei, valori crescute ale aspartat-aminotransferazei, valori crescute ale gamma-glutamil-transferazei, vezi pct. 4.4.

*Vezi 'Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Diareea ca reacție adversă a survenit cu o frecvență de 11 % la pacienții cu SALG tratați cu odevixibat. Intervalul median până la primul debut al diareei a fost de 14,5 zile, iar durata media a fost de 4 zile.

Diaree semnificativă clinic, care a persistat timp de 3 zile sau mai multe fără nicio altă etiologie a fost raportată de 5,8 % dintre pacienţi (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate întreruperi sau discontinuităţi datorate diareei.

Reacțiile adverse de durere abdominală și vărsături au fost raportate de 7,7% şi, respectiv 3,8% dintre pacienţi; niciunul nu a fost concomitent cu reacții adverse de diaree. Timpul mediu până la apariția durerii abdominale a fost de 1,5 zile și durata medie a fost de 6 zile. Pentru vărsături, timpul mediu până la debut a fost de 2,5 zile, iar durata medie a fost de 13,5 zile. Cu excepția unei întreruperi de tratament pentru durerile abdominale, nu au existat alte întreruperi sau întreruperi ale tratamentului din cauza durerii abdominale sau vărsăturilor.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul poate duce la simptome care sunt consecința intensificării efectelor farmacodinamice cunoscute ale medicamentului, în principal diaree.

Doza maximă administrată subiecților adulţi sănătoși în studiile clinice a fost odevixibat 10000 µg, în doză unică, fără niciun fel de consecințe adverse.

În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie să primească tratament simptomatic și se vor institui măsuri de susținere, după caz.

Grupa farmacoterapeutică: tratamente biliare și hepatice, alte medicamente pentru tratament biliar, codul ATC: A05AX05

Odevixibatul este un inhibitor selectiv, puternic și reversibil al transportorului de acid biliar la nivelul ileonului (IBAT).

Odevixibatul acționează local la nivelul ileonului distal pentru a reduce recaptarea acizilor biliari și a mări eliminarea lor prin colon, reducând concentrația serică a acizilor biliari. Amploarea reducerii concentrației serice a acizilor biliari serici nu se corelează cu farmacocinetica sistemică.

Eficacitatea odevixibat la pacienții cu SALG a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3.

Studiul A4250-012 (ASSERT) a fost un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 52 de pacienți cu un diagnostic confirmat de SALG.

Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 la odevixibat 120 µg/kg /zi sau placebo și au fost stratificați în funcție de vârsta la randomizare (< 10 ani și ≥ 10 până la < 18 ani). Pacienții cu o valoare

ALT > 10 × limita superioară a valorii normale (LSVN) sau o valoare a bilirubinei totale > 15 × LSVN la selecție au fost excluși din Studiul SALG 1.

Criteriul principal al ASSERT a fost modificarea scorului de severitate a scărpinatului față de momentul inițial în luna 6 (săptămânile 21 până la 24) pe baza celui mai slab scor de scărpinat, folosind un instrument de rezultat raportat de observator (ObsRO). Scărpinatul a fost evaluat o dată dimineața și o dată seara, folosind o scară în 5 puncte (0-4).

Modificarea nivelurilor serice de acid biliar, față de momentul inițial, la media săptămânilor 20 și 24 a reprezentat criteriul secundar cheie. Criteriile secundare suplimentare au inclus modificarea, față momentul inițial, la sfârșitul tratamentului, a parametrilor de somn (evaluați folosind o scară în 5 puncte (0-4)), concentrația de colesterol total și evaluarea xantoamelor de către clinician.

Vârsta mediană (interval) a pacienților din ASSERT a fost de 5,45 (0,5 până la 15,5) ani; 51,9 % erau de sex masculin și 82,7 % erau albi. 92,3 % dintre pacienți prezentau mutația Jagged canonical

NOTCH ligand 1 (JAG1) și 7,7 % prezentau mutația NOTCH2. La momentul inițial, 98,1 % dintre pacienți erau tratați cu medicamente antipruriginoase concomitente, inclusiv UDCA (88,5 %). În general, 51 (98,1 %) dintre cei 52 de pacienți aveau insuficiență hepatică moderată și 1 (1,9 %) (grupul cu placebo) aveau insuficiență hepatică severă, clasa C conform clasificării Child-Pugh. Valorile medii (deviaţie standard [DS]) inițiale ale ratei de filtrare glomerurală (RFGe) au fost de 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m2. Valorile medii (DS) inițiale ale ALT, AST și bilirubinei totale au fost de 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l și, respectiv, 55,14 (47,911) µmol/l. Scorul mediu inițial (DS) al scărpinatului (interval: 0-4) și nivelurile serice ale acizilor biliari au fost similare la pacienții tratați cu odevixibat (2,80 [0,520] și, respectiv, 237,4 [114,88] µmol/l) și la pacienții tratați cu placebo (3,01 [0,636] și, respectiv, 246,1 [120,53] µmol/l).

Tabelul 4 prezintă rezultatele modificării scorului mediu al scărpinatului, față de momentul inițial, pe baza evaluărilor cu instrumentul de tip ObsRO, până la luna 6 (săptămânile 21 până la 24) și rezultatele modificării acizilor biliari serici, față de momentul inițial, la media săptămânilor 20 și 24.

Tabelul 4: Comparație între principalele rezultate de eficacitate pentru odevixibat față de placebo pentru perioada de 24 de săptămâni de tratament (ASSERT)

Odevixibat

Placebo 120 µg/kg/zi (N=17) (N=35)

Modificarea scorului mediu al scărpinatuluia, față de momentul inițial, până la luna 6 (săptămânile 21 până la 24) de tratament

Media CMMP (95% IÎ)b -0,80 (-1,27 - 0,33) -1,69 (-2,04 - 1,34)

Diferența mediei CMMP față de placebo (IÎ 95 %) -0,88 (-1,44, -0,33)

Valoare p bilaterală a 0,0025

Modificarea concentrației serice de acizi biliari (µmol/l), față de momentul inițial, la media săptămânilor 20 și 24 de tratament

Media CMMP (95% IÎ)b 22,39 (-34,75; 79,52) -90,35 (-1,33, - 47,56)

Diferența mediei CMMP față de placebo (IÎ 95 %)a -112,74 (-178,78, -46,69)

Valoare p bilaterală 0,0012

IÎ: interval de încredere

Media CMMP = media celor mai mici pătrate a Pe baza instrumentului ObsRO, care este o scală validată 0-4 completată de îngrijitori (0= niciun până la 4= foarte sever), unde modificările ≥1,0 s-au dovedit a fi semnificative clinic.bAnalizele se bazează pe un model de măsurători repetate cu efect mixt (MMRM) cu scorul inițial al scărpinatului sau concentrația serică inițială a acidului biliar (după cum se aplică pentru criteriu) drept covariabilă și stratificarea în funcție de vârstă (< 10, ≥ 10 ani), valoarea inițială a bilirubinei directe (doar scorul scărpinatului), grupul de tratament, timpul (luni/vizite) și interacțiunea între tratament și timp drept efecte fixe.

Figurile 1 și 2 prezintă grafic modificările medii ale erorii standard (ES), față de momentul inițial, ale scorurilor medii ale scărpinatului la pacienții din fiecare grup de tratament, pentru fiecare săptămână și, respectiv, concentrațiile serice de acid biliar la pacienții din fiecare grup de tratament, pentru fiecare lună.

Figura 1: Modificarea medie (±ES) față de momentul inițial a scorului pentru severitatea pruritului (scărpinatului) în timp (ASSERT) Pllacebo Odevixibat 120 µμg//kg//zdia y

N=17 N=35 0.5 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 0 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 22 23 24 Săptămâni

Număr de pacienți

Placebo 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16 120 μg/kg/zi 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31

Media (ES) modificării față de momentul inițial

Figura 2: Modificarea medie (±ES) față de momentul inițial a concentrației serice de acizi biliari (µmol/l) în timp (ASSERT) Pllacebo OdOedveixvibxaibt a1t2 102 µ0g μ/kgg/k/zgi/ day

N=17 N=N3=53 5 0 4 8 12 16 20 24 28 Săptămâni

Placebo Odevixibat 120 μg/kg/day

N=17 N=350 4 8 12 16 20 24 28

SWăepetkăsmâni

Număr de pacienți

Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17 120 μg/kg/zi 35 34 35 35 35 35 33 35

Conform cu rezultatele corespunzătoare pentru reducerea severității pruritului (scărpinatului), odevixibat a condus la îmbunătățiri ale mai multor parametri de somn. Figura 3 afișează grafic modificările medii (ES), față de momentul inițial, pentru îmbunătățirea a doi dintre parametrii de somn în funcție de grupul de tratament pentru fiecare lună, inclusiv procentul de zile cu ajutor pentru a adormi și scorul oboselii în timpul zilei. Rezultate similare au fost observate de-a lungul timpului pentru procentul de zile în care copilul a avut nevoie de calmare pentru a adormi și procentul de zile în care copilul a dormit cu îngrijitorul.

Media (ES) modificării față de momentul inițial Media (ES) modificării față de momentul inițial

Figura 3: Modificarea medie (±ES) față de momentul inițial a parametrilor de somn în timp (ASSERT)

Procentul de zile cu ajutor pentru a adormi Scorul oboselii

PPlalacebo Odeviixiibatt 120 μµg/kg/dzia y PPllaceboo Odeviixiibatt 120 μµg/kg/dzia y

NN==117 N=35 NN=17 N=35 10 00 -0.2

- 10 -0.4

- 20 -0.6

- 30 -0.8

- 40 -1

- 50 -1.2

- 60 -1.40 4 8 12 16 20 24 0 4 8 Să1p2 tăm1â6ni 20 24

Săptămâni

Număr de pacienți Număr de pacienți

Placebo 17 17 17 16 15 17 16 Placebo 17 17 17 16 15 17 16 120 μg/kg/zi 35 33 34 33 34 34 33 120 μg/kg/zi 35 34 34 34 33 35 34

Studiul A4250-015 (ASSERT-EXT) cu durata de 72 de săptămâni, cu un singur braț, cu extensie în regim deschis, la pacienții cu SALG care au finalizat ASSERT. Continuarea tratamentului cu odevixibat 120µg/kg/zi în cadrul ASSERT-EXT a condus la îmbunătățiri suplimentare ale scorului de prurit și ale parametrilor de somn și la reducerea concentrației serice a acizilor biliari, toate aceste modificări care au fost susținute pe parcursul a 72 de săptămâni de tratament. Au fost observate îmbunătățiri, față de momentul inițial a acestor obiective, la pacienții care au primit placebo în cadrul

ASSERT. În cadrul ASSERT-EXT, 42 din 50 de pacienţi au primit tratament cu odevixibat, timp de mai mult de 72 de săptămâni; 6 pacienţi au oprit definitiv tratamentul înainte de 72 de săptămâni de tratament cu odevixibat.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Odevixibatul este minim absorbit după administrarea orală; date privind biodisponibilitatea absolută la om nu sunt disponibile, iar biodisponibilitatea relativă estimată este < 1 %. Concentrația plasmatică maximă de odevixibat (Cmax) este atinsă în interval de 1 până la 5 ore. Expunerile observate la copii și adolescenți (vârsta cuprinsă între 0,756 și 17,1 ani; greutatea corporală cuprinsă între 5,6 și 58 kg) sunt limitate la valorile minime; pentru doza de 120 µg/kg/zi, valorile minime au fost sub limita de detecție pentru 40 % din probe la pacienții cu SALG. Valorea medie Cmax la o populație de copii și adolescenți cu SALG pentru doza de 120 µg/kg/zieste 1,13 ng/ml şi valoare medie ASC este 13,2 ng x h/ml. Nu a fost observată nicio acumulare de odevixibat după administrarea a unei doze pe zi.

Expunerea sistemică la odevixibat nu este predictivă pentru eficacitate. Prin urmare, nu se consideră necesară ajustarea dozei în funcție de efectele alimentelor. Administrarea concomitentă a unei mese cu un conținut mare de grăsimi (800 - 1000 de calorii, cu aproximativ 50 % din conținutul caloric total al mesei provenit din grăsimi) a dus la scăderi de aproximativ 72 % și 62 % ale Cmax și, respectiv,

Media (ES) modificării față de momentul inițial

Media (ES) modificării față de momentul inițial

ASC0-24, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Când odevixibatul a fost presărat pe sos de mere, s-au observat scăderi de aproximativ 39 % și 36 % ale Cmax și, respectiv, ASC0-24, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Având în vedere lipsa relației între farmacocinetică (FC) și farmacodinamică (FD) și necesitatea de a presăra conținutul capsulei de odevixibat pe alimente pentru copiii de vârstă mică, odevixibatul poate fi administrat cu alimente.

Odevixibatul se leagă în proporție de peste 99 % de proteinele plasmatice umane. Volumul mediu de distribuție (V/F) la pacienţi cu SALG este de 1160l. Greutatea corporală medie geometrică ajustată

V/F pentru SALG este de 57,9 L/kg.

Odevixibatul este minim metabolizat la om.

După administrarea orală a unei doze unice de 3000 µg de odevixibat radiomarcat la adulți sănătoși, recuperarea procentuală medie a dozei administrate a fost de 82,9 % în materiile fecale; mai puțin de 0,002% a fost recuperată în urină. Peste 97 % din radioactivitatea din materiile fecale a fost determinată ca fiind odevixibat nemodificat.

Rata medie de clearance aparent (Cl/F) la pacienţi cu SLAG este de 212 l/oră, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 4,75 ore. Greutatea corporală medie geometrică ajustată

CL/F pentru SALG este de 10,5 L/h/kg.

Cmax și ASC0-t cresc odată cu creșterea dozelor, proporțional cu doza; însă, din cauza gradului mare de variabilitate interindividuală, de aproximativ 40 %, nu se poate estima cu precizie proporționalitatea cu doza.

În conformitate cu mecanismul de acțiune și locul manifestării acțiunii odevixibatului în tractul gastrointestinal nu se observă nicio relație între expunerea sistemică și efectele clinice. De asemenea, nu s-a putut stabili o relație doză-răspuns pentru intervalul de doze investigat, între 10-200 µg/kg/zi și parametrii farmacodinamici 7α-hidroxi-4-colesten-3-onă (C4) și factorul de creștere a fibroblastelor 19 (FGF19).

Nu s-au observat diferențe semnificative clinic în farmacocinetica odevixibatului în funcție de vârstă, sex sau rasă.

Toți pacienții cu SALG au prezentat un anume grad de insuficiență hepatică din cauza bolii. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) au prezentat o farmacocinetică comparabilă ce cea altor subiecți cu o funcție hepatică normală.

Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) au prezentat o valoare CL/F cu 77,0 % mai mică față de pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau cei fără insuficiență hepatică, iar expunerea la odevixibat a fost de 4 până la 9 ori mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Valoarea ASC plasmatică la doza de 120 µg/kg/zi la pacienții cu Child-Pugh clasa A a variat între 1,52 și 10,4 ng × h/ml și la pacienții cu Child-Pugh clasa B a fost cuprinsă între 5,50 și 74,5 ng × h/ml. Deși valorile Cl/F au fost mai mici și valorile V/F au fost mai mari la pacienții cu

Child-Pugh clasa B, comparativ cu alți subiecți, nu s-a observat nicio acumulare a odevixibatului și profilul de siguranță a fost comparabil între grupele de pacienți. Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Nu există date clinice la pacienți cu insuficiență renală, dar se așteaptă ca impactul insuficienței renale să fie mic, datorită expunerii sistemice reduse și faptului că odevixibatul nu este excret în urină.

În studiile in vitro, odevixibatul nu a inhibat enzimele CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 sau 2D6, la concentrații relevante clinic, dar s-a demonstrat că este inhibitor al CYP3A4/5.

Odevixibatul nu inhibă transportorii gp-P, proteina de rezistență din cancerul de sân (BCRP), transportori de anioni organici (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportori de cationi organici (OCT2), transportorul de extruziune pentru mai multe medicamente și toxine (MATE1 sau MATE2-

K).

Odevixibatul este un substrat al transportorului de eflux gastro-intestinal gp P, dar nu și al BCRP.

Reacțiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

La femelele de iepure New Zealand White gestante s-au observat fătare prematură/avort la două femele care au primit odevixibat în perioada de organogeneză fetală la un multiplu al expunerii ≥ 1,6 comparativ cu expunerea clinică anticipată (pe baza valorii totale plasmatice a ASC0-24 a odevixibatului). Reduceri ale greutății corporale materne și ale consumului de alimente s-au observat în toate grupurile startificate în funcție de doză (variind la multiplul expunerii de 0,5 din doza anticipată).

Începând cu multiplul expunerii de 0,5 din expunerea clinică la om (pe baza valorii totale plasmatice a

ASC0-24 a odevixibatului), s-a constatat că 7 fetuși (1,3 % dintre toți fetușii femelelor de iepure expuse la odevixibat) din toate grupurile stratificate în funcție de doză au avut defecte cardiovasculare (diverticul ventricular, ventricul mic și dilatare de arc aortic). Aceste malformații nu s-au observat când odevixibatul a fost administrat la femele gestante de șobolan. Din cauza observațiilor de la iepuri, nu se poate exclude un efect al odevixibatului asupra dezvoltării cardiovasculare.

Odevixibatul nu a avut niciun efect asupra performanței de reproducere, fertilității, dezvoltării embrio-fetale sau studiilor de dezvoltare prenatală/postnatală la șobolani, la multiplu al expunerii de 133 din expunerea clinică anticipată (pe baza valorii totale plasmatice a ASC0-24 a odevixibatului), inclusiv la animale tinere (multiplu al expunerii de 63 din expunerea anticipată la om).

Informațiile privind excreția odevixibatului în laptele animalelor sunt insuficiente.

Prezența odevixibatului în laptele matern nu a fost evaluată în studiile la animale. Expunerea a fost demonstrată la puii femelelor cu lactație în studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării pre- și postnatale la șobolani (3,2-52,1 % din concentrația plasmatică de odevixibat a femelelor cu lactație).

Prin urmare, este posibil ca odevixibatul să fie prezent în laptele matern.

Celuloză microcristalină

Hipromeloză

KAYFANDA 200 µg și 600 µg capsule

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

KAYFANDA 400 µg și 00 µg capsule

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.

Flacon din polietilenă cu densitate înaltă (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii.

Dimensiunea ambalajului: 30 de capsule

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ipsen Pharma 65 quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt

Franţa

EU/1/24/1854/001

EU/1/24/1854/002

EU/1/24/1854/003

EU/1/24/1854/004

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.