KAYFANDA 1200mcg kapseln merkblatt medikamente

KAYFANDA 200 Mikrogramm Hartkapseln

KAYFANDA 400 Mikrogramm Hartkapseln

KAYFANDA 600 Mikrogramm Hartkapseln

KAYFANDA 1200 Mikrogramm Hartkapseln

KAYFANDA 200 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 200 Mikrogramm Odevixibat.

KAYFANDA 400 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 400 Mikrogramm Odevixibat.

KAYFANDA 600 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 600 Mikrogramm Odevixibat.

KAYFANDA 1200 µg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Odevixibat 1,5 H2O entsprechend 1 200 Mikrogramm Odevixibat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

KAYFANDA 200 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 0 (21,7 mm x 7,64 mm) mit lichtundurchlässigem elfenbeinweißen Kapseloberteilund lichtundurchlässigem weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'A200“ in schwarzer Tinte.

KAYFANDA 400 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 3 (15,9 mm x 5,82 mm) mit lichtundurchlässigem orangefarbenen Kapseloberteilund lichtundurchlässigem weißen Kapselunterteil mit der Aufschrift 'A400“ in schwarzer Tinte.

KAYFANDA 600 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 0 (21,7 mm x 7,64 mm) mit lichtundurchlässigem elfenbeinweißen Kapselober- und

- unterteil mit der Aufschrift 'A600“ in schwarzer Tinte.

KAYFANDA 1200 µg Hartkapseln

Kapsel der Größe 3 (15,9 mm x 5,82 mm) mit lichtundurchlässigem orangefarbenen Kapselober- und -unterteil mit der Aufschrift 'A1200“ in schwarzer Tinte.

KAYFANDA wird angewendet zur Behandlung des cholestatischen Pruritus bei Alagille-Syndrom(ALGS) bei Patienten im Alter ab 6 Monaten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Behandlungvom ALGS haben.

Die empfohlene Dosis von Odevixibat beträgt 120 µg/kg und wird einmal täglich morgens oralverabreicht. Odevixibat kann mit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Tabelle 1 zeigt die Stärke und Anzahl der Kapseln, die basierend auf dem Körpergewicht täglichverabreicht werden sollten, um eine Dosierung von ungefähr 120 µg/kg/Tag zu erreichen, mit einermaximalen Tagesdosis von 7200 µg pro Tag.

Tabelle 1: Anzahl der zum Erreichen der Nominaldosis von 120 µg/kg/Tag erforderlichen

Odevixibat-Kapseln

Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (µg) Anzahl an 600-µg- Anzahl an 1200-µg-

Kapseln Kapseln4 bis < 7,5 600 1 oder nicht zutreffend7,5 bis < 12,5 1200 2 oder 112,5 bis < 17,5 1800 3 oder nicht zutreffend17,5 bis < 25,5 2400 4 oder 225,5 bis < 35,5 3600 6 oder 335,5 bis < 45,5 4800 8 oder 445,5 bis < 55,5 6000 10 oder 5≥ 55,5 7200 12 oder 6

Die durch Fettdruck hervorgehobene Kapselstärke/-anzahl wird basierend auf der prognostizierten

Anwenderfreundlichkeit empfohlen. Falls erforderlich, kann jede der vier Kapselstärken nach Bedarf kombiniertwerden, um die Nominaldosis zu erreichen.

Eine Dosisreduktion auf 40 µg/kg/Tag kann in Erwägung gezogen werden, wenn Unverträglichkeiten(Durchfall, der ≥ 3 Tage dauert und als schwer angesehen wird oder eine intravenöse

Flüssigkeitszufuhr erfordert [siehe Abschnitt 4.4]) ohne andere Ursache auftreten. Sobald sich die

Verträglichkeit stabilisiert hat, sollte die Dosis auf 120 µg/kg/Tag erhöht werden.

Tabelle 2 zeigt die Stärke und Anzahl der Kapseln, die basierend auf dem Körpergewicht täglichverabreicht werden sollten, um eine Dosierung von ungefähr 40 µg/kg/Tag zu erreichen.

Tabelle 2: Anzahl der zum Erreichen der Nominaldosis von 40 µg/kg/Tag erforderlichen

Odevixibat-Kapseln

Körpergewicht (kg) Gesamtdosis (µg) Anzahl an 200-µg- Anzahl an 400-µg-

Kapseln Kapseln4 bis < 7,5 200 1 oder nicht zutreffend7,5 bis < 12,5 400 2 oder 112,5 bis < 17,5 600 3 oder nicht zutreffend17,5 bis < 25,5 800 4 oder 225,5 bis < 35,5 1200 6 oder 335,5 bis < 45,5 1600 8 oder 445,5 bis < 55,5 2000 10 oder 5≥ 55,5 2400 12 oder 6

Die durch Fettdruck hervorgehobene Kapselstärke/-anzahl wird basierend auf der prognostizierten

Anwenderfreundlichkeit empfohlen. Falls erforderlich, kann jede der vier Kapselstärken nach Bedarf kombiniertwerden, um die Nominaldosis zu erreichen.

Eine alternative Behandlung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, für die nach 6-monatigerkontinuierlicher täglicher Behandlung mit Odevixibat kein therapeutischer Nutzen nachgewiesenwerden kann.

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis Odevixibat vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis so schnell wiemöglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Odevixibat bei Patienten mit mittelschwerer bisschwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (ESRD) vor.

Aufgrund der vernachlässigbaren renalen Ausscheidung ist bei diesen Patienten jedoch keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Odevixibat ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtausreichend untersucht worden. Aufgrund der minimalen Resorption ist keine Dosisanpassungerforderlich. Ein engmaschiges Monitoring wird jedoch bei Patienten mit einer Lebererkrankung im

Endstadium oder bei fortschreitender Dekompensation empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odevixibat bei Kindern im Alter von weniger als 6 Monaten istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

KAYFANDA ist zum Einnehmen. Das Arzneimittel ist morgens mit oder ohne Nahrung einzunehmen(siehe Abschnitt 5.2).

Die größeren Kapseln mit 200 µg und 600 µg sind dazu bestimmt, geöffnet und auf Lebensmittelgestreut oder in eine Flüssigkeit gegeben zu werden, können aber auch im Ganzen geschluckt werden.

Die kleineren Kapseln mit 400 µg und 1200 µg sind dazu bestimmt, im Ganzen geschluckt zu werden,können aber auch geöffnet und auf Lebensmittel gestreut oder in eine Flüssigkeit gegeben werden.

Wird die Kapsel im Ganzen geschluckt, sollte der Patient angewiesen werden‚ sie morgens mit einem

Glas Wasser einzunehmen.

Einnahme zusammen mit Nahrung mit weicher Konsistenz

Beim Öffnen der Kapseln zum Verteilen des Inhalts auf weicher Nahrung sollte der Patient/ die

Betreuungsperson angewiesen werden, wie folgt vorzugehen:

* eine kleine Menge (30 ml/2 Esslöffel) weicher Nahrung (Joghurt, Apfelmus, Haferbrei,

Bananenpüree, Karottenpüree, Schokoladenpudding oder Milchreis) in eine Schüssel geben. Die

Temperatur der Nahrung sollte der Raumtemperatur entsprechen oder darunter liegen;

* die Kapsel horizontal an beiden Enden anfassen, in entgegengesetzte Richtung drehen undauseinanderziehen, sodass die Pellets in die Schüssel mit der weichen Nahrung fallen. Klopfen

Sie vorsichtig auf die Kapsel, um sicherzustellen, dass alle Pellets herausfallen;

* den letzten Schritt wiederholen, wenn die Dosis mehr als eine Kapsel erfordert;

* die Pellets vorsichtig mit einem Löffel in die weiche Nahrung einrühren;

* die gesamte Dosis unmittelbar nach dem Einrühren einnehmen. Das Gemisch nicht zumspäteren Verzehr aufbewahren;

* nach Einnahme der Dosis ein Glas Wasser trinken;

* alle leeren Kapselhüllen entsorgen.

Einnahme in einer Flüssigkeit (erfordert eine Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen)

Beim Öffnen der Kapseln zum Verteilen des Inhalts in einer Flüssigkeit sollte der Patient/ die

Betreuungsperson angewiesen werden, wie folgt vorzugehen:

* die Kapsel horizontal an beiden Enden anfassen, in entgegengesetzte Richtung drehen undauseinanderziehen, sodass die Pellets in ein kleines Mischgefäß fallen. Klopfen Sie vorsichtigauf die Kapsel, um sicher zu stellen, dass alle Pellets herausfallen;

* den letzten Schritt wiederholen, wenn die Dosis mehr als eine Kapsel erfordert;

* 1 Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten Flüssigkeit (z. B. Muttermilch, Säuglingsnahrung oder

Wasser) zugeben. Die Pellets ungefähr 5 Minuten in der Flüssigkeit lassen, damit sie sich mit

Flüssigkeit vollsaugen (die Pellets werden sich nicht auflösen);

* nach 5 Minuten die Spitze der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmenvollständig in das Mischgefäß eintauchen. Kolben der Spritze langsam herausziehen, um die

Mischung aus Flüssigkeit und Pellets in die Spritze aufzuziehen. Kolben vorsichtig wiederherunterdrücken, um die Mischung aus Flüssigkeit und Pellets wieder in das Mischgefäß zugeben. Diesen Vorgang 2- bis 3-mal wiederholen, um ein vollständiges Vermischen der Pelletsmit der Flüssigkeit sicherzustellen (die Pellets werden sich nicht auflösen);

* den gesamten Inhalt in die Spritze aufziehen, indem Sie den Kolben möglichst weit bis an das

Ende der Spritze ziehen;

* platzieren Sie die Spitze der Spritze vorne im Mund des Kindes zwischen Zunge und innerer

Wange und drücken Sie dann vorsichtig den Kolben herunter, um die Mischung aus Flüssigkeitund Pellets zwischen die Zunge und die innere Wange des Kindes zu spritzen. Die Mischungaus Flüssigkeit und Pellets nicht in den hinteren Rachenraum des Kindes spritzen, da dies zu

Würgen oder Verschlucken führen könnte;

* wenn ein Rest der Mischung aus Flüssigkeit und Pellets in dem Mischgefäß verbleibt, denvorherigen Schritt wiederholen, bis die gesamte Dosis verabreicht wurde. Die Mischung nichtzur späteren Verwendung aufbewahren.

* nach Einnahme der Dosis Muttermilch, Säuglingsnahrung oder eine andere altersgerechte

Flüssigkeit geben;

* alle leeren Kapselhüllen entsorgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Enterohepatischer Kreislauf

Der Wirkmechanismus von Odevixibat setzt voraus, dass der enterohepatische Kreislauf von

Gallensäuren und der Gallensalztransport in die Gallenkanälchen erhalten bleibt. Zustände,

Medikamente oder chirurgische Eingriffe, die entweder die gastrointestinale Motilität oder denenterohepatischen Kreislauf der Gallensäuren beeinträchtigen, einschließlich des Transports der

Gallensalze in die Gallenkanälchen, können die Wirksamkeit von Odevixibat reduzieren.

Diarrhö wurde als häufige Nebenwirkung bei der Einnahme von Odevixibat gemeldet. Diarrhö kannzu Dehydratation führen. Die Patienten sollten regelmäßig überwacht werden, um eine ausreichende

Flüssigkeitszufuhr während Diarrhö-Episoden sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.8). Bei andauerndem

Durchfall kann eine Behandlungsunterbrechung oder ein -abbruch erforderlich sein.

Kontrolle der Leberfunktion

Bei mit Odevixibat behandelten Patienten wurden erhöhte Werte von Aspartataminotransferase (AST),

Alaninaminotransferase (ALT), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Leberfunktiontests sollten vor Beginn und während der Behandlung mit Odevixibatdurchgeführt werden.

Bei Patienten mit erhöhten Leberwerten und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C)ist eine häufigere Überwachung in Betracht zu ziehen.

Resorption fettlöslicher Vitamine

Vor Beginn der Einnahme von Odevixibat wird bei allen Patienten die Beurteilung der Spiegelfettlöslicher Vitamine (Vitamin A, D, E) und der International Normalised Ratio (INR) empfohlen.

Die Überwachung sollte entsprechend der klinischen Standardpraxis erfolgen. Wenn ein Mangel anfettlöslichen Vitaminen diagnostiziert wird, sollte eine Substitutionstherapie verordnet werden.

Fettlösliche Vitamine

In klinischen Studien wurden bei einigen Patienten, die Odevixibat erhielten, reduzierte Spiegelfettlöslicher Vitamine beobachtet. Die Spiegel fettlöslicher Vitamine sollten überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Odevixibat ist ein Substrat für das Effluxtransporter P-Glycoprotein (P-gp). Bei gesundenerwachsenen Studienteilnehmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung des starken P-gp-Inhibitors

Itraconazol die Plasmaexposition einer Einzeldosis Odevixibat 7200 µg um etwa 50-60 %. Dieser

Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es wurden keine weiteren potenziell relevanten

Transporter-vermittelten Wechselwirkungen in vitro festgestellt (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom (CYP)-P450-vermittelte Wechselwirkungen

In vitro induzierte Odevixibat keine CYP-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2).

In In-vitro-Studien erwies sich Odevixibat als CYP3A4/5-Inhibitor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern verringerte die gleichzeitige Anwendung von

Odevixibat die Fläche unter der Kurve (AUC) von oralem Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) um30 % und die 1-OH-Midazolam-Exposition um weniger als 20 %, was nicht als klinisch relevantangesehen wird.

Ursodeoxycholsäure (UDCA) und Rifampicin

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit UDCA und Rifampicindurchgeführt.

Lipophile Arzneimittel

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit einem lipophilen kombinierten oralen

Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthält, an erwachsenen gesunden Frauenhatte die gleichzeitige Anwendung von Odevixibat keine Auswirkungen auf die AUC von

Levonorgestrel und verminderte die AUC von Ethinylestradiol um 17 %, was als klinisch nichtrelevant erachtet wird. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderenlipophilen Arzneimitteln durchgeführt, weshalb eine Wirkung auf die Resorption anderer fettlöslicher

Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann.

Es wurden nur Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Erwachsenen durchgeführt. Es sindkeine Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen zu erwarten.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie mit

Odevixibat behandelt werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Odevixibat bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Odevixibat während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Odevixibat oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Odevixibat beim Tier in die Milch ausgeschiedenwird (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit

Odevixibat verzichtet werden soll/die Behandlung mit Odevixibat zu unterbrechen ist. Dabei istsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zuberücksichtigen.

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion(siehe Abschnitt 5.3).

Odevixibat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten mit ALGS, die in klinischen Studien mit

Odevixibat behandelt wurden, war Diarrhö (36,5 %). Sonstige berichtete Nebenwirkungen waren

Magenschmerzen (17,3 %), leichte bis mäßige Erhöhungen der Leberwerte (kombinierte Inzidenz von17,3 %), Abnahme der Vitamin-D- (13,5 %) und Vitamin-E-Spiegel (9,6 %) und Erbrechen (5,8 %).

Tabelle 3 listet die Nebenwirkungen auf, die bei Patienten mit ALGS festgestellt wurden.

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit eingeteilt. Die Häufigkeit wirdnach der folgenden Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten mit ALGS

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö*

Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerza*

Häufig Erbrechen*

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hepatomegalie,

Alanin-Aminotransferaseerhöht*,

Aspartat-Aminotransferaseerhöht*,

Gamma-Glutamyltransferaseerhöht*,

Bilirubin im Blut erhöht*

Stoffwechsel- und Ernährungs- Sehr häufig Vitamin-D-Mangel*störungen Häufig Vitamin-E-Mangel*a Einschließlich Schmerzen im Oberbauch

* Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Durchfall, meist leicht bis mittelschwer und nichtschwerwiegend. Nur wenige Patienten mussten die Behandlung unterbrechen und benötigen eine

Rehydratisierung aufgrund von Durchfall (siehe Abschnitt 4.4). Andere berichtete gastrointestinale

Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen und Erbrechen, leicht bis mittelschwer und in den meisten

Fällen von begrenzter Dauer.

Die häufigsten hepatischen Nebenwirkungen waren erhöhte Bilirubin-, ALT-, AST- und GGT-Werteim Blut. Die meisten dieser Abweichungen waren leicht und nicht schwerwiegend, und die

Erhöhungen deuteten nicht auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung hin. Erhöhte Leberenzym-und Bilirubin-Werte wurden aufgrund der ALGS-bedingten zugrundeliegenden Pathophysiologie der

Leber beobachtet. Daher wird die Durchführung von Leberfunktionstests empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Aufgrund der verminderten Ausscheidung von Gallensäuren in den Darm und des Risikos einer

Malabsorption besteht bei pädiatrischen Patienten mit ALGS und chronischer Cholestase auch bei

Supplementierung das Risiko eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Langzeitbehandlung mit Odevixibat wurden verminderte Vitaminspiegel beobachtet; die

Mehrheit dieser Patienten sprach auf eine angemessene Vitaminergänzung an. Insgesamt wurde beiwenigen Patienten ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen festgestellt, der nicht auf eine

Nahrungsergänzung ansprach. Diese Ereignisse waren von geringer Intensität und führten nicht zueiner Unterbrechung der Behandlung oder einem Absetzen von Odevixibat.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann zu Symptomen führen, die durch ein übermäßig starkes Auftreten derbekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels bedingt sind, vor allem zu Diarrhö.

Die maximale Dosis, die gesunden erwachsenen Studienteilnehmern in klinischen Studien gegebenwurde, war Odevixibat 10.000 µg als Einzeldosis ohne unerwünschte Folgen.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, und unterstützende

Maßnahmen sind nach Bedarf einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, andere Mittel zur Gallentherapie,

ATC-Code: A05AX05

Odevixibat ist ein reversibler, starker, selektiver Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT).

Odevixibat wirkt lokal im distalen Ileum. Es verringert die Wiederaufnahme der Gallensäuren, erhöhtdie Clearance der Gallensäuren über den Dickdarm und reduziert so die Gallensäurekonzentration im

Serum. Das Ausmaß der Reduktion der Gallensäuren im Serum korreliert nicht mit der systemischen

Pharmakokinetik (PK).

Die Wirksamkeit von Odevixibat bei Patienten mit ALGS wurde in zwei Phase-III-Studien bewertet.

Bei der Studie A4250-012 (ASSERT) handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte,doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 52 Patienten mit bestätigter ALGS-Diagnoseteilnahmen. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 120 µg/kg/Tag Odevixibat oder

Placebo und wurden nach Alter bei der Randomisierung (< 10 Jahre und ≥ 10 bis < 18 Jahre)stratifiziert. Patienten mit ALT-Konzentrationen > 10 x Obergrenze des Normbereichs (ULN) oder

Gesamtbilirubin-Konzentrationen > 15 x ULN beim Screening wurden von der ASSERT-Studieausgeschlossen.

Patienten, die die ASSERT-Studie abgeschlossen hatten, konnten an der Studie A4250-015 (ASSERT-

EXT), einer 72-wöchigen offenen Verlängerungsstudie, teilnehmen. Die Ergebnisse wurden für

ASSERT analysiert und für die Studien ASSERT und ASSERT-EXT gepoolt, was96 Behandlungswochen für Patienten entspricht, die die Behandlung mit Odevixibat in beiden Studienabgeschlossen haben.

Der primäre Endpunkt in der ASSERT-Studie war die Änderung des Schweregrads des Pruritus-

Scores nach 6 Monaten (Wochen 21-24) im Vergleich zum Ausgangswert. Diese wurde mittels einesobserver-reported outcome (ObsRO) Instruments (Beurteilung durch eine beauftragte Person) anhandeines Scores für den stärksten Juckreizes bestimmt. Pruritus-Bewertungen wurden morgens undabends mit einer 5-Punkte-Skala (0-4) durchgeführt.

Die Veränderung der durchschnittlichen Gallensäurespiegel im Serum in den Wochen 20 und 24 im

Vergleich zum Ausgangswert war der wichtigste sekundäre Endpunkt. Weitere sekundäre Endpunkteumfassten Veränderungen der Schlafparameter (beurteilt auf einer 5-Punkte-Skala [0-4]), der

Gesamtcholesterolkonzentration und der klinischen Beurteilung der Xanthome vom Ausgangswert biszum Ende der Behandlung.

Das mediane Alter (Spanne) der Patienten in der ASSERT-Studie betrug 5,45 (0,5 bis 15,5) Jahre;51,9 % der Patienten waren männlich und 82,7 % weiß. 92,3 % der Patienten wiesen eine Jaggedcanonical NOTCH ligand 1 (JAG1)-Mutation und 7,7 % eine NOTCH2-Mutation auf. Zu

Studienbeginn (Baseline) wurden 98,1 % der Patienten mit begleitenden Antipruritika einschließlich

UDCA (88,5 %) behandelt. Insgesamt hatten 51 (98,1 %) der 52 Patienten eine mittelschwere

Leberfunktionsstörung und 1 Patient (1,9 %) in der Placebo-Gruppe eine schwere

Leberfunktionsstörung nach Child-Pugh-C-Klassifikation. Der mittlere Ausgangswert(Standardabweichung) der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) betrug158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². Die mittleren Ausgangswerte (Standardabweichung) der ALT-, AST-und Gesamtbilirubinkonzentrationen betrugen 173,7 (84,48) E/l, 167,0 (83,22) E/l bzw.55,14 (47,911) µmol/l. Die mittleren Ausgangswerte (Standardabweichung) des Pruritus-Scores(Spanne: 0-4) und der Gallensäurespiegel im Serum waren bei den mit Odevixibat behandelten

Patienten (2,80 [0,520] bzw. 237,4 [114,88] µmol/l) ähnlich wie bei den mit Placebo behandelten

Patienten (3,01 [0,636] bzw. 246,1 [120,53] µmol/l).

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Veränderung des durchschnittlichen Pruritus-Scores per ObsRO-

Beurteilung in Monat 6 (Wochen 21 bis 24) im Vergleich zum Ausgangswert und die Ergebnisse der

Veränderung der durchschnittlichen Gallensäurespiegel im Serum in den Wochen 20 und 24 im

Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 4: Vergleich der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für Odevixibat und Placebowährend des 24-wöchigen Behandlungszeitraums (ASSERT)

Odevixibat

Placebo 120 µg/kg/Tag(N = 17) (N = 35)

Veränderung des durchschnittlichen Pruritus-Scoresa in Monat 6 (Wochen 21 bis 24) der

Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert

LS-Mittelwert (95 % KI)b -0,80 (-1,27; -0,33) -1,69 (-0,04; -1,34)

LS-Mittelwert der Differenz im Vergleichzu Placebo (95 %-KI)b -0,88 (-1,44; -0,33)

Zweiseitiger p-Wertb 0,0025

Veränderung der durchschnittlichen Gallensäurespiegel im Serum (µmol/l) in den Wochen 20und 24 der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert

LS-Mittelwert (95 % KI)b 22,39 (-34,75; 79,52) -90,35 (-1,33; -47,56)

LS-Mittelwert der Differenz im Vergleichzu Placebo (95 %-KI)b -112,74 (-178,78; -46,69)

Zweiseitiger p-Wertb 0,0012

KI: Konfidenzintervall, LS = Least Squares, Methode der kleinsten Quadratea Basierend auf dem ObsRO-Instrument, einer validierten 0-4-Skala, die von Betreuern ausgefüllt wird (0=keinbis 4=sehr schwer), wobei Veränderungen ≥ 1,0 als klinisch bedeutsam erwiesen sind.b Die Analysen basieren auf einem gemischten Modell für Messwiederholungen (mixed model for repeatedmeasures, MMRM) mit (je nach Endpunkt) Pruritus-Score oder Gallensäurespiegel im Serum zu Studienbeginnals Kovariaten und Stratifikation nach Alter bei Studienbeginn (< 10 Jahre, ≥ 10 Jahre), direktes Bilirubin zu

Studienbeginn (nur Pruritus-Score), Behandlungsgruppe, Zeit (Monate/Besuch) und Interaktion zwischen

Behandlung und Zeit als fixe Effekte.

In den Abbildungen 1 und 2 sind die mittleren Veränderungen des Standardfehlers (SF) derdurchschnittlichen Pruritus-Scores der Patienten in den jeweiligen Behandlungsgruppen für jede

Woche und die Gallensäurespiegel im Serum der Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe fürjeden Monat im Vergleich zum Ausgangswert grafisch dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (± SF) Veränderung des Schweregrads des Pruritus (Kratzen) gegenüber

Baseline im Laufe der Zeit (ASSERT)

Placebo Odevixibat 120 µμg//kg/Tdagy

N=17 N=350.50.0

- 0.5

- 1.0

- 1.5

- 2.0

- 2.50 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

WWoceheekns

Anzahl der Patienten

Placebo 17 17 17 16 17 17 17 17 17 17 16 16 16 15 15 16 15 16 17 17 16 16 16 17 16120 μg/kg/Tag 35 34 35 34 34 35 35 33 34 34 34 34 34 34 33 33 34 35 35 35 33 34 35 33 31

MMeitatnle r(Se E(S) Fo) fV Cehräanndgeer unggferogmen Bübaesre lBinaeseline

Abbildung 2: Mittlere (± SF) Veränderung der Gallensäurekonzentration im Serum (µmol/l)gegenüber Baseline im Laufe der Zeit (ASSERT)

Anzahl der Patienten

Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17120 μg/kg/Tag 35 34 35 35 35 35 33 35

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Verbesserung des Pruritus-Schweregrads (Kratzen)führte Odevixibat zu Verbesserungen bei mehreren Schlafparametern. In Abbildung 3 sind diemittleren Veränderungen (SF) im Vergleich zum Ausgangswert in Bezug auf die Verbesserung beizwei Schlafparametern in jedem Monat nach Behandlungsgruppe grafisch dargestellt, darunter derprozentuale Anteil der Tage, an denen die Patienten Hilfe beim Einschlafen benötigten, und der Scoreder Tagesmüdigkeit. Ähnliche Ergebnisse wurden im Laufe der Zeit beim prozentualen Anteil der

Tage erzielt, an denen das Kind zum Einschlafen beruhigt werden musste, sowie beim prozentualen

Anteil der Tage, an denen eine Betreuungsperson bei ihm schlafen musste.

Abbildung 3: Mittlere (± SF) Veränderung der Schlafparameter gegenüber Baseline im Laufeder Zeit (ASSERT)

Prozentualer Anteil an Tagen mit Hilfe beim Müdigkeits-Score

Einschlafen

PPlalacceebboo OOddeevvixixibibaatt 1 12200 µ μgg/k/kgg/T/daagy PPllaceboo OOddeevvixixibibaat t1 12200 µ μ/kgg/k/Tga/dga y

NN==1177 NN==3355 NN==1177 NN==335510 00 -0.2

- 10 -0.4

- 20 -0.6

- 30 -0.8

- 40 -1

- 50 -1.2

- 60 -1.40 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24

Woecehkesn WWoecehkesn

Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten

Placebo 17 17 17 16 15 17 16 Placebo 17 17 17 16 15 17 16120 μg/kg/Tag 35 33 34 33 34 34 33 120 μg/kg/Tag 35 34 34 34 33 35 34

Insgesamt 44 (85 %) der 52 Patienten, die Odevixibat im Rahmen der Phase-3-Studien erhielten,haben die 72-wöchige Behandlungsdauer in ASSERT-EXT abgeschlossen. Die mediane Dauer der

Odevixibat-Behandlung für die 52 Patienten in den gepoolten Phase-3-Studien betrug 99,79 Wochenund reichte bis zu 2,5 Jahre. Insgesamt hatten 45 (87 %) der 52 Patienten Odevixibat über einen

MMittelaenr e(S (ESF) )o fV Cehräanngdee rungfrom Baselinegegenüber Baseline

MMitetalenr (eS (ES)F o) fV Cehraänngdee runggefrgoemn üBbaesre lBinaeseline

Zeitraum von mehr als 72 Wochen erhalten, wobei 32 (64 %) über einen Zeitraum von mehr als96 Wochen behandelt wurden.

Die Weiterbehandlung mit Odevixibat 120 μg/kg/Tag in ASSERT-EXT führte zu zusätzlichen

Verbesserungen beim Pruritus-Score, wobei die Ergebnisse für die gepoolte Population in den

Wochen 69-72 (n = 43) eine durchschnittliche Cholesterol (SD) Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert von -1,95 (0,838) zeigten. Bei den 31 Patienten, die in beiden Phase-3-Studien

Odevixibat erhielten und für die Daten zur Analyse vorlagen, wurde in den Wochen 93 - 96 eineanhaltende Verbesserung mit einer durchschnittlichen (SD) Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert von -2,18 (0,876) beobachtet. Die Senkung des Gallensäurespiegels im Serum hielt in

Woche 72 an, wobei die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei -119,4 µmol/l (-48,8 µg/ml; n = 44) lag. Bei den 30 Patienten, die in beiden Phase-3-Studien

Odevixibat erhielten und für die zu Woche 96 Daten zur Analyse vorlagen, betrug die Veränderungder Gallensäurewerte im Serum gegenüber dem Ausgangswert -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml). Die

Verbesserungen der Schlafparameter, der Cholesterolwerte im Serum und der Xanthome hieltenwährend der Langzeitbehandlung an.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Odevixibat wird nach der Einnahme minimal resorbiert; es liegen keine Daten zur absoluten

Bioverfügbarkeit beim Menschen vor, und die geschätzte relative Bioverfügbarkeit beträgt < 1 %. Diemaximale Plasmakonzentration von Odevixibat (Cmax) wird innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht.

Die beobachteten Expositionen bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 0,756 bis 17,1 Jahren undmit einem Körpergewicht von 5,6 bis 58 kg) sind auf die Talspiegel begrenzt. Bei der Dosis von120 µg/kg/Tag lagen die Talspiegel bei 40 % der Proben von ALGS-Patienten unterhalb der

Nachweisgrenze. Der mittlere Cmax-Wert in einer pädiatrischen ALGS-Patientenpopulation bei einer

Dosis von 120 µg/kg/Tag betrug 1,13 ng/ml und der mittlere AUC-Wert lag bei 13,2 ng x h/ml. Nacheinmal täglicher Einnahme wurde keine Akkumulation von Odevixibat beobachtet.

Auswirkungen von Nahrung

Die systemische Exposition von Odevixibat lässt keine Wirksamkeitsprognose zu. Daher wird keine

Dosisanpassung im Hinblick auf die Auswirkungen der Einnahme von Nahrung als notwendigerachtet. Die gleichzeitige Gabe einer fettreichen Mahlzeit (800-1000 Kalorien mit ca. 50 % desgesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) führte im Vergleich zur Anwendung unter

Nüchternbedingungen zu einer Reduzierung der Cmax um ca. 72 % und der AUC0-24.um ca. 62 %.

Wenn Odevixibat auf Apfelmus gestreut wurde, wurden gegenüber der Gabe unter

Nüchternbedingungen eine Reduzierung der Cmax und der AUC0-24 um ca. 39 % bzw. 36 % beobachtet.

Da keine PK/Pharmakodynamik (PD)-Beziehung besteht und Odevixibat bei jüngeren Kindern auf die

Nahrung gestreut werden muss, kann Odevixibat mit Nahrung eingenommen werden.

Odevixibat bindet zu über 99 % an humane Plasmaproteine. Das mittlere Verteilungsvolumen (V/F)wird bei AGLS-Patienten auf 1160 l geschätzt. Der geometrische Mittelwert deskörpergewichtsbereinigten V/F für ALGS beträgt 57,9 l/kg.

Odevixibat wird bei Menschen minimal metabolisiert.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 3000 µg radioaktiv markiertem Odevixibat an gesunde

Erwachsene betrug die durchschnittliche prozentuale Rückgewinnung der gegebenen Dosis 82,9 % im

Stuhl; weniger als 0,002 % wurden aus dem Urin wiedergewonnen. Es wurde ermittelt, dass über97 % der Radioaktivität im Stuhl auf unverändertes Odevixibat zurückzuführen war.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) wird bei ALGS-Patienten auf 212 l/h geschätzt, und diemittlere Halbwertszeit beträgt etwa 4,75 Stunden. Der geometrische Mittelwert derkörpergewichtsbereinigten CL/F für ALGS beträgt 10,5 l/h/kg.

Die Cmax und AUC0-t steigen mit höheren Dosen dosisproportional an; jedoch kann die Dosis-

Proportionalität aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität von etwa 40 % nicht exaktgeschätzt werden.

Entsprechend dem Wirkmechanismus und dem Wirkort von Odevixibat im Gastrointestinaltrakt wirdkein Zusammenhang zwischen systemischer Exposition und klinischen Wirkungen beobachtet. Fürden untersuchten Dosisbereich von 10-200 µg/kg/Tag und die PD-Parameter 7α-Hyroxy-4-cholesten-3-on (C4) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19) konnte ebenfalls kein Zusammenhangzwischen Dosis und Wirkung nachgewiesen werden.

Basierend auf Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft wurden keine klinisch signifikanten

Unterschiede hinsichtlich der PK von Odevixibat beobachtet.

Alle Patienten mit ALGS wiesen aufgrund dieser Erkrankung einen gewissen Grad an

Leberfunktionsstörung auf. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) eine mit anderen

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion vergleichbare Pharmakokinetik. Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wiesen eine um 77,0 % niedrigere CL/Fals Patienten mit leichter oder ohne Leberfunktionsstörung auf, und die Exposition gegenüber

Odevixibat war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 4- bis 9-mal größer. Die AUCim Plasma bei 120 µg/kg/Tag reichte bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse A von 1,52 bis10,4 ng × h/ml und bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B von 5,50 bis 74,5 ng × h/ml. Wenngleichbei Patienten mit Child-Pugh-Klasse B die CL/F-Werte niedriger und die V/F-Werte höher waren alsbei anderen Studienteilnehmern, wurde keine Akkumulation von Odevixibat beobachtet und das

Sicherheitsprofil zwischen den Patientengruppen war vergleichbar. Für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor.

Es liegen keine klinischen Daten zu Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Es ist jedoch zuerwarten, dass die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung gering sind, da die systemische

Exposition gering ist und Odevixibat nicht über den Urin ausgeschieden wird.

In In-vitro-Studien hemmte Odevixibat die CYP-Enzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 beiklinisch relevanten Konzentrationen nicht; allerdings erwies es sich als CYP3A4/5-Inhibitor.

Odevixibat hemmt nicht die Transporter P-gp, Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), organische

Anionentransporter (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), organische Kationentransporter (OCT2),

Multidrug- und Toxin-Extrusions-Transporter (MATE1 oder MATE2-K).

Odevixibat ist ein Substrat des gastrointestinalen Effluxtransporters P-gp, aber nicht von BCRP.

Folgende schädlichen Auswirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei

Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevantfür die klinische Anwendung zu bewerten:

Bei trächtigen Kaninchen der Rasse Weiße Neuseeländer wurde bei zwei Kaninchen, die während des

Zeitraums der fetalen Organogenese Odevixibat erhielten, eine vorzeitige Geburt/ein Abortbeobachtet; die Exposition war um einen Faktor ≥ 1,6 höher als die erwartete klinische Exposition(basierend auf der Plasma-Gesamt-AUC0-24 von Odevixibat). In allen Dosisgruppen wurde ein

Rückgang des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme des Muttertieres festgestellt(vorübergehend beim 0,5-Fachen der Exposition bei der erwarteten Dosis).

Ab dem 0,5-Fachen der humantherapeutischen Exposition (basierend auf der Plasma-Gesamt-AUC0-24von Odevixibat) wurden bei 7 Föten (1,3 % aller gegenüber Odevixibat exponierten Föten) in allen

Dosisgruppen kardiovaskuläre Defekte (d. h. ventrikuläres Divertikel, kleiner Ventrikel und geweiteter

Aortenbogen) festgestellt. Bei Anwendung von Odevixibat bei trächtigen Ratten wurden keinederartigen Missbildungen beobachtet. Aufgrund der Erkenntnisse bei Kaninchen kann eine Wirkungvon Odevixibat auf die kardiovaskuläre Entwicklung nicht ausgeschlossen werden.

Odevixibat hatte in Studien an Ratten bei dem 133-Fachen der erwarteten klinischen Exposition(basierend auf der Plasma-Gesamt-AUC0-24 von Odevixibat), einschließlich bei Jungtieren (beim63-Fachen der zu erwartenden humantherapeutischen Exposition), keine Auswirkungen auf die

Fortpflanzungsleistung, Fertilität‚ embryofetale Entwicklung oder pränatale/postnatale Entwicklung.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Odevixibat bei Tieren in die Milch ausgeschiedenwird. Das Vorhandensein von Odevixibat in der Muttermilch wurde in tierexperimentellen Studiennicht gemessen. Die Exposition wurde an den Jungtieren von laktierenden Muttertieren in der Studiezur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität an Ratten nachgewiesen (3,2-52,1 % der Odevixibat-

Plasmakonzentration bei den laktierenden Muttertieren). Daher ist es möglich, dass Odevixibat in der

Muttermilch enthalten ist.

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

KAYFANDA 200 µg und 600 µg Hartkapseln

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

KAYFANDA 400 µg und 1 200 µg Hartkapseln

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 ºC lagern.

Flasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Originalitätsverschluss aus

Polypropylen.

Packungsgröße: 30 Hartkapseln

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/24/1854/002

EU/1/24/1854/003

EU/1/24/1854/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.