KARBIS 32mg comprimate KRKA - prospect medicament

Karbis 4 mg comprimate

Karbis 8 mg comprimate

Karbis 16 mg comprimate

Karbis 32 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 4 mg.

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg.

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg.

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: comprimate 4 mg comprimate 8 mg comprimate16 mg comprimate 32 mg

Lactoză 88,73 mg 84,93 mg 77,33 mg 154,66 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor , vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Karbis 4 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă, cu margini teşite, având o linie mediană pe una dintre feţe.

Karbis 8 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o linie mediană pe una dintre feţe.

Karbis 16 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o linie mediană pe una dintre feţe.

Karbis 32 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz deschis, cu margini teşite, având o linie mediană pe una dintre feţe.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Karbis este indicat pentru:

- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi. - Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani până la <18 ani.

- Tratamentul pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi disfuncţie sistolică ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă ≤ 40%) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca terapie adăugată la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doze în hipertensiunea arterială

Doza iniţială recomandată şi doza uzuală de întreţinere de Karbis este de 8 mg o dată pe zi. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obţinută în cursul primelor 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului. La unii pacienţi la care tensiunea arterială nu este suficient controlată, doza poate fi crescută la 16 mg o dată pe zi şi până la maxim 32 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie ajustat în funcţie de răspunsul terapeutic (valoarea tensiunii arteriale). De asemenea, Karbis poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). S-a observat că asocierea unui diuretic tiazidic cum este hidroclorotiazida determină un efect antihipertensiv aditiv efectului Karbis.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale recomandate la vârstnici.

Pacienţi cu hipovolemie

Poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg la pacienţii care prezintă risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, doza iniţială recomandată de 4 mg. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de răspunsul terapeutic. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatinină <15 ml/min) este limitată (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată se recomandă o doză iniţială de 4 mg, administrată o dată pe zi. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic. Karbis este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Pacienţii de rasă neagră

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu pacienţii care aparţin altei rase. Ca urmare, poate fi mai frecvent necesară creşterea treptată a dozei de Karbis şi administrarea concomitentă a altor tratamente pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, decât la pacienţii de altă rasă (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani până la <18 ani

Doza zilnică de inițiere recomandată este de 4 mg o dată pe zi.

- La pacienții cu greutate corporală <50 kg: la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută până la maxim 8 mg o dată pe zi. - La pacienții cu greutate corporală ≥50 kg: la pacienții a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi și apoi la 16 mg o dată pe zi, dacă este nevoie (vezi pct. 5.1).

Dozele mai mari de 32 mg nu au fost studiate la copii și adolescenți.

Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv este obținută în 4 săptămâni.

La copiii și adolescenții cu o posibilă hipovolemie (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice și, în particular cei cu disfuncție renală), tratamentul cu Karbis trebuie inițiat sub monitorizare medicală atentă și trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale mai mici (vezi pct. 4.4).

Karbis nu a fost studiat la copiii și adolescenții cu rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți de rasă neagră

Efectul antihipertensiv al candesartanului este mai mic la pacienții de rasă neagră, comparativ cu pacienții de altă rasă (vezi pct. 5.1).

Copii cu vârsta sub 1 an până la <6 ani - La copiii cu vârsta sub 1 an până la <6 ani nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea

medicamentului. - Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 5.1, însă nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Karbis este contraindicat la copiii cu vârsta sub 1 an (vezi pct 4.3).

Doze în insuficienţa cardiacă

Doza iniţială recomandată de Karbis este 4 mg, administrată o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze până la doza ţintă de 32 mg, o dată pe zi sau până la doza maximă tolerată se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni (vezi pct. 4.4). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluarea funcţiei renale, inclusiv monitorizarea creatininemiei şi potasemiei. Karbis poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocante, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a acestor medicamente. Karbis poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi Karbis nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată.

Karbis trebuie administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este modificată de alimente.

- Hipersensibilitate la candesartan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). - Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază. - Copii cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.3). - Administrarea concomitentă a Karbis cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Similar altor medicamente inhibitoare ale sistemului renină-angiotensină-aldosteron, la pacienţii susceptibili trataţi cu Karbis, pot apărea modificări ale funcţiei renale. În cazul în care Karbis este utilizat la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală foarte severă sau în stadiu terminal (Clcreatininei <15 ml/min) este limitată. La aceşti pacienţi dozele de Karbis trebuie crescute treptat cu precauţie, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă evaluarea periodică a funcţiei renale, în special la pacienţii cu vârsta de 75 ani sau peste şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe parcursul creşterii treptate a dozei de Karbis, se recomandă monitorizarea potasemiei şi creatininemiei. Studiile clinice privind insuficienţa cardiacă nu au inclus pacienţi având creatininemia >265 micromol/l (>3 mg/dl).

Utilizarea la copii și adolescenți, inclusiv la pacienții cu disfuncție renală

Karbis nu a fost studiat la copii și adolescenți cu rată de filtrare glomerulară sub 30 ml/min/1,73m2 (vezi pct. 4.2).

Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hiperpotasemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Karbis este utilizat concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

În timpul şedinţelor de dializă, tensiunea arterială poate fi influenţată în mod special de blocarea receptorului AT1, ca urmare a scăderii volumului plasmatic şi a activării sistemului renină-angiotensină- aldosteron. Ca urmare, la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, dozele de Karbis trebuie crescute treptat şi cu atenţie, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată.

Stenoza arterei renale

Alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagonişti ai receptorilor angiotensinei (ARAII), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic.

Nu există experienţă referitoare la administrarea Karbis la pacienţii cărora li s-a efectuat recent transplant renal.

În timpul tratamentului cu Karbis, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, poate să apară hipotensiune arterială. Hipotensiunea arterială poate, de asemenea, să apară la pacienţii hipertensivi cu hipovolemie, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice. Iniţierea tratamentului trebuie făcută cu precauţie şi trebuie avută în vedere corectarea hipovolemiei.

La copii și adolescenți cu o posibilă hipovolemie (de exemplu, pacienții tratați cu diuretice și, în particular cei cu disfuncție renală), tratamentul cu Karbis trebuie inițiat sub monitorizare medicală atentă și trebuie luată în considerare administrarea unei doze inițiale mai mici (vezi pct. 4.2).

Anestezie şi intervenţii chirurgicale

În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină.

În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau a medicamentelor vasopresoare.

Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Similar altor vasodilatatoare, se recomandă atenţie specială la pacienţii cu stenoză aortică şi mitrală semnificativă hemodinamic sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu vor prezenta, în general, răspuns terapeutic la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare, utilizarea Karbis nu este recomandată.

Pe baza experienţei acumulate în cazul utilizării altor medicamente care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, utilizarea concomitentă a candesartanului cu diuretice care economisesc potasiul, suplimente care conţin potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului la pacienţii hipertensivi. Este necesară monitorizarea potasemiei. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Karbis, poate să apară hiperkaliemia. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. Administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA cu un diuretic care economiseşte potasiul, (de exemplu spironolactonă) şi Karbis nu este recomandată şi trebuie luată în considerare numai după evaluarea atentă a beneficiilor şi riscurilor potenţiale.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În afara cazului în care tratamentul cu ARA II este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

La pacientele după menarhă, posibilitatea existenței sarcinii trebuie evaluată în mod regulat. Pentru prevenirea riscului de expunere în timpul sarcinii, trebuie prezentate informații și/sau întreprinse acțiuni adecvatei (vezi pct 4.3 și 4.6).

La pacienţii al căror tonus vascular şi a căror funcţie renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau o afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care influenţează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, cu insuficienţă renală acută. Posibilitatea de apariţie a unor efecte similare nu poate fi exclusă în cazul utilizării antagoniştilor receptorilor angiotensinei II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea marcată a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cerebro-vasculară ischemică poate determina apariţia infarctului miocardic sau accidentului vascular cerebral.

Efectul antihipertensiv al candesartanului poate fi potenţat de alte medicamente cu proprietăţi hipotensive, dacă sunt prescrise ca antihipertensive sau pentru alte indicaţii.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Acest medicament conţine lactoză monohidrat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmacocinetică includ hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipină şi enalapril. Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu aceste medicamente.

Utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, suplimentelor care conţin potasiu, substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente care pot determina creşterea potasemiei (de exemplu heparină) poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Potasemia trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4).

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar poate să apară în cazul utilizării ARAII . Utilizarea concomitentă de candesartan şi litiu nu este recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.

În cazul în care ARAII sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (cum sunt inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3g/zi) şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv. Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată in considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei concomitente şi, ulterior, periodic.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente. Cu toate acestea, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.

Tratamentul cu ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină fetotoxicitate la om (scădere

a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbis în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea

Karbis şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, care prezintă siguranţă stabilită în sarcină, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui prematur.

Nu au fost studiate efectele candesartanului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, în timpul tratamentului cu Karbis, pot să apară ameţeli şi stare de oboseală.

Tratamentul hipertensiunii arteriale

În studiile clinice controlate, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Incidenţa generală a evenimentelor adverse nu a evidenţiat o relaţie între apariţia acestora şi dozele administrate sau vârsta pacienţilor. Întreruperea tratamentului ca urmare a evenimentelor adverse apărute a fost similară pentru candesartan cilexetil (3,1%) şi placebo (3,2%) .

În analiza centralizată a datelor din studiile efectuate la pacienții hipertensivi, reacțiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidenţei evenimentelor adverse la candesartan cilexetil cu cel puţin 1% mai mare faţă de incidența observată în cazul administrării de placebo. Conform acestei definiţii, cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost amețeli/vertij, cefalee și infecţii respiratorii.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Următoarele frecvenţe sunt utilizate pentru clasificarea reacţiilor adverse: - Foarte frecvente (1/10) - Frecvente (1/100 și <1/10) - Mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100) - Rare (1/10000 și <1/1000) - Foarte rare (<1/10000) - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice și Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă

Tulburări hepato-biliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Dureri la nivelul spatelui, ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală la pacienţii cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

Investigaţii de laborator

În general, nu au existat influenţe importante din punct de vedere clinic ale candesartan cilexetil asupra rezultatelor testelor de laborator uzuale. Similar altor inhibitori ai sistemului renină-angiotensină- aldosteron, s-au observat mici scăderi ale hemoglobinemiei. În general, nu este necesară monitorizarea analizelor de laborator uzuale la pacienţii care utilizează candesartan cilexetil. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei şi creatininemiei.

Siguranța candesartanului cilexetil a fost monitorizată la 255 copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta de 6 ani până la <18 ani, într-un studiu clinic de eficacitate clinică, cu o durată de 4 săptămâni și într-un studiu deschis cu durata de 1 an (vezi pct. 5.1). Aproape la nivelul tuturor sistemelor și organelor, frecvențele reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt în categoria RA frecvente/mai puțin frecvente. În timp ce tipul și severitatea evenimentelor adverse sunt similare celor de la adulți (vezi tabelul de mai sus), frecvența tuturor evenimentelor adverse este mai mare la copii și adolescenți, în special în ceea ce privește:

- cefaleea, amețelile și infecția tractului respirator superior sunt “foarte frecvente” (adică ≥1/10) la copii și adolescenți și frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10) la adulți. - tusea este “foarte frecventă” (adică > 1/10) la copii și adolescenți și ”foarte rară” (<1/10000) la adulți. - erupția cutanată tranzitorie este “frecventă” (adică ≥1/100 până la <1/10) la copii și adolescenți și “foarte rară” (<1/10000) la adulți. - hiperkaliemia, hiponatremia și tulburări ale funcției hepatice sunt ”mai puțin frecvente” (≥ 1/1,000 până la < 1/100) la copii și adolescenți și ”foarte rare” (< 1/10000) la adulți. - artimiile sinusale, rinofaringita, hipertermia sunt “frecvente” (adică ≥1/100 până la <1/10) și durerea orofaringiană este “foarte frecventă” (adică ≥1/10) la copii și adolescenți, însă niciunul dintre aceste simptome nu au fost observate la adulți.Totuși, acestea sunt temporare și sunt manifestări obișnuite ale bolilor copilăriei.

Profilul general de siguranță al candesartanului cilexetil la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de siguranță la adulți.

Tratamentul insuficienţei cardiace

Evenimentele adverse observate în cazul administrării de candesartan cilexetil la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost în concordanţă cu profilul farmacologic al medicamentului şi cu statusul clinic al pacienţilor. În cadrul programului clinic CHARM, comparând administrarea candesartanului cilexetil în doze de până la 32 mg (n=3803) cu placebo (n=3796), 21% de pacienţi din grupul tratat cu candesartan cilexetil şi 16,1% din grupul la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul ca urmare a evenimentelor adverse. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost hiperpotasemie, hipotensiune arterială şi insuficienţă renală. Aceste evenimente au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienții care utilizau concomitent alte medicamente care influențează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, în special, un inhibitor ECA şi/sau spironolactonă.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice şi din perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului:

Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Hiperkaliemie,

Foarte rare hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte rare Ameţeli/vertij, cefalee

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă

Tulburări hepato-biliare Foarte rare Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată subcutanat tranzitorie, urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte rare Dureri la nivelul spatelui, ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare Insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală la pacienţii cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

Investigaţii de laborator

Hiperkaliemia şi insuficienţa renală sunt frecvente la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Krabis.

Se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor serice de creatinină şi potasiu (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/.

Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacienţilor s-a realizat fără evenimente deosebite.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi trebuie monitorizate semnele vitale. Pacientul trebuie aşezat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu, soluţie salină izotonă. Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra simpatomimetice. Candesartan cilexetil nu poate fi eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA06.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron implicat în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, angiotensina II este implicată în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea sintezei de aldosteron, reglarea echilibrului hidro-electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Candesartan cilexetil este un promedicament adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul absorbţiei de la nivelul tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al ARA II, selectiv pentru receptorii AT1 de care se leagă puternic şi disociază cu dificultate. Nu prezintă activitate agonistă.

Candesartanul nu inhibă ECA, enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Nu prezintă efecte asupra ECA şi nu potenţează activitatea bradikininei sau a substanţei P. În studiile clinice controlate care au comparat candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii în tratament cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii aparatului cardiovascular. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determină într-o manieră dependentă de doză creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensinei II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.

În tratamentul hipertensiunii arteriale, candesartanul determină o scădere pe termen lung a tensiunii arteriale, dependentă de doză. Acţiunea antihipertensivă se datorează scăderii rezistenţei sistemice periferice, neînsoţită de tahicardie reflexă. Nu există date privind apariţia hipotensiunii arteriale grave sau marcate după administrarea primei doze de candesartan sau a unui efect de rebound ca urmare a întreruperii tratamentului.

După administrarea unei doze unice de candesartan cilexetil, efectul antihipertensiv apare, în general, în decurs de 2 ore de la administrare. În timpul tratamentului continuu, scăderea tensiunii arteriale, indiferent de doza administrată, se obţine în general în decurs de patru săptămâni şi efectul se menţine pe parcursul tratamentului de lungă durată. În urma unei meta-analize, s-a constatat că efectul adiţional mediu obţinut în urma creşterii dozei de la 16 mg la 32 mg o dată pe zi, este scăzut. Luând în considerare variabilitatea interindividuală, la unii pacienţii se aşteaptă un efect peste medie. Administrarea candesartanului cilexetil o dată pe zi determină scăderea lentă şi eficace a tensiunii arteriale pe durata a 24 de ore, cu mici diferenţe între efectul maxim şi cel minim obţinute în funcţie de doza administrată. Efectul antihipertensiv şi tolerabilitatea candesartanului şi losartanului au fost comparate în două studii randomizate, dublu-orb, care au inclus 1268 de pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată. Scăderea tensiunii arteriale (sistolică/diastolică) a fost de 13,1/10,5 mmHg în cazul administrării de candesartan cilexetil în doză de 32 mg o dată pe zi şi de 10/8,7 mmHg în cazul administrării a 100 mg losartan potasic o dată pe zi (diferenţe în scăderea tensiunii arteriale de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecţiile respiratorii (6,6% pentru candesartan, 8,9% pentru losartan), cefaleea (5,8% pentru candesartan, 5,6% pentru losartan) şi ameţelile (4,4% pentru candesartan, 1,9% pentru losartan).

Atunci când candesartan cilexetil este administrat în asociere cu hidroclorotiazidă, efectul antihipertensiv se cumulează. Creşterea efectului antihipertensiv este observată de asemenea şi la utilizarea candesartanului cilexetil în asociere cu amlodipină sau felodipină.

Efectul antihipertensiv al medicamentelor care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron este mai puţin pronunţat la pacienţii de rasă neagră (care sunt, de obicei, populaţie cu concentraţie scăzută de renină) comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase. Este şi cazul candesartanului cilexetil. Într-un studiu clinic experimental deschis, care a inclus 5156 pacienţi cu hipertensiune arterială diastolică, pe durata tratamentului cu candesartan cilexetil, reducerea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră a fost semnificativ mai mică, comparativ cu pacienţii aparţinând altor rase (14,4/10,3 mmHg, comparativ cu 19/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartanul cilexetil creşte fluxul sanguin renal şi fie nu influenţează, fie creşte viteza de filtrare glomerulară, în timp ce rezistenţa vasculară renală şi fracţia de filtrare sunt scăzute. Într-un studiu clinic cu durata de 3 luni efectuat la pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, administrarea candesartanului cilexetil a scăzut albuminuria (raportul albumină/creatinină, în medie 30%, IÎ 95%: 15-42%). Până în prezent nu există date referitoare la efectul candesartanului cilexetil asupra evoluţiei nefropatiei diabetice.

Efectele administrării candesartanului cilexetil în doze de 8-16 mg (doza medie 12 mg) zilnic, o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate în studiul clinic SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), care a inclus 4937 pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 80% dintre pacienţi având vârsta de 80 ani sau peste), care au fost monitorizaţi, în medie, timp de 3,7 ani. Pacienţilor li s-au administrat candesartan cilexetil sau placebo, concomitent cu alte tratamente antihipertensive, utilizate la nevoie. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, evenimentele cardio-vasculare (mortalitatea de cauză cardio- vasculară, accidente vasculare cerebrale non-letale şi infarct miocardic non-letal). În grupul de tratament cu candesartan cilexetil au fost raportate 26,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, comparativ cu 30 de evenimente/1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95%: 0,75 până la 1,06, p=0,19).

Copii și adolescenți - hipertensiune arterială

Efectele antihipertensive ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani și copii și adolescenți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 la <17 ani în două studii multicentrice, dublu-orb, randomizate, cu durata de 4 săptămâni, pentru stabilirea intervalului de doze terapeutice.

La copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și <6 ani, 93 de pacienți, dintre care 74% cu boli renale, au fost distribuiți randomizat pentru a li se administra oral o doză de candesartan cilexetil sub formă de suspensie de 0,05 mg, 0,20 mg sau 0,40 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Principala metodă de analiză a fost graficul modificării valorilor tensiunii arteriale sistolice (TAS) în funcție de doză. TAS și tensiunea arterială diastolică (TAD) au scăzut cu 6,0/5,2 - 12,0/11,1 mm Hg față de valoarea inițială după administrarea celor trei doze de candesartan cilexetil. Cu toate acestea, deoarece nu a existat un grup de control, cu administrare de placebo, amploarea reală a efectului asupra valorilor tensiunii arteriale rămâne incertă, fapt ce face dificilă evaluarea concludentă a raportului beneficiu/risc la această grupă de vârstă .

La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani, 240 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie placebo fie doze mici, medii sau mari de candesartan cilexetil în raport de 1: 2: 2: 2. La copiii și adolescenții cu greutate corporală <50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 2 mg, 8 mg sau 16 mg, administrate o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu greutate corporală > 50 kg, dozele de candesartan cilexetil au fost de 4 mg, 16 mg sau 32 mg, administrate o data pe zi. Dozele combinate de candesartan au redus SiSBP cu 10,2 mmHg (p <0,0001) și SiDBP (p = 0,0029) cu 6,6 mmHg, comparativ cu valorile bazale. In grupul placebo, au fost, de asemenea, o reducere cu 3,7 mmHg a valorilor SiSBP (p = 0,0074) și de 1,80 mmHg a valorilor SiDBP (p = 0,0992), comparativ cu valorile inițiale. În pofida efectului placebo extins, efectul tuturor dozelor individuale de candesartan (și al tuturor dozele combinate) a fost semnificativ superior, comparativ cu placebo. Efectul maxim de reducere a tensiunii arteriale la copiii și adolescenții cu greutatea corporală sub și peste 50 kg a fost atins la dozele de 8 mg și, respectiv, 16 mg și efectul de platou după aceste doze. Dintre pacienții înscriși în studiu, 47% au fost pacienți de rasă neagră și 29% au fost de sex feminin; vârsta medie +/- SD a fost de 12,9 +/- 2,6 ani.

La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 și <17 ani de rasă neagră a existat tendința unui efect mai mic asupra tensiunii arteriale, comparativ cu pacienții de altă rasă.

Programul CHARM (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)

a arătat că administrarea candesartan cilexetil scade mortalitatea, durata spitalizării în cazul insuficienţei cardiace şi ameliorează simptomele pacienţilor cu disfuncţie sistolică a ventricului stâng.

Acest program de studiu controlat placebo, dublu-orb, care a inclus pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC), clasă funcţională II până la IV NYHA a cuprins trei studii separate: CHARM-Alternative (n=2028) care a inclus pacienţi cu FEVS ≤40% netrataţi cu un inhibitor al ECA din cauza intoleranţei (în principal din cauza tusei, 72%), CHARM-Added (n=2548) care a inclus pacienţi cu FEVS ≤40 % trataţi cu un inhibitor al ECA şi CHARM-Preserved (n=3023) care a inclus pacienţi cu FEVS >40%. Pacienţii cu tratament standard pentru ICC au fost randomizaţi în grupul cu administrare de placebo sau grupul de tratament cu candesartan cilexetil (dozele au fost crescute de la 4 mg sau 8 mg o dată pe zi la 32 mg o dată pe zi sau la doza maximă tolerată, în medie doza de 24 mg) şi au fost monitorizaţi, în medie timp de 37,7 luni. După 6 luni de tratament, 63% dintre pacienţii care erau în continuare trataţi cu candesartan cilexetil (reprezentând 89% din pacienţii înrolaţi în studiu) au atins doza ţintă de 32 mg. În studiul CHARM-Alternative, criteriul principal compus de evaluare al mortalităţii de cauză cardio- vasculară sau prima spitalizare pentru ICC, a scăzut semnificativ ca urmare a administrării candesartan cilexetil, comparativ cu placebo (riscul relativ (RR) 0,77, IÎ 95%: 0,67-0,89, p<0,001). Aceasta corespunde unei reduceri a riscului relativ de 23%. 33,0% (IÎ 95%: 30,1 până la 36,0) dintre pacienţii trataţi cu candesartan şi 40,0% (95% IÎ: 37,0 până la 43,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 7,0% (IÎ 95%: 11,2 până la 2,8). 14 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului pentru a preveni decesul de cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru tratamentul insuficienţei cardiace. 36,6% (IÎ 95%: 33,7 până la 39,7) dintre pacienţii trataţi cu candesartan şi 42,7% (95% IÎ: 39,6 până la 45,8) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 6,0% (IÎ 95%: 10,3 până la 1,8) De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare al mortalităţii de orice cauză sau prima spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,80, IÎ 95%: 0,70-0,92, p=0,001). Ambele componente ale acestui criteriu final principal compus de evaluare, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au reprezentat efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţională NYHA superioară într-una inferioară (p=0,008).

În studiul CHARM-Added, criteriul final principal de evaluare al mortalităţii de cauză cardio-vasculară sau prima spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a administrării de candesartan cilexetil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (RR 0,85, IÎ 95%: 0,75-0,96, p=0,011), ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 15%. 37,9% (IÎ 95%: 35,2 până la 40,6) dintre pacienţii trataţi cu candesartan şi 42,3% (IÎ 95%: 39,6 până la 45,1) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 4,4% (IÎ 95%: 8,2 până la 0,6). 23 pacienţi au necesitat tratament pe durata studiului, pentru a preveni decesul de cauză cardio-vasculară sau spitalizarea pentru tratamentul insuficienţei cardiace. De asemenea, criteriul final principal mixt de evaluare al mortalităţii de orice cauză sau primă spitalizare pentru ICC a scăzut semnificativ ca urmare a tratamentului cu candesartan cilexetil (RR 0,87, IÎ 95%: 0,78-0,98, p=0,021). 42,2% (IÎ 95%: 39,5 până la 45,0) dintre pacienţii trataţi cu candesartan şi 46,1% (IÎ 95%: 39,5 până la 45,0) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo au atins acest criteriu, cu o diferenţă absolută de 3,9% (IÎ 95%: 7,8 până la 0,1). Ambele criterii ale acestui criteriu final principal mixt, mortalitatea şi morbiditatea (spitalizarea pentru ICC) au reprezentat efecte favorabile ale tratamentului cu candesartan cilexetil. Administrarea candesartanului cilexetil a determinat trecerea dintr-o clasă funcţională NYHA superioară într-una inferioară (p=0,020).

În cadrul studiului CHARM-Preserved, nu s-a obţinut nicio reducere semnificativă statistic a criteriului final principal mixt de evaluare al mortalităţii cardio-vasculare sau primă spitalizare pentru pentru ICC (RR 0,89, IÎ 95%: 0,77-1,03, p=0,118). Analizată separat, mortalitatea de orice cauză nu a fost semnificativă statistic în niciunul din cele trei studii CHARM. Totuşi, mortalitatea de orice cauză a fost, de asemenea, evaluată în cadrul populaţiei generale, în studiul CHARM-Alternative şi CHARM-Added (RR 0,88, IÎ 95%: 0,79-0,98, p=0,018) şi în toate cele trei studii (HR 0,91, IÎ 95%: 0,83-1,00, p=0,055).

Efectele benefice ale candesartan cilexetil în ceea ce priveşte mortalitatea cardio-vasculară şi spitalizarea pentru ICC apar indiferent de vârstă, sex şi alte medicamente administrate concomitent. Candesartanul cilexetil a fost, de asemenea, eficace la pacienţii trataţi concomitent atât cu beta-blocante cât şi cu inhibitori ai ECA şi efectul benefic a fost obţinut indiferent dacă pacienţii au utilizat sau nu doza ţintă de inhibitori ai ECA recomandată de ghidurile terapeutice.

La pacienţii cu ICC şi disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (fracţie de ejecţie a ventriculului stâng

FEVS <40%), candesartanul scade rezistenţa vasculară sistemică şi presiunea capilară la nivel pulmonar, creşte activitatea plasmatică a reninei şi concentraţia plasmatică a angiotensinei II şi scade concentraţiile plasmatice de aldosteron.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

După administrarea orală, candesartan cilexetil este transformat în substanţa activă, candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului după administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil este aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor de candesartan, comparativ cu aceeaşi doză sub formă de soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Ca urmare, biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor este de 14%. Concentraţia maximă plasmatică (Cmax) este atinsă în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul de doze terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este influenţată în mod semnificativ de consumul de alimente. Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este 0,1 l/kg.

Candesartanul este eliminat, în principal, în formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică. (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu indică vreun efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. În funcţie de datele in vitro, nu sunt de aşteptat interacţiuni in vivo cu medicamente a căror metabolizare este dependentă de izoenzimele citocromului P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului este aproximativ 9 ore. Nu există acumulare, în urma administrării de doze repetate.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min şi kg, cu un clearance renal de aproximativ de 0,19 ml/min şi kg. Eliminarea pe cale urinară a candesartanului se face atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. În urma administrării orale a unei doze de candesartan cilexetil marcat 14C, aproximativ 26% din doză se excretă în urină sub formă de candesartan şi aproximativ 7% din doză se excretă ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză se regăseşte în materiile fecale sub formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactiv.

La vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC pentru candesartan cresc cu aproximativ 50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de candesartan cilexetil sunt similare la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC pentru candesartan cresc în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv, 70%, dar t1/2 nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea pentru pacienţii cu afecţiuni renale severe. În două studii clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere medie de aproximativ 20% a ASC pentru candesartan, într-unul dintre studii, şi de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există date clinice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Proprietățile farmacocinetice ale candesartanului au fost evaluate la copii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 an și <6 ani și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la <17 ani în două studii de farmacocinetică cu administrare de doză unică.

La copiii hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 1 an și <6 ani, la 10 copii cu greutatea corporală cuprinsă între 10 kg și <25 kg s-a administrat o doză unică de 0,2 mg/kg greutate corporală sub formă de suspensie orală. Nu au fost observate relații între Cmax și ASC în raport cu vârsta sau greutatea corporală. Nu au fost colectate date privind clearance-ul; de aceea, posibilitatea corelării dintre clearance și vârsta/greutatea corporală nu este cunoscută la această grupă de vârstă.

La copiii și adolescenții hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la <17 ani, la 22 copii și adolescenți s-a administrat o doză unică de 16 mg, sub formă de comprimat. Nu au fost observate relații între Cmax și ASC în raport cu vârsta. Totuși, greutatea coporală pare să fie în relație semnificativă cu Cmax (p=0,012) și ASC (p=0,011). Nu au fost colectate date privind clearance-ul; de aceea, posibilitatea corelării dintre clearance și vârsta/greutatea corporală nu este cunoscută la această grupă de vârstă.

Copiii și adolescenții cu vârsta > 6 ani au prezentat o concentrație plasmatică similară cu cea observată la adulți, îm cazul administrării de doze echivalente.

Farmacocinetica candesartanului cilexetil nu a fost studiată la copiii cu vârsta sub 1 an.

Nu s-a evidenţiat toxicitate sistemică peste nivelul aşteptat sau la nivelul organelor ţintă la doze semnificative clinic. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea candesartanului în doze mari a determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a determinat scăderea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilataţie tubulară, cilindri bazofilici; creştere a uremiei şi creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa efectului hipotensiv, care determină afectarea perfuziei la nivel renal. În plus, candesartanul a determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului. La om, în cazul administrării candesartanului în doze terapeutice, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare pare a nu avea vreo relevanţă.

În studiile preclinice la șobolani nou-născuți și pui normotensivi, candesartanul a determinat o reducere a greutății corporale și greutății inimii. Similar animalelor adulte, aceste efecte sunt considerate ca rezultat al acțiunii farmacologice a candesartanului. La doza minimă de 10 mg/kg greutate corporală, expunerea la candesartan a fost de 12 până la 78 de ori mai mare decât cea obținută la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 an și <6 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 0,2 mg/kg greutate corporală și de 7- 54 ori mai mare decât cea obținută la la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și <17 ani cărora li s-a administrat candesartan cilexetil în doză de 16 mg. Deoarece în aceste studii nu a fost identificate valori ale dozelor fără reacții adverse observabile, nivelul de siguranță pentru efectele asupra greutății inimii, precum și relevanța clinică a acestei constatări nu este cunoscută.

În cazul administrării în perioada de gestație avansată s-a observat toxicitate fetală (vezi pct. 4.6).

Datele provenite din testele de mutagenitate efectuate in vitro şi in vivo au indicat faptul că în cazul administrării de doze terapeutice, candesartanul nu prezintă activitate mutagenă sau clastogenă. Nu au fost evidenţiate efecte carcinogene.

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron joaca un rol critic în dezvoltarea renală în timpul perioadei intrauterine. S-a dovedit că blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron duce la dezvoltarea anormală a rinichilor la puii de șoareci foarte tineri. Administrarea medicamentelor care acționează direct asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate modifica dezvoltarea renală normală. Prin urmare, la copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu trebuie administrat Karbis (vezi pct 4.3).

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Macrogol 8000

Hidroxipropilceluloză

Carmeloză calcică

Stearat de magneziu

<8mg> <16mg> <32mg> Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Macrogol 8000

Hidroxipropilceluloză

Carmeloză calcică

Stearat de magneziu

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită precauţii speciale pentru păstrare.

Blistere din PVC-PVDC/Al

Mărimi de ambalaj: cutie cu 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.

Fără cerinţe speciale.

KRKA, d. d.,

Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto,

Slovenia

10244/2017/01-08 10245/2017/01-08 10246/2017/01-08 10247/2017/01-08

Autorizare - Mai 2010

Reînnoirea autorizaţiei - Septembrie 2017

Septembrie 2017