Prospect KAPRUVIA 50mcg / ml SOLUȚIE INJECTABILĂ
Indicat în: prurit asociat bolii renale cronice
Cale de administrare: injectabilă
Substanța: difelikefalină (analgezic opioid)
ATC: V03AX04 (Varia | Alte produse terapeutice)
Poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Poate provoca amețeli sau vertij.
Poate da dependență sau poate fi utilizat abuziv.
Poate încetini respirația, mai ales în combinație cu alcool sau sedative.
Evitați consumul de alcool în timpul tratamentului.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Persoanele vârstnice pot avea risc crescut de reacții adverse.
Nu opriți brusc tratamentul fără recomandarea medicului.
Poate provoca somnolență sau scăderea vigilenței.
Difelikefalina este un medicament pentru mâncărimea moderată până la severă asociată bolii cronice de rinichi la adulții care fac hemodializă. Pruritul renal poate afecta somnul, dispoziția și viața zilnică. Medicamentul acționează asupra receptorilor kappa opioizi, mai ales în afara creierului, reducând semnalele de mâncărime.
Administrarea se face injectabil, de obicei în centrul de dializă, la sfârșitul ședinței de hemodializă. Doza depinde de greutate și de programul de dializă. Pacientul nu își administrează singur tratamentul acasă. Spuneți echipei dacă ați lipsit de la o ședință, dacă ziua de dializă s-a schimbat sau dacă ați avut o ședință suplimentară.
Reacțiile adverse pot include somnolență, amețeli, dureri de cap, furnicături, greață, diaree sau modificări ale stării mentale, precum confuzie. Anunțați rapid personalul medical dacă sunteți foarte somnolent, dezorientat, instabil la mers, dacă ați căzut sau apar simptome neobișnuite după injecție. Fiți prudent la condus până știți cum vă afectează.
Difelikefalina ameliorează mâncărimea, dar nu vindecă boala renală. Medicul poate căuta și alte cauze, precum pielea uscată, fosforul crescut, alergii sau alte medicamente. Continuați dializa și tratamentele renale conform indicațiilor. Spuneți medicului despre toate medicamentele, mai ales sedativele, și cereți sfat dacă sunteți gravidă sau alăptați.
Date generale despre KAPRUVIA 50mcg / ml
- Substanța: difelikefalină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2025
- Codul comercial: W71262001
- Concentrație: 50mcg / ml
- Forma farmaceutică: SOLUȚIE INJECTABILĂ
- Cantitate: 3
- Prezentare produs: cutie x3 flac din sticla x1ml sol inj
- Tip produs: Original
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect KAPRUVIA 50mcg/ml
Conținutul prospectului pentru medicamentul KAPRUVIA 50mcg / ml SOLUȚIE INJECTABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Kapruvia 50 micrograme/ml soluție injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 1 ml conține difelikefalină (sub formă de acetat) 50 micrograme.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă.
Soluție limpede, incoloră, fără particule (pH 4,5).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Kapruvia este indicat pentru tratamentul pruritului moderat până la sever asociat cu boala renală cronică la pacienți adulți care efectuează ședințe de hemodializă (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Kapruvia trebuie restricționat numai pentru utilizare în centre de hemodializă.
Kapruvia este destinat utilizării de către profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicată difelikefalina. Trebuie excluse alte cauze de prurit, în afară de boala renală cronică, înainte de inițierea tratamentului cu difelikefalină.
DozeDifelikefalina se administrează de 3 ori pe săptămână prin injectare intravenoasă în bolus în linia venoasă a circuitului de dializă la sfârșitul ședinței de hemodializă, în timpul reinfuziei sau după reinfuzie.
Doza recomandată de difelikefalină este de 0,5 micrograme/kg greutate corporală uscată (adică greutatea-țintă postdializă). Volumul total al dozei (ml) necesar din flacon trebuie calculat după cum urmează: 0,01 × greutatea corporală uscată (kg), rotunjită la cea mai apropiată zecime (0,1 ml). Pentru pacienții cu o greutate corporală uscată egală sau mai mare de 195 kg, doza recomandată este de 100 micrograme (2 ml). Volumele care trebuie injectate sunt detaliate în tabelul de mai jos:
Interval de greutate Volum care trebuie injectate1 (Greutate corporală uscată în kg) (ml) 40-44 0,4 45-54 0,5 55-64 0,6 65-74 0,7
Interval de greutate Volum care trebuie injectate1 (Greutate corporală uscată în kg) (ml) 75-84 0,8 85-94 0,9 95-104 1,0 105-114 1,1 115-124 1,2 125-134 1,3 135-144 1,4 145-154 1,5 155-164 1,6 165-174 1,7 175-184 1,8 185-194 1,9 ≥195 2,0 1 Poate fi necesar mai mult de 1 flacon dacă este necesar un volum de injectare mai mare de 1 ml.
Un efect al difelikefalinei în reducerea pruritului este așteptat după 2-3 săptămâni de tratament.
Doze omiseDacă este omisă o ședință de hemodializă din cadrul programului regulat, Kapruvia trebuie administrat la următoarea ședință de hemodializă, în aceeași doză.
Tratament suplimentar
Dacă se efectuează a 4-a ședință de hemodializă într-o săptămână, Kapruvia trebuie administrat la sfârșitul ședinței de hemodializă, conform dozei recomandate. Nu trebuie administrate mai mult de 4 doze pe săptămână, chiar dacă numărul de ședințe de hemodializă într-o săptămână depășește 4. Este puțin probabil ca o a 4-a doză de Kapruvia să ducă la o acumulare de difelikefalină care să afecteze siguranța, deoarece majoritatea difelikefalinei rămase de la tratamentul anterior va fi eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.9 și 5.2). Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea unei a 4-a doze nu au fost pe deplin stabilite, din cauza datelor insuficiente.
Pacienți cu tratament incomplet de hemodializă
Pentru tratamentele de hemodializă cu durata mai mică de 1 oră, administrarea de difelikefalină trebuie suspendată până la următoarea ședință de hemodializă.
În urma administrării de difelikefalină la subiecții care efectuează ședințe de hemodializă, un procent de până la 70% este eliminat din organism până la următoarea ședință de hemodializă (vezi pct. 4.9 și 5.2). Valoarea concentrației plasmatice a difelikefalinei rămase la momentul următoarei ședințe de hemodializă este redusă cu aproximativ 40%-50% în decursul unei ore de hemodializă.
Pacienți cu insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Difelikefalina nu a fost studiată la subiecți cu insuficiență hepatică severă (National Cancer
Institute (NCI) Organ Dysfunction Working Group (ODWG)) și, prin urmare, nu este recomandată pentru utilizare la aceste grupuri de pacienți.
Vârstnici (≥65 de ani)Recomandările de doze pentru pacienții vârstnici sunt aceleași ca și pentru pacienții adulți.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea difelikefalinei la copii cu vârsta de 12-17 ani nu au fost încă stabilite. datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1.
Siguranța și eficacitatea difelikefalinei la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date la pacienții cu vârsta sub 12 ani.
Mod de administrareKapruvia nu trebuie diluat și nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Difelikefalina este eliminată de membrana dializatorului și trebuie administrată după ce sângele nu mai circulă prin dializator. Difelikefalina se administrează de 3 ori pe săptămână, prin injectare intravenoasă în bolus în linia venoasă a circuitului de dializă la sfârșitul tratamentului de hemodializă, în timpul reinfuziei sau după reinfuzie.
Atunci când se administrează după reinfuzie, după injectarea de Kapruvia trebuie administrat un volum de reinfuzie de cel puțin 10 ml de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Dacă doza este administrată în timpul reinfuziei, nu este necesară utilizarea suplimentară de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă pentru spălarea liniei.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hiperkaliemia apare frecvent la pacienții cu boli renale cronice care efectuează ședințe de hemodializă. În studiile clinice controlate cu placebo a fost raportată o rată numeric mai mare de reacții adverse de hiperkaliemie la pacienții tratați cu difelikefalină (4,7%; 20/424 pacienți), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%; 15/424 pacienți). Nu s-a stabilit nicio relație de cauzalitate. Se recomandă monitorizarea frecventă a potasemiei.
Insuficiență cardiacă și fibrilație atrială
Difelikefalina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV New York Heart
Association. În studiile clinice pivot s-a observat un mic dezechilibru numeric al evenimentelor de insuficiență cardiacă și fibrilație atrială la pacienții tratați cu difelikefalină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, în special în rândul pacienților cu antecedente medicale de fibrilație atrială care și-au întrerupt sau omis tratamentul pentru fibrilație atrială. Nu s-a stabilit nicio relație de cauzalitate.
Pacienți cu afectare a barierei hematoencefalice
Difelikefalina este un agonist al receptorilor kappa opioizi, cu acțiune periferică, cu acces restricționat la sistemul nervos central (SNC). Integritatea barierei hematoencefalice (BHE) este importantă pentru a minimiza absorbția difelikefalinei la nivelul SNC (vezi pct. 5.1). Pacienții cu perturbări importante din punct de vedere clinic ale BHE (de exemplu, tumori maligne cerebrale primare, metastaze la nivelul SNC sau alte afecțiuni inflamatorii, scleroză multiplă activă, boala Alzheimer în stadiu avansat) pot prezenta risc de pătrundere a difelikefalinei la nivelul SNC. Kapruvia trebuie prescris cu prudență la astfel de pacienți, ținând cont de balanța beneficiu-risc individuală a acestora, cu observarea efectelor potențiale asupra SNC.
Amețeli și somnolență
La pacienții tratați cu difelikefalină au apărut amețeli și somnolență și aceste simptome pot dispărea în timp, în cursul continuării tratamentului (vezi pct. 4.8). Utilizarea concomitentă de antihistaminice sedative, analgezice opioide sau alte medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC poate crește probabilitatea apariției acestor reacții adverse și trebuie utilizate cu prudență în timpul tratamentului cu difelikefalină (vezi pct. 4.5).
Comparativ cu placebo, incidența somnolenței a fost mai mare la subiecții tratați cu difelikefalină cu vârsta de 65 de ani și peste (7,0%) decât la subiecții cu vârsta mai mică de 65 de ani tratați cu difelikefalină (2,8%).
Excipienți cu efect cunoscutAcest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol per flacon, adică practic nu conține sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile. Difelikefalina nu inhibă sau induce enzimele
CYP450 și nu este un substrat al enzimelor CYP450. Nu este nici un inhibitor al enzimelor implicate în glucuronoconjugare. Difelikefalina nu este un substrat sau un inhibitor al transportatorilor umani (vezi pct. 5.2).
Prin urmare, interacțiunile difelikefalinei cu alte medicamente sunt puțin probabile.
Administrarea concomitentă de medicamente, cum ar fi antihistaminice sedative, analgezice opioide sau alte medicamente cu acțiune deprimantă asupra SNC (de exemplu, clonidină, ondansetron, gabapentină, pregabalină, zolpidem, alprazolam, sertralină, trazodonă), poate crește probabilitatea apariției amețelii și somnolenței (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Datele provenite din utilizarea difelikefalinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Kapruvia în timpul sarcinii.
AlăptareaNu se cunoaște dacă difelikefalina se excretă în laptele matern uman.
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu
Kapruvia având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.
Studiile la animale au evidențiat excreția de difelikefalină în laptele matern.
FertilitateaNu există date privind efectul difelikefalinei asupra fertilității la om. În studiile efectuate la șobolani cu difelikefalină nu a existat niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Kapruvia are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Au fost raportate somnolență și/sau amețeli la pacienții cărora li s-a administrat difelikefalină (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie avertizați cu privire la condusul vehiculelor sau folosirea utilajelor periculoase până când se cunoaște efectul difelikefalinei asupra capacității pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Somnolența a apărut în primele 3 săptămâni de tratament și a avut tendința de a dispărea odată cu continuarea administrării. Amețelile au apărut în primele 9 săptămâni de tratament și au fost în general trecătoare.
4.8 Reacţii adverse
În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo și necontrolatecu placebo , aproximativ 6,6% dintre pacienți au prezentat cel puțin o reacție adversă în timpul tratamentului cu difelikefalină. Cele mai frecvente reacții adverse au fost somnolență (1,1%), amețeli (0,9%), parestezie (inclusiv hipoestezie, parestezie orală și hipoestezie orală) (1,1%), cefalee (0,6%), greață (0,7%), vărsături (0,7%), diaree (0,2%) și modificări ale statusului mental (inclusiv stare confuzională) (0,3%). Majoritatea acestor reacții au avut o severitate ușoară sau moderată, nu au avut consecințe nocive și s-au rezolvat prin continuarea tratamentului. Niciun eveniment nu a fost grav, iar incidența evenimentelor care au condus la întreruperea tratamentului a fost ≤0,5% pentru oricare dintre reacțiile adverse enumerate mai sus.
Lista tabelară a reacțiilor adverseReacțiile adverse observate în studiile clinice de fază 3, controlate și necontrolate cu placebo, la pacienții tratați cu difelikefalină (N = 1306) sunt enumerate în Tabelul 1 în funcție de clasificarea
MedDRA pe aparate, sisteme și organe, termen preferat și frecvență.
Frecvențele sunt clasificate ca frecvente (≥1/100 și <1/10) și mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100).
Tabelul 1: Reacții adverse atribuite tratamentului cu difelikefalină la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă
Clasificarea MedDRA pe Frecvente Mai puțin frecvente aparate, sisteme și organe
Tulburări psihice Modificări ale statusului mental1
Tulburări ale sistemului nervos Somnolență, Amețeli; cefalee parestezie2
Tulburări gastro-intestinale Vărsături. greață; diaree 1 Modificările statusului mental au inclus termenii preferați din MedDRA de stare confuzională și modificări ale statusului mental. 2 Paraestezia a inclus termenii preferați de MedDRA de paraestezie, hipoestezie, paraestezie orală și hipoestezie orală.
Descrierea reacțiilor adverse selectateSomnolență
Somnolența a fost raportată ca eveniment advers indus de tratament la 2,2% dintre subiecții randomizați în grupul de terapie cu difelikefalină. Marea majoritate a acestor reacții a fost de severitate ușoară sau moderată. La 0,3% dintre pacienți, somnolența a dus la întreruperea tratamentului cu difelikefalină. Somnolența a fost raportată ca reacție adversă gravă la <0,1% dintre subiecții tratați cu difelikefalină. La 1,1% dintre pacienți, somnolența a fost raportată ca având o relație de cauzalitate cu tratamentul cu difelikefalină. Somnolența a apărut în primele 3 săptămâni de tratament și a avut tendința de a dispărea odată cu continuarea tratamentului.
Probabilitatea apariției somnolenței poate crește atunci când difelikefalina este utilizată concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Amețeli
Amețelile au fost raportate ca evenimente adverse induse de tratament la 7,9% dintre subiecții randomizați în grupul de terapie cu difelikefalină. Marea majoritate a acestor reacții a fost de severitate ușoară sau moderată. La 0,5% dintre pacienți, amețelile au dus la întreruperea tratamentului cu difelikefalină. Amețelile au fost raportate ca reacții adverse grave la 0,5% dintre subiecții tratați cu difelikefalină. La 0,9% dintre pacienți, amețelile au fost raportate ca având o relație de cauzalitate cu tratamentul cu difelikefalină. Amețelile au apărut în primele 9 săptămâni de tratament și au fost, în general, trecătoare.
Probabilitatea apariției amețelilor poate crește atunci când difelikefalină este utilizată concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Modificări ale statusului mental
Modificarea statusului mental (inclusiv starea de confuzie) a fost raportată ca reacție adversă cauzată de tratament la 4,4% dintre subiecții randomizați în grupul de terapie cu difelikefalină.
Majoritatea acestor evenimente au fost de severitate ușoară sau moderată. La 0,2% dintre pacienți, modificările statusului mental au condus la întreruperea tratamentului cu difelikefalină.
Modificările statusului mental au fost raportate ca reacții adverse grave la 2,2% dintre subiecții tratați cu difelikefalină. La 0,3% dintre pacienți, modificările statusului mental au fost raportate ca având o relație de cauzalitate cu tratamentul cu difelikefalină.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
În cadrul studiilor clinice la pacienți care efectuează ședințe de hemodializă au fost administrate doze unice de difelikefalină de până la 12 ori doza clinică de 0,5 micrograme/kg și doze repetate de difelikefalină de până la 5 ori doza clinică de 0,5 micrograme/kg. S-a observat o creștere dependentă de doză a incidenței reacțiilor adverse, inclusiv amețeli, somnolență, modificări ale statusului mental, parestezii, oboseală, hipertensiune arterială și vărsături.
În caz de supradozaj, se acordă asistență medicală adecvată în funcție de starea clinică a pacientului.
Hemodializa timp de 4 ore cu ajutorul unui dializator cu flux ridicat a eliminat în mod eficient aproximativ 70% până la 80% din difelikefalina plasmatică, iar difelikefalina nu a fost detectabilă în plasmă la sfârșitul celui de-al doilea dintre cele două cicluri de dializă (vezi pct. 5.2).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: toate celelalte produse terapeutice, alte produse terapeutice, codul ATC:
V03AX04
Mecanism de acțiuneDifelikefalina este un agonist selectiv al receptorilor opioizi kappa, cu pătrundere redusă la nivelul sistemului nervos central.
Proprietățile fizico-chimice ale difelikefalinei (peptidă hidrofilă, de sinteză, pe bază de D-aminoacizi, cu o suprafață polarizată și o sarcină crescute la pH fiziologic) minimizează difuzia pasivă (permeabilitatea) și transportul activ prin membrane, limitând astfel pătrunderea în sistemul nervos central.
Fiziopatologia pruritului asociat bolii renale cronice este considerată a fi multifactorială, incluzând inflamația sistemică și un dezechilibru în sistemul opioid endogen (de exemplu, supraexprimarea receptorilor opioizi miu și scăderea concomitentă a receptorilor opioizi kappa). Se știe că receptorii opioizi modulează semnalele de prurit și inflamația, activarea receptorilor opioizi kappa reducând pruritul și producând efecte imunomodulatoare.
Activarea receptorilor opioizi kappa de la nivelul neuronilor senzitivi periferici și celulelor imune de către difelikefalină este considerată responsabilă din punct de vedere al mecanismului pentru efectele antipruriginoase și antiinflamatorii.
Eficacitate și siguranță clinicăStudii controlate cu placebo
În cadrul a două studii clinice pivot de fază 3, cu protocol similar, dublu-oarbe, randomizate, controlate cu placebo (KALM-1 și KALM-2), pacienților cu boală renală cronică care efectuează ședințe de hemodializă, cu prurit moderat până la sever li s-au administrat fie placebo, fie difelikefalină 0,5 micrograme/kg pe cale intravenoasă de 3 ori pe săptămână, după hemodializă, timp de 12 săptămâni. Un maxim de 4 doze pe săptămână a fost permis la pacienții care fac un tratament de dializă suplimentar în cursul unei anumite săptămâni. Criteriul principal în ambele studii a fost procentul de pacienți la care s-a obținut o reducere de cel puțin 3 puncte față de valoarea inițială pe
Worst Itching-Numerical Rating Scale (Scala de evaluare numerică a celui mai grav prurit) (WI-NRS) la 12 săptămâni. Principalele criterii secundare în ambele studii au fost procentele de pacienți cu o îmbunătățire a scorului WI-NRS de cel puțin 4 puncte după 12 săptămâni și modificările în ceea ce privește severitatea pruritului și calitatea vieții (QoL) legată de prurit, măsurate prin scorul total
Skindex-10 și Itch 5-D Scale (Scala de prurit 5-D). A fost inclusă, de asemenea, o analiză a răspunsului bazată pe Patient Global Impression of Change (Impresia globală a pacientului privind schimbarea).
În studiile pilot au fost înrolați un total de 851 de pacienți cu prurit moderat până la sever (valoare WI-
NRS la momentul inițial >4). Vârsta medie a fost de 59 de ani, 33,1% au avut 65 de ani și peste și 11,1% au avut 75 de ani și peste; 60% dintre pacienți au fost bărbați. Scorurile WI-NRS medii la momentul inițial au fost de 7,18 în ambele grupuri, de tratament cu difelikefalină și cu administrare de placebo; scorurile WI-NRS medii la momentul inițial au fost de 7,13 (intervalul 4,2-10) în cazul grupului de tratament cu difelikefalină și de 7,13 (intervalul 4,1-10) în cazul grupului cu administrare de placebo. Alte caracteristici ale bolii la momentul inițial au fost comparabile între grupul de tratament cu difelikefalină și cel cu administrare de placebo: timpul de la diagnosticarea bolii renale cronice (8,22 ani comparativ cu 8,54 ani) și durata pruritului (3,20 ani comparativ cu 3,31 ani) și utilizarea de medicamente indicate pentru ameliorarea pruritului, cum sunt antihistaminicele, corticosteroizii, gabapentina sau pregabalina (37,5% comparativ cu 38%). În toate studiile, difelikefalina a redus semnificativ intensitatea pruritului și a îmbunătățit scorul QoL legat de prurit pe parcursul a 12 săptămâni, așa cum se arată în Tabelul 2.
Tabelul 2: Rezumat al rezultatelor cu privire la criteriul principal și criteriilor secundare în
KALM-1 și KALM-2 la Săptămâna 12
KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)
Criteriu la sfârșitul difelikefalină Placebo difelikefalină Placebo săptămânii 12 (n = 189) (n = 189) (n = 237) (n = 236)
Criteriu principal
WI-NRS
Pacienți cu ameliorare ≥3 51,0% 27,6% 54,0% 42,2% puncte (%) (p <0,001) (p = 0,02)
Criterii secundare
WI-NRS
Pacienți cu ameliorare ≥4 38,9% 18,0% 41,2 % 28,4% puncte (%) (p <0,001) (p = 0,01)
Skindex-10
Modificare față de -17,2 -12,0 -16,6 -14,8 momentul inițial (p <0,001) (p = 0,171) [scor total] 5-D Itch Scale (Scala de prurit 5-D)
Modificare față de -5,0 -3,7 -4,9 -3,8 momentul inițial (p <0,001) Nu este cazul1 [scor total] 1 Nu a fost testată pe baza ordinii ierarhice de testare.
Figura 1 arată procentul mediu din KALM-1 și KALM-2 grupate cu o ameliorare ≥3 puncte față de valoarea inițială a scorului WI-NRS după săptămâna de studiu. Pe baza rapoartelor de probabilitate, ameliorări semnificative din punct de vedere statistic în favoarea grupului de tratament cu difelikefalină au fost observate până în Săptămâna 3 în KALM-1 şi până în Săptămâna 2 în KALM-2 și au continuat în fiecare săptămână ulterioară până în Săptămâna 12 în ambele studii..
Figura 1: Procentul de pacienți cu o ameliorare ≥3 puncte în ceea ce privește scorul WI-NRS în fiecare săptămână în KALM-1 și KALM-2 - (populație ITT)
KALM-1
Moment Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna inițial 3 4 5 6 7 8 9 10 12
Vizită
Tratament Difelikefalină Placebo
KALM-2
Moment Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna inițial 3 4 5 6 7 8 9 10 12
Vizită
Tratament Difelikefalină Placebo
IÎ = interval de încredere; ITT = intenția de tratament; LS = cele mai mici pătrate; WI-NRS = Worst Itching-Numerical
Rating Scale (Scala de evaluare numerică a celui mai grav prurit).
Studii de extensie deschise
Efectul tratamentului cu difelikefalină pentru o perioadă de până la 52 de săptămâni a fost evaluat cu ajutorul 5-D Itch Scale (Scala de prurit 5-D) în cadrul unor extensii cu un singur braț, deschise, ale studiilor KALM-1 și KALM-2, incluzând 712 pacienți.
La pacienții care au trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu difelikefalină la sfârșitul fazei dublu-oarbe, s-a observat o îmbunătățire a scorului 5-D Itch Scale (Scală de prurit 5-D) după 4 săptămâni de tratament, cu o medie LS (SE) a modificării față de momentul inițial comparabilă cu cea a pacienților tratați cu difelikefalină de la începutul studiului: -6,0 (0,22) vs. -5,7 (0,23). Îmbunătățirea scorului 5-D Itch Scale (Scală de prurit 5-D) a fost menținută în ambele grupuri de tratament pe parcursul tratamentului de 52 de săptămâni.
Procentaj medie LS (IÎ 95%) Procentaj medie LS (IÎ 95%)
Copii și adolescențiUn total de 8 adolescenți (12-17 ani) care efectuează hemodializă au fost înrolați într-un studiu deschis, cu un singur braț, pentru a evalua farmacocinetica unei doze unice de difelikefalină intravenoasă. S-a demonstrat că administrarea unei doze unice de difelikefalină de 0,5 μg/kg, pe baza greutății corporale uscate, asigură o expunere comparabilă între adolescenți și adulți tratați cu HD.
Profilul de siguranță al difelikefalinei de 0,5 μg/kg raportat la greutatea corporală uscată, administrat la adolescenți sub formă de doză unică intravenoasă, a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al difelikefalinei la adulți.
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu difelikefalină la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în indicația de tratament pentru prurit asociat bolii renale cronice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
La pacienții cu insuficiență renală severă care efectuează ședințe de hemodializă, clearance-ul corporal total al difelikefalinei este redus comparativ cu subiecții sănătoți, iar concentrațiile plasmatice scad lent până la eliminare în timpul dializei. Datorită eliminării a 70-80% din difelikefalină în timpul dializei, difelikefalina se administrează după fiecare ședință de hemodializă la acești pacienți. Datele disponibile privind variabilitatea interindividuală la subiecții care efectuează ședințe de hemodializă tratați cu doza de difelikefalină 0,5 micrograme/kg sugerează că variabilitatea ASC poate depăși 30%.
DistribuțieLegarea difelikefalinei de proteinele plasmatice este scăzută până la moderată (24%-32%) și nu este afectată de insuficiența renală. Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru a variat de la 145 la 189 ml/kg la subiecții sănătoși și de la 214 la 301 ml/kg la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă cu prurit moderat până la sever. Pătrunderea difelikefalinei la nivelul sistemului nervos central este limitată (sub limita de cuantificare), așa cum reiese din datele fizico-chimice, in vitro și la animale.
EliminareLa subiecții sănătoși, principala cale de eliminare a difelikefalinei este cea renală, aproximativ 81% din doză fiind excretată în urină, comparativ cu 11% prin excreție în materiile fecale. Atât la voluntarii sănătoși, cât și la subiecții care efectuează ședințe de hemodializă, cea mai mare parte a dozei excretate în urină și materii fecale a fost sub formă de difelikefalină nemodificată, cu cantități minore de metaboliți putativi, niciunul depășind 2,5%. Clearance-ul total mediu a variat de la 54 la 71 ml/oră/kg, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică a variat de la 2 la 3 ore. În schimb, la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă, eliminarea a fost predominant prin materiile fecale, reprezentând în medie aproximativ 59% din doză; aproximativ 19% au fost recuperate în dializat și aproximativ 11% au fost regăsite în urină. În comparație cu subiecții cu funcție renală normală, clearance-ul total mediu a scăzut și timpul de înjumătățire plasmatică a crescut de aproximativ 10 ori, cu intervale de 5,3 până la 7,5 ml/oră/kg și, respectiv, 23 până la 31 de ore.
Interacțiunea cu alte medicamenteDifelikefalina nu este un substrat pentru CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau
CYP3A4, nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau
CYP3A4/5 și are un potențial minim sau niciun potențial de inducere a CYP1A2, CYP2B6 sau
CYP3A uman. Nu este nici un inhibitor al enzimelor glucuronidante (UGT1A3, UGT1A9, or
UGT2B7).
În plus, difelikefalina nu este un inhibitor al BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2,
OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glicoproteinei, PEPT1 sau
PEPT2 și nu este un substrat pentru ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1,
OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1,
OCTN2, OSTαβ, P-glicoproteină, PEPT1 sau PEPT2.
Liniaritate/Non-liniaritateS-a demonstrat că farmacocinetica difelikefalinei este liniară și proporțională cu doza la subiecții sănătoși (testată pe intervale de doze de la 1 la 40 și de la 1 la 20 micrograme/kg în studii cu doză unică și, respectiv, cu doze repetate). Proporționalitatea dozei la starea de echilibru a fost, de asemenea, stabilită la pacienții cu boli renale cronice care efectuează ședințe de hemodializă tratați cu doze repetate de la 0,5 la 2,5 micrograme/kg, de 3 ori pe săptămână, timp de o săptămână. Cu toate acestea, într-un alt studiu, proporționalitatea dozei a fost observată la dozele de 0,5 și 1 micrograme/kg, dar nu și la doza de 1,5 micrograme/kg. Valorile concentrației plasmatice minime au atins starea de echilibru la a doua doză, iar pentru doza de 0,5 micrograme/kg, raportul mediu de acumulare a fost de 1,144 într-un studiu bazat pe ASC0-48h și de 1,33 într-un alt studiu, bazat pe ASC0-44h, care arată că variabilitatea parametrilor de acumulare poate depăși 30%.
Caracteristici la anumite grupuri de subiecți sau pacienți
Pe baza dovezilor disponibile, nu există indicii că factori precum vârsta, sexul, etnia sau insuficiența hepatică ușoară până la moderată au vreun impact asupra farmacocineticii difelikefalinei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu relevă niciun pericol special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie privind siguranța, toxicitatea la doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.
Toxicitate asupra funcției de reproducereLa șobolani, fertilitatea masculină și feminină, dezvoltarea embrionară timpurie și dezvoltarea prenatală și postnatală nu au fost afectate până la o ASC de 2000 de ori mai mare decât cea obținută la om. La iepure, nu a fost afectată nici dezvoltarea prenatală, în ciuda toxicității materne marcate la o valoare de 30 de ori mai mare decât ASC obținută la om.
Difelikefalina traversează placenta la șobolani.
Potențialul de abuz și dependență
Studiile privind potențialul de abuz și dependență la șobolani sugerează că difelikefalina nu este susceptibilă de a prezenta un risc de dependență fizică sau un potențial de abuz.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid acetic (pentru ajustarea pH-ului)
Acetat de sodiu trihidrat (pentru ajustarea pH-ului)
Clorură de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Kapruvia este furnizat într-un flacon din sticlă de 2 ml pentru o singură utilizare (tip I), cu dop din cauciuc bromobutilic, sigiliu din aluminiu și capac detașabil din plastic albastru.
Cutii cu 3 și 12 flacoane a câte 1 ml soluție injectabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Numai pentru o singură utilizare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente https://www.ema.europa.eu.