Merkblatt KAPRUVIA 50mcg / ml injektionslösung

Kapruvia 50 Mikrogramm/ml Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit 1 ml enthält 50 Mikrogramm Difelikefalin (als Acetat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung, frei von Partikeln (pH-Wert 4,5).

Kapruvia ist zur Behandlung von mäßigem bis schwerem Pruritus im Zusammenhang mit einerchronischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Hämodialysepatienten indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Kapruvia sollte nur in einem Hämodialyse-Zentrum angewendet werden.

Kapruvia ist für die Anwendung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt, das Erfahrung in der

Diagnose und Behandlung von Erkrankungen innerhalb des Anwendungsgebiets von Difelikefalin hat.

Ursachen für Pruritus außer einer chronischer Nierenerkrankung sollten ausgeschlossen werden, bevoreine Behandlung mit Difelikefalin eingeleitet wird.

Difelikefalin wird 3-mal wöchentlich am Ende der Hämodialysebehandlung beim Rückspülen odernach dem Rückspülen als intravenöse Bolusinjektion in den venösen Zugang des extrakorporalen

Kreislaufs verabreicht.

Die empfohlene Dosis Difelikefalin beträgt 0,5 Mikrogramm/kg Trockengewicht (d. h. das

Zielgewicht nach der Dialyse). Das erforderliche Gesamtdosisvolumen (ml) aus der Durchstechflascheist folgendermaßen zu berechnen: 0,01 × Trockengewicht (kg), auf das nächste Zehntel zu runden(0,1 ml). Bei Patienten mit einem Trockengewicht von 195 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis100 Mikrogramm (2 ml). Die Injektionsvolumina sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Gewichtsbereich Injektionsvolumen1(Trockengewicht in kg) (ml)40 - 44 0,445 - 54 0,555 - 64 0,6

Gewichtsbereich Injektionsvolumen1(Trockengewicht in kg) (ml)65 - 74 0,775 - 84 0,885 - 94 0,995 - 104 1,0105 - 114 1,1115 - 124 1,2125 - 134 1,3135 - 144 1,4145 - 154 1,5155 - 164 1,6165 - 174 1,7175 - 184 1,8185 - 194 1,9≥ 195 2,01 Wenn ein Volumen von über 1 ml erforderlich ist, kann möglicherweise mehr als 1 Durchstechflasche benötigt werden.

Das Einsetzen der juckreizlindernden Wirkung von Difelikefalin ist 2-3 Wochen nach der Behandlungzu erwarten.

Wenn eine regelmäßig geplante Hämodialysebehandlung versäumt wird, sollte Kapruvia bei dernächsten Hämodialysebehandlung in der gleichen Dosis verabreicht werden.

Zusätzliche Behandlung

Falls eine 4. Hämodialysebehandlung in einer Woche durchgeführt wird, sollte Kapruvia am Ende der

Hämodialyse gemäß der empfohlenen Dosis verabreicht werden. Es sollten nicht mehr als 4 Dosen pro

Woche verabreicht werden, auch wenn mehr als 4 Hämodialysebehandlungen in einer Wochedurchgeführt werden. Es ist unwahrscheinlich, dass eine 4. Dosis Kapruvia zu einersicherheitsbedenklichen Akkumulation von Difelikefalin führt, da der Großteil des verbleibenden

Difelikefalins aus der vorherigen Behandlung durch die Hämodialyse ausgeschieden wird (siehe

Abschnitte 4.9 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer 4. Dosis ist jedoch aufgrundunzureichender Daten nicht vollständig erwiesen.

Patienten mit nicht abgeschlossener Hämodialysebehandlung

Bei Hämodialysebehandlungen, die weniger als eine Stunde dauern, sollte die Verabreichung von

Difelikefalin bis zur nächsten Hämodialysesitzung ausgesetzt werden.

Nach der Verabreichung von Difelikefalin bei Hämodialysepatienten wird vor der nächsten

Hämodialysesitzung bis zu 70 % aus dem Körper ausgeschieden (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2).

Verbleibende Difelikefalin-Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt der nächsten Hämodialyse werdeninnerhalb von einer Stunde Hämodialyse um ungefähr 40-50 % reduziert.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Difelikefalin bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (National Cancer Institute (NCI) Organ Dysfunction

Working Group (ODWG)) und die Anwendung bei dieser Patientenpopulation wird daher nichtempfohlen.

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten sind die gleichen wie für erwachsene Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Difelikefalin bei Kindern von 12 bis 17 Jahren sind bisher nochnicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Difelikefalin bei Kindern von unter 12 Jahren sind bisher nochnicht erwiesen.

Es liegen keine Daten für Patienten von unter 12 Jahren vor.

Kapruvia darf nicht verdünnt und nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Difelikefalin wird durch die Dialysemembran entfernt und darf erst dann verabreicht werden, wennkein Blut mehr durch den Dialysator fließt. Difelikefalin wird 3-mal wöchentlich am Ende der

Hämodialysebehandlung beim Rückspülen oder nach dem Rückspülen als intravenöse Bolusinjektionin den venösen Zugang des extrakorporalen Kreislaufs verabreicht.

Bei einer Verabreichung nach dem Rückspülen sollte nach der Injektion von Kapruvia ein

Rückspülvolumen von mindestens 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösungverabreicht werden. Wenn die Dosis während des Rückspülens verabreicht wird, ist keine zusätzliche

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung zum Spülen des Zugangs notwendig.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Hyperkaliämie tritt häufig bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse auf. Inden placebokontrollierten klinischen Studien wurde bei den mit Difelikefalin behandelten Patienten(4,7 %; 20/424 Patienten) im Vergleich zu Placebo (3,5 %; 15/424 Patienten) eine zahlenmäßig höhere

Inzidenz unerwünschter Ereignisse von Hyperkaliämie berichtet Es wurde kein kausaler

Zusammenhang festgestellt. Eine häufige Überwachung der Kaliumwerte wird empfohlen.

Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern

Difelikefalin wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association-Klasse IVnicht untersucht. In den Schlüsselstudien wurde bei den mit Difelikefalin behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo ein geringfügiges numerisches Ungleichgewicht bei Ereignissen von

Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Vorhofflimmern inder Krankengeschichte, die ihre Vorhofflimmern-Behandlung abbrachen oder aussetzten. Es wurdekein kausaler Zusammenhang festgestellt.

Patienten mit gestörter Blut-Hirn-Schranke

Difelikefalin ist ein peripher wirkender Kappa-Opioidrezeptor-Agonist mit eingeschränktem Zugangzum Zentralnervensystem (ZNS). Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist wichtig, um die

Aufnahme von Difelikefalin in das ZNS zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mitklinisch bedeutsamen Störungen der BHS (z. B. primäre bösartige Hirntumoren, ZNS-Metastasen oderandere entzündliche Erkrankungen, aktive Multiple Sklerose, fortgeschrittene Alzheimer-Erkrankung)kann ein Risiko für den Eintritt von Difelikefalin in das ZNS bestehen. Kapruvia sollte solchen

Patienten mit Vorsicht verordnet werden, unter Berücksichtigung ihres individuellen Nutzen-Risiko-

Verhältnisses und unter Beobachtung hinsichtlich möglicher Auswirkungen auf das ZNS.

Schwindelgefühl und Somnolenz

Bei mit Difelikefalin behandelten Patienten sind Schwindelgefühl und Somnolenz aufgetreten. Diese

Symptome können im Laufe der Zeit bei fortgesetzter Behandlung nachlassen (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von sedierenden Antihistaminika, Opioid-Analgetika oder anderen

CNS-Depressiva kann die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkungen erhöhen und sollte während der

Behandlung mit Difelikefalin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Im Vergleich zu Placebo war die Inzidenz von Somnolenz höher bei mit Difelikefalin behandelten

Patienten ab 65 Jahren (7,0 %) als bei mit Difelikefalin behandelten Patienten unter 65 Jahren (2,8 %).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezunatriumfrei.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Difelikefalinhat keine hemmende oder induzierende Wirkung auf CYP450-Enzyme und ist kein Substrat von

CYP450-Enzymen. Es ist auch kein Inhibitor von Enzymen der Glucuronidierung. Difelikefalin istweder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanen Transporterproteinen (siehe Abschnitt 5.2). Daherist die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen von Difelikefalin mit anderen Arzneimitteln gering.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimittel wie etwa sedierenden Antihistaminika, Opioid-

Analgetika oder anderen CNS-Depressiva (z. B. Clonidin, Ondansetron, Gabapentin, Pregabalin,

Zolpidem, Alprazolam, Sertralin, Trazodon) kann die Wahrscheinlichkeit von Schwindelgefühl und

Somnolenz erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Difelikefalin bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungenin Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Kapruvia während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Difelikefalin in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Kapruvia verzichtet werden soll/die Behandlung mit Kapruvia zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Difelikefalin in die Muttermilch gezeigt.

Daten zu den Auswirkungen von Difelikefalin auf die Fertilität bei Menschen liegen nicht vor. In

Studien an Ratten mit Difelikefalin wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Kapruvia hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Bei Patienten, die Difelikefalin erhalten, wurde von Somnolenz und/oder Schwindelgefühl berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollte hinsichtlich des Führens eines Fahrzeugs oder des Bedienensvon Maschinen zur Vorsicht geraten werden, bis die Auswirkung von Difelikefalin auf die

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bekannt ist. Somnolenz tratinnerhalb der ersten 3 Behandlungswochen auf und klang bei fortgesetzter Behandlung tendenziell ab.

Schwindelgefühl trat innerhalb der ersten 9 Behandlungswochen auf und war im Allgemeinenvorübergehend.

In placebokontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien der Phase 3 trat bei ungefähr 6,6 %der Patienten während der Behandlung mit Difelikefalin mindestens eine Nebenwirkung auf. Diehäufigsten Nebenwirkungen waren Somnolenz (1,1 %), Schwindelgefühl (0,9 %), Parästhesie(einschließlich Hypästhesie, oraler Parästhesie und oraler Hypästhesie) (1,1 %), Kopfschmerzen(0,6 %), Übelkeit (0,7 %), Erbrechen (0,7 %), Durchfall (0,2 %) und Veränderungen des

Gemütszustands (einschließlich Verwirrtheitszustand) (0,3 %). Die meisten Vorfälle waren leicht odermittelschwer, hatten keine schädlichen Folgen und klangen während des weiteren Verlaufs der

Behandlung ab. Kein Ereignis war schwerwiegend, und die Inzidenz von Ereignissen, die zu einem

Behandlungsabbruch führten, betrug ≤ 0,5 % für jede der oben aufgeführten Nebenwirkungen.

Die Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien der Phase 3bei mit Difelikefalin behandelten Patienten beobachtet wurden (N = 1306), sind in Tabelle 1 nach

MedDRA-Systemorganklasse, bevorzugter Terminologie und Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeit wird wie folgt festgelegt: häufig (≥ 1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die auf die Behandlung von Hämodialysepatienten mit

Difelikefalin zurückzuführen sind

Systemorganklasse gemäß MedDRA Häufig Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen Veränderungen des Gemütszustands1

Erkrankungen des Nervensystems Somnolenz, Parästhesie2 Schwindelgefühl; Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen; Übelkeit; Durchfall1 Die Veränderungen des Gemütszustands umfassten die bevorzugte Terminologie gemäß MedDRA'Verwirrtheitszustand“ und 'Veränderungen des Gemütszustands“.2 Die Parästhesie umfasste die gemäß MedDRA bevorzugte Terminologie 'Parästhesie“, 'Hypästhesie“, 'orale

Parästhesie“ und 'orale Hypästhesie“

Somnolenz

Über Somnolenz als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 2,2 % der

Studienteilnehmer berichtet, die für Difelikefalin randomisiert wurden. Die überwiegende Mehrzahldieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Bei 0,3 % der Patienten führte Somnolenz zum

Abbruch der Behandlung mit Difelikefalin. Über Somnolenz wurde bei < 0,1 % der mit Difelikefalinbehandelten Patienten als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Bei 1,1 % der Patientenwurde berichtet, dass die Somnolenz in einem kausalen Zusammenhang mit der Difelikefalin-

Behandlung stand. Die Somnolenz trat innerhalb der ersten 3 Behandlungswochen auf und klang beifortgesetzter Behandlung tendenziell ab.

Die Wahrscheinlichkeit von Somnolenz kann zunehmen, wenn Difelikefalin gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwindelgefühl

Über Schwindelgefühl als behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 7,9 % der

Patienten berichtet, die für Difelikefalin randomisiert wurden. Die überwiegende Mehrzahl dieser

Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Bei 0,5 % der Patienten führte das Schwindelgefühl zum

Abbruch der Behandlung mit Difelikefalin. Über Schwindelgefühl als schwerwiegendesunerwünschtes Ereignis wurde bei 0,5 % der mit Difelikefalin behandelten Patienten berichtet. Bei0,9 % der Patienten wurde berichtet, dass das Schwindelgefühl in einem kausalen Zusammenhang mitder Difelikefalin-Behandlung stand. Das Schwindelgefühl trat innerhalb der ersten9 Behandlungswochen auf und war im Allgemeinen vorübergehend.

Die Wahrscheinlichkeit von Schwindelgefühl kann zunehmen, wenn Difelikefalin gleichzeitig mitanderen Arzneimitteln angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Veränderung des Gemütszustands

Über eine Veränderung des Gemütszustands (einschließlich eines Verwirrtheitszustands) alsbehandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 4,4 % der Patienten berichtet, die für

Difelikefalin randomisiert wurden.

Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Bei 0,2 % der Patienten führten

Veränderungen des Gemütszustands zum Abbruch der Behandlung mit Difelikefalin.

Über Veränderungen des Gemütszustands wurden bei 2,2 % der mit Difelikefalin behandelten

Patienten als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Bei 0,3 % der Patienten wurdeberichtet, dass Veränderungen des Gemütszustands in einem kausalen Zusammenhang mit der

Difelikefalin-Behandlung standen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien bei Hämodialysepatienten wurden Difelikefalin-Einzeldosen in bis zu 12 Malund Difelikefalin-Mehrfachdosen in bis zu 5 Mal höheren Dosen als die klinische Dosis von0,5 Mikrogramm/kg verabreicht. Es wurde eine dosisabhängige Erhöhung der Nebenwirkungenbeobachtet, einschließlich Schwindelgefühl, Somnolenz, Veränderungen des Gemütszustands,

Parästhesie, Müdigkeit, Hypertonie und Erbrechen.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine angemessene medizinische Versorgung basierend auf demklinischen Status des Patienten bereitgestellt werden.

Eine 4-stündige Hämodialyse unter Verwendung eines Hochflussdialysators entfernte Difelikefalin zuetwa 70-80 % aus dem Plasma und Difelikefalin war am Ende von zwei Dialysezyklen nicht mehr im

Plasma nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: alle übrigen therapeutischen Mittel; andere therapeutische Mittel,

ATC-Code: V03AX04

Difelikefalin ist ein selektiver Kappa-Opioidrezeptor-Agonist mit geringer ZNS-Gängigkeit.

Die chemisch-physikalischen Eigenschaften von Difelikefalin (hydrophiles, synthetisches

D-Aminosäure-Peptid mit hochpolarer Oberfläche und physiologischem pH-Wert) minimieren seinepassive Diffusion (Permeabilität) und seinen aktiven Transport durch Membranen, wodurch seine

ZNS-Gängigkeit begrenzt wird.

Die Pathophysiologie von Pruritus im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung gilt alsmultifaktoriell und umfasst systemische Entzündung und Ungleichgewicht des endogenen

Opioidsystems (z. B. Überexpression der µ-Opioidrezeptoren und gleichzeitige Herabregulierung der

Kappa-Opioidrezeptoren). Opioidrezeptoren sind dafür bekannt, dass sie Juckreizsignale und den

Entzündungsprozess modulieren, wobei eine Aktivierung der Kappa-Opioidrezeptoren den Juckreizreduziert und immunmodulatorische Effekte auslöst.

Die Aktivierung der Kappa-Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Neuronen und Immunzellendurch Difelikefalin gilt als mechanistisch verantwortlich für die juckreizlindernde undentzündungshemmende Wirkung.

Placebokontrollierte Studien

In zwei klinischen Phase-3-Schlüsselstudien mit ähnlichem doppelblindem, randomisiertem,placebokontrolliertem Design (KALM-1 und KALM-2) erhielten Hämodialysepatienten mitchronischer Nierenerkrankung und mäßigem bis schwerem Pruritus entweder Placebo oder0,5 Mikrogramm/kg Difelikefalin intravenös 3-mal wöchentlich nach der Hämodialyse über12 Wochen. Bei Patienten, bei denen in einer Woche eine zusätzliche Dialyse durchgeführt wurde,waren maximal 4 Dosen erlaubt. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Prozentanteil der

Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung ab Baseline von mindestens 3 Punkten auf der Worst

Itching-Numerical Rating Scale (WI-NRS) aufwiesen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte inbeiden Studien waren die Prozentanteile der Patienten mit einer Verbesserung auf der WI-NRS vonmindestens 4 Punkten nach 12 Wochen und die Veränderungen des Schweregrads des Juckreizes undder juckreizbezogenen Lebensqualität (QoL), gemessen anhand des Gesamtscores des Skindex-10 undder 5-D-Juckreizskala. Es wurde zusätzlich eine Responder-Analyse basierend auf den Patient Global

Impression of Change (Gesamteindruck der Veränderung seitens des Patienten) einbezogen.

In die Schlüssel-Studien wurden insgesamt 851 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Pruritus(WI-NRS-Ausgangswert > 4) aufgenommen. Das mittlere Alter betrug 59 Jahre, 33,1 % waren 65

Jahre alt und älter und 11,1 % waren 75 Jahre alt und älter; 60 % der Patienten waren Männer. Diemittlere WI-NRS-Baseline lag sowohl in den Difelikefalin, als auch in den Placebo-Armen bei 7,18;die mittler Wi-NRS-Baseline lag bei 7,13 (Bereich 4,2 bis 10) in der Difelikefalin-Gruppe und bei7,13 (Bereich 4,1 bis 10) in der Placebo-Gruppe. Andere Krankheitsmerkmale bei Baseline waren im

Difelikefalin- und Placebo-Arm vergleichbar: Zeit ab der Diagnose der chronischen Nierenerkrankung(8,22 Jahre vs. 8,54 Jahre), Dauer des Juckreizes (3,20 Jahre vs. 3,31 Jahre) und Verwendung von

Arzneimitteln zur Linderung des Pruritus wie Antihistaminika, Kortikosteroide, Gabapentin oder

Pregabalin (37,5 % vs. 38 %). In allen Studien reduzierte Difelikefalin die Juckreizintensität undverbesserte die juckreizbezogene QoL über 12 Wochen signifikant, wie in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in

KALM-1 und KALM-2 in Woche 12

KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)

Endpunkt bis zum Ende Difelikefalin Placebo Difelikefalin Placebovon Woche 12 (n = 189) (n = 189) (n = 237) (n = 236)

Primärer Endpunkt

WI-NRS

Patienten mit einer 51,0 % 27,6 % 54,0 % 42,2 %

Verbesserung von ≥ 3 (p < 0,001) (p = 0,02)

Punkten (%)

Sekundäre Endpunkte

WI-NRS

Patienten mit einer 38,9 % 18,0 % 41,2 % 28,4 %

Verbesserung von ≥ 4 (p < 0,001) (p = 0,01)

Punkten (%)

Skindex-10

Veränderung ab Baseline -17,2 -12,0 -16,6 -14,8[Gesamtscore] (p < 0,001) (p = 0,171)5-D-Juckreizskala

Veränderung ab Baseline -5,0 -3,7 -4,9 -3,8[Gesamtscore] (p < 0,001) Nicht zutreffend11 Wurde nicht auf der Grundlage der hierarchischen Prüfungsreihenfolge getestet.

Abbildung 1 zeigt den mittleren Prozentsatz von KALM-1 und KALM-2 mit einer ≥ 3-Punkte-

Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im WI-NRS-Score nach Studienwoche. Basierend auf

Odds Ratios wurden statistisch signifikante Verbesserungen zugunsten der Difelikefalin-Gruppe in

Woche 3 in KALM-1 und in Woche 2 in KALM-2 beobachtet, die sich in beiden Studien in jederfolgenden Woche bis Woche 12 fortsetzen.

Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten mit ≥ 3-Punkte-Verbesserung in Bezug auf den

WI-NRS-Score nach Woche in KALM-1 und KALM-2 (ITT-Population)

KALM-1

Baseline Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7 Woche 8 Woche 9 Woche 10 Woche 11 Woche 12

Besuch

Behandlung Difelikefalin Placebo

KALM-2

Baseline Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4 Woche 5 Woche 6 Woche 7 Woche 8 Woche 9 Woche 10 Woche 11 Woche 12

Besuch

Behandlung Difelikefalin Placebo

CI = confidence interval (Konfidenzintervall); ITT = intent to treat; LS = least squares (Methode der kleinsten Quadrate,

MKQ); WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (Numerische Rating-Skala des schlimmsten Juckreizes)

LS-Mittelwert der Prozentanteile (95 %-CI) LS-Mittelwert der Prozentanteile (95 %-CI)

Offene Verlängerungsstudien

Der Behandlungseffekt von Difelikefalin über bis zu 52 Wochen wurde anhand der 5-D-Juckreizskalain den einarmigen, offenen Verlängerungsstudien KALM-1 und KALM-2 unter Aufnahme von 712

Patienten beurteilt.

Bei Patienten, die am Ende des doppelblinden Behandlungszeitraums von Placebo auf Difelikefalinwechselten, wurde nach einem Behandlungszeitraum von 4 Wochen eine Verbesserung auf der 5-D-

Juckreizskala beobachtet, mit ähnlichem LS-Mittelwert (SE) der Veränderung ab Baseline wie bei

Patienten, die ab Studienbeginn Difelikefalin erhielten: -6,0 (0,22) vs. -5,7 (0,23). Die Verbesserungauf der 5-D-Juckreizskala wurde in beiden Behandlungsgruppen über den 52-wöchigen

Behandlungszeitraum aufrechterhalten.

Insgesamt 8 jugendliche Hämodialysepatienten (12 bis 17 Jahre), wurden in eine offene, einarmige

Studie aufgenommen, um die Pharmakokinetik einer intravenös verabreichten Einzeldosis

Difelikefalins zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung einer Einzeldosis

Difelikefalin von 0,5 μg/kg, bezogen auf das Trockengewicht, bei iugendlichen und erwachsenen

Hämodialysepatienten zu einer vergleichbaren Exposition führt. Das Sicherheitsprofil von

Difelikefalin 0,5 μg/kg Trockengewicht, verabreicht an Jugendliche als einzelne intravenöse Dosis,stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Difelikefalin bei Erwachsenen überein.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Difelikefalin eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Pruritus im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die Hämodialyse benötigten, ist die

Gesamtkörperclearance von Difelikefalin im Vergleich zu gesunden Menschen reduziert und die

Plasmakonzentrationen sinken bis zur Dialyse-Clearance langsam ab. Aufgrund der 70‑80 %

Difelikefalin, die während der Dialyse entfernt wurden, wird Difelikefalin bei diesen Patienten nachjeder Hämodialysesitzung verabreicht werden.

Die verfügbaren Daten zur interindividuellen Variabilität bei Hämodialysepatienten, die0,5 Mikrogramm/kg Difelikefalin erhielten, deuten darauf hin, dass die Variabilität der AUC 30 %übersteigen kann.

Die Plasmaproteinbindung von Difelikefalin ist niedrig bis mäßig (24-32 %) und wird von einer

Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State betrug145 bis 189 ml/kg bei gesunden Probanden und 214 bis 301 ml/kg bei Hämodialysepatienten mitmäßigem bis schwerem Pruritus. Die ZNS-Gängigkeit von Difelikefalin ist begrenzt (unterhalb der

Quantifizierungsgrenze), wie durch physikalisch-chemische, in-vitro- und tierexperimentelle Datennachgewiesen wurde.

Bei gesunden Probanden ist der primäre Eliminationsweg von Difelikefalin renal, bei einer

Ausscheidung von etwa 81 % mit dem Urin im Vergleich zu 11 % mit dem Stuhl. Sowohl beigesunden Probanden als auch bei Hämodialysepatienten machte unverändertes Difelikefalin den

Großteil der mit dem Urin und Stuhl ausgeschiedenen Dosis aus, mit geringen Mengen an möglichen

Metaboliten, wobei keiner davon bei über 2,5 % lag. Die mittlere Gesamtclearance reichte von 54 bis71 ml/h/kg und die mittleren Halbwertszeiten betrugen 2 bis 3 Stunden. Im Gegensatz dazu erfolgtedie Elimination bei Hämodialysepatienten überwiegend mit dem Stuhl und machte im Durchschnittetwa 59 % der Dosis aus. Etwa 19 % wurde im Dialysat nachgewiesen und etwa 11 % im Urin. Im

Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Gesamtclearance reduziertund die Halbwertszeiten um etwa 10-fach erhöht, bei Werten zwischen 5,3 und 7,5 ml/h/kg und 23 bis31 Stunden.

Difelikefalin ist weder ein Substrat von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder

CYP3A4 noch ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder

CYP3A4/5 und besitzt ein minimales bis kein Potential für eine Induktion des humanen CYP1A2,

CYP2B6 oder CYP3A. Es ist auch kein Inhibitor von Enzymen der Glucuronidierung (UGT1A3,

UGT1A9 oder UGT2B7).

Außerdem ist Difelikefalin kein Inhibitor von BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2,

OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-Glykoprotein, PEPT1 oder

PEPT2 und kein Substrat von ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1,

OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1,

OCTN2, OSTαβ, P-Glykoprotein, PEPT1 oder PEPT2.

Bei gesunden Probanden wurde eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik für Difelikefalinnachgewiesen (geprüft bei Dosisbereichen von 1 bis 40 bzw. 1 bis 20 Mikrogramm/kg in Studien mit

Einzel- bzw. Mehrfachdosen). Die Steady-State-Dosisproportionalität wurde auch in

Hämodialysepatienten mit chronischer Nierenerkrankung nachgewiesen, bei wiederholter Gabe von0,5 bis 2,5 Mikrogramm/kg 3 Mal pro Woche über 1 Woche. In einer weiteren Studie wurde eine

Dosisproportionalität bei Dosen von 0,5 und 1 Mikrogramm/kg beobachtet, jedoch nicht bei einer

Dosis von 1,5 Mikrogramm/kg. Die Plasmakonzentrationswerte erreichten den Steady-State nach derzweiten Dosis. Bei der Dosis von 0,5 Mikrogramm/kg betrug die mittlere Akkumulationsrate 1,144 ineiner Studie basierend auf AUC0-48h und 1,33 in einer weiteren Studie basierend auf AUC0-44h, waszeigt, dass die Variabilität für Akkumulationsparameter 30 % übersteigen kann.

Merkmale in bestimmten Gruppen von Probanden oder Patienten

Auf der Grundlage der verfügbaren Erkenntnisse gibt es keine Hinweise dafür, dass Faktoren wie

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder leichte bis mäßige Leberfunktionsstörung einen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Difelikefalin haben.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden die männliche und weibliche Fertilität, die frühe embryonale sowie die prä- undpostnatale Entwicklung bis zum 2000-fachen der humanen AUC nicht beeinträchtigt. Beim Kaninchenwar die pränatale Entwicklung trotz deutlicher maternaler Toxizität beim 30-fachen der humanen

AUC ebenfalls nicht beeinträchtigt.

Bei Ratten gelangt Difelikefalin in die Plazenta.

Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial

Studien an Ratten zum Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial weisen darauf hin, dass Difelikefalinwahrscheinlich kein Risiko einer physischen Abhängigkeit oder eines Missbrauchspotenzials birgt.

Essigsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumacetat-Trihydrat (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Kapruvia wird in 2-ml-Durchstechflaschen zur einmaligen Anwendung aus Glas (Typ I) mit

Bromobutyl-Gummistopfen, Aluminiumversiegelung und blauer Kunststoff-Schutzkappebereitgestellt.

Packungen mit 3 und 12 Durchstechflaschen mit je 1 ml Injektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung

Nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 892042 Paris la Défense Cedex

Frankreich

EU/1/22/1643/001

EU/1/22/1643/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.