KADCYLA 160mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține trastuzumab emtansine 100 mg. După reconstituire, un flacon de soluție de 5 ml conține trastuzumab emtansine 20 mg/ml (vezi pct. 6.6).

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține trastuzumab emtansine 160 mg. După reconstituire, un flacon de soluție de 8 ml conține trastuzumab emtansine 20 mg/ml (vezi pct. 6.6).

Fiecare flacon de 100 mg conține 1,38 mg sodiu și 1,1 mg polisorbat 20.

Fiecare flacon de 160 mg conține 2,24 mg sodiu și 1,7 mg polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Trastuzumab emtansine este un conjugat anticorp-medicament ce conţine trastuzumab, un anticorp monoclonal umanizat IgG1 produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc), legat covalent de DM1, un inhibitor de microtubuli, prin legătura stabilă tioeter a MCC 4-[N-maleimidometil] ciclohexan-1-carboxilat).

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Kadcyla, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu cancer mamar HER2-pozitiv incipient, care prezintă boală invazivă reziduală, la nivel mamar şi/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie ţintită HER 2.

Kadcyla, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar HER2-pozitiv metastazat sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan, separat sau în asociere. Pacienţii trebuie:

* Să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau

* Să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.

Kadcyla trebuie să fie prescris numai de către un medic şi să fie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii care are experienţă în tratarea pacienţilor cu cancer (de exemplu, pregătit să gestioneze reacţiile alergice/anafilactice legate de perfuzie şi într-un mediu în care să fie disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4.)).

Pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine trebuie să aibă status tumoral HER2 pozitiv, definit ca scor 3 + prin imunohistochimie (IHC) sau ca raport ≥ 2,0 prin hibridizare in situ (ISH) sau prin hibridizare cu fluorescenţă in situ (FISH), evaluat cu un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) marcat-CE. În cazul în care un IVD marcat-CE nu este disponibil, statusul HER2 trebuie să fie evaluat printr-un test alternativ validat.

În scopul prevenirii erorilor de administrare a medicamentului, este important să se verifice etichetele flacoanelor pentru a fi sigur că medicamentul ce urmează să fie pregătit şi administrat este Kadcyla (trastuzumab emtansine) şi nu medicamente care conțin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab sau trastuzumab deruxtecan).

Doza recomandată de trastuzumab emtansine este de 3,6 mg /kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile).

Doza iniţială trebuie să fie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute.

Pacienţii trebuie să fie supravegheaţi în timpul perfuziei şi timp de cel puţin 90 de minute după perfuzia iniţială, pentru decelarea apariţiei febrei, frisoanelor sau a altor reacţii legate de perfuzie.

Locul de administrare a perfuziei trebuie atent monitorizat pentru depistarea apariţiei unei posible infiltrări subcutanate în timpul administrării perfuziei. În perioada de după punerea pe piață au fost observate cazuri cu debut tardiv de leziuni ale epidermei sau necroză ca urmare a extravazării (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de trastuzumab emtansine pot fi administrate sub formă de perfuzii cu durata de 30 de minute. Pacienţii trebuie să fie supravegheaţi în timpul perfuziei şi timp de cel puţin 30 de minute după perfuzie.

Viteza perfuziei de trastuzumab emtansine trebuie redusă sau perfuzia întreruptă, dacă pacientul dezvoltă simptome legate de perfuzie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Tratamentul cu trastuzumab emtansine trebuie întrerupt în cazul în care apar reacţii legate de perfuzie care pun viaţa în pericol.

Tratamentul se va administra pacienţilor timp de 14 cicluri, în total, cu excepţia cazurilor de recurenţă a bolii sau apariţie a toxicităţilor ce nu pot fi gestionate.

Cancer mamar metastatic (CMM)

Tratamentul se va administra pacienţilor până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tratarea reacţiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu trastuzumab emtansine conform instrucţiunilor prezentate în text şi în Tabelele 1 şi 2.

După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de trastuzumab emtansine.

Tabelul 1 Schema de reducere a dozei

Schema de reducere a dozei Doza care va trebui (Doza iniţială este de 3,6 mg/kg) administrată

Prima reducere a dozei 3 mg/kg

A doua reducere a dozei 2,4 mg/kg

Necesitatea reducerii în continuare a dozei Întreruperea tratamentului

Tabelul 2 Instrucţiuni de modificare a dozei

Modificarea dozei pentru pacienţii cu CMI

Reacţia adversă Gradul de severitate Modificarea tratamentului

Trombocitopenie Gradul 2-3 în ziua Nu se va administra trastuzumab emtansine tratamentului programat până când numărul trombocitelor nu revine (25 000 până la la grad ≤ 1 (număr al trombocitelor < 75 000 trombocite/mm3) ≥ 75 000/mm3), apoi se continuă tratamentul la aceeaşi doză.

Dacă pacientul necesită 2 amânări ale tratamentului din cauza trombocitopeniei, se va lua în considerare reducerea dozei cu un nivel.

Gradul 4 în orice moment Nu se va administra trastuzumab emtansine < 25 000 trombocite/mm3 până când numărul trombocitelor nu revine la grad ≤ 1 (număr al trombocitelor ≥ 75 000/mm3), apoi se va reduce doza la nivelul imediat inferior.

Valori crescute ale alanin- Gradul 2-3 Nu se va administra trastuzumab emtansine transaminazelor (ALT) (valori de > 3,0 până la până când ALT nu revine la grad ≤ 1, apoi se ≤ 20 ori LSN în ziua va reduce doza la nivelul imediat inferior tratamentului programat)

Gradul 4 Se va întrerupe administrarea trastuzumab (valori de > 20 ori LSN în emtansine orice moment)

Valori crescute ale Gradul 2 Nu se va administra trastuzumab emtansine aspartat-transaminazelor (valori de > 3,0 până la ≤ 5 până când AST nu revine la grad ≤ 1, apoi se (AST) ori LSN în ziua va continua tratamentul la aceeaşi doză tratamentului programat)

Gradul 3 Nu se va administra trastuzumab emtansine (valori de > 5 până la ≤ 20 până când AST nu revine la grad ≤ 1, apoi se ori LSN în ziua va reduce doza la nivelul imediat inferior tratamentului programat

Gradul 4 Se va întrerupe administrarea trastuzumab (valori de > 20 ori LSN în emtansine orice moment)

Hiperbilirubinemie TBILI Nu se va administra trastuzumab emtansine >1,0 până la ≤ 2 ori LSN în până când valoarea bilirubinei totale nu ziua tratamentului revine la valori ≤ 1,0 x LSN şi apoi se reduce programat doza la nivelul imediat inferior.

TBILI Se va întrerupe administrarea trastuzumab > 2 ori LSN în orice emtansine moment

Leziuni hepatice induse Valori ale transaminazelor Se va întrerupe definitiv administrarea de medicaţie (LHIM) serice de > 3 ori LSN şi trastuzumab emtansine în absenţa unei cauze valori concomitente ale alternative a creşterii enzimelor hepatice şi a bilirubinei totale de > 2 ori bilirubinei, de exemplu, metastază hepatică

LSN sau medicaţie concomitentă

Hiperplazie Toate gradele de severitate Se va întrerupe definitiv administrarea regenerativă nodulară trastuzumab emtansine (HRN)

Neuropatie periferică Grad 3-4 Nu se va administra trastuzumab emtansine până când simptomele nu se remit la grad ≤ 2

Disfuncţie ventriculară FEVS < 45% Nu se va administra trastuzumab emtansine. stângă Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea

FEVS < 45%, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtansine.

FEVS 45% până la < 50% Nu se va administra trastuzumab emtansine. şi scăderea este de ≥ 10% Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval puncte faţă de valoarea de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS se iniţială* menţine < 50% şi nu a revenit la < 10% puncte faţă de valoarea iniţială, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtansine.

FEVS 45% până la < 50% Se va continua tratamentul cu trastuzumab şi scăderea este de < 10% emtansine. puncte faţă de valoarea Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval iniţială* de 3 săptămâni.

FEVS ≥ 50% Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtansine

Insuficienţă cardiacă ICC simptomatică, Se va întrerupe tratamentul cu trastuzumab

DSVS de grad 3-4 sau emtansine insuficienţă cardiacă de grad 3-4 sau insuficienţă cardiacă de grad 2 însoţită de FEVS < 45%

Toxicitate pulmonară Boală pulmonară Se va întrerupe definitiv tratamentul cu interstiţială (BPI) sau trastuzumab emtansine pneumonită

Pneumonită de iradiere Grad 2 Se va întrerupe tratamentul cu trastuzumab emtansine dacă simptomele nu se remit prin tratamentul standard

Grad 3-4 Se va întrerupe tratamentul cu trastuzumab emtansine

Modificări ale dozei pentru pacienţii cu CMM

Reacţia adversă Gradul de severitate Modificarea tratamentului

Trombocitopenie Grad 3 Nu se va administra trastuzumab emtansine (25 000 până la < 50 000 până când numărul trombocitelor nu revine trombocite/mm3) la grad ≤ 1 (număr al trombocitelor ≥ 75 000/mm3), apoi se continuă tratamentul la aceeaşi doză

Grad 4 (< 25 000 Nu se va administra trastuzumab emtansine trombocite/mm3) până când numărul trombocitelor nu revine la grad ≤ 1 (≥ 75 000/mm3), apoi se reduce doza la nivelul imediat inferior

Valori crescute ale Gradul 2 Se va administra tratamentul în aceeaşi doză transaminazelor (valori de > 2,5 până la (AST/ALT) ≤ 5 ori LSN)

Gradul 3 Nu se va administra trastuzumab emtansine până când valorile AST/ALT nu revin la (valori de > 5 până la grad ≤ 2, apoi se va reduce doza la nivelul ≤ 20 ori LSN) imediat inferior

Gradul 4 Se va întrerupe tratamentul cu trastuzumab (valori > 20 ori LSN) emtansine

Hiperbilirubinemie Grad 2 Nu se va administra trastuzumab emtansine (valori de > 1,5 până la până când valoarea bilirubinei totale nu ≤ 3 ori LSN) revine la grad ≤1 şi apoi se continuă tratamentul la aceeaşi doză.

Grad 3 Nu se va administra trastuzumab emtansine (valori de > 3 până la până când valoarea bilirubinei totale nu ≤ 10 ori LSN) revine la grad ≤ 1 şi apoi se reduce doza la nivelul imediat inferior

Grad 4 Se va întrerupe administrarea trastuzumab (valori de > 10 ori LSN) emtansine

Leziuni hepatice induse Valori ale transaminazelor Se va întrerupe definitiv administrarea de medicaţie (LHIM) serice de > 3 ori LSN şi trastuzumab emtansine în absenţa unei cauze valori concomitente ale alternative a creşterii enzimelor hepatice şi a bilirubinei totale de > 2 ori bilirubinei, de exemplu metastază hepatică

LSN sau medicaţie concomitentă

Hiperplazie regenerativă Toate gradele de severitate Se va întrerupe definitiv administrarea nodulară (HRN) trastuzumab emtansine

Disfuncţie ventriculară ICC simptomatică Se va întrerupe administrarea trastuzumab stângă emtansine

FEVS < 40% Nu se va administra trastuzumab emtansine.

Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea FEVS < 40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtansine

FEVS 40% până la ≤ 45% Nu se va administra trastuzumab emtansine. şi scăderea este de ≥ 10% Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval puncte faţă de valoarea de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a iniţială revenit la < 10% puncte faţă de valoarea iniţială, se va întrerupe administrarea trastuzumab emtansine.

FEVS 40% până la ≤ 45% Se va continua tratamentul cu trastuzumab şi scăderea este de < 10% emtansine. puncte faţă de valoarea Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval iniţială de 3 săptămâni.

FEVS > 45% Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtansine.

Neuropatie periferică Grad 3-4 Nu se va administra trastuzumab emtansine până când simptomele nu se remit la grad ≤ 2

Toxicitate pulmonară Boală pulmonară Se va întrerupe definitiv tratamentul cu interstiţială (BPI) sau trastuzumab emtansine pneumonită

ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; ICC = insuficienţă cardiacă congestivă; FEVS = fracţie de ejecţie ventriculară stângă; DSVS = disfuncţie sistolică ventriculară stângă, TBILI = bilirubină totală; LSN = limita superioară a valorilor normale.

*Înainte de iniţierea tratamentului cu trastuzumab emtansine.

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; fără să aşteptaţi până la următorul ciclu planificat. Schema de administrare trebuie ajustată astfel încât să se menţină un interval de 3 săptămâni între doze. Doza următoare trebuie administrată în conformitate cu recomandările de mai sus pentru calcularea dozei.

Administrarea trastuzumab emtansine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei (vezi Tabelul 1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Cu toate acestea, pentru pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani, analiza subgrupului de 345 pacienți din studiul MO28231 arată o tendință de creștere a incidențelor EA, EAG și EA de grad 3, 4 și 5 care duc la întreruperea temporară/ oprirea definitivă a tratamentului, dar cu o incidență similară a EA de grad 3 și clasificate mai sus ca fiind legate de tratament.

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtansine (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). O potenţială necesitate de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente şi de aceea, pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Trastuzumab emtansine nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Din cauza hepatotoxicităţii observate în cazul trastuzumab emtansine, tratamentul pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrat cu precauţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite deoarece utilizarea nu este relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de cancer mamar.

Kadcyla este destinat administrării intravenoase. Trastuzumab emtansine trebuie să fie reconstituit şi diluat de către un profesionist din domeniul sănătăţii şi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Nu se administrează ca injecţie intravenoasă rapidă sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În scopul prevenirii erorilor de administrare a medicamentului, este important să se verifice etichetele flacoanelor pentru a fi sigur că medicamentul ce urmează să fie pregătit şi administrat este Kadcyla (trastuzumab emtansine) şi nu medicamente care conțin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab sau trastuzumab deruxtecan).

Trombocitopenia

Trombocitopenia, sau scăderea numărului de trombocite, a fost raportată frecvent la administrarea trastuzumab emtansine şi a fost cea mai frecventă reacţie adversă care a condus la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, incidenţa si severitatea trombocitopeniei au fost mai mari în rândul pacienţiilor asiatici (vezi pct. 4.8).

Se recomandă ca numărul de trombocite să fie verificat înainte de administrarea fiecărei doze de trastuzumab emtansine. Pacienţii cu trombocitopenie (≤ 100 000/mm3) şi pacienţii aflaţi în tratament anticoagulant (de exemplu, warfarină, heparină, heparine cu greutate moleculară mică) trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu trastuzumab emtansine. Administrarea trastuzumab emtansine nu a fost studiată la pacienţii care au avut numărul de trombocite ≤ 100 000/mm3 înainte de iniţierea tratamentului. În cazul în care numărul de trombocite a scăzut până la gradul 3 sau mai mare (< 50 000/mm3), nu se va administra trastuzumab emtansine până când numărul de trombocite revine la gradul 1 (≥ 75 000/mm3) (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri de evenimente hemoragice, inclusiv hemoragie la nivelul sistemului nervos central, aparatului respirator şi tractului gastro-intestinal, asociate tratamentului cu trastuzumab emtansine. S-au observat că unele dintre aceste evenimente hemoragice au avut evoluţie letală. În unele dintre cazurile observate, pacienţii au prezentat trombocitopenie sau li s-a administrat, de asemenea tratament anticoagulant sau terapie antiplachetară; în alte cazuri nu au fost raportaţi factori de risc suplimentari cunoscuţi. A se utiliza cu precauţie cu aceste medicamente şi a se lua în considerare monitorizarea suplimentară atunci când este necesară administrarea concomitentă din punct de vedere medical.

În timpul tratamentului cu trastuzumab emtansine din studiile clinice, a fost observată hepatotoxicitatea, predominant sub formă de creştere asimptomatică a concentraţiilor transaminazelor serice (transaminita de grad 1-4) (vezi pct. 4.8). Creşterea valorilor transaminazelor a fost în general tranzitorie, cu valori maxime în ziua 8 după administrarea tratamentului şi revenire ulterioară la gradul 1 sau mai puţin, înainte de ciclul următor. De asemenea, a fost observat un efect cumulativ asupra valorilor transaminazelor (proporţia pacienţilor cu valori anormale ALT/AST grad 1-2 creşte odată cu ciclurile succesive de tratament).

În majoritatea cazurilor, la pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor, în termen de 30 de zile de la ultima doză de trastuzumab emtansine acestea s-au ameliorat la gradul 1 sau valori normale (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine au fost observate tulburări hepato-biliare grave, inclusiv hiperplazie regenerativă nodulară (HRN) a ficatului, unele cu evoluţie letală din cauza afectării hepatice induse de medicament. Aceste cazuri observate pot să fie influenţate de comorbidităţi şi /sau de medicamente cu potenţial hepatotoxic cunoscut administrate concomitent.

Funcţia hepatică trebuie monitorizată înainte de iniţierea tratamentului şi de administrarea fiecărei doze. Pacienţii cu valori iniţiale crescute ale ALT (de exemplu cauzate de metastaze hepatice) pot fi predispuşi la afecţiuni hepatice cu risc mai mare de apariţie a unui eveniment hepatic de grad 3-5 sau la creşterea valorilor testelor funcţiei hepatice. Reducerile dozei sau întreruperea tratamentului pentru valorile crescute ale transaminazelor plasmatice şi bilirubinei totale sunt specificate la pct. 4.2.

La pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine au fost identificate prin biopsie hepatică cazuri de hiperplazie regenerativă nodulară (HRN) a ficatului. HRN este o afecţiune hepatică rară caracterizată prin transformarea benignă extinsă a parenchimului hepatic în mici noduli de regenerare; HRN poate duce la hipertensiune portală non-cirotică. Diagnosticul de HRN poate fi confirmat doar prin histopatologie. HRN trebuie luată în considerare la toţi pacienţii cu simptome clinice de hipertensiune portală şi/sau cu aspect de ciroză la tomografia computerizată (TC) a ficatului, dar cu valori normale ale transaminazelor şi fără alte manifestări de ciroză. După diagnosticarea HRN, tratamentul cu trastuzumab emtansine trebuie întrerupt definitiv.

Trastuzumab emtansine nu a fost studiat la pacienţii cu valori serice ale transaminazelor > 2,5 × LSN sau ale bilirubinei totale > 1,5 × LSN înainte de începerea tratamentului. La pacienţii cu valori serice concomitente ale transaminazelor > 3 × LSN şi ale bilirubinei totale> 2 × LSN, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Tratamentul pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie administrat cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În studiile clinice cu trastuzumab emtansine a fost raportată neuropatia periferică, în principal de gradul 1 şi predominant senzorială. Pacienţii având CMM, cu neuropatie periferică de grad ≥ 3 și pacienții având CMI cu neuropatie periferică de grad ≥ 2, la momentul iniţial au fost excluşi din studiile clinice. Tratamentul cu trastuzumab emtansine trebuie întrerupt temporar la pacienţii care prezintă neuropatie periferică gradul 3 sau 4 până la dispariţia simptomelor sau ameliorare la ≤ gradul 2. Pacienţii trebuie monitorizaţi clinic în permanenţă pentru depistarea semnelor /simptomelor de neurotoxicitate.

Pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine prezintă risc crescut de dezvoltare a disfuncţiei ventriculare stângi. La pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine au fost observate valori ale fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi prin urmare, există un risc potenţial de insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică (ICC) (vezi pct. 4.8). Factorii generali de risc pentru un eveniment cardiac şi cei identificaţi în studiile clinice cu trastuzumab în cancerul mamar în terapia adjuvantă includ vârsta înaintată (> 50 ani), valorile FEVS iniţiale scăzute (<55%), valorile FEVS scăzute înainte sau după utilizarea de paclitaxel în terapia adjuvantă, utilizarea anterioară sau concomitentă a medicamentelor antihipertensive, tratamentul anterior cu o antraciclină şi IMC mare (> 25 kg/m2).

Testarea standard a funcţiei cardiace (ecocardiogramă sau angiografie cu radionuclizi (MUGA)) trebuie să fie efectuată înainte de iniţierea tratamentului şi de asemenea, la intervale regulate în timpul tratamentului (de exemplu, la fiecare trei luni). În cazurile de disfuncţie ventriculară stângă, administrarea dozei trebuie amânată sau tratamentul întrerupt, în funcţie de caz (vezi pct. 4.2). În studiile clinice, pacienţii au avut o FEVS ≥ 50% la momentul iniţierii tratamentului. Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), aritmii cardiace grave care au necesitat tratament, antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală instabilă în termen de 6 luni de la randomizare, sau prezenţa dispneei de repaus cauzată de afecţiunea malignă avansată, au fost excluşi din studiile clinice. Într-un studiu observațional (BO39807), efectuat la pacienţii cu CMM având

FEVS de 40-49% la momentul inițial, s-a observat în practica medicală curentă, o scădere a cazurilor de FEVS cu > 10% față de momentul inițial și/sau ICC. Decizia de a administra trastuzumab emtansine pacienţilor cu CMM având o scădere a FEVS, trebuie luată numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc şi funcția cardiacă trebuie monitorizată îndeaproape la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu trastuzumab emtansine, au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială (BPI), inclusiv pneumonită, unele ducând la sindromul de detresă respiratorie acută sau la evoluţie letală (vezi pct. 4.8). Semnele si simptomele includ dispnee, tuse, oboseala şi infiltrate pulmonare.

Se recomandă ca tratamentul cu trastuzumab emtansine să fie întrerupt definitiv la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu BPI sau pneumonită, cu excepţia pneumonitei de iradiere în context adjuvant, situaţie în care tratamentul cu trastuzumab trebuie întrerupt definitiv în cazurile cu severitate de grad ≥ 3 sau de grad 2 care nu răspund la tratamentul standard (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu dispnee de repaus, cauzată de complicaţiile malignităţii avansate, de comorbidităţi şi la care se administrează concomitent radioterapie la nivel pulmonar pot prezenta risc crescut pentru apariţia evenimentelor pulmonare.

Tratamentul cu trastuzumab emtansine nu a fost studiat la pacienţii la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariţiei reacţiilor adverse legate de perfuzie (IRR); tratamentul nu este recomandat pentru aceşti pacienţi. Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru decelarea reacţiilor legate de perfuzie, în special în timpul administrării primei perfuzii.

Au fost raportate reacţii legate de perfuzie (determinate de eliberarea de citokine), caracterizate de una sau mai multe dintre următoarele simptome: înroşirea feţei, frisoane, febră, dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, bronhospasm şi tahicardie. În general, aceste simptome nu au fost grave (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor, aceste reacţii s-au ameliorat în decurs de câteva ore până la o zi după ce perfuzia a fost terminată. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu IRR grave până când semnele şi simptomele dispar. Decizia reluării administrării trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a severităţii reacţiei. Tratamentul trebuie întrerupt definitiv în cazul apariţiei unei reacţii legate de perfuzie care pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu trastuzumab emtansine nu a fost studiat la pacienţii la care tratamentul cu trastuzumab a fost întrerupt definitiv din cauza apariţei reacţiilor de hipersensibilitate; tratamentul cu trastuzumab emtansine nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Pacienţii trebuie să fie atent monitorizaţi pentru decelarea reacţiilor alergice/de hipersensibilitate, care pot avea aceeaşi prezentare clinică ca o IRR. În studiile clinice cu trastuzumab emtansine au fost observate reacţii anafilactice grave. Trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată, medicamente şi echipamente de urgenţă destinate tratamentului acestui tip de reacţii. În cazul apariţiei unei reacţii de hipersensibilitate reale (în care severitatea reacţie creşte la perfuziile ulterioare), tratamentul cu trastuzumab emtansine trebuie întrerupt definitiv.

Extravazarea trastuzumab emtansine în timpul injectării intravenoase poate produce durere locală.

Excepțional, pot apărea cazuri de leziuni grave ale ţesutului și necroză epidermică. Dacă apare extravazarea, perfuzia trebuie întreruptă imediat și pacientul trebuie examinat regulat, deoarece necroza poate apărea în decurs de câteva zile până la săptămâni după perfuzie.

Acest medicament conţine 1,1 mg polisorbat 20 în fiecare flacon de 100 mg și 1,7 mg polisorbat 20 în fiecare flacon de 160 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu'.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile.

Studiile de metabolizare in vitro, realizate în microzomii hepatici umani sugerează că DM1, o componentă a trastuzumab emtansine, este metabolizat în principal de către izoenzima CYP3A4 şi, în mai mică măsură, de către izoenzima CYP3A5. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a trastuzumab emtansine cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodonă, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină şi voriconazol) din cauza potenţialului pentru creşterea expunerii la DM1 şi toxicitate. Luaţi în considerare un medicament alternativ, fără sau cu potenţial minim de inhibare a izoenzimei CYP3A4. Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 este inevitabilă, se va lua în considerare, atunci când este posibil, amânarea tratamentului cu trastuzumab emtansine până când inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 au fost eliminaţi din circulaţie (aproximativ 3 timpi de înjumătăţire plasmatică prin eliminarea inhibitorilor). În cazul în care se administrează concomitent un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi tratamentul cu trastuzumab emtansine nu poate fi amânat, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru decelarea reacţiilor adverse.

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trastuzumab emtansine şi o perioadă de 7 luni după ultima doză de trastuzumab emtansine. Pacienţii de sex masculin sau partenerele lor trebuie să utilizeze de asemenea metode contraceptive eficace.

Nu există date privind administrarea trastuzumab emtansine la femeile însărcinate. Trastuzumab, un component al trastuzumab emtansine, poate produce leziuni fetale sau deces atunci când este administrat unei femei gravide. În perioada de după punerea pe piaţă, au fost raportate la femeile gravide aflate în tratament cu trastuzumab cazuri de oligoamnios, unele asociate cu hipoplazie pulmonară letală. Studiile pe animale cu maytansine, o entitate chimică strâns legată de aceeaşi clasă maytansinoid ca DM1, sugerează că DM1, componenta din trastuzumab emtansine cu acţiune citotoxică prin inhibarea microtubulilor, este teratogenă şi potenţial embriotoxică (vezi pct. 5.3).

Administrarea trastuzumab emtansine la femeile gravide nu este recomandată, iar femeile trebuie informate înainte să devină gravide despre posibilitatea de afectare a fătului. Femeile care rămân gravide trebuie să contacteze imediat medicul lor. În cazul în care o femeie gravidă este tratată cu trastuzumab emtansine, se recomandă monitorizarea cu atenţie de către o echipă multidisciplinară.

Nu se cunoaşte dacă trastuzumab emtansine se excretează în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excretează în laptele uman şi din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave la copiii care sunt alăptaţi, femeile trebuie să întrerupă alăptarea înainte de a începe tratamentul cu trastuzumab emtansine. Femeile pot începe alăptarea la 7 luni după încheierea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii de toxicitate cu trastuzumab emtansine asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.

Trastuzumab emtansine are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Semnificaţia reacţiilor adverse raportate, cum sunt oboseala, durerile de cap, ameţelile şi vederea înceţoşată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu este cunoscută. Pacienţii care prezintă reacţii legate de perfuzie (înroşirea feţei, frisoane, pirexie, dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, bronhospasm şi tahicardie) trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosescă utilaje până la dispariţia simptomelor.

Siguranţa trastuzumab emtansine a fost evaluată pe un număr de 2611 de pacienţi cu cancer mamar incluşi în studiile clinice. În această populaţie de pacienţi:

* cele mai frecvente reacţii adverse (RA) grave (> 0,5% dintre pacienţi) au fost hemoragie, febră, trombocitopenie, dispnee, durere abdominală, durere musculo-scheletică şi vărsături.

* cele mai frecvente RA (≥ 25%) asociate cu trastuzumab emtansine au fost greaţă, fatigabilitate, durere musculo-scheletică, hemoragie, cefalee, valori crescute ale transaminazelor şi trombocitopenie și neuropatie periferică. Majoritatea RA raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate.

* cele mai frecvente RA (> 2%) de grad ≥ 3 conform cu Criteriile de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE), au fost trombocitopenie, valori crescute ale transaminazelor, anemie, neutropenie, fatigabilitate şi hipokaliemie.

În Tabelul 3 sunt prezentate RA raportate la cei 2611 de pacienţi trataţi cu trastuzumab emtansine. RA sunt enumerate mai jos în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi categoriile de frecvenţă. Categoriile în funcţie de frecvenţă sunt: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă şi clasă (ASO), reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. RA au fost raportate utilizând NCI-CTCAE pentru evaluarea toxicităţii.

Tabelul 3 Lista tabelară a RA la pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine în studii clinice

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacții adverse sisteme și organe

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţie la nivelul tractului urinar

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Trombocitopenie, anemie limfatice Frecvente Neutropenie, leucopenie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate la imunitar medicament

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hipokaliemie nutriţie

Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Neuropatie periferică, cefalee

Frecvente Ameţeli, disgeuzie, tulburări de memorie

Tulburări oculare Frecvente Xeroftalmie, conjunctivită, vedere înceţoşată, creşterea secreţiei lacrimale

Tulburări cardiace Frecvente Disfuncţie ventriculară stângă

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hemoragie

Frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Epistaxis, tuse, dispnee şi mediastinale Mai puţin frecvente Pneumonită (BPI)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Stomatită, diaree, vărsături, greaţă, constipaţie, xerostomie, durere abdominală

Frecvente Dispepsie, sângerare gingivală

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacții adverse sisteme și organe

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Valori crescute ale transaminazelor

Frecvente Valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine

Mai puţin frecvente Hepatotoxicitate, hiperplazie regenerativă nodulară, hipertensiune portală

Rare Insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat prurit, alopecie, afecţiuni ale unghiilor, eritrodisestezie palmo-plantară, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv artralgie, mialgie

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente Fatigabilitate, febră, astenie locului de administrare Frecvente Edem periferic, frisoane

Mai puţin frecvente Extravazare la locul injectării

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente Reacţii legate de perfuzie complicaţii legate de procedurile utilizate Mai puţin frecvente Pneumonită de iradiere

În Tabelul 3 sunt prezentate datele cumulate din perioada totală de tratament în cadrul studiilor clinice privind CMM (N=1871, număr median de 10 cicluri de tratament cu trastuzumab emtansine) şi în studiul KATHERINE (N=740, număr median de 14 cicluri de tratament).

Trombocitopenia sau scăderea numărului de trombocite a fost raportată la 24,9% dintre pacienţii cu

CMM, înrolaţi în studiile clinice cu trastuzumab emtansine şi a fost cea mai frecventă reacţie adversă care a determinat întreruperea tratamentului (2,6%). Trombocitopenia a fost raportată la 28,6% dintre pacienţii cu CMI, înrolaţi în studiile clinice cu trastuzumab emtansine și a fost cea mai frecventă reacție adversă raportată pentru toate gradele și gradele ≥ 3, precum și cea mai frecventă reacție adversă raportată pentru toate gradele și gradele ≥ 3. Trombocitopenia a fost cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului (4,2%), întreruperi ale dozei și reduceri ale dozei.

Majoritatea pacienţilor au avut evenimente de gradul 1 sau 2 (≥ 50 000/mm3), cu un maxim în ziua 8 şi ameliorare, în general, la gradul 0 sau 1 (≥ 75 000/ mm3) înainte de următoarea doză programată. În studiile clinice, incidenţa şi severitatea trombocitopeniei au fost mai mari la pacienţii asiatici.

Incidenţa evenimentelor de gradul 3 sau 4 (< 50 000/mm3) a fost de 8,7% la pacienţii cu CMM trataţi cu trastuzumab emtansine, indiferent de rasă şi de 5,7% la pacienţii cu CMI. Pentru ajustarea dozelor în cazul trombocitopeniei, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4.

Evenimentele hemoragice au fost raportate la 34,8% dintre pacienții cu CMM, înrolați în studiile clinice cu trastuzumab emtansine şi incidenţa evenimentelor hemoragice grave (grad ≥ 3) a apărut la 2,2%. Evenimentele hemoragice au fost raportate la 29,2% dintre pacienții cu CMI, înrolați în studiile clinice cu trastuzumab emtansine şi incidenţa evenimentelor hemoragice grave (grad ≥ 3) a fost 0,4%, inclusiv un eveniment de gradul 5. În unele dintre cazurile observate, pacienţii au prezentat trombocitopenie sau li s-a administrat, de asemenea tratament anticoagulant sau terapie antiplachetară; în alte cazuri nu au fost raportaţi factori de risc suplimentari cunoscuţi. S-au observat cazuri de evenimente hemoragice cu evoluţie letală atât în CMM, cât și în CMI.

În timpul tratamentului cu trastuzumab emtansine din studiile clinice a fost observată creşterea valorilor transaminazelor serice (grad 1-4) (vezi pct. 4.4). În general, creşterile valorilor transaminazelor au fost tranzitorii. A fost observat un efect cumulativ al trastuzumab emtansine asupra transaminazelor şi, în general, valorile acestora s-au restabilit, atunci când tratamentul a fost întrerupt.

În studiile clinice privind CMM au fost raportate valori crescute ale transaminazelor la 24,2% dintre pacienţii înrolaţi. Creşteri de grad 3 sau 4 ale AST şi ALT au fost raportate la 4,2% şi, respectiv 2,7% dintre pacienţii cu CMM şi au apărut de obicei în primele cicluri de tratament (1-6). Creşterile transaminazelor au fost raportate la 32,6% dintre pacienţii cu CMI. Creşterile de grad 3 şi 4 ale transaminazelor au fost raportate la 1,6% dintre pacienţii cu CMI. În general, evenimentele hepatice de grad ≥ 3 nu au fost asociate cu rezultat clinic slab; valorile înregistrate la ciclurile consecutive ulterioare au avut tendinţa de a arata o îmbunătăţire, permiţând pacientului să rămână în studiu şi să continue tratamentul de studiu la aceeaşi doză sau la doză redusă. Nu s-a observat o relaţie între expunerea la trastuzumab emtansine (ASC), concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a trastuzumab emtansine, expunerea totală la trastuzumab (ASC), sau Cmax a DM1 şi ceşterea transaminazelor. Pentru ajustarea dozelor în cazul valorilor crescute ale transaminazelor, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4.

Disfuncţia ventriculară stângă a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii cu CMM înrolaţi în studiile clinice privind CMM cu trastuzumab emtansine. Majoritatea evenimentelor au fost reprezentate de scăderea asimptomatică de grad 1 sau 2 a FEVS. Evenimente de grad 3 sau 4 au fost raportate la 0,4% dintre pacienţii cu CMM. Într-un studiu observațional (BO39807), la aproximativ 22% dintre pacienţii cu CMM (7 din cei 32) la care se iniţiază tratament cu trastuzumab emtansine, având FEVS de 40-49% la momentul inițial, s-a observat o scădere a cazurilor de FEVS cu >10% față de momentul inițial și/sau ICC; cei mai mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat alţi factori de risc cardiovascular.

Disfuncția ventriculară stângă a apărut la 3,0 % dintre pacienții cu CMI, fiind înregistrate evenimente de gradul 3 la 0,5 % dintre pacienți și niciun eveniment cu grad mai mare de severitate. Pentru modificări ale dozei în cazul scăderii FEVS, vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

În studiile clinice cu trastuzumab emtansine a fost raportată neuropatia periferică, în principal de gradul 1 şi predominant senzorială. La pacienții cu CMM, incidența totală a neuropatiei periferice a fost de 29% și 8,6% pentru grad ≥ 2. La pacienții cu CMI, incidența totală a fost de 32,0% și 10,1% pentru grad ≥ 2.

Reacţiile legate de perfuzie sunt caracterizate de unul sau mai multe dintre următoarele simptome: înroşirea feţei, frisoane, febră, dispnee, hipotensiune arterială, wheezing, bronhospasm şi tahicardie.

Reacţiile legate de perfuzie au fost raportate la 4,0% dintre pacienţii cu CMM, înrolaţi în studiile clinice cu trastuzumab emtansine, cu şase evenimente de gradul 3 şi nici unul de gradul 4. Reacţiile legate de perfuzie au fost raportate la 1,6% dintre pacienţii cu CMI, nefiind înregistrat niciun eveniment de gradul 3 sau 4. Reacţiile legate de perfuzie s-au remis în decurs de câteva ore până la o zi, după ce perfuzia a fost terminată. În studiile clinice nu a fost observată o relaţie de cauzalitate dependentă de doză. Pentru ajustarea dozelor în caz de reacţii legate de perfuzie, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4.

Hipersensibilitatea a fost raportată la 2,6% dintre pacienţii cu CMM, înrolaţi în studiile clinice CMM cu trastuzumab emtansine, fiind raportate un eveniment de grad 3 şi un eveniment de grad 4. Reacţia de hipersensibilitate a fost raportată la 2,7% dintre pacienţii cu CMI, fiind raportate evenimente de grad 3 la 0,4% dintre pacienţi și niciun eveniment cu grad mai mare de severitate. În general, majoritatea reacţiilor de hipersensibilitate au fost uşoare sau moderate în severitate şi au dispărut după tratament. Pentru ajustarea dozelor în cazul reacţiilor de hipersensibilitate, vezi pct. 4.2 și pct. 4.4.

Similar tuturor proteinelor terapeutice, există potenţialul apariţiei unui răspuns imun la trastuzumab emtansine. Un total de 1243 de pacienţi din şapte studii clinice au fost testaţi la mai multe momente pentru depistarea anticorpilor anti-medicament (anti-drug antibodies, ADA) faţă de trastuzumab emtansine. În urma administrării trastuzumab emtansine, 5,1% (64/1234) dintre pacienţi au avut rezultate pozitive la testarea pentru anticorpi anti-trastuzumab emtansine la unul sau mai multe momente după administrarea tratamentului. În cadrul studiilor de fază I şi II, 6,4% (24/376) dintre pacienţi au avut rezultate pozitive la testarea pentru anticorpi anti-trastuzumab. În studiul EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2% (24/466) dintre pacienţi au avut rezultate pozitive la testarea pentru anticorpi anti-trastuzumab emtansine, 13 dintre aceştia fiind, de asemenea, pozitivi şi la testul pentru anticorpi neutralizanţi. În studiul KATHERINE (BO27938), 4,0% (16/401) dintre pacienţi au avut rezultate pozitive la testarea pentru anticorpi anti-trastuzumab emtansine, 5 dintre aceştia prezentând şi anticorpi neutralizanţi.

Din cauza incidenței scăzute a anticorpilor anti-medicament, nu se cunoaște efectul acestor anticorpi asupra farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranței și/sau eficacității trastuzumab emtansine.

În studiile clinice cu trastuzumab emtansine au fost observate reacţii adverse cauzate de extravazare.

Aceste reacţii au fost, de obicei, uşoare sau moderate şi au constat în eritem, sensibilitate, iritare a pielii, durere sau umflare la locul perfuziei. Aceste reacţii au fost observate mai frecvent în primele 24 de ore de la administrarea perfuziei. În perioada de după punerea pe piață, în decurs de câteva zile până la săptămâni după perfuzie au fost observate excepțional cazuri de leziuni ale epidermei sau necroză ca urmării a extravazării. În prezent nu există un tratament specific pentru extravazarea trastuzumab emtansine (vezi pct. 4.4).

În Tabelele 4 şi 5 sunt prezentate rezultatele anormale ale testelor de laborator observate la pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine în studiile clinice TDM4370g/BO21977/EMILIA şi

BO27938/KATHERINE.

Tabelul 4 Rezultate anormale ale testelor de laborator observate la pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine în studiul TDM4370g/BO21977/EMILIA

Trastuzumab emtansine (N = 490)

Toate

Parametru gradele (%) Grad (3%) Grad (4%)

Valoare crescută a bilirubinei 21 <

Valoare crescută a AST 98 8 < 1

Valoare crescută a ALT 82 5 < 1

Hematologic

Valoare scăzută a numărului de trombocite 85 14 3

Valoare scăzută a hemoglobinei 63 5 1

Valoare scăzută a numărului de neutrofile 41 4 < 1

Valoare scăzută a potasiului 35 3 < 1

Tabelul 5 Rezultate anormale ale testelor de laborator observate la pacienţii trataţi cu trastuzumab emtansine în studiul BO27938/KATHERINE

Trastuzumab emtansine (N = 740)

Toate

Parametru gradele (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%)

Valoare crescută a bilirubinei 1 0

Valoare crescută a AST 79 <

Valoare crescută a ALT 55 <

Hematologic

Număr scăzut de trombocite 51 4 2

Valoare scăzută a hemoglobinei 31

Număr scăzut de neutrofile 24

Valoare scăzută a potasiului 26 2 < 1

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu trastuzumab emtansine. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru semnele şi simptomele reacţiilor adverse şi instituirea tratamentului simptomatic adecvat. Au fost raportate cazuri de supradozaj în tratamentul cu trastuzumab emtansine, asociate cel mai frecvent cu trombocitopenie şi a existat un deces. În cazul decesului, pacientului i s-au administrat incorect 6 mg/kg trastuzumab emtansine şi a decedat la aproximativ 3 săptămâni după supradozaj; nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu trastuzumab emtansine.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice și imunomodulatoare, medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugaţi anticorp medicament, inhibitori HER2, codul ATC:

L01FD03.

Kadcyla, trastuzumab emtansine, este un conjugat anticorp-medicament specific pentru HER2, care conţine anticorpul umanizat IgG1 anti-HER2, trastuzumab legat covalent de DM1(un derivat maytansine, inhibitor de microtubuli) prin agentul de legătură stabil tioeter

MCC (4 [N maleimidometil] ciclohexan-carboxilat-1). Emtansine reprezintă complexul MCC-DM1.

În medie, la fiecare moleculă de trastuzumab sunt conjugate 3,5 molecule de DM1.

Conjugarea DM1 la trastuzumab conferă selectivitate agentului citotoxic pentru celulele tumorale cu exprimare în exces a HER2, crescând astfel eliberarea intracelulară a DM1 direct în celulele maligne.

După legarea de HER2, emtansine trastuzumab suferă internalizare mediată de receptor şi ulterior degradare lizozomală, rezultând eliberarea cataboliţilor citotoxici care conţin DM1 (în principal DM1-

MCC-lizină).

Trastuzumab emtansine deţine mecanismele de acţiune atât ale trastuzumab şi cât şi ale DM1:

* Trastuzumab emtansine, la fel ca şi trastuzumab, se leagă de domeniul IV al porţiunii extracelulare a HER2 (ECD), precum şi de receptorii Fcγ şi complementul C1q. În plus, trastuzumab emtansine, la fel ca şi trastuzumab, inhibă desprinderea HER2 ECD, inhibă semnalizarea pe calea fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3-K) şi mediază citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi (ADCC) în celulele umane de cancerului mamar care exprimă HER2 în exces.

* DM1, componenta citotoxică a trastuzumab emtansine, se leagă de tubulină. Prin inhibarea polimerizării tubulinei, atât DM1cât şi trastuzumab emtansine determină oprirea celulelor în faza

G2/M a ciclului celular, conducând prin apoptoză la moarte celulară. Rezultatele provenite din testele de citotoxicitate in vitro arată că DM1 este de 20-200 de ori mai puternic decât taxanii şi vinca alcaloizii.

* Agentul de legătură MCC este conceput pentru a limita eliberarea sistemică şi a creşte eliberarea ţintită a DM1, după cum s-a demonstrat prin detectarea de concentraţii foarte scăzute de DM1 liber în plasmă.

BO27938 (KATHERINE) a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, deschis, derulat la 1486 de pacienţi cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv, cu tumoră invazivă reziduală (pacienţi care nu obţinuseră răspuns patologic complet [RpC]) la nivel mamar şi/sau al ganglionilor limfatici axilari după finalizarea terapiei sistemice preoperatorii care a inclus chimioterapie şi terapie ţintită anti-

HER2. Pacienţii puteau să fi primit mai multe terapii ţintite anti-HER2. Pacienţii au fost trataţi cu radioterapie şi/sau hormonoterapie concomitent cu tratamentul de studiu în conformitate cu ghidurile de pe plan local. Era necesar ca probele tumorale de la nivel mamar să prezinte supraexpresia HER2, definită ca scor 3+ prin IHC sau raport de amplificare prin ISH ≥ 2,0 determinat de un laborator central. Pacienţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a primi trastuzumab sau trastuzumab emtansine.

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de stadiul clinic la prezentare (operabil versus inoperabil), statusul receptorilor hormonali, terapia ţintită HER2 administrată preoperator (trastuzumab, trastuzumab în asociere cu un alt agent/alţi agenţi cu acţiune ţintită asupra HER2) şi statusul patologic al ganglionilor limfatici evaluat după terapia preoperatorie.

Trastuzumab emtansine a fost administrat intravenos în doză de 3,6 mg/kg în prima zi a fiecărui ciclu de tratament de 21 de zile. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză de 6 mg/kg în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pacienţii au fost trataţi cu trastuzumab emtansine sau cu trastuzumab până la 14 cicluri, în total, cu excepţia cazurilor de recurenţă a bolii, revocare a consimţământului sau apariţie a toxicităţilor inacceptabile, oricare dintre acestea ar fi survenit prima. Pacienţii care au întrerupt tratamentul cu trastuzumab emtansine au putut finaliza perioada de tratament de studiu planificată continuând până la 14 cicluri terapia ţintită anti-HER2 cu trastuzumab, după cum s-a considerat adecvat, în funcţie de toxicităţi şi decizia investigatorului.

Obiectivul primar de eficacitate al studiului a fost supravieţuirea fără boală invazivă (SFBI). SFBI a fost definită prin intervalul de timp între data randomizării şi prima recurenţă ipsilaterală, ipsilaterală locală sau regională a tumorii mamare invazive, recurenţă la distanţă, recurenţă contralaterală a cancerului mamar invaziv sau decesul de orice cauză. Alte obiective au fost SFBI incluzând apariţia secundară a unui cancer primar non-mamar, supravieţuirea fără boală (SFB), supravieţuirea generală (SG) şi intervalul fără recurenţe la distanţă (IFRD).

Caracteristicile demografice ale pacienţilor şi ale tumorilor acestora la momentul iniţial au fost echilibrate între braţele de tratament. Vârsta mediană a fost de aproximativ 49 de ani (interval 23-80 ani), 72,8% dintre pacienţi erau de rasă caucaziană, 8,7% de rasă asiatică şi 2,7% erau de rasă negroidă sau afro-americană. Toți pacienții, cu excepția a 5, erau de sex feminin; 3 bărbați au fost incluși în brațul cu trastuzumab și 2 în brațul cu trastuzumab emtansine. O proporţie de 22,5% dintre pacienţi au fost înrolaţi în America de Nord, 54,2% în Europa şi 23,3% în alte regiuni din lume. Caracteristicile tumorale cu rol prognostic, incluzând statusul receptorilor hormonali (pozitiv: 72,3%, negativ: 27,7%), stadiul clinic la prezentare (cancer inoperabil: 25,3%, cancer operabil: 74,8%) şi statusul patologic al ganglionilor limfatici după terapia preoperatorie (cu ganglioni pozitivi: 46,4%, cu ganglioni negativi sau status neevaluat: 53,6%) au fost similare între braţele de studiu.

Majoritatea pacienţilor (76,9%) urmaseră un regim neoadjuvant de chimioterapie care conţinea antraciclină. O proporţie de 19,5% dintre pacienţi au primit şi un alt agent cu acţiune ţintită anti-HER2 pe lângă trastuzumab, în cadrul schemei de terapie neoadjuvantă; 93,8% dintre acești pacienţii au primit pertuzumab. Toți pacienții au primit taxani, ca parte a tratamentului neoadjuvant de chimioterapie.

La momentul efectuării analizei primare, la pacienţii cărora li s-a administrat trastuzumab emtansine s-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă a SFBI, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat trastuzumab, vezi Tabelul 6.

Analiza finală de tip descriptiv a SFBI a fost realizată după ce au fost observate 385 evenimente de

SFBI și a prezentat rezultate care sunt în concordanță cu analiza primară (RR = 0,54;

IÎ 95%: 0,44 - 0,66), vezi Figura 1. A doua analiză intermediară a SG a fost efectuată după o durată mediană a urmăririi de 101 luni și a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SG la pacienții trataţi cu trastuzumab emtansine, comparativ cu pacienţii trataţi cu trastuzumab (RR nestratificat = 0,66, IÎ 95%: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Vezi Tabelul 6 şi Figura 2.

Tabelul 6 Rezumatul datelor privind eficacitatea din studiul BO27938 (KATHERINE)

Trastuzumab

Trastuzumab emtansine N = 743 N = 743

Obiectiv primar

Supravieţuirea fără boală invazivă (SFBI) 1,3

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 165 (22,2%) 91 (12,2%)

RR [IÎ 95%] 0,50 [0,39, 0,64]

Valoare p (test log-rank, nestratificat) < 0,0001

Rata supravieţuirii fără evenimente la 3 ani2,% [IÎ 95%] 77,02 [73,78, 80,26] 88,27 [85,81, 90,72]

Obiective secundare3

Supravieţuirea generală (OS) 4

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 126 (17,0%) 8 9 (12,0%)

RR [IÎ 95%] 0,66 [0,51, 0,87]

Valoare p (test log-rank, nestratificat) 0,0027

Rata supravieţuirii fără evenimente la 7 ani2,% [IÎ 95%] 84,4 [81,58, 87,16] 89,1 [86,71, 91,42]

SFBI incluzând apariţia secundară a unui cancer primar non-mamar 1,5

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 167 (22,5%) 95 (12,8%)

RR [IÎ 95%] 0,51 [0,40, 0,66]

Valoare p (test log-rank, nestratificat) < 0,0001

Rata supravieţuirii fără evenimente la 3 ani2,% [IÎ 95%] 76,9 [73,65, 80,14] 87,7 [85,18, 90,18]

Supravieţuirea fără boală (SFB) 1,5

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 167 (22,5%) 98 (13,2%)

RR [IÎ 95%] 0,53 [0,41, 0,68]

Valoare p (test log-rank, nestratificat) < 0,0001

Rata supravieţuirii fără evenimente la 3 ani2,% [IÎ 95%] 76,9 [73,65, 80,14] 87,41 [84,88, 89,93]

Interval fără recurenţe la distanţă (IFRD) 1,5

Număr (%) de pacienţi cu eveniment 121 (16,3%) 78 (10,5%)

RR [IÎ 95%] 0,60 [0,45, 0,79]

Valoare p (test log-rank, nestratificat) 0,0003

Rata supravieţuirii fără evenimente la 3 ani2,% [IÎ 95%] 83,0 [80,10, 85,92 ] 89,7 [87,37, 92,01 ]

Legenda abrevierilor (Tabel 6): RR: risc relativ; IÎ: interval de încredere 1. Date din analiza primară 2. Rata pacienţilor fără evenimente la 3 ani şi rata supravieţuirii la 7 ani sunt derivate din estimările Kaplan-

Meier 3. Pentru SFBI şi SG s-a aplicat testarea ierarhică 4. Date dintr-o analiză intermediară secundară a SG 5. Aceste obiective secundare nu au fost ajustate pentru multiplicitate

Figura 1 Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără boală invazivă în studiul

KATHERINE (analiza actualizată)

Figura 2 Curba Kaplan-Meier pentru supravieţuirea generală în studiul KATHERINE (analiză actualizată)

În studiul KATHERINE a fost înregistrat un beneficiu constant al tratamentului cu trastuzumab emtansine pentru SFBI la nivelul tuturor subgrupurilor prespecificate evaluate, care confirmă soliditatea rezultatelor globale.

Cancer mamar metastatic

Un studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, multicentric, internaţional, a fost efectuat la pacienţii cu cancer mamar HER2 pozitiv avansat, local inoperabil (NMLAI) sau CMM, cărora li s-a administrat anterior tratament cu taxani şi trastuzumab, inclusiv pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan ca tratament adjuvant şi care au recidivat în timpul tratamentului sau în termen de şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant. Au fost eligibili numai pacienţii cu scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 sau 1. Înainte de înrolarea în studiu, a fost confirmat central statusul HER2 pozitiv al probelor tumorale mamare, definit ca scor de 3 + prin IHC sau amplificarea genei prin ISH. Caracteristicile pacienţilor şi ale tumorii la înrolarea în studiu au fost bine echilibrate între grupurile de tratament. Pacienţii cu metastaze cerebrale tratate au fost eligibili pentru înrolare, dacă aceştia nu necesitau tratament pentru controlul simptomelor. Pentru pacienţii randomizaţi la trastuzumab emtansine vârsta medie a fost de 53 de ani, majoritatea fiind de sex feminin (99,8%), de rasă caucaziană (72%), iar 57% au avut boală cu receptori pozitivi pentru estrogen şi/sau progesteron. Studiul a comparat trastuzumab emtansine cu lapatinib plus capecitabină în termeni de siguranţă şi eficacitate. Au fost randomizaţi un total de 991 de pacienţi la trastuzumab emtansine sau lapatinib plus capecitabină, după cum urmează:

* Grupul trastuzumab emtansine: trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg administrat intravenos pe o durată de 30-90 de minute la interval de 21 de zile

* Grupul de control (lapatinib plus capecitabină): lapatinib 1250 mg/zi administrat oral, o dată pe zi, în ciclul de tratament de 21 de zile plus capecitabină 1000 mg/m2 administrată oral, de două ori pe zi în zilele 1-14 ale fiecărui ciclu de tratament de 21 de zile

Obiectivele primare de eficacitate ale studiul au fost: supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) evaluată de un comitet independent de evaluare (CIE) şi supravieţuirea generală (SG) (a se vedea

Tabelul 7 şi Figurile 3 şi 4).

De asemenea, studiul clinic a evaluat timpul până la progresia simptomelor, definit prin scăderea cu 5 puncte a scorului obţinut prin utilizarea subscalei TOI-B (Trials Outcome Index-Breast) a chestionarului FACT-B QoL ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life). O modificare de 5 puncte a TOI-B este considerată clinic semnificativă. Kadcyla a întârziat timpul până la progresia simptomelor raportat de pacienţi pentru 7,1 luni în comparaţie cu 4,6 luni în grupul de control (riscul relativ 0,796 (0,667; 0,951); valoarea p 0,0121). Datele provin de la un studiu deschis şi nu pot fi trase concluzii ferme.

Tabelul 7 Rezumatul eficacităţii din studiul TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Trastuzumab

Lapatinib + Capecitabină emtansine n = 496 n = 495

Obiective primare

Supravieţuirea fără progresie a bolii evaluată CIE (SFP)

Numărul (%) pacienţilor cu eveniment 304 (61,3%) 265 (53,5%)

Valoarea mediană a SFP (luni) 6,4 9,6

Risc relativ (stratificat*) 0,650

IÎ 95% pentru riscul relativ (0,549; 0,771)

Valoarea p (Testul Log-rank, stratificat*) < 0,0001

Supravieţuirea generală (SG)**

Numărul (%) pacienţilor care au decedat 182 (36,7%) 149 (30,1%)

Valoarea mediană a supravieţuirii (luni) 25,1 30,9

Risc relativ (stratificat*) 0,682

IÎ 95% pentru raportul de risc (0,548; 0,849)

Valoarea p (Testul Log-rank*) 0,0006

Obiective secundare principale

SFP evaluată de investigator

Numărul (%) pacienţilor cu eveniment 335 (67,5%) 287 (58,0%)

Valoare mediană a SFP (luni) 5,8 9,4

Risc relativ (IÎ 95%) 0,658 (0,560; 0,774)

Valoarea p (Testul Log-rank*) <0,0001

Rata de răspuns obiectiv (RRO)

Pacienţi cu boală cuantificabilă 389 397

Numărul pacienţilor cu RO (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%)

Diferenţa (IÎ 95%) 12,7% (6,0; 19,4)

Valoarea p (testul chi-pătrat Mantel- 0,0002

Haenszel *)

Durata răspunsului obiectiv (luni)

Numărul pacienţilor cu RO 120 173

IÎ 95% pentru valoarea mediană 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8)

SG: supravieţuirea generaă; SFP: supravieţuire fără progresie a bolii; RRO: rata de răspuns obiectiv;

RO: răspuns obiectiv; CIE: comitet independent de evaluare; RR: raport de risc; IÎ: interval de încredere

* Stratificat în funcţie de: regiuni ale lumii (Statele Unite ale Americii, Europa de Vest, altele), numărul de regimuri chimioterapice anterioare pentru boală avansată local sau metastatică (0-1 vs. > 1) şi boală viscerală vs. non-viscerală.

** Analiza intermediară pentru SG a fost realizată la înregistrarea a 331 de evenimente. Deoarece limita prespecificată de eficacitate este intersectată, aceasta este considerată analiză definitivă.

Un beneficiu al tratamentului a fost observat în subgrupul pacienţilor care au recidivat în termen de 6 luni de la terminarea tratamentului adjuvant şi nu li s-a administrat anterior tratament sistemic anti-neoplazic în stadiul metastatic (n = 118); riscul relativ pentru SFP şi SG a fost de 0,51 (IÎ 95%: 0,30; 0,85) şi respectiv de 0,61 (IÎ 95%: 0,32; 1,16). Valoarea mediană a SFP şi a OS pentru grupul tratat cu trastuzumab emtansine a fost de 10,8 luni şi respectiv nu a fost atins, în comparaţie cu 5,7 luni şi respectiv 27,9 luni pentru grupul tratat cu lapatinib plus capecitabină.

Figura 3 Curba Kaplan-Meier a supravieţuirii fără progresie evaluată de CIE

Figura 4 Curba Kaplan-Meier a supravieţuirii generale

În studiul TDM4370g/BO21977 a fost observat un beneficiu constant al tratamentului cu trastuzumab emtansine în majoritatea grupurilor prespecificate evaluate, susţinând robusteţea rezultatului general.

În subgrupul pacienţilor cu boală cu receptori hormonali negativi (n = 426), riscul relativ pentru SFP şi

SG a fost de 0,56 (IÎ 95%: 0,44; 0,72) şi respectiv de 0,75 (IÎ 95%: 0,54; 1,03). În subgrupul pacienţilor cu boală cu receptori hormonali pozitivi (n = 545), riscul relativ pentru SFP şi SG a fost de 0,72 (IÎ 95%: 0,58; 0,91) şi respectiv de 0,62 (IÎ 95%: 0,46; 0,85).

În subgrupul pacienţilor cu boală nemăsurabilă (n = 205), riscul relativ pentru SFP şi SG, evaluat de

CIE, a fost de 0,91 (IÎ 95%: 0,59; 1,42) şi, respectiv de 0,96 (IÎ 95%: 0,54; 1,68). La pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani (n = 138 în ambele braţe de tratament) riscul relativ pentru supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) şi supravieţuirea generală (SG) au fost de 1,06 (IÎ 95%: 0,68; 1,66) şi respectiv de 1,05 (IÎ 95%: 0,58; 1,91). La pacienţii cu vârsta cuprinsă între 65-74 de ani (n = 113), riscul relativ pentru SFP şi SG, evaluat de CIE, a fost de 0,88 (IÎ 95%: 0,53; 1,45) şi respectiv de 0,74 (IÎ 95%: 0,37; 1,47). În cazul pacienţilor cu vârsta de 75 ani sau mai mult, riscul relativ pentru SFP şi SG, evaluat de CIE, a fost de 3,51(IÎ 95%: 1,22; 10,13) şi respectiv de 3,45 (IÎ 95%: 0,94; 12,65). La subgrupul de pacienţi cu vârsta de 75 ani sau mai mult nu a fost demonstrat un beneficiu în ceea ce priveşte SFP sau SG, dar numărul de pacienţi a fost prea mic (n=25) pentru a trage o concluzie definitivă.

În analiza descriptivă de urmărire a supravieţuirii generale, raportul de risc a fost 0,75 (IÎ 95% 0,64, 0,88). Durata mediană a supravieţuirii generale a fost de 29,9 luni în braţul de pacienţi cărora li s-a administrat trastuzumab emtansine, comparativ cu 25,9 luni în braţul de pacienţi cărora li s-a administrat lapatinib plus capecitabină. În momentul analizei descriptive de urmărire a supravieţuirii generale, un total de 27,4% dintre pacienţi au trecut din braţul lapatinib plus capecitabină în braţul cu trastuzumab emtansine. Într-o analiză de sensibilitate care examinează pacienţii în momentul tranziţiei, raportul de risc a fost de 0,69 (IÎ 95% 0,59, 0,82). Rezultatele acestei analize descriptive de urmărire sunt în concordanţă cu analiza de confirmare a supravieţuirii generale.

Un studiu clinic de fază II, deschis, multicentric, randomizat a evaluat efectul trastuzumab emtansine versus cu trastuzumab plus docetaxel la pacienţii cu CMM HER2 pozitiv cărora nu li s-a administrat anterior tratament chimioterapic pentru boala metastatică. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie trastuzumab emtansine intravenos, 3,6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni (n=67), fie trastuzumab intravenos, 8 mg/kg doză de încărcare urmată de 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni, plus docetaxel intravenos, 75-100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni (n=70).

Obiectivul primar a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigator. Valoarea mediană a SFP a fost de 9,2 luni în grupul tratat cu trastuzumab plus docetaxel şi de 14,2 luni în grupul tratat cu trastuzumab emtansine (risc relativ 0,59; p = 0,035), cu o valoare mediană a perioadei de urmărire de aproximativ 14 luni în ambele grupuri. Rata de răspuns obiectiv (RRO) a fost de 58,0% în grupul tratat cu trastuzumab plus docetaxel şi de 64,2 % în grupul tratat cu trastuzumab emtansine.

Valoarea mediană a duratei răspunsului nu a fost atinsă în grupul tratat cu trastuzumab emtansine versus 9,5 luni în grupul de control.

Studiul clinic de fază II, deschis, cu un singur-braţ a evaluat efectul tratamentului cu trastuzumab emtansine la pacienţii cu CMM sau NMLAI HER2-pozitiv incurabil. Toţi pacienţii au fost trataţi anterior cu tratamente specifice anti- HER2 (trastuzumab şi lapatinib) şi chimioterapie (antraciclină, taxani şi capecitabină) în tratamentul neoadjuvant, adjuvant, local avansat sau metastatic. Numărul mediu de agenţi anti-neoplazici administraţi anterior pacienţilor în tratamentul NMI a fost de 8,5 (interval 5-19), iar în tratamentul CMM a fost de 7,0 (interval 3-17), incluzând toţi agenţii destinaţi pentru tratarea cancerului mamar.

Pacienţilor (n=110) li s-au administrat intravenos 3,6 mg/kg trastuzumab emtansine la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Analizele primare de eficacitate au fost RRO pe baza revizuirii radiologice independente şi durata răspunsului obiectiv. RRO a fost de 32,7% (IÎ 95%: 24,1; 42,1), n=36 respondenţi, evaluat atât de CIA cât şi de investigator. Valoarea mediană a duratei răspunsului, evaluată de CIA nu a fost atinsă (IÎ 95%, 4,6 luni nu au fost estimabile).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu trastuzumab emtansine la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Analiza farmacocinetică la nivelul populaţiei nu a indicat existenţa vreunei diferenţe în ceea ce priveşte expunerea la trastuzumab emtansine pe baza statusului bolii (context adjuvant vs metastatic).

Trastuzumab emtansine se administrează intravenos. Nu au fost efectuate studii pentru alte căi de administrare.

Pacienţii din studiul clinic TDM4370g/BO21977 şi studiul clinic BO29738, cărora li s-a administrat intravenos doza de 3,6 mg/kg trastuzumab emtansine la fiecare trei săptămâni au avut o valoare mediană a concentraţiei serice maxime (Cmax) de trastuzumab emtansine în ciclul 1, de 83,4 (± 16,5) µg/ml şi, respectiv, de 72,6 (±24,3) μg/ml. Pe baza analizelor PK populaţionale, după administrare intravenoasă, volumul central de distribuţiei al trastuzumab emtansine a fost de 3,13 l şi aproximativ cât cel al volumului plasmatic.

Este de aşteptat ca trastuzumab emtansine să fie supus deconjugării şi catabolismului prin proteoliză în lizozomi celulari.

Studiile de metabolizare in vitro, realizate în microzomii hepatici umani sugerează că DM1, o moleculă mică componentă a trastuzumab emtansine, este metabolizat în principal de către CYP3A4 şi în mai mică măsură, de către CYP3A5. In vitro, DM1 nu a inhibat principalele enzime CYP450. În plasma umană au fost detectaţi cataboliţii trastuzumab emtansine, DM1-MCC, DM1-MCC-lizină şi

DM1în concentraţii scăzute. In vitro, DM1 a fost un substrat pentru glicoproteina-P (gp-P).

Pe baza analizelor farmacocinetice (PK) populaţionale, după administrare intravenoasă de trastuzumab emtansine la pacienţii cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv, clearance-ul trastuzumab emtansine a fost de 0,68 l/zi şi timpul de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a fost de aproximativ 4 zile. Nu s-a observat o acumulare de trastuzumab emtansine după administrarea repetată a perfuziei intravenoase la fiecare 3 săptămâni.

Pe baza analizelor PK populaţionale au fost identificate greutatea corporală, albumina, suma celor mai lungi diametre ale leziunilor ţintă conform Criteriilor de Evaluarea a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST), domeniul extracelular desprins al HER2 (ECD), concentraţiile iniţiale de trastuzumab şi aspartat aminotransferaza (AST) ca fiind covariabile semnificative statistic pentru parametrii PK ai trastuzumab emtansine. Cu toate acestea, magnitudinea efectului acestor covariabile asupra expunerii la trastuzumab emtansine sugerează faptul că este puţin probabil ca aceste covariabile să aibă un efect clinic semnificativ asupra expunerii la trastuzumab emtansine. În plus, analizele exploratorii au arătat că impactul covariabilelor (de exemplu funcţia renală, rasa şi vârsta) asupra farmacocineticii trastuzumabului total şi a DM1 au fost limitate şi irelevante din punct de vedere clinic. În studiile nonclinice, cataboliţii trastuzumab emtansine incluzând DM1, DM1-MCC-lizină şi DM1-MCC sunt excretaţi în principal în bilă, cu eliminare minimă în urină.

Atunci când s-a administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni, trastuzumab emtansine a prezentat o PK liniară la doze variind de la 2,4 până la 4,8 mg/kg; pacienţii cărora li s-au administrat doze mai mici sau egale cu 1,2 mg/kg au avut un clearance mai rapid.

Analizele PK populaţionale au arătat că vârsta pacienţilor nu afectează PK trastuzumab emtansine. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în PK trastuzumab emtansine între pacienţii cu vârsta < 65 ani (n=577), pacienţii cu vârsta cuprinsă între 65-75 de ani (n=78) şi pacienţii cu vârsta > 75 de ani (n=16).

Nu s-a efectuat un studiu specific de PK la pacienţii cu insuficienţă renală. Analizele PK populaţionale au arătat că PK trastuzumab emtansine nu este afectată de clearance-ul creatininei. Farmacocinetica trastuzumab emtansine la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei Clcr 60 până la 89 ml/min, n = 254) sau moderată (Clcr 30 până la 59 ml/min, n = 53) au fost similară cu cea a pacienţiilor cu funcţie renală normală (Clcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 15 până la 29 ml/min) datele farmacocinetice sunt limitate (n = 1), prin urmare nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ficatul este organul principal pentru eliminarea DM1 şi a cataboliţilor care conţin DM1.

Farmacocinetica trasutzmab emtansine şi a cataboliţilor care conţin DM1 a fost evaluată după administrarea unei doze de 3,6 mg/kg trastuzumab emtansine la pacientele cu cancer mamar HER2+, cu funcţie hepatică normală (n = 10), cu insuficienţă hepatică uşoară(clasa A conform scorului Child-

Pugh; n = 10) şi moderată (clasa B conform scorului Child-Pugh; n = 8).

- Concentraţiile plasmatice pentru DM1 şi cataboliţii care conţin DM1 (DM1-MCC-lizină şi

DM1-MCC) au fost mici şi comparabile între pacienţii cu şi fără insuficienţă hepatică.

- Expunerile sistemice (ASC) la trastuzumab emtansine în Ciclul 1 la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au fost de aproximativ cu 38% şi, respectiv 67% mai mici decât la pacienţii cu funcţie hepatică normală. Expunerea la trastuzumab emtansine (ASC) în Ciclul 3, după administrarea repetată de doze la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, a fost în intervalul observat la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

Nu a fost derulat niciun studiu de farmacocinetică oficial şi nu au fost colectate date PK populaţionale de la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Analizele PK populaţionale au arătat că rasa nu pare să influenţeze PK trastuzumab emtansine.

Deoarece cei mai mulţi dintre pacienţii din studiile clinice cu trastuzumab emtansine au fost femei, nu s-a evaluat specific efectul pe care îl are sexul pacienţilor asupra PK trastuzumab emtansine.

Administrarea trastuzumab emtansine a fost bine tolerată la şobolani şi maimuţe la doze de până la 20 şi respectiv de 10 mg/kg, corespunzătoare la 2040 µg DM1/m2 la ambele specii, doză care este aproximativ echivalentă cu doza clinică de trastuzumab emtansine pentru pacienţi. În studiile de toxicitate GLP au fost identificate la ambele specii de animale toxicităţi dependente de doză reversibile parţial sau total, cu excepţia toxicităţii axonale periferice ireversibile (observată numai la maimuţe la doze ≥ 10 mg/kg) şi a toxicităţii la nivelul sistemului de reproducere (observată doar la şobolani la doze de 60 mg/kg). În principal, toxicităţile la şobolani şi respectiv la maimuţe au inclus ficatul (creşteri ale enzimelor hepatice) la doze ≥ 20 mg/kg şi ≥ 10 mg/kg, măduva osoasă (număr redus de trombocite şi de celule albe în sânge)/sistemul hematologic la doze ≥ 20 mg/kg şi ≥ 10 mg/kg şi organele limfoide la doze ≥ 20 mg/kg şi ≥ 3 mg/kg.

DM1 a fost aneugenic sau clastogenic la testarea in vivo unidoză a micronucleilor măduvei osoase la şobolani, la expuneri care au fost comparabile cu valoarea mediană a concentraţiilor maxime de DM1 măsurate la persoanele cărora li s-au administrat trastuzumab emtansine. DM1 nu a fost mutagen la testarea in vitro a mutaţiei bacteriene inverse (Ames).

Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animal pentru evaluarea efectului trastuzumab emtansine. Cu toate acestea, pot fi de aşteptat efecte adverse asupra fertilităţii, ţinând cont de rezultatele provenite din studiile generale de toxicitate efectuate la animale.

Nu s-au efectuat la animale studii specifice cu trastuzumab emtansine privind dezvoltarea fetală a embrionului. A fost identificată toxicitatea trastuzumab asupra dezvoltării fetale în tratamentul clinic, deşi aceasta nu a fost anticipată în programul non-clinic. În plus, în studiile non-clinice, a fost identificată toxicitatea maytansine asupra dezvoltării, ceea ce sugerează că DM1, componenta maytansinoid citotoxică cu acţiune de inhibare a microtubulilor a trastuzumab emtansine, va fi în mod similar teratogenă şi potenţial embriotoxică.

Acid succinic

Hidroxid de sodiu

Polisorbat 20

Acest medicament nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Nu se va utiliza pentru reconstituire sau diluare soluţie de glucoză (5%) deoarece aceasta produce agregarea proteinelor.

Flaconul nedeschis 4 ani.

Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite după deschiderea flaconului a fost demonstrată pentru un timp de până la 24 de ore la 2 °C - 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, flaconul cu soluţia reconstituită poate fi păstrat timp de până la 24 de ore la 2 °C - 8 °C, cu condiţia ca reconstituirea acesteia să fi fost realizată în condiţii aseptice controlate şi validate; după acest interval de timp trebuie aruncată.

Soluţia reconstituită de Kadcyla, diluată în pungi pentru perfuzie care conţin soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%), este stabilă timp de până la 24 de ore la 2 °C - 8 °C, cu condiţia ca pregătirea acesteia să se fi făcut în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă soluţia este diluată în clorură de sodiu 0,9% (vezi pct.6.6) pot fi observate particule de depozitare.

A se păstra la frigider (2 ºC - 8 °C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Kadcyla este disponibil în flacon cu capacitatea de 15 ml (100 mg) din sticlă tip 1 închis cu un dop din cauciuc butilic laminat cu fluoro-rezină de culoare gri şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off din plastic de culoare albă.

Cutie cu 1 flacon.

Kadcyla este disponibil în flacon cu capacitatea de 20 ml (160 mg) din sticlă tip 1 închis cu un dop din cauciuc butilic laminat cu fluoro-rezină de culoare gri şi sigilat cu un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off din plastic de culoare violet.

Cutie cu 1 flacon.

Trebuie utilizată o tehnică de asepsie adecvată. Trebuie utilizate proceduri adecvate pentru prepararea medicamentelor chimioterapice.

Soluţia reconstituită de Kadcyla trebuie diluată în pungi de perfuzie din policlorură de vinil (PVC) sau din poliolefină fără PVC fără latex.

Atunci când concentratul pentru perfuzie este diluat cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) este necesară pentru perfuzie utilizarea unui filtru în linie din polietersulfonă (PES) de 0,20 sau 0,22 microni.

În scopul prevenirii erorilor de administrare a medicamentului, este important să se verifice etichetele flacoanelor pentru a fi sigur că medicamentul ce urmează să fie pregătit şi administrat este Kadcyla (trastuzumab emtansine) şi nu medicamente care conțin trastuzumab (de exemplu, trastuzumab sau trastuzumab deruxtecan).

* flacon de 100 mg trastuzumab emtansine: Cu ajutorul unei seringi sterile, se injectează lent 5 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile în flacon.

* flacon de 160 mg trastuzumab emtansine: Cu ajutorul unei seringi sterile, se injectează lent 8 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile în flacon.

* Rotiţi uşor flaconul până la dizolvare completă. Nu agitaţi.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual înainte de administrare pentru a identifica particule şi modificări de culoare. Soluţia reconstituită trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă şi să nu conţină particule vizibile. Culoarea soluţiei reconstituite trebuie să fie incoloră până la maro pal. Nu utilizaţi soluţia reconstituită dacă aceasta conţine particule vizibile, este tulbure sau are o culoare modificată.

Determinarea volumului de soluţie reconstituită necesar pentru doza trastuzumab emtansine de 3,6 mg/kg greutate corporală (vezi pct. 4.2):

Volum (ml) = Doza totală care trebuie administrată (greutatea corporală (kg) x doza (mg/kg)) 20 (mg/ml, concentraţia soluţiei reconstituite)

Cantitatea necesară de soluţie trebuie extrasă din flacon şi adaugată într-o pungă de perfuzie, care conţine 250 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu se utilizează soluţie de glucoză (5%) (vezi pct. 6.2). Soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) poate fi utilizată fără ajutorul unui filtru în linie de 0,20 sau 0,22 µm din polietersulfonă (PES). Dacă, pentru prepararea perfuziei se utilizează soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), atunci este necesar un filtru în linie de 0,20 sau 0,22 µm din polietersulfonă (PES). Perfuzia trebuie administrată imediat cum este preparată. Nu congelaţi sau agitaţi perfuzia pe perioada de păstrare.

Medicamentul reconstituit nu conţine conservanţi şi este destinat pentru administrarea unică. Aruncaţi orice cantitate neutilizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

Data primei autorizări: 15 Noiembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 17 Septembrie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului: https://www.ema.europa.eu