KADCYLA 160mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Kadcyla 100 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Kadcyla 160 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Kadcyla 100 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 100 mg

Trastuzumab emtansin. Nach Zubereitung enthält eine Durchstechflasche mit 5 ml Lösung 20 mg/ml

Trastuzumab emtansin (siehe Abschnitt 6.6).

Kadcyla 160 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 160 mg

Trastuzumab emtansin. Nach Zubereitung enthält eine Durchstechflasche mit 8 ml Lösung 20 mg/ml

Trastuzumab emtansin (siehe Abschnitt 6.6).

Jede 100-mg-Durchstechflasche enthält 1,38 mg Natrium und 1,1 mg Polysorbat 20.

Jede 160-mg-Durchstechflasche enthält 2,24 mg Natrium und 1,7 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Trastuzumab emtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das Trastuzumab enthält, einenhumanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen(Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt wird und der über den stabilen Thioether-Linker

MCC (4-[N-Maleimidomethyl]cyclohexan-1-carboxylat) kovalent an DM1, einen Mikrotubuli-

Hemmer, gebunden ist.

Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.

Weißes bis cremeweißes lyophilisiertes Pulver.

Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer, EBC)

Kadcyla wird als Einzelsubstanz zur adjuvanten Behandlung bei erwachsenen Patienten mit

HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium angewendet, die nach einer neoadjuvanten

Taxan-basierten und HER2-gerichteten Therapie eine invasive Resterkrankung in der Brust und/oderden Lymphknoten aufweisen.

Metastasierter Brustkrebs (metastatic breast cancer, MBC)

Kadcyla wird als Einzelsubstanz zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem,inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angewendet, die zuvor, einzelnoder in Kombination, Trastuzumab und ein Taxan erhalten haben. Die Patienten sollten entweder

* eine vorherige Behandlung gegen die lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungerhalten haben oder

* ein Rezidiv während oder innerhalb von sechs Monaten nach Beendigung der adjuvanten

Behandlung entwickelt haben.

Kadcyla soll nur von einem Arzt verordnet und unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal alsintravenöse Infusion verabreicht werden, das über Erfahrung in der Behandlung onkologischer

Patienten verfügt (d. h. darauf vorbereitet ist, allergische/anaphylaktische Infusionsreaktionen zubehandeln und in einer Umgebung, in der eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofortverfügbar ist (siehe Abschnitt 4.4)).

Patienten, die mit Trastuzumab emtansin behandelt werden, müssen einen HER2-positiven

Tumorstatus haben, immunhistochemisch (IHC) definiert durch einen Wert von 3+ oder einem

Verhältnis von ≥ 2,0 durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung (FISH), ermittelt mit einem In-vitro-Diagnostik[IVD]-Medizinprodukt mit

CE-Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der

HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden.

Um Fehler bei der Behandlung mit dem Arzneimittel zu vermeiden, ist es wichtig, dass die Etikettender Durchstechflaschen überprüft werden, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, daszubereitet und angewendet werden soll, um Kadcyla (Trastuzumab emtansin) handelt und nicht um einanderes Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. B. Trastuzumab oder Trastuzumab Deruxtecan).

Die empfohlene Dosis von Trastuzumab emtansin beträgt 3,6 mg/kg Körpergewicht, verabreicht alsintravenöse Infusion alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus).

Die Initialdosis sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreichtwerden. Die Patienten sollten während der Infusion und für mindestens 90 Minuten nach der ersten

Infusion auf Fieber, Schüttelfrost oder andere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionüberwacht werden. Die Infusionsstelle sollte während der Infusion engmaschig in Bezug auf einemögliche Infiltration in das subkutane Gewebe überwacht werden. Nach der Markteinführung wurden

Fälle von verzögerten epidermalen Verletzungen oder Nekrose nach einer Extravasation beobachtet(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn die vorangegangene Infusion gut vertragen wurde, können die anschließenden Dosen von

Trastuzumab emtansin als 30-minütige Infusionen verabreicht werden. Die Patienten sollten währendder Infusion und für mindestens 30 Minuten nach der Infusion überwacht werden.

Die Infusionsrate von Trastuzumab emtansin sollte verlangsamt oder unterbrochen werden, wenn beieinem Patienten Symptome im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und4.8). Trastuzumab emtansin sollte bei lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen abgesetzt werden.

Brustkrebs im Frühstadium (EBC)

Die Patienten sollten eine Behandlung über insgesamt 14 Zyklen erhalten, es sei denn, es kommt zueinem Rezidiv oder zu einer nicht beherrschbaren Toxizität.

Metastasierter Brustkrebs (MBC)

Die Patienten sollten bis zu einer Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nichtbeherrschbaren Toxizität behandelt werden.

Dosisänderung

Bei symptomatischen Nebenwirkungen können Maßnahmen wie eine vorübergehende Unterbrechungder Behandlung, eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung mit Trastuzumab emtansinerforderlich sein, gemäß den Richtlinien, die im Text und in den Tabellen 1 und 2 zur Verfügungstehen.

Ist eine Dosisreduktion erfolgt, sollte die Dosis von Trastuzumab emtansin nicht wieder erhöhtwerden.

Tabelle 1: Plan zur Dosisreduktion

Plan zur Dosisreduktion Zu verabreichende Dosis(Initialdosis ist 3,6 mg/kg)

Erste Dosisreduktion 3 mg/kg

Zweite Dosisreduktion 2,4 mg/kg

Notwendigkeit einer weiteren Dosisreduktion Behandlung absetzen

Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisänderung

Dosisänderungen bei Patienten mit EBC

Nebenwirkung Schweregrad Behandlungsänderung

Thrombozytopenie Grad 2 - 3 am Tag der Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis sichgeplanten Behandlung die Thrombozytenzahl wieder auf Grad ≤ 1(25 000 bis (≥ 75 000/mm3) erholt hat, dann mit der gleichen< 75 000/mm3) Dosis weiterbehandeln.

Wenn ein Patient aufgrund von Thrombozytopeniezwei Verzögerungen benötigt, dann eine

Dosisreduktion um eine Stufe in Erwägung ziehen.

Grad 4 zu jeglichem Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis sich

Zeitpunkt die Thrombozytenzahl wieder auf Grad ≤ 1(< 25 000/mm3) (≥ 75 000/mm3) erholt hat, dann die Dosis um eine

Stufe reduzieren.

Erhöhte Grad 2 - 3 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis sich

Alanintransaminase (> 3,0 bis ≤ 20 × ULN ALT wieder auf Grad ≤ 1 erholt hat, dann die(ALT) am Tag der geplanten Dosis um eine Stufe reduzieren.

Behandlung)

Grad 4 Trastuzumab emtansin absetzen.(> 20 × ULN zujeglichem Zeitpunkt)

Erhöhte Grad 2 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis sich

Aspartattransaminase (> 3,0 bis ≤ 5 × ULN AST wieder auf Grad ≤ 1 erholt hat, dann mit der(AST) am Tag der geplanten gleichen Dosis weiterbehandeln.

Behandlung)

Grad 3 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis sich(> 5 bis ≤ 20 × ULN AST wieder auf Grad ≤ 1 erholt hat, dann dieam Tag der geplanten Dosis um eine Stufe reduzieren.

Behandlung)

Grad 4 Trastuzumab emtansin absetzen.(> 20 × ULN zujeglichem Zeitpunkt)

Hyperbilirubinämie TBILI Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis sich> 1,0 bis ≤ 2,0 × ULN Gesamtbilirubin wieder auf ≤ 1,0 × ULN erholtam Tag der geplanten hat, dann die Dosis um eine Stufe reduzieren.

TBILI Trastuzumab emtansin absetzen.> 2 × ULN zujeglichem Zeitpunkt

Dosisänderungen bei Patienten mit EBC

Nebenwirkung Schweregrad Behandlungsänderung

Arzneimittelinduzierte Serumtransaminasen Trastuzumab emtansin dauerhaft absetzen, wenn

Leberschäden (drug- > 3 x ULN und keine andere, wahrscheinliche Ursache für dieinduced liver injury, gleichzeitig Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubin

DILI) Gesamtbilirubin vorliegt, z. B. Lebermetastasen oder> 2 x ULN Begleitmedikation.

Noduläre regenerative Alle Grade Trastuzumab emtansin dauerhaft absetzen.

Hyperplasie (NRH)

Periphere Neuropathie Grad 3 - 4 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen bis eine

Verbesserung auf Grad ≤ 2 eingetreten ist.

Linksventrikuläre LVEF < 45 % Trastuzumab emtansin nicht verabreichen.

Dysfunktion LVEF-Bestimmung innerhalb von 3 Wochenwiederholen. Wenn LVEF < 45 % bestätigt wird,

Trastuzumab emtansin absetzen.

LVEF 45 % bis Trastuzumab emtansin nicht verabreichen.< 50 % und LVEF-Bestimmung innerhalb von 3 Wochen

Verringerung liegt bei wiederholen. Wenn LVEF < 50 % bleibt und sich≥ 10-%-Punkten nicht auf < 10%-Punkte gegenüber demgegenüber dem Ausgangswert erholt, Trastuzumab emtansin

Ausgangswert* absetzen.

LVEF 45 % bis Behandlung mit Trastuzumab emtansin fortführen.< 50 % und LVEF-Bestimmung innerhalb von 3 Wochen

Verringerung liegt bei wiederholen.< 10-%-Punktengegenüber dem

Ausgangswert*

LVEF ≥ 50 % Behandlung mit Trastuzumab emtansin fortführen.

Herzinsuffizienz Symptomatische KHI, Trastuzumab emtansin absetzen.

Grad 3 - 4 LVSD oder

Grad 3 - 4

Herzinsuffizienz, oder

Grad 2

Herzinsuffizienz,begleitet von LVEF< 45 %

Pulmonale Toxizität Interstitielle Trastuzumab emtansin dauerhaft absetzen.

Lungenerkrankung(interstitial lungdisease, ILD) oder

Pneumonitis

Strahlenpneumonitis Grad 2 Trastuzumab emtansin absetzen, wenn keine

Heilung durch Standardbehandlung.

Grad 3 - 4 Trastuzumab emtansin absetzen.

Dosisänderungen bei Patienten mit MBC

Nebenwirkung Schweregrad Behandlungsänderung

Thrombozytopenie Grad 3 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen(25 000 bis < 50 000/mm3) bis sich die Thrombozytenzahl wieder auf

Grad ≤ 1 (≥ 75 000/mm3) erholt hat, dannmit der gleichen Dosis weiterbehandeln.

Grad 4 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen(< 25 000/mm3) bis sich die Thrombozytenzahl wieder auf

Grad ≤ 1 (≥ 75 000/mm3) erholt hat, danndie Dosis um eine Stufe reduzieren.

Erhöhte Transaminase Grad 2 Mit gleicher Dosis weiterbehandeln.(AST/ALT) (> 2,5 bis ≤ 5 × ULN)

Grad 3 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen(> 5 bis ≤ 20 × ULN) bis sich AST/ALT wieder auf Grad ≤ 2erholt hat, dann Dosis um eine Stufereduzieren.

Grad 4 Trastuzumab emtansin absetzen.(> 20 x ULN)

Hyperbilirubinämie Grad 2 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen(> 1,5 bis ≤ 3 × ULN) bis sich Gesamtbilirubin wieder auf

Grad ≤ 1,0 erholt hat, dann mit dergleichen Dosis weiterbehandeln.

Grad 3 Trastuzumab emtansin nicht verabreichen(> 3 bis ≤ 10 × ULN) bis sich Gesamtbilirubin wieder auf

Grad ≤ 1 erholt hat, dann die Dosis umeine Stufe reduzieren.

Grad 4 Trastuzumab emtansin absetzen.(> 10 × ULN)

Arzneimittelinduzierte Serumtransaminasen Trastuzumab emtansin dauerhaft absetzen,

Leberschäden (DILI, drug- > 3 x ULN und gleichzeitig wenn keine andere, wahrscheinlicheinduced liver injury) Gesamtbilirubin > 2 × ULN Ursache für die Erhöhung der

Leberenzyme und des Bilirubin vorliegt,z. B. Lebermetastasen oder

Begleitmedikation.

Noduläre regenerative Alle Grade Trastuzumab emtansin dauerhaft absetzen.

Hyperplasie (NRH)

Linksventrikuläre Symptomatische KHI Trastuzumab emtansin absetzen.

Dysfunktion LVEF < 40 % Trastuzumab emtansin nicht verabreichen.

LVEF-Bestimmung innerhalb von3 Wochen wiederholen. Wenn LVEF< 40 % bestätigt wird, Trastuzumabemtansin absetzen.

LVEF 40 % bis ≤ 45 % und Trastuzumab emtansin nicht verabreichen.

Verringerung liegt bei LVEF-Bestimmung innerhalb von≥ 10-%-Punkten gegenüber 3 Wochen wiederholen. Wenn die LVEFdem Ausgangswert nicht wieder innerhalb von 10-%-Punkten

Abweichung gegenüber dem

Ausgangswert liegt, Trastuzumabemtansin absetzen.

LVEF 40 % bis ≤ 45 % und Behandlung mit Trastuzumab emtansin

Verringerung liegt bei fortführen.

Dosisänderungen bei Patienten mit MBC

Nebenwirkung Schweregrad Behandlungsänderung< 10-%-Punkten gegenüber LVEF-Bestimmung innerhalb vondem Ausgangswert 3 Wochen wiederholen.

LVEF > 45 % Behandlung mit Trastuzumab emtansinfortführen.

Periphere Neuropathie Grad 3 - 4 Trastuzumab emtansin nicht verabreichenbis eine Verbesserung auf Grad ≤ 2eingetreten ist.

Pulmonale Toxizität Interstitielle Trastuzumab emtansin dauerhaft absetzen.

Lungenerkrankung(interstitial lung disease,

ILD) oder Pneumonitis

ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartattransaminase, KHI = kongestive Herzinsuffizienz, LVEF (leftventricular ejection fraction) = linksventrikuläre Auswurffraktion, LVSD (left ventricular systolicdysfunction) = linksventrikuläre systolische Dysfunktion, TBILI (total bilirubin) = Gesamtbilirubin, ULN (upperlimit of normal) = obere Grenze des Normalwertes

* Vor Behandlungsbeginn mit Trastuzumab emtansin.

Wird eine vorgesehene Dosis versäumt, sollte diese sobald wie möglich verabreicht werden, ohne biszum nächsten geplanten Zyklus zu warten. Der Anwendungsplan sollte so angepasst werden, dasszwischen den Dosen ein Abstand von 3 Wochen eingehalten wird. Die nächste Dosis sollte in

Übereinstimmung mit den oben angegebenen Dosierungsempfehlungen verabreicht werden.

Trastuzumab emtansin soll bei Patienten mit peripherer Neuropathie von Grad 3 oder 4 vorübergehendunterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤ 2 erreicht ist. Bei der Wiederbehandlung kanneine Reduktion der Dosis gemäß Plan zur Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe

Tabelle 1).

Keine Dosisanpassung ist bei Patienten ≥ 65 Jahren erforderlich. Die Daten zur Bestimmung der

Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten ≥ 75 Jahren sind unzureichend, da in dieser Subgruppe nurbegrenzt Daten zur Verfügung stehen. Für Patienten ≥ 65 Jahren zeigt die Subgruppenanalyse von345 Patienten aus der Studie MO28231 jedoch eine Tendenz zu einer höheren Inzidenz vonunerwünschten Ereignissen der Grade 3, 4 und 5, von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissenund von unerwünschten Ereignissen, die zu einem Absetzen/einer Unterbrechung der Behandlungführten, aber mit einer vergleichbaren Inzidenz der unerwünschten Ereignisse von Grad 3 und höher,die als in Verbindung mit der Behandlung stehend klassifiziert wurden.

Aus einer populationspharmakokinetischen Analyse geht hervor, dass das Alter keine klinischbedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab emtansin hat (siehe Abschnitte 5.1und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosiserforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung kann nicht bestimmt werden, da keine ausreichenden Datenvorliegen. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung engmaschig überwachtwerden.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Initialdosiserforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Trastuzumab emtansin nichtuntersucht. Die Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörung soll aufgrund der bekannten

Hepatotoxizität von Trastuzumab emtansin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nichtuntersucht, da es im Anwendungsgebiet Brustkrebs keine relevante Verwendung bei Kindern und

Jugendlichen gibt.

Kadcyla ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Trastuzumab emtansin muss von medizinischem

Fachpersonal zubereitet und verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es darf nichtals intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Zubereitung und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Um Fehler bei der Behandlung mit dem Arzneimittel zu vermeiden, ist es wichtig, dass die Etikettender Durchstechflaschen überprüft werden, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, daszubereitet und angewendet werden soll, um Kadcyla (Trastuzumab emtansin) handelt und nicht um einanderes Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. B. Trastuzumab oder Trastuzumab Deruxtecan).

Thrombozytopenie, oder verringerte Thrombozytenzahl genannt, wurde unter Trastuzumab emtansinhäufig beobachtet und war die häufigste Nebenwirkung, die zu einem Absetzen der Behandlung, einer

Dosisreduktion oder einer Unterbrechung der Behandlung führte (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien waren Häufigkeit und Schweregrad von Thrombozytopenien bei asiatischen Patienten höher(siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen die Thrombozytenzahl vor jeder Anwendung von Trastuzumab emtansin zukontrollieren. Patienten mit Thrombozytopenie (≤ 100 000/mm3) und Patienten, die mit

Antikoagulanzien behandelt werden (z. B. Warfarin, Heparin, niedermolekularen Heparinen), solltenwährend der Behandlung mit Trastuzumab emtansin engmaschig überwacht werden. Trastuzumabemtansin wurde bei Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤ 100 000/mm3 vor Beginn der Behandlungnicht untersucht. Bei einer Thrombozytopenie von Grad 3 oder höher (< 50 000/mm3) darf

Trastuzumab emtansin nicht verabreicht werden, bis sich die Thrombozytenzahl wieder auf Grad 1(≥ 75 000/mm3) erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von Blutungsereignissen, einschließlich Blutungen des Zentralnervensystems sowie der

Atemwege und des Gastrointestinaltrakts, wurden unter Behandlung mit Trastuzumab emtansinberichtet. Einige dieser Blutungsereignisse verliefen tödlich. In einigen der beobachteten Fälle hattendie Patienten eine Thrombozytopenie oder erhielten gleichzeitig eine Therapie mit Antikoagulanzienoder Thrombozytenaggregationshemmern; in anderen Fällen lagen keine bekannten zusätzlichen

Risikofaktoren vor. Die Anwendung der genannten Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen; beimedizinisch erforderlicher gleichzeitiger Anwendung, sollte eine zusätzliche Überwachung in

Betracht gezogen werden.

Hepatotoxizität, vorwiegend in Form asymptomatischer Erhöhungen der Serumtransaminasenwerte(Transaminitis Grad 1 - 4), wurde in klinischen Studien während der Behandlung mit Trastuzumabemtansin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Transaminasenerhöhungen waren im Allgemeinenvorübergehender Natur, mit maximalen Erhöhungen an Tag 8 nach der Verabreichung undnachfolgender Erholung auf Grad 1 oder weniger vor dem nächsten Zyklus. Eine kumulative Wirkungauf Transaminasen wurde ebenfalls beobachtet (der Anteil an Patienten mit Grad 1 - 2 ALT-/AST-Abweichungen steigt bei aufeinanderfolgenden Zyklen an).

Bei den meisten Patienten mit erhöhten Transaminasen verbesserten sich die Werte innerhalb von30 Tagen nach der letzten Dosis von Trastuzumab emtansin auf Grad 1 oder auf normale Werte (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei mit Trastuzumab emtansin behandelten Patienten wurden schwerwiegende hepatobiliäre

Erkrankungen, inklusive nodulärer regenerativer Hyperplasie (nodular regenerative hyperplasia -

NRH) der Leber, von denen einige aufgrund eines arzneimittelinduzierten Leberschadens tödlichverliefen, beobachtet. Die beobachteten Fälle könnten von Begleiterkrankungen und/oder einer

Begleitmedikation mit hepatotoxischem Potenzial beeinflusst worden sein.

Vor Einleitung einer Behandlung und vor jeder Dosis sollte die Leberfunktion überprüft werden.

Patienten mit erhöhten ALT-Ausgangswerten (z. B. aufgrund von Lebermetastasen) können für

Leberschäden prädisponiert sein und ein höheres Risiko für hepatische Ereignisse der Grade 3 - 5 odererhöhte Werte bei Leberfunktionstests haben. Dosisreduktionen oder ein Absetzen der Behandlungaufgrund von erhöhten Serumtransaminasen und erhöhtem Gesamtbilirubin sind im Abschnitt 4.2beschrieben.

Fälle nodulärer regenerativer Hyperplasie (NRH) der Leber wurden in Leberbiopsien von Patienten,die mit Trastuzumab emtansin behandelt wurden, festgestellt. NRH ist eine seltene Lebererkrankung,charakterisiert durch eine ausgedehnte gutartige Transformation des Leberparenchyms zu kleinenregenerativen Knötchen. NRH kann zu einem nicht-zirrhotischen Pfortaderhochdruck führen. Die

Diagnose einer NRH lässt sich nur histopathologisch bestätigen. Bei allen Patienten mit klinischen

Symptomen eines Pfortaderhochdrucks und/oder zirrhoseähnlichen Erscheinungen, die bei einer

Computertomographie (CT) der Leber sichtbar werden, aber mit normalen Transaminasenwerten undohne weitere Manifestationen einer Zirrhose, sollte an eine NRH gedacht werden. Wird eine NRHdiagnostiziert, muss die Behandlung mit Trastuzumab emtansin dauerhaft abgesetzt werden.

Trastuzumab emtansin wurde bei Patienten mit Serumtransaminasen > 2,5 × ULN oder

Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN vor Behandlungsbeginn nicht untersucht. Bei Patienten mit

Serumtransaminasen > 3 × ULN und gleichzeitigen Gesamtbilirubinwerten > 2 × ULN sollte die

Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Die Behandlung von Patienten mit Leberfunktionsstörungsoll mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Neurotoxizität

In klinischen Studien mit Trastuzumab emtansin wurde über periphere Neuropathie berichtet, diehauptsächlich von Grad 1 und vorwiegend sensorisch war. MBC-Patienten mit peripherer Neuropathievon ≥ Grad 3 bzw. EBC-Patienten mit peripherer Neuropathie von ≥ Grad 2 zu Studienbeginn wurdenaus klinischen Studien ausgeschlossen. Die Behandlung mit Trastuzumab emtansin sollte bei Patientenmit einer peripheren Neuropathie von Grad 3 oder 4 vorübergehend unterbrochen werden, bis die

Symptome abklingen oder sich auf ≤ Grad 2 verbessern. Die Patienten sollten kontinuierlich klinischauf Anzeichen/Symptome einer Neurotoxizität überwacht werden.

Bei mit Trastuzumab emtansin behandelten Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklungeiner linksventrikulären Dysfunktion. Da bei mit Trastuzumab emtansin behandelten Patienten einelinksventrikuläre Auswurffraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40 % beobachtet wurde,besteht das potenzielle Risiko für eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) (siehe

Abschnitt 4.8). Allgemeine Risikofaktoren für kardiale Ereignisse und solche, die in adjuvanten

Brustkrebs-Studien mit Trastuzumab-Behandlung identifiziert wurden, beinhalten: fortgeschrittenes

Alter (> 50 Jahre), niedrige LVEF-Ausgangswerte (< 55 %), niedrige LVEF-Werte vor oder nach der

Anwendung von Paclitaxel in der adjuvanten Phase, vorherige oder gleichzeitige Anwendung vonantihypertensiven Arzneimitteln, vorherige Behandlung mit einem Anthrazyklin und ein hoher BMI(> 25 kg/m²).

Die Herzfunktion sollte mit Standarduntersuchungen (Ultraschalluntersuchung des Herzens oder

Multigated-Aquisition[MUGA]-Scan) vor Beginn einer Behandlung, sowie in regelmäßigen

Abständen (z. B. alle drei Monate) während der Behandlung, kontrolliert werden. Im Falle einerlinksventrikulären Dysfunktion sollte die Verabreichung verschoben oder die Behandlung bei Bedarfabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Studien hatten die eingeschlossenen Patientenvor Therapiebeginn eine LVEF von ≥ 50 %. Patienten mit einer Anamnese von kongestiver

Herzinsuffizienz (KHI), schwerwiegender, behandlungsbedürftiger kardialer Arrhythmie, Anamnesevon Myokardinfarkt oder instabiler Angina innerhalb der letzten 6 Monate vor Randomisierung odermit vorliegender Ruhedyspnoe wegen fortgeschrittener Malignität wurden von klinischen Studienausgeschlossen. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) mit MBC-Patienten, die im Real-World-

Setting eine LVEF von 40 % - 49 % zu Studienbeginn hatten, wurde ein Absinken der LVEF um> 10 % gegenüber dem Ausgangswert und/oder eine KHI beobachtet. Die Entscheidung, Trastuzumabemtansin bei MBC-Patienten mit niedriger LVEF anzuwenden, darf nur nach einer sorgfältigen

Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen und die Herzfunktion ist bei diesen Patienten engmaschig zuüberwachen (siehe Abschnitt 4.8).

Pulmonale Toxizität

In klinischen Studien mit Trastuzumab emtansin wurde über Fälle interstitieller Lungenerkrankung(interstitial lung disease, ILD) einschließlich Pneumonitis berichtet, die in einigen Fällen zu einemakuten respiratorischen Distress-Syndrom oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.8). Die Zeichenund Symptome beinhalten Dyspnoe, Husten, Fatigue und Lungeninfiltrate.

Es wird empfohlen, Trastuzumab emtansin bei Patienten, bei denen die Diagnose ILD oder

Pneumonitis gestellt wird, dauerhaft abzusetzen, außer bei Strahlenpneumonitis im adjuvanten Setting,bei welchem Trastuzumab emtansin bei ≥ Grad 3 oder bei Grad 2 und einem Nichtansprechen auf die

Standardbehandlung dauerhaft abzusetzen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen

Erkrankung, Begleiterkrankungen oder einer gleichzeitigen pulmonalen Strahlentherapie, können einerhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse haben.

Die Behandlung mit Trastuzumab emtansin wurde bei Patienten, bei denen Trastuzumab wegen

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion-related reactions, IRR) dauerhaftabgesetzt wurde, nicht untersucht. Eine Behandlung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten sollten insbesondere während der ersten Infusion engmaschig auf Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion überwacht werden.

In klinischen Studien wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (aufgrund von

Zytokin-Freisetzung) berichtet, die durch eines oder mehrere der nachfolgenden Symptomecharakterisiert sind: Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes

Atemgeräusch), Bronchospasmus und Tachykardie. Im Allgemeinen waren diese Symptome nichtschwer (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten klangen diese Reaktionen innerhalb von einpaar Stunden bis zu einem Tag nach Beendigung der Infusion ab. Bei Patienten mit einer schweren

IRR sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Anzeichen und Symptome abklingen.

Überlegungen in Bezug auf eine erneute Behandlung, sollten auf der Basis der klinischen Bewertungdes Schweregrades der Reaktion erfolgen. Bei Auftreten einer lebensbedrohlichen Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion muss die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Trastuzumab emtansin wurde bei Patienten, die Trastuzumab aufgrund einer

Überempfindlichkeit dauerhaft abgesetzt haben, nicht untersucht. Eine Behandlung mit Trastuzumabemtansin wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen/allergischen

Reaktionen überwacht werden, die dieselben klinischen Merkmale aufweisen können, wie eine IRR.

In klinischen Studien mit Trastuzumab emtansin wurden schwerwiegende anaphylaktische Reaktionenbeobachtet. Arzneimittel zur Behandlung derartiger Reaktionen sowie eine Notfallausrüstung solltenzum sofortigen Gebrauch bereitstehen. Bei Auftreten einer tatsächlichen Überempfindlichkeitsreaktion(bei der die Schwere der Reaktion mit nachfolgenden Infusionen zunimmt), muss die Behandlung mit

Trastuzumab emtansin dauerhaft abgesetzt werden.

Eine Extravasation von Trastuzumab emtansin während einer intravenösen Injektion kann lokale

Schmerzen hervorrufen. In Ausnahmefällen können schwere Gewebeläsionen und epidermale Nekroseauftreten. Falls es zu einer Extravasation kommt, ist die Infusion sofort abzubrechen und der Patientregelmäßig zu untersuchen, da eine Nekrose innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Infusionauftreten kann.

Dieses Arzneimittel enthält 1,1 mg Polysorbat 20 pro 100-mg-Durchstechflasche und 1,7 mg

Polysorbat 20 pro 160-mg-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionenhervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In-vitro-Metabolismusstudien in humanen Lebermikrosomen lassen darauf schließen, dass DM1, ein

Bestandteil von Trastuzumab emtansin, hauptsächlich über CYP3A4 und in geringem Maße über

CYP3A5 verstoffwechselt wird. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) mit Trastuzumab emtansin sollte aufgrund des Potenzialseines Anstiegs der DM1-Exposition und der Toxizität vermieden werden. Ziehen Sie ein alternatives

Arzneimittel ohne oder mit minimalem Potenzial einer CYP3A4-Hemmung in Erwägung. Wenn einegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer unvermeidbar ist, sollten Sie eine Verzögerungder Behandlung mit Trastuzumab emtansin in Betracht ziehen, bis die starken CYP3A4-Hemmer ausdem Blutkreislauf eliminiert sind (ungefähr 3 Eliminations-Halbwertszeiten der Inhibitoren). Wennein starker CYP3A4-Hemmer gleichzeitig verabreicht wird und eine Behandlung mit Trastuzumabemtansin nicht auf später verschoben werden kann, sollten die Patienten engmaschig auf

Nebenwirkungen überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während sie Trastuzumab emtansin erhalten und in den7 Monaten nach der letzten Dosis von Trastuzumab emtansin eine effiziente Kontrazeptiondurchführen. Auch männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner sollten ebenfalls eine effiziente

Kontrazeption durchführen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Trastuzumab emtansin bei Schwangeren vor. Trastuzumab,ein Bestandteil von Trastuzumab emtansin, kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau zur

Schädigung oder zum Tod des Fötus führen. Nach der Markteinführung wurde bei Frauen, die mit

Trastuzumab behandelt wurden, über Fälle von Oligohydramnie berichtet, von denen manche miteiner tödlich verlaufenden pulmonalen Hypoplasie des Fötus einhergingen. Tierexperimentelle

Studien mit Maytansin, einem chemisch eng verwandten Wirkstoff aus derselben Substanzklasse der

Maytansinoide wie DM1, lassen vermuten, dass DM1, die mikrotubulihemmende zytotoxische

Komponente in Trastuzumab emtansin, wahrscheinlich teratogen und potenziell embryotoxisch ist(siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Trastuzumab emtansin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen und

Frauen sollten, bereits bevor sie schwanger werden, darüber informiert werden, dass die Möglichkeiteiner Schädigung des Fötus besteht. Frauen, die schwanger werden, müssen sich umgehend an ihren

Arzt wenden. Wenn eine schwangere Frau mit Trastuzumab emtansin behandelt wird, wird eineengmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab emtansin in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittelbeim Menschen in die Muttermilch übergehen und die Möglichkeit schwerwiegender

Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte vor Beginn einer Behandlung mit

Trastuzumab emtansin abgestillt werden. Frauen können 7 Monate nach Abschluss der Behandlungmit dem Stillen beginnen.

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab emtansindurchgeführt.

Trastuzumab emtansin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Der Einfluss berichteter Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Kopfschmerzen,

Schwindel und verschwommenes Sehen, auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen ist nicht bekannt. Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion(Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch),

Bronchospasmus oder Tachykardie) sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptomekein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Die Sicherheit von Trastuzumab emtansin wurde bei 2 611 Patienten mit Brustkrebs in klinischen

Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation

* waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (> 0,5 % der Patienten) Blutungen,

Fieber, Thrombozytopenie, Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskel- und Skelettschmerzenund Erbrechen.

* waren die häufigsten Nebenwirkungen von Trastuzumab emtansin (≥ 25 %) Übelkeit,

Ermüdung (Fatigue), Muskel- und Skelettschmerzen, Blutungen, Kopfschmerzen, erhöhte

Transaminasen, Thrombozytopenie und periphere Neuropathie. Die Mehrzahl der berichteten

Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2.

* waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 2 %) nach NCI-CTCAE (National Cancer Institute -

Common Terminology Criteria for Adverse Events) von Grad ≥ 3: Thrombozytopenie, erhöhte

Transaminasen, Anämie, Neutropenie, Fatigue und Hypokaliämie.

Die Nebenwirkungen bei 2 611 Patienten, die in klinischen Studien mit Trastuzumab emtansinbehandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach

MedDRA-Systemorganklasse (system organ class, SOC) und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgelistet. Die Nebenwirkungen wurden unter Anwendung der NCI-CTCAE zur

Bewertung der Toxizität berichtet.

Tabelle 3: Tabelle der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit

Trastuzumab emtansin behandelt wurden

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Harnwegsinfektion

Erkrankungen

Erkrankungen des Bluts und Sehr häufig Thrombozytopenie, Anämiedes Lymphsystems Häufig Neutropenie, Leukopenie

Erkrankungen des Häufig Arzneimittelüberempfindlich-

Immunsystems keit

Stoffwechsel- und Häufig Hypokaliämie

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Periphere Neuropathie,

Nervensystems Kopfschmerzen

Häufig Schwindelgefühl, Dysgeusie,eingeschränktes

Erinnerungsvermögen

Augenerkrankungen Häufig Trockenes Auge,

Konjunktivitis,verschwommenes Sehen,verstärkte Tränensekretion

Herzerkrankungen Häufig Linksventrikuläre Dysfunktion

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Blutung

Häufig Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Epistaxis, Husten, Dyspnoedes Brustraums und

Mediastinums Gelegentlich Pneumonitis (ILD)

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Sehr häufig Stomatitis, Diarrhö, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Obstipation,

Mundtrockenheit,

Abdominalschmerz

Häufig Dyspepsie, Zahnfleischbluten

Leber- und Sehr häufig Transaminasen erhöht

Gallenerkrankungen Häufig Alkalische Phosphatase im

Blut erhöht, Bilirubin im Bluterhöht

Gelegentlich Lebertoxizität, noduläreregenerative Hyperplasie,portale Hypertonie

Selten Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Häufig Ausschlag, Pruritus, Alopezie,

Unterhautgewebes Nagelerkrankung, palmar-plantares Erythrodysästhesie-syndrom, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und

Bindegewebs- und Skelettsystems, Arthralgie,

Knochenerkrankungen Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Ermüdung, Fieber, Asthenie

Beschwerden am Häufig Peripheres Ödem, Schüttelfrost

Verabreichungsort

Gelegentlich Extravasation an der

Injektionsstelle

Verletzung, Vergiftung und Häufig Reaktionen im Zusammenhangdurch Eingriffe bedingte mit einer Infusion

Komplikationen Gelegentlich Strahlenbedingte Pneumonitis

Tabelle 3 enthält gepoolte Daten über den gesamten Behandlungszeitraum der MBC-Studien(n = 1 871; die mediane Anzahl der Trastuzumab-Emtansin-Zyklen betrug 10) und der KATHERINE-

Studie (n = 740; die mediane Anzahl der Zyklen betrug 14).

Eine Thrombozytopenie oder verminderte Thrombozytenzahl wurde bei 24,9 % der Patienten inklinischen Studien zu MBC mit Trastuzumab emtansin berichtet und war die häufigste Nebenwirkung,die zu einem Abbruch der Behandlung führte (2,6 %). Eine Thrombozytopenie wurde bei 28,6 % der

Patienten in klinischen Studien zu EBC mit Trastuzumab emtansin berichtet und war bei allen Gradensowie bei Graden ≥ 3 die häufigste berichtete Nebenwirkung und auch die häufigste Nebenwirkung,die zu einem Behandlungsabbruch (4,2 %), einer Dosisunterbrechung und einer Dosisreduktion führte.

Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Ereignisse von Grad 1 oder 2 (≥ 50 000/mm3), wobei der

Tiefststand an Tag 8 auftrat und sich gewöhnlich bis zur nächsten vorgesehenen Dosis auf Grad 0 oder1 (≥ 75 000/mm3) gebessert hatte. In klinischen Studien waren Inzidenz und Schweregrad einer

Thrombozytopenie bei asiatischen Patienten höher. Unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeitbetrug die Inzidenz von Ereignissen von Grad 3 oder 4 (< 50 000/mm3) bei mit Trastuzumab emtansinbehandelten Patienten mit MBC 8,7 % und 5,7 % bei Patienten mit EBC. Zu Dosisänderungen bei

Thrombozytopenie siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Blutungsereignisse wurden bei 34,8 % der Patienten in klinischen Studien zu MBC mit Trastuzumabemtansin berichtet und die Inzidenz schwerer Blutungsereignisse (Grad ≥ 3) lag bei 2,2 %.

Blutungsereignisse wurden bei 29,2 % der Patienten mit EBC berichtet und die Inzidenz schwerer

Blutungsereignisse (Grad ≥ 3) betrug 0,4 %, einschließlich eines Ereignisses von Grad 5. In einigender beobachteten Fälle hatten die Patienten eine Thrombozytopenie oder erhielten gleichzeitig eine

Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern; in anderen Fällen lagenkeine bekannten zusätzlichen Risikofaktoren vor. Fälle von Blutungsereignissen mit tödlichem

Verlauf wurden sowohl bei MBC als auch EBC beobachtet.

Erhöhte Transaminasen (AST/ALT)

In klinischen Studien wurden während der Behandlung mit Trastuzumab emtansin Erhöhungen der

Serumtransaminasen (Grad 1 - 4) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4), die im Allgemeinenvorübergehend waren. Ein kumulativer Effekt von Trastuzumab emtansin auf die Transaminasen, derim Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung mit Trastuzumab emtansin wieder abklang, wurdefestgestellt. Erhöhte Transaminasen wurden bei 24,2 % der Patienten, die in klinischen Studien zu

MBC behandelt wurden, berichtet. Erhöhte AST- und ALT-Werte von Grad 3 oder 4 wurden bei4,2 % bzw. 2,7 % der Patienten mit MBC berichtet und traten meist in den ersten Behandlungszyklenauf (1 - 6). Erhöhte Transaminasen wurden bei 32,6 % der Patienten mit EBC berichtet. Erhöhte

Transaminasen von Grad 3 und 4 wurden bei 1,6 % der Patienten mit EBC berichtet. Die hepatischen

Ereignisse von Grad ≥ 3 waren im Allgemeinen nicht mit einem schlechten klinischen Ergebnisassoziiert; die nachfolgenden Kontrollwerte zeigten eher eine Verbesserung auf Werte, die den

Verbleib des Patienten in der Studie und die weitere Anwendung der Studienmedikation mit derselbenoder einer reduzierten Dosis erlaubten. Zwischen der Gesamt-Trastuzumab-Emtansin-Exposition(Trastuzumab-Emtansin-AUC [area under the curve]), der maximalen Serumkonzentration von

Trastuzumab emtansin (Cmax), der Gesamt-Trastuzumab-Exposition (Trastuzumab-AUC) oder der

Cmax von DM1 und einem Anstieg der Transaminasen wurde kein Zusammenhang festgestellt. Zu

Dosisänderungen bei erhöhten Transaminasen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Eine linksventrikuläre Dysfunktion wurde bei 2,2 % der Patienten, die in klinischen Studien zu MBCmit Trastuzumab emtansin behandelt wurden, berichtet. Bei der Mehrzahl dieser Ereignisse handeltees sich um asymptomatische Abnahmen der LVEF von Grad 1 oder 2. Ereignisse von Grad 3 oder 4wurden bei 0,4 % der Patienten mit MBC berichtet. In einer Beobachtungsstudie (BO39807) kam eszu Behandlungsbeginn mit Trastuzumab emtansin bei ca. 22 % (7 von 32) der MBC-Patienten, dieeine LVEF von 40 % - 49 % als Ausgangswert hatten, zu einer Abnahme der LVEF um > 10 %gegenüber dem Ausgangswert und/oder zu einer KHI. Die meisten dieser MBC-Patienten hattenandere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Eine linksventrikuläre Dysfunktion trat bei 3,0 % der

EBC-Patienten auf, bei 0,5 % der EBC-Patienten war diese von Grad 3, höhere Grade traten nicht auf.

Für Dosisänderungen im Falle einer Abnahme der LVEF, siehe Tabelle 2 im Abschnitt 4.2 bzw.

Abschnitt 4.4.

In klinischen Studien mit Trastuzumab emtansin wurde über periphere Neuropathie berichtet, diemeist von Grad 1 und vorwiegend sensorisch war. Bei MBC-Patienten lag die Gesamtinzidenzperipherer Neuropathie bei 29,0 % und für ≥ Grad 2 bei 8,6 %. Bei EBC-Patienten lag die

Gesamtinzidenz für eine periphere Neuropathie bei 32,0 % und für ≥ Grad 2 bei 10,1 %.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sind durch eines oder mehrere der folgenden

Symptome charakterisiert: Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Dyspnoe, Hypotonie, Giemen(pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus und Tachykardie. In klinischen Studien zu MBC mit

Trastuzumab emtansin wurde bei 4,0 % der behandelten Patienten über Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion berichtet, wobei sechs Ereignisse von Grad 3 und keines von

Grad 4 berichtet wurden. Bei 1,6 % der Patienten mit EBC wurde über Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion berichtet; es wurden keine Ereignisse von Grad 3 oder 4 berichtet. Die Reaktionenim Zusammenhang mit einer Infusion klangen innerhalb weniger Stunden bis zu einem Tag nach dem

Ende der Infusion ab. In klinischen Studien wurde kein Zusammenhang mit der Dosis festgestellt. Zu

Dosisänderungen bei Auftreten von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4.

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 2,6 % der behandelten Patienten in klinischen Studien zu

MBC mit Trastuzumab emtansin berichtet, wobei ein Ereignis von Grad 3 und eins von Grad 4berichtet wurden. Überempfindlichkeit wurde bei 2,7 % der Patienten mit EBC berichtet, bei 0,4 %der Patienten war diese von Grad 3, höhere Grade traten nicht auf. Insgesamt war die Mehrzahl der

Überempfindlichkeitsreaktionen von leichtem oder mäßigem Schweregrad und klang nach der

Behandlung ab. Zu Dosisänderungen bei Überempfindlichkeitsreaktionen, siehe Abschnitte 4.2 und4.4.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunreaktion auf

Trastuzumab emtansin. Insgesamt wurden 1 243 Patienten von sieben klinischen Studien zuunterschiedlichen Zeitpunkten auf Anti-Wirkstoff-Antikörper gegen Trastuzumab emtansin getestet.

Nach der Anwendung von Trastuzumab emtansin wurden 5,1 % (64/1 243) der Patienten zu einemoder mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung positiv auf Antikörper gegen Trastuzumab emtansingetestet. In den Studien der Phase I und II wurden 6,4 % (24/376) der Patienten positiv auf Anti-

Trastuzumab-Emtansin-Antikörper getestet. In der EMILIA-Studie (TDM4370g/BO21977) wurden5,2 % (24/466) der Patienten positiv auf Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörper getestet, davonwaren 13 Patienten auch positiv auf neutralisierende Antikörper. In der KATHERINE-Studie(BO27938) wurden 4,0 % (16/401) der Patienten positiv auf Anti-Trastuzumab-Emtansin-Antikörpergetestet, davon waren 5 Patienten auch positiv auf neutralisierende Antikörper. Aufgrund des geringen

Auftretens von Anti-Wirkstoff-Antikörpern ist die Wirkung dieser Antikörper auf die

Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Trastuzumab emtansinnicht bekannt.

Extravasation

In klinischen Studien mit Trastuzumab emtansin wurden Reaktionen infolge einer Extravasationbeobachtet. Diese Reaktionen waren gewöhnlich leicht oder moderat und beinhalteten Erythem,

Druckempfindlichkeit, Hautreizung, Schmerzen oder Schwellung an der Infusionsstelle. Diese

Reaktionen wurden in den ersten 24 Stunden nach der Infusion häufiger beobachtet. Nach der

Markteinführung wurden innerhalb von Tagen bis Wochen nach der Infusion Fälle von epidermalen

Verletzungen oder Nekrose nach einer Extravasation beobachtet. Bisher ist keine spezifische

Behandlung bei einer Extravasation von Trastuzumab emtansin bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

In den Tabellen 4 und 5 sind die Laborwertveränderungen bei mit Trastuzumab emtansin behandelten

Patienten in der klinischen Studie TDM4370g/BO21977/EMILIA und der Studie

BO27938/KATHERINE dargestellt.

Tabelle 4: Laborwertveränderungen bei mit Trastuzumab emtansin behandelten Patientenin der Studie TDM4370g/BO21977/EMILIA

Parameter Trastuzumab emtansin (n = 490)

Alle Grade (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%)

Leberwerte

Erhöhtes Bilirubin 21 < 1 0

Erhöhte AST 98 8 < 1

Erhöhte ALT 82 5 < 1

Hämatologische Parameter

Verminderte Thrombozytenzahl 85 14 3

Parameter Trastuzumab emtansin (n = 490)

Alle Grade (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%)

Verminderter Hämoglobinwert 63 5 1

Verminderte Neutrophilenzahl 41 4 < 1

Verminderter Kaliumspiegel 35 3 < 1

Tabelle 5: Laborwertveränderungen bei mit Trastuzumab emtansin behandelten Patientenin der Studie BO27938/KATHERINE

Parameter Trastuzumab emtansin (n = 740)

Alle Grade (%) Grad 3 (%) Grad 4 (%)

Leberwerte

Erhöhtes Bilirubin 11 0 0

Erhöhte AST 79 < 1 0

Erhöhte ALT 55 < 1 0

Hämatologische Parameter

Verminderte Thrombozytenzahl 51 4 2

Verminderter Hämoglobinwert 31 1 0

Verminderte Neutrophilenzahl 24 1 0

Verminderter Kaliumspiegel 26 2 < 1

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es ist kein Antidot bei einer Überdosierung mit Trastuzumab emtansin bekannt. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Zeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Über Fälle von

Überdosierung bei der Behandlung mit Trastuzumab emtansin wurde berichtet. Die meisten Fällegingen mit einer Thrombozytopenie einher und es kam zu einem Todesfall. Bei diesem Todesfall hatteder Patient fälschlicherweise Trastuzumab emtansin in einer Dosierung von 6 mg/kg erhalten undstarb etwa 3 Wochen nach der Überdosis; ein kausaler Zusammenhang mit Trastuzumab emtansin istnicht erwiesen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische

Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, HER2-Inhibitoren, ATC-Code:

L01FD03

Kadcyla, Trastuzumab emtansin, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat undenthält Trastuzumab, einen humanisierten Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über die stabile

Thioether-Linker MCC (4-[N-Maleimidomethyl]cyclohexan-1-carboxylat) kovalent an den

Mikrotubuli-Hemmer DM1 (ein Maytansin-Derivat) gebunden ist. Emtansin bezeichnet den MCC-

DM1-Komplex. An jedes Molekül Trastuzumab sind im Durchschnitt 3,5 DM1-Moleküle konjugiert.

Die Konjugation von DM1 an Trastuzumab verleiht dem Zytostatikum eine Selektivität für

Tumorzellen mit Überexpression von HER2, wodurch die intrazelluläre Abgabe von DM1 direkt anmaligne Zellen verstärkt wird. Nach Bindung an HER2 unterliegt Trastuzumab emtansin einerrezeptorvermittelten Internalisierung und einem nachfolgenden lysosomalen Abbau, woraus die

Freisetzung DM1-haltiger zytotoxischer Katabolite (hauptsächlich Lysin-MCC-DM1) resultiert.

Trastuzumab emtansin besitzt sowohl den Wirkmechanismus von Trastuzumab als auch den von

DM1:

* Trastuzumab emtansin bindet wie Trastuzumab an die Subdomäne IV in der extrazellulären

Domäne von HER2 sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Zudem hemmt

Trastuzumab emtansin wie Trastuzumab die Abtrennung der extrazellulären Domäne von

HER2, inhibiert die Signalübertragung über Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) undvermittelt eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) in Brustkrebszellen vom Menschen, die HER2 überexprimieren.

* DM1, die zytotoxische Komponente von Trastuzumab emtansin, bindet an Tubulin. Durch die

Hemmung der Polymerisation von Tubulin führen sowohl DM1 als auch Trastuzumab emtansinzu einem Verharren der Zellen in der G2/M-Phase des Zellzyklus, was letztlich zumapoptotischen Zelltod führt. Die Ergebnisse von In-vitro-Assays zur Bestimmung der

Zytotoxizität zeigen, dass DM1 20- bis 200-mal wirksamer als Taxane und Vincaalkaloide ist.

* Die MCC-Brücke soll die systemische Freisetzung von DM1 begrenzen und dessenzielgerichtete Abgabe verstärken. Dies wurde durch Nachweis sehr niedriger Spiegel von freiem

DM1 im Plasma belegt.

BO27938 (KATHERINE)

BO27938 (KATHERINE) ist eine randomisierte, multizentrische, offene Studie mit 1 486 Patientenmit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die nach Abschluss einer präoperativensystemischen Behandlung, die Chemotherapie und eine HER2-gerichtete Behandlung einschloss,residuelle invasive Tumoren in der Brust und/oder in den axillären Lymphknoten hatten (Patienten,die keine pathologische Komplettremission hatten [pathological complete response, pCR]). Die

Patienten konnten mehr als eine HER2-gerichtete Behandlung erhalten haben. Die Patienten erhielteneine Strahlentherapie und/oder eine Hormontherapie gleichzeitig mit der Studienbehandlung, gemäßlokalen Richtlinien. Proben von Brustgewebe mussten eine HER2-Überexpression, definiert als3+ IHC oder ISH-Amplifikationsratio ≥ 2,0 aufweisen, bestimmt in einem zentralen Labor. Die

Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin zuerhalten. Die Randomisierung wurde nach klinischem Zustand (operabel vs. inoperabel) bei

Vorstellung, Hormonrezeptorstatus, präoperativer HER2-gerichteter Behandlung (Trastuzumab,

Trastuzumab plus zusätzliche[n] HER2-gerichtete[n] Substanz[en]) und pathologischem

Lymphknotenstatus nach präoperativer Behandlung stratifiziert.

Trastuzumab emtansin wurde intravenös mit 3,6 mg/kg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht.

Trastuzumab wurde intravenös mit 6 mg/kg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht. Die

Patienten wurden über 14 Zyklen mit Trastuzumab emtansin oder Trastuzumab behandelt, es sei denn,sie hatten ein Rezidiv, zogen ihre Einwilligung zurück oder hatten eine inakzeptable Toxizität, wasauch immer zuerst eintrat. Die Patienten, bei denen die Behandlung mit Trastuzumab emtansin nichtfortgesetzt wurde, konnten die Dauer ihrer geplanten Studienbehandlung, von bis zu 14 Zyklen, miteiner HER2-gerichteten Behandlung mit Trastuzumab vervollständigen, wenn indiziert und basierendauf Erwägungen zur Toxizität und nach Ermessen des Prüfarztes.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasivedisease-free survival, IDFS). IDFS wurde definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum ersten

Auftreten eines ipsilateralen invasiven Brusttumor-Rezidivs, eines ipsilateralen lokalen oderregionalen invasiven Brusttumor-Rezidivs, dem Auftreten eines Fernrezidivs, eines kontralateraleninvasiven Brustkrebses oder Tod jeglicher Ursache. Zusätzliche Endpunkte schlossen IDFSeinschließlich eines zweiten primären Nicht-Brustkrebses, krankheitsfreies Überleben (disease-freesurvival, DFS), Gesamtüberleben (overall survival, OS) und fernrezidivfreies Intervall (distantrecurrence-free interval, DRFI) ein.

Die Patientendemographien und Tumorcharakteristika zu Behandlungsbeginn waren zwischen den

Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug etwa 49 Jahre (Bereich: 23 - 80 Jahre),72,8 % waren Kaukasier, 8,7 % Asiaten und 2,7 % Schwarze oder Afroamerikaner. Bis auf 5 Patientenwaren alle Patienten Frauen; 3 Männer wurden in den Trastuzumab-Arm und 2 in den

Trastuzumab-Emtansin-Arm eingeschlossen. 22,5 % der Patienten wurden in Nordamerika in die

Studie eingeschlossen, 54,2 % in Europa und 23,3 % im Rest der Welt. Tumorprognostische

Charakteristika, einschließlich Hormonrezeptorstatus (positiv: 72,3 %, negativ: 27,7 %), klinisches

Stadium bei Vorstellung (inoperabel: 25,3 %, operabel: 74,8 %) und pathologischer

Lymphknotenstatus nach präoperativer Behandlung (Lymphknoten-positiv: 46,4 %, Lymphknoten-negativ oder nicht bewertet: 53,6 %) waren in den Studienarmen vergleichbar.

Die Mehrzahl der Patienten (76,9 %) hatte ein Anthrazyklin-haltiges neoadjuvantes

Chemotherapieregime erhalten. 19,5 % der Patienten erhielten als Teil der neoadjuvanten Behandlungzusätzlich zu Trastuzumab eine andere HER2-gerichtete Substanz. 93,8 % dieser Patienten erhielten

Pertuzumab. Alle diese Patienten hatten Taxane als Teil ihrer neoadjuvanten Chemotherapie erhalten.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des IDFS bei

Patienten beobachtet, die Trastuzumab emtansin im Vergleich zu Trastuzumab erhielten, siehe

Tabelle 6.

Die finale deskriptive IDFS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem 385 IDFS-Ereignisse beobachtetworden waren und zeigte Ergebnisse, die mit der Primäranalyse übereinstimmten (HR = 0,54; 95-%-

KI: 0,44 - 0,66), siehe Abbildung 1. Die zweite OS-Zwischenanalyse wurde nach einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 101 Monaten durchgeführt und zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung des OS bei Patienten, die Trastuzumab emtansin im Vergleich zu Trastuzumab erhielten(nicht stratifizierte HR = 0,66; 95-%-KI: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Siehe Tabelle 6 und Abbildung 2.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie BO27938 (KATHERINE)

Trastuzumab Trastuzumab emtansinn = 743 n = 743

Primärer Endpunkt

Invasiv-krankheitsfreies Überleben (IDFS)1,3

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 165 (22,2 %) 91 (12,2 %)

HR [95-%-KI] 0,50 [0,39; 0,64]p-Wert (Log-Rank-Test, nicht stratifiziert) < 0,00013-Jahres-Rate ohne Ereignis2, % [95-%-KI] 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72]

Sekundäre Endpunkte3

Gesamtüberleben (OS)4

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 126 (17,0 %) 89 (12,0 %)

HR [95-%-KI] 0,66 [0,51; 0,87]p-Wert (Log-Rank-Test, nicht stratifiziert) 0,00277-Jahres-Überlebensrate2, % [95-%-KI] 84,4 [81,58; 87,16] 89,1 [86,71; 91,42]

IDFS einschließlich eines zweiten primären

Nicht-Brustkrebses1,5

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 167 (22,5 %) 95 (12,8 %)

HR [95-%-KI] 0,51 [0,40; 0,66]p-Wert (Log-Rank-Test, nicht stratifiziert) < 0,00013-Jahres-Rate ohne Ereignis2, % [95-%-KI] 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18]

Krankheitsfreies Überleben (DFS)1,5

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 167 (22,5 %) 98 (13,2 %)

HR [95-%-KI] 0,53 [0,41; 0,68]p-Wert (Log-Rank-Test, nicht stratifiziert) < 0,00013-Jahres-Rate ohne Ereignis2, % [95-%-KI] 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93]

Fernrezidivfreies Intervall (DRFI)1,5

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 121 (16,3 %) 78 (10,5 %)

HR [95-%-KI] 0,60 [0,45; 0,79]p-Wert (Log-Rank-Test, nicht stratifiziert) 0,00033-Jahres-Rate ohne Ereignis2, % [95-%-KI] 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01]

Abkürzungen (Tabelle 6): HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall1 Daten aus der Primäranalyse2 3-Jahres-Rate ohne Ereignis und 7-Jahres-Überlebensrate von Kaplan-Meier-Kurven abgeleitet3 Hierarchisches Testen angewendet bei IDFS und OS4 Daten aus der zweiten OS-Zwischenanalyse5 Diese sekundären Endpunkte wurden nicht bezüglich Multiplizität adjustiert

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des invasiv-krankheitsfreien Überlebens in der

KATHERINE-Studie (aktualisierte Analyse)

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der KATHERINE-Studie(aktualisierte Analyse)

In der KATHERINE-Studie wurde in allen präspezifizierten, bewerteten Subgruppen ein konsistenter

Nutzen der Behandlung mit Trastuzumab emtansin bzgl. IDFS gesehen, was die Gesamtergebnisseunterstützt.

TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Eine randomisierte, multizentrische, internationale, unverblindete klinische Phase-III-Studie wurde bei

Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (locally advancedbreast cancer, LABC) oder metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer, MBC) durchgeführt,die eine vorangegangene Therapie mit Trastuzumab und einem Taxan erhalten haben. Eingeschlossenwurden auch Patienten, die zuvor im adjuvanten Setting mit Trastuzumab und einem Taxan behandeltwurden und die während oder innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapieeinen Rückfall erlitten. Nur Patienten mit Eastern-Cooperative-Oncology-Group-Performance-Status(ECOG-PS) von 0 - 1 kamen für eine Teilnahme in Frage. Vor der Aufnahme in die Studie musste in

Proben von Brustgewebe der HER2-positive Status (definiert anhand eines IHC Punktwertes von 3 +oder einer Genamplifikation durch ISH) zentral bestätigt werden. Die Merkmale der Patienten und

Tumoren vor Therapiebeginn waren zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Patientenmit behandelten Gehirnmetastasen waren für einen Studieneinschluss geeignet, wenn bei ihnen keine

Behandlung zur Kontrolle ihrer Symptome erforderlich war. Bei den zu Trastuzumab emtansinrandomisierten Patienten betrug das mediane Alter 53 Jahre, die meisten Patienten waren weiblich(99,8 %), die Mehrzahl waren Kaukasier (72 %) und 57 % hatten eine Östrogenrezeptor- und/oder

Progesteronrezeptor-positive Tumorerkrankung. In der Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeitvon Trastuzumab emtansin mit der von Lapatinib plus Capecitabin verglichen. Insgesamt wurden991 Patienten nach folgendem Schema zu Trastuzumab emtansin oder Lapatinib plus Capecitabinrandomisiert:

* Arm mit Trastuzumab emtansin: Trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg intravenös über30 - 90 Minuten an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus

* Kontrollarm (Lapatinib plus Capecitabin): Lapatinib 1 250 mg/Tag oral einmal täglich in einem21-tägigen Zyklus plus Capecitabin 1 000 mg/m2 oral zweimal täglich an Tag 1 - 14 eines 21-tägigen Zyklus

Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (Progression

Free Survival - PFS), untersucht durch ein unabhängiges Review-Komitee (Independent Review

Committee - IRC) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) (siehe Tabelle 7 und Abbildungen 3und 4).

Die Zeit bis zur Progression der Symptome, definiert als Abnahme des Punktwertes um 5 Punkte aufder Teilskala Trials Outcome Index-Breast (TOI-B) des Fragebogens Functional Assessment of

Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL), wurde während der klinischen Studieebenfalls bestimmt. Eine Änderung des TOI-B-Punktwertes um 5 Punkte gilt als klinisch relevant.

Kadcyla verlängerte die von den Patienten berichtete Zeit bis zur Symptomprogression auf 7,1 Monateim Vergleich zu 4,6 Monaten im Kontrollarm (Hazard Ratio 0,796 [0,667; 0,951]; p-Wert 0,0121).

Die Daten beruhen auf einer offenen Studie und es können keine sicheren Schlussfolgerungen gezogenwerden.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der Studie TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Lapatinib + Capecitabin Trastuzumabn = 496 Emtansinn = 495

Primäre Endpunkte

Von einem unabhängigen

Kontrollgremium (Independent Review

Committee - IRC) beurteiltesprogressionsfreies Überleben (PFS)

Anzahl (%) der Patienten mit Ereignis 304 (61,3 %) 265 (53,5 %)

Mediane Dauer des PFS (Monate) 6,4 9,6

Hazard Ratio (stratifiziert*) 0,65095-%-KI für Hazard Ratio (0,549; 0,771)p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)**

Anzahl (%) verstorbener Patienten 182 (36,7 %) 149 (30,1 %)

Mediane Überlebensdauer (Monate) 25,1 30,9

Hazard Ratio (stratifiziert*) 0,68295-%-KI für Hazard Ratio (0,548; 0,849)p-Wert (Log-Rank-Test*) 0,0006

Wichtigste sekundäre Endpunkte

Vom Prüfarzt beurteiltes PFS

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 335 (67,5 %) 287 (58,0 %)

Mediane Dauer von PFS (Monate) 5,8 9,4

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,658 (0,560; 0,774)p-Wert (Log-Rank-Test*) < 0,0001

Objektive Ansprechrate (objectiveresponse rate - ORR)

Patienten mit messbarer Erkrankung 389 397

Anzahl Patienten mit objektivem

Ansprechen (objective response - OR) (%) 120 (30,8 %) 173 (43,6 %)

Differenz (95-%-KI) 12,7 % (6,0; 19,4)p-Wert (Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat- 0,0002

Test*)

Dauer des objektiven Ansprechens(Monate)

Anzahl Patienten mit OR 120 173

Medianes 95-%-KI 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8)

OS (overall survival): Gesamtüberleben; PFS (progression free survival): progressionsfreies Überleben; ORR(objective response rate): objektive Ansprechrate; OR (objective response): objektives Ansprechen; IRC(Independent Review Committee): unabhängiges Kontroll Komittee; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall

* Stratifiziert nach: geographischer Region (USA, Westeuropa, andere), Anzahl chemotherapeutischer

Vorbehandlungen gegen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Tumorerkrankung (0 - 1 vs. > 1) undviszerale bzw. nicht viszerale Erkrankung.

** Die Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (OS) wurde durchgeführt, nachdem 331 Ereignisse beobachtetwurden. Da die präspezifizierte Wirksamkeitsgrenze zu diesem Zeitpunkt überschritten war, wird diese Analyseals endgültige Analyse betrachtet.

Ein Behandlungserfolg war in der Subgruppe mit Patienten, die innerhalb von 6 Monaten nach

Abschluss der adjuvanten Therapie einen Rückfall erlitten und keine vorangegangene systemische

Krebstherapie im metastasierten Setting erhalten hatten, ersichtlich (n = 118); Hazard Ratios für PFSund OS lagen bei 0,51 (95-%-KI: 0,30; 0,85) bzw. 0,61 (95-%-KI: 0,32; 1,16). Das mediane PFS und

OS für die mit Trastuzumab emtansin behandelte Gruppe lag bei 10,8 Monaten bzw. bei nicht erreicht,verglichen mit 5,7 Monaten bzw. 27,9 Monaten in der Lapatinib plus Capecitabin-Gruppe.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für das vom IRC beurteilte progressionsfreie Überleben

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

In der Studie TDM4370g/BO21977 wurde bei der Mehrzahl der zuvor spezifizierten ausgewerteten

Subgruppen durchgängig ein Nutzen der Behandlung mit Trastuzumab emtansin festgestellt. Diesstützt die Robustheit des Gesamtergebnisses. In der Subgruppe der Patienten mit hormonrezeptor-negativer Erkrankung (n = 426) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS bei 0,56 (95-%-KI: 0,44;0,72) bzw. 0,75 (95-%-KI: 0,54; 1,03). In der Subgruppe der Patienten mit hormonrezeptor-positiver

Erkrankung (n = 545) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS bei 0,72 (95-%-KI: 0,58; 0,91) bzw.0,62 (95-%-KI: 0,46; 0,85).

In der Subgruppe der Patienten mit nicht messbarer Erkrankung (n = 205) lagen die Hazard Ratios für

PFS und OS basierend auf IRC-Bewertungen bei 0,91 (95-%-KI: 0,59; 1,42) bzw. 0,96 (95-%-KI:0,54; 1,68). Bei Patienten ≥ 65 Jahre (n = 138 über beide Behandlungsarme verteilt) lagen die Hazard

Ratios für PFS und OS bei 1,06 (95-%-KI: 0,68; 1,66) bzw. 1,05 (95-%-KI: 0,58; 1,91). Bei Patientenim Alter von 65 bis 74 Jahren (n = 113) lagen die Hazard Ratios für PFS und OS basierend auf IRC-

Bewertungen bei 0,88 (95-%-KI: 0,53; 1,45) bzw. 0,74 (95-%-KI: 0,37; 1,47). Für Patienten im Altervon 75 Jahren oder älter lagen die Hazard Ratios für PFS und OS basierend auf IRC-Bewertungen bei3,51 (95-%-KI: 1,22; 10,13) bzw. 3,45 (95-%-KI: 0,94; 12,65). Die Subgruppe der Patienten im Altervon 75 Jahren oder älter zeigte keinen Nutzen bezüglich PFS oder OS, aber war zu klein (n = 25), umdefinitive Schlussfolgerungen zu ziehen.

In der beschreibenden Nachbeobachtungsanalyse zum Gesamtüberleben lag die Hazard Ratio bei 0,75(95-%-KI: 0,64; 0,88). Die mediane Dauer des Gesamtüberlebens betrug im Trastuzumab emtansin

Arm 29,9 Monate verglichen mit 25,9 Monaten im Lapatinib plus Capecitabin Arm. Zum Zeitpunktder beschreibenden Nachbeobachtungsanalyse zum Gesamtüberleben hatten insgesamt 27,4 % der

Patienten aus dem Lapatinib plus Capecitabin Arm in den Trastuzumab emtansin Arm gewechselt. Ineiner Sensitivitätsanalyse, in der Patienten zum Zeitpunkt ihres Wechsels zensiert wurden, lag die

Hazard Ratio bei 0,69 (95-%-KI: 0,59; 0,82). Die Ergebnisse dieser beschreibenden

Nachbeobachtungsanalyse entsprechen denen der konfirmatorischen Analyse zum Gesamtüberleben.

TDM4450g

In dieser randomisierten, multizentrischen offenen Phase-II-Studie wurde die Wirkung von

Trastuzumab emtansin im Vergleich zu Trastuzumab plus Docetaxel bei Patienten mit HER2-positivem MBC untersucht, die keine vorangegangene Chemotherapie zur Behandlung einermetastasierten Erkrankung erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert entweder

Trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg intravenös alle 3 Wochen (n = 67) oder Trastuzumab als Initialdosisvon 8 mg/kg intravenös, gefolgt von 6 mg/kg intravenös alle 3 Wochen plus Docetaxel75 mg/m2 - 100 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n = 70).

Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Im Armmit Trastuzumab plus Docetaxel betrug das mediane PFS 9,2 Monate und im Arm mit Trastuzumabemtansin 14,2 Monate (Hazard Ratio 0,59; p = 0,035). Die mediane Beobachtungszeit lag in beiden

Armen bei etwa 14 Monaten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) betrug58,0 % mit Trastuzumab plus Docetaxel und 64,2 % mit Trastuzumab emtansin. Die mediane

Ansprechdauer wurde mit Trastuzumab emtansin nicht erreicht, während sie im Kontrollarm9,5 Monate betrug.

TDM4374g

In dieser einarmigen offenen Phase-II-Studie wurde die Wirkung von Trastuzumab emtansin bei

Patienten mit HER2-positivem unheilbarem LABC oder MBC untersucht. Alle Patienten hatten einevorangegangene gegen HER2 gerichtete Behandlung (Trastuzumab und Lapatinib) und eine

Chemotherapie (Anthrazyklin, Taxan und Capecitabin) im neoadjuvanten, adjuvanten, lokalfortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten. Die mediane Zahl der Krebsmedikamente, diedie Patienten in einer dieser Phasen erhalten hatten, betrug 8,5 (Bandbreite 5 - 19) und immetastasierten Setting lag sie bei 7,0 (Bandbreite 3 - 17). Dabei wurden alle zur Behandlung von

Brustkrebs vorgesehenen Arzneimittel berücksichtigt.

Die Patienten (n = 110) erhielten alle 3 Wochen 3,6 mg/kg Trastuzumab emtansin intravenös bis zur

Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Die wichtigsten Wirksamkeitsparameter waren ORR, basierend auf einer unabhängigenradiologischen Beurteilung, sowie die Dauer des objektiven Ansprechens. Die ORR betrug 32,7 %(95-%-KI: 24,1; 42,1) n = 36 Patienten mit Ansprechen, sowohl nach der Beurteilung des IRC als auchder des Prüfarztes. Die mediane Ansprechdauer durch das IRC wurde nicht erreicht (95-%-KI,4,6 Monate bis nicht abschätzbar).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trastuzumab emtansin eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei

Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die populationspharmakokinetische Analyse lässt auf keinen Unterschied bezüglich der Trastuzumab-

Emtansin-Exposition, basierend auf dem Krankheitsstatus (adjuvantes vs. metastasiertes Setting),schließen.

Trastuzumab emtansin wird intravenös verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der

Anwendung durchgeführt.

Patienten in der Studie TDM4370g/BO21977 und in der Studie BO29738, die alle 3 Wochen3,6 mg/kg Trastuzumab emtansin intravenös erhielten, hatten in Zyklus 1 eine mittlere maximale

Serumkonzentration (Cmax) von Trastuzumab emtansin von 83,4 (± 16,5) µg/ml bzw. 72,6(± 24,3) µg/ml. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse nach intravenöser

Anwendung betrug das zentrale Verteilungsvolumen von Trastuzumab emtansin 3,13 l und entsprachin etwa dem Plasmavolumen.

Biotransformation (Trastuzumab emtansin und DM1)

Es wird angenommen, dass Trastuzumab emtansin einer Dekonjugation und einem Katabolismusdurch proteolytischen Abbau in Zelllysosomen unterliegt.

In-vitro-Studien zum Metabolismus in humanen Lebermikrosomen lassen darauf schließen, dass

DM1, ein 'Small Molecule“-Bestandteil von Trastuzumab emtansin, hauptsächlich über CYP3A4 undin geringerem Maße über CYP3A5 verstoffwechselt wird. DM1 hat in vitro keine bedeutenden

CYP450-Enzyme inhibiert. Im menschlichen Plasma waren die Trastuzumab-Emtansin-Katabolite

MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 und DM1 nur in niedrigen Konzentrationen festzustellen. In vitro erwiessich DM1 als Substrat des P-Glycoproteins (P-gp).

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (PK) betrug die Clearance von

Trastuzumab emtansin nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab emtansin bei Patienten mit

HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs 0,68 l/Tag und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) etwa4 Tage. Nach wiederholter Anwendung als intravenöse Infusion alle 3 Wochen wurde keine

Akkumulation von Trastuzumab emtansin festgestellt.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden Körpergewicht, Albumin,

Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen nach RECIST-Kriterien (Response Evaluation

Criteria In Solid Tumors), Abtrennung der extrazellulären Domäne von HER2 (extracellular domain,

ECD), Ausgangskonzentrationen von Trastuzumab und Aspartataminotransferase (AST) als statistischsignifikante Kovariaten für die pharmakokinetischen Parameter von Trastuzumab emtansinidentifiziert. Die Größenordnung des Effekts dieser Kovariaten auf die Exposition mit Trastuzumabemtansin lässt jedoch darauf schließen, dass diese Kovariaten wahrscheinlich keinen klinischbedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Trastuzumab emtansin haben. Zusätzlich zeigtenexplorative Analysen, dass der Einfluss von Kovariaten (z. B. Nierenfunktion, Ethnie und Alter) aufdie Pharmakokinetik von Trastuzumab und DM1 begrenzt und klinisch nicht relevant war. Inpräklinischen Studien wurden die Katabolite von Trastuzumab emtansin, einschließlich DM1, Lys-

MCC-DM1 und MCC-DM1, hauptsächlich biliär ausgeschieden, während die Ausscheidung im Urinminimal war.

Trastuzumab emtansin zeigte bei intravenöser Anwendung alle 3 Wochen bei allen Dosierungen von2,4 mg/kg bis 4,8 mg/kg eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, die Dosen unter oder gleich1,2 mg/kg erhalten hatten, verlief die Clearance schneller.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Trastuzumab emtansin hat. Bezüglich der Pharmakokinetik von Trastuzumabemtansin wurde kein Unterschied zwischen Patienten < 65 Jahren (n = 577), Patienten im Alter von65 - 75 Jahren (n = 78) und Patienten > 75 Jahren (n = 16) festgestellt.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde keine formale Pharmakokinetik(PK)-Studiedurchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Kreatininclearance die

Pharmakokinetik von Trastuzumab emtansin nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Trastuzumabemtansin war bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance CLcr 60 ml/min bis 89 ml/min, n = 254)oder mäßiger (CLcr 30 ml/min bis 59 ml/min, n = 53) Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Für Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min) liegen nur begrenzte pharmakokinetische

Daten vor (n = 1), daher können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die Leber ist ein primäres Organ für die Elimination von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten.

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab emtansin und DM1-enthaltenden Kataboliten wurde nach

Gabe von 3,6 mg/kg Trastuzumab emtansin bei Patienten mit metastasiertem HER2+ Brustkrebs mitnormaler Leberfunktion (n = 10), mit leichter (Child-Pugh A; n = 10) und mäßiger (Child-Pugh B;n = 8) Leberfunktionsstörung untersucht.

- Die Plasmakonzentrationen von DM1 und DM1-enthaltenden Kataboliten (Lys-MCC-DM1und MCC-DM1) waren niedrig und bei Patienten mit und ohne Leberfunktionsstörung vergleichbar.

- Die systemischen Expositionen (AUC) von Trastuzumab emtansin lagen im Zyklus 1 bei

Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung ca. 38 % bzw. 67 % unter denen von

Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Expositionen von Trastuzumab emtansin (AUC) im

Zyklus 3 lagen nach wiederholter Gabe bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörunginnerhalb des Bereichs, der bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtet wurde.

Es wurde keine formale Pharmakokinetik-Studie durchgeführt und populationspharmakokinetische

Daten von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nichtgesammelt.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die ethnische Zugehörigkeit offenbar keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab emtansin hat. Da die meisten der in klinischen

Studien mit Trastuzumab emtansin behandelten Patienten Frauen waren, wurde der Einfluss des

Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab emtansin nicht formal bestimmt.

Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren

Eine Verabreichung von Trastuzumab emtansin in einer Dosierung von bis zu 20 mg/kg bzw.10 mg/kg, was bei beiden Tierarten 2 040 Mikrogramm DM1/m² gleichkommt und ungefähr derklinischen Dosis von Trastuzumab emtansin bei Patienten entspricht, wurde von Ratten und Affen gutvertragen. In den GLP (good laboratory practice)-Toxizitätsstudien wurden partiell oder vollständigreversible, dosisabhängige Toxizitäten in beiden Tiermodellen identifiziert, mit Ausnahme vonirreversibler, peripherer, axonaler Toxizität (nur bei Affen in Dosen von ≥ 10 mg/kg beobachtet) und

Toxizität in Bezug auf die Fortpflanzungsorgane (nur bei Ratten in Dosen von 60 mg/kg beobachtet).

Die wesentlichen Toxizitäten betrafen bei Ratten und Affen jeweils die Leber(Leberenzymerhöhungen) bei ≥ 20 mg/kg bzw. ≥ 10 mg/kg, das Knochenmark (verringerte

Thrombozyten- und Leukozytenzahl)/hämatologisch bei ≥ 20 mg/kg bzw. ≥ 10 mg/kg und dielymphatischen Organe bei ≥ 20 mg/kg bzw. ≥ 3 mg/kg.

In einem In-vivo-Mikronukleus-Test an Knochenmark von Ratten waren Einzeldosen von DM1aneugen und klastogen bei Expositionen, die mit mittleren maximalen DM1-Konzentrationenvergleichbar waren, die bei Menschen gemessen wurden, denen Trastuzumab emtansin verabreichtwurde. DM1 war in einem In-vitro-Test zur bakteriellen reversen Mutation (Ames) nicht mutagen.

Beeinträchtigung der Fertilität und Teratogenität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Tieren durchgeführt, um die Auswirkung von Trastuzumabemtansin zu bewerten. Auf der Grundlage der Ergebnisse allgemeiner Studien zur Toxizität sindjedoch Nebenwirkungen in Bezug auf die Fertilität zu erwarten.

Mit Trastuzumab emtansin wurden keine speziellen Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei

Tieren durchgeführt. Im klinischen Setting wurde eine Entwicklungstoxizität von Trastuzumabfestgestellt, obwohl diese im präklinischen Studienprogramm nicht vorhergesagt wurde. Zudem wurdein präklinischen Studien eine Entwicklungstoxizität von Maytansin nachgewiesen, was daraufschließen lässt, dass DM1, der mikrotubulihemmende zytotoxische Maytansinoid-Bestandteil in

Trastuzumab emtansin, ähnlich teratogen und potenziell embryotoxisch ist.

Bernsteinsäure

Natriumhydroxid

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Glucose-Lösung (5 %) darf nicht zur Zubereitung oder Verdünnung verwendet werden, da dies eine

Aggregation des Proteins hervorruft.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Zubereitete Lösung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität der zubereiteten Lösung wurde für bis zu24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht soll das Arzneimittel sofortverwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, können die Durchstechflaschen mitzubereiteter Lösung bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden, sofern die Zubereitungunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde. Nach diesem

Zeitraum muss die Lösung verworfen werden.

Die mit Natriumchloridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Natriumchloridinfusionslösung4,5 mg/ml (0,45 %) zubereitete, in Infusionsbeuteln verdünnte Lösung von Kadcyla ist bis zu24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C stabil, sofern sie unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen zubereitet wurde. Bei Aufbewahrung nach Verdünnung mit 0,9%iger

Natriumchloridlösung können Partikel beobachtet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Zubereitung und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Kadcyla 100 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Kadcyla ist erhältlich in 15 ml (100 mg) Durchstechflaschen Glasart I, verschlossen mit einem grauen

Butylgummistopfen, der mit Fluorharzlaminat beschichtet und mit einem Aluminiumsiegel mit einemweißen Flip-off-Deckel aus Kunststoff versehen ist.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Kadcyla 160 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats

Kadcyla ist erhältlich in 20 ml (160 mg) Durchstechflaschen Glasart I, verschlossen mit einem grauen

Butylgummistopfen, der mit Fluorharzlaminat beschichtet und mit einem Aluminiumsiegel mit einemvioletten Flip-off-Deckel aus Kunststoff versehen ist.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Verwenden Sie eine geeignete aseptische Technik. Verwenden Sie geeignete Verfahren zur

Zubereitung von Chemotherapeutika.

Die zubereitete Lösung von Kadcyla sollte in Polyvinylchlorid- (PVC) oder latexfreien PVC-freien

Polyolefin-Infusionsbeuteln verdünnt werden.

Die Anwendung eines 0,20- oder 0,22-Mikron-In-line-Filters aus Polyethersulfon (PES) ist für die

Infusion erforderlich, wenn das Infusionslösungskonzentrat mit Natriumchloridinfusionslösung9 mg/ml (0,9 %) verdünnt wird.

Um Fehler bei der Behandlung mit dem Arzneimittel zu vermeiden, ist es wichtig, dass die Etikettender Durchstechflaschen überprüft werden, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, daszubereitet werden soll, um Kadcyla (Trastuzumab emtansin) handelt und nicht um ein anderes

Arzneimittel, das Trastuzumab enthält (z. B. Trastuzumab oder Trastuzumab Deruxtecan).

Anweisungen zur Zubereitung

* 100-mg-Durchstechflasche Trastuzumab emtansin: Injizieren Sie mit einer sterilen Spritzelangsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche.

* 160-mg-Durchstechflasche Trastuzumab emtansin: Injizieren Sie mit einer sterilen Spritzelangsam 8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche.

* Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis der Inhalt vollständig aufgelöst ist. Nichtschütteln.

Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüftwerden. Die zubereitete Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln und klar bis leicht opaleszent sein.

Die Farbe der zubereiteten Lösung soll farblos bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn diezubereitete Lösung sichtbare Partikel enthält oder eine Trübung oder Verfärbung aufweist.

Bestimmen Sie das erforderliche Volumen der zubereiteten Lösung auf der Basis einer Dosis von3,6 mg Trastuzumab emtansin/kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2):

Volumen (ml) = Zu verabreichende Gesamtdosis (Körpergewicht [kg] x Dosis [mg/kg])20 (mg/ml, Konzentration der zubereiteten Lösung)

Ziehen Sie die richtige Menge der Lösung aus der Durchstechflasche auf und geben Sie diese in einen

Infusionsbeutel mit 250 ml Natriumchloridinfusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) oder

Natriumchloridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Glukoselösung (5 %) darf nicht verwendet werden(siehe Abschnitt 6.2). Natriumchloridinfusionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) kann ohne einen 0,20- oder0,22-Mikron-In-line-Filter aus Polyethersulfon (PES) verwendet werden. Wenn

Natriumchloridinfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verwendet wird, muss ein 0,20- oder 0,22-Mikron-In-line-Filter verwendet werden. Nach Zubereitung der Infusionslösung sollte diese sofort verabreichtwerden. Die Infusionslösung während der Aufbewahrung nicht einfrieren oder schütteln.

Das zubereitete Arzneimittel enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zum einmaligen Gebrauchbestimmt. Verwerfen Sie nicht verwendetes Arzneimittel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.