JYLAMVO 2mg / ml soluție orală prospect medicament

Jylamvo 2 mg/ml soluție orală

Un ml de soluție conține metotrexat 2 mg.

Un ml de soluție conține 2 mg metil hidroxibenzoat (ca sare de sodiu) și 0,2 mg etil hidroxibenzoat.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție orală.

Soluție limpede, de culoare galbenă.

Jylamvo este utilizat pentru următoarele indicații:

În bolile reumatologice și dermatologice

* Poliartrită reumatoidă activă la pacienți adulți.

* Forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică (AJI) severă, activă, la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste, în cazul în care răspunsul la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat.

* Psoriazis sever, refractar la tratament și invalidant, care nu răspunde suficient la alte forme de tratament, cum sunt fototerapia, terapia cu psoraleni și radiații ultraviolete A (PUVA) și cu retinoizi, precum și artrita psoriazică severă la pacienți adulți.

În oncologie

* Tratament de întreținere în caz de leucemie limfoblastică acută (LLA) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste

Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat.

Boli reumatologice și dermatologice

Avertisment important referitor la doza de Jylamvo (metotrexat)

În tratamentul bolilor reumatologice sau dermatologice, Jylamvo (metotrexat) trebuie administrat doar o dată pe săptămână. Erorile cu privire la doze și scheme terapeutice în utilizarea Jylamvo (metotrexat) pot avea ca efect reacții adverse grave, inclusiv decesul. Vă rugăm să citiți foarte atent această secțiune din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Medicul prescriptor trebuie să se asigure că pacienții sau persoanele care au grijă de pacienți vor putea respecta schema de administrare o dată pe săptămână.

Medicul care prescrie acest medicament trebuie să specifice în prescripție ziua administrării.

Doza și durata tratamentului sunt determinate individual, în funcție de tabloul clinic al pacientului și de tolerabilitatea la metotrexat. Tratamentul poliartritei reumatoide active, AJI severe, psoriazisului sever și artritei psoriazice severe constituie un tratament de durată.

Nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg (12,5 ml). Dozele mai mari de 20 mg (10 ml)/săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresia măduvei osoase.

Este indicată și administrarea concomitentă de suplimente de acid folic 5 mg, de două ori pe săptămână (în afară de ziua administrării).

Doza la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă

Doza inițială recomandată este de 7,5 mg (3,75 ml) metotrexat o dată pe săptămână.

În funcție de gradul individual de activitate a bolii și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută treptat cu câte 2,5 mg (1,25 ml) pe săptămână.

Răspunsul la tratament este de așteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni.

După obținerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat, până la cea mai mică doză de întreținere eficace posibilă.

Simptomele pot reveni după întreruperea tratamentului.

Doza la copiii și adolescenții cu forme poliartritice de artrită juvenilă idiopatică

Pacienții cu AJI trebuie trimiși întotdeauna la o unitate de reumatologie specializată în tratamentul copiilor/adolescenților.

Doza recomandată este 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² suprafață corporală (SC) per săptămână. În tratamentul cazurilor refractare, doza săptămânală poate fi crescută până la 20 mg (10 ml)/m² SC per săptămână. Cu toate acestea, în cazul creșterii dozei, se recomandă o frecvență mai mare de monitorizare.

Dozele la adulții cu forme severe de psoriazis și pacienții adulți cu artrită psoriazică

Se recomandă administrarea unei doze-test de 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml) cu o săptămână înainte de inițierea tratamentului, pentru a detecta reacțiile adverse care apar precoce. Dacă, după o săptămână, rezultatele testelor de laborator corespunzătoare au valori normale, tratamentul poate fi inițiat. Doza inițială recomandată este de 7,5 mg (3,75 ml) metotrexat o dată pe săptămână. Doza trebuie mărită treptat dar, în general, nu trebuie depășită o doză săptămânală de 25 mg de metotrexat. Doza uzuală este de 10 mg-25 mg (5 ml-12,5 ml), administrată o dată pe săptămână. Dozele care depășesc 20 mg (10 ml) pe săptămână pot fi asociate cu o creștere semnificativă a toxicității, în special cu supresia măduvei osoase.

În general, răspunsul la tratament este de așteptat să apară după aproximativ 4-8 săptămâni. După obținerea rezultatului terapeutic dorit, doza trebuie redusă treptat, până la cea mai mică doză de întreținere eficace posibilă.

Oncologie

Doza pentru leucemie limfoblastică acută

Metotrexatul în doză mică este utilizat în tratamentul de întreținere pentru LLA la copii cu vârsta de 3 ani și peste, adolescenți și adulți în cadrul unor protocoale complexe în asociere cu alte medicamente citostatice. Tratamentul trebuie să respecte protocoalele actuale de tratament.

Dozele unice uzuale acceptate au valori cuprinse în intervalul 20-40 mg (10-20 ml)/m² suprafață corporală.

Dacă metotrexatul este administrat în asociere cu scheme de chimioterapie, doza trebuie să țină cont de orice toxicitate de suprapunere cu cele ale celorlalte medicamente din schema chimioterapică.

Dozele mai mari trebuie administrate parenteral.

Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție la pacienții copii și adolescenți. Tratamentul trebuie să urmeze protocoalele de terapie pentru copii și adolescenți publicate curent (vezi pct. 4.4).

Dozele se bazează, de regulă, pe suprafața corporală a pacientului și tratamentul de întreținere reprezintă un tratament pe termen lung.

Metotrexatul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Doza trebuie ajustată după cum urmează la pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică, psoriazis și artrită psoriazică. De asemenea, pentru indicația oncologică, trebuie să se aplice recomandările din protocoalele publicate.

Clearance-ul creatininei % din doza de administrat (ml/min) >60 100 30- 59 50 <30 Jylamvo nu trebuie utilizat.

Metotrexatul trebuie administrat doar cu cea mai mare precauție sau deloc la pacienți cu afecțiune hepatică existentă sau anterioară semnificativă, în special dacă este cauzată de alcool. Dacă valorile bilirubinemiei sunt >5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotrexatul este contraindicat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani, deoarece nu sunt disponibile date suficiente privind eficacitatea și siguranța la această grupă de pacienți.

Reducerea dozelor trebuie luată în considerare la pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) din cauza funcției hepatice și renale reduse, precum și a rezervelor reduse de acid folic care apar odată cu creșterea vârstei. În plus, se recomandă monitorizarea strictă a pacienților, pentru a observa semnele precoce posibile de toxicitate (vezi pct. 4.4, 4.5, pct. 4.8 și 5.2).

Pacienți cu acumulări patologice de lichid (efuziune pleurală, ascită)

Întrucât timpul de înjumătățire plasmatică al metotrexatului poate fi prelungit de patru ori la pacienți cu acumulări patologice de lichid, poate fi necesar să se reducă doza și, în unele cazuri, chiar să se întrerupă administrarea metotrexatului (vezi pct. 4.4 și 5.2). Procentul de reducere a dozei trebuie decis de la caz la caz.

Jylamvo este numai pentru uz oral.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Soluția este livrată gata de utilizare și trebuie înghițită cu apă, pentru a elimina orice resturi de metotrexat din cavitatea bucală.

Este livrată o seringă dozată pentru administrare orală, cu capacitatea de 10 ml, pentru măsurarea precisă a dozei prescrise (vezi Prospectul).

În cazul în care administrarea orală nu este eficace, este indicată trecerea la forma farmaceutică cu administrare parenterală. Aceasta se poate face prin utilizarea de metotrexat sub forma farmaceutică cu administrare intramusculară sau subcutanată și se recomandă la pacienți care prezintă absorbție inadecvată a formei farmaceutice de metotrexat cu administrare orală sau care nu tolerează bine administrarea orală.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

* Insuficiență hepatică (valorile bilirubinemiei sunt >5 mg/dl [85,5 µmol/l], vezi pct. 4.2)

* Abuz de alcool

* Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, vezi pct. 4.2)

* Tulburări sanguine preexistente, cum sunt hipoplazie a măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie sau anemie semnificativă

* Imunodeficiență

* Infecții severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza și infecția cu HIV

* Stomatite, ulcere ale cavității bucale și ulcere gastrointestinale active

* Alăptare (vezi pct. 4.6)

* Vaccinare concomitentă cu vaccinuri cu virusuri vii

Contraindicații suplimentare pentru indicații non-oncologice

* Sarcină (vezi pct. 4.6)

Soluția orală conține metotrexat 2 mg în fiecare ml de soluție; scala de pe seringa dozatoare este exprimată în ml, nu în mg; trebuie luate măsuri de precauție pentru a se prescrie corect volumul dozei. Pacienții cu boli reumatologice sau dermatologice trebuie informați în mod clar că tratamentul trebuie utilizat doar o dată pe săptămână și nu zilnic. Utilizarea incorectă a metotrexatului poate duce la reacții adverse severe și chiar letale. Personalul medical și pacienții trebuie instruiți clar.

Medicul care prescrie acest medicament trebuie să specifice în prescripție ziua administrării.

Medicul care prescrie acest medicament trebuie să se asigure că pacienții înțeleg faptul că Jylamvo (metotrexat) trebuie administrat doar o dată pe săptămână.

Pacienții trebuie instruiți cu privire la importanța respectării administrării o dată pe săptămână.

Pacienții trebuie monitorizați corespunzător în timpul tratamentului, astfel încât indiciile unor posibile efecte toxice sau reacții adverse să poată fi detectate și evaluate cu minimă întârziere.

Prin urmare, metotrexatul trebuie administrat doar de sau sub supravegherea medicilor ale căror cunoștințe și experiență includ tratamentul cu antimetaboliți.

Monitorizarea strictă este indicată în special după radioterapie anterioară (în special la nivelul pelvisului), în caz de insuficiență funcțională a sistemului hematopoietic (de exemplu după radioterapie sau chimioterapie anterioară), stare generală afectată, precum și la pacienți foarte vârstnici și copii foarte mici.

Din cauza posibilității unor reacții toxice severe sau chiar letale, pacienții trebuie informați în detaliu de către medicul curant cu privire la riscurile implicate (inclusiv semne și simptome precoce de toxicitate) și la măsurile de siguranță recomandate. Pacienții trebuie informați că trebuie să anunțe imediat medicul dacă apar orice simptome de supradozaj și că simptomele de supradozaj trebuie monitorizate (inclusiv prin analize de laborator regulate).

Administrarea de doze mai mari de 20 mg (10 ml)/săptămână poate fi asociată cu o creștere semnificativă a toxicității, în special supresie a măduvei osoase.

Din cauza excreției întârziate a metotrexatului la pacienții cu insuficiență renală, aceștia trebuie tratați cu precauție deosebită și doar cu doze mici de metotrexat (vezi pct. 4.2).

Metotrexatul trebuie utilizat doar cu mare precauție sau deloc la pacienți cu afecțiune hepatică semnificativă, în special dacă este/a fost cauzată de alcool.

S-a raportat că metotrexatul a cauzat afectarea fertilității, oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree la om în timpul tratamentului și pe o scurtă perioadă după încetarea acestuia, afectând spermatogeneza și ovogeneza în timpul perioadei de administrare - efecte care par a fi reversibile la întreruperea tratamentului.

Teratogenitate - Riscul asupra funcției de reproducere

S-a raportat că metotrexatul cauzează la om embriotoxicitate, avort și malformații ale fătului. Prin urmare, aspectele privind efectele posibile asupra reproducerii, avortul și malformațiile congenitale trebuie discutate cu pacientele aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.6).

Pentru alte indicații decât cele oncologice, absența sarcinii trebuie confirmată înainte de administrarea

Jylamvo. În cazul tratamentului femeilor aflate la vârsta fertilă, măsurile de contracepție eficace trebuie utilizate în timpul tratamentului și timp de cel puțin șase luni după acesta.

Pentru recomandări privind contracepția la bărbați, vezi pct. 4.6.

Examene și măsuri de siguranță recomandate

Înainte de începerea sau de reluarea tratamentului după o perioadă de recuperare

Hemoleucograma cu formula leucocitară diferențială și numărul de trombocite, enzimele hepatice, albumina serică, radioscopie toracică și alte examene ale funcției renale. Dacă este indicat clinic, tuberculoza și hepatitele B și C trebuie excluse.

Analizele următoare trebuie efectuate săptămânal în primele două săptămâni, apoi o dată la două săptămâni timp de o lună; apoi, în funcție de numărul de leucocite și de stabilitatea pacientului, cel puțin o dată pe lună, în următoarele șase luni și ulterior cel puțin o dată la trei luni.

În cazul creșterii dozei, trebuie avută în vedere o frecvență mai mare de monitorizare. În special pacienții vârstnici trebuie monitorizați, la intervale de timp scurte, pentru depistarea semnelor precoce de toxicitate (vezi pct. 4.2).

- Examinarea gurii și gâtului pentru depistarea de modificări ale mucoasei.

- Hemoleucograma cu formula leucocitară diferențială și număr trombocite. Supresia hematopoiezei din cauza administrării de metotrexat poate apărea brusc și la doze aparent sigure. Orice scădere marcată a numărului de leucocite sau trombocite impune întreruperea imediată a tratamentului și terapie de susținere adecvată. Pacienții trebuie încurajați să raporteze medicului lor toate indiciile și simptomele care sugerează infecția. La pacienții tratați concomitent cu medicamente hematotoxice (de exemplu leflunomidă), hemoleucograma și trombocitele trebuie monitorizate cu atenție.

- Analize ale funcției hepatice

Tratamentul nu trebuie inițiat sau trebuie întrerupt dacă există rezultate anormale persistente sau semnificative la testele funcției hepatice, ale altor investigații non-invazive pentru fibroza hepatică sau ale biopsiilor hepatice.

Creșterile tranzitorii ale transaminazelor până la de două sau trei ori față de limita superioară a normalului au fost raportate la pacienți cu o frecvență de 13-20 %. Creșterea persistentă a enzimelor hepatice și/sau o scădere a albuminei serice pot indica hepatotoxicitate severă. În cazul unei creșteri persistente a enzimelor hepatice, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Modificările histologice, fibroza și, mai rar, ciroza hepatică pot să nu fie precedate de valori anormale ale analizelor funcției hepatice. Există situații în evoluția cirozei în care transaminazele sunt normale. Prin urmare, trebuie luate în considerare metode noninvazive de diagnostic pentru monitorizarea stării ficatului, în plus față de analizele funcției hepatice.

Biopsia hepatică trebuie luată în considerare pentru fiecare caz în parte, avându-se în vedere comorbiditățile pacientului, antecedentele medicale și riscurile legate de biopsie. Factorii de risc pentru hepatotoxicitate includ consumul excesiv de alcool în antecedente, creșterea persistentă a enzimelor hepatice, antecedentele de afecțiune hepatică, antecedentele familiale de afecțiuni hepatice ereditare, diabet zaharat, obezitate, consumul de medicamente sau substanțe chimice hepatotoxice în antecedente și tratamentul prelungit cu metotrexat.

Nu trebuie administrate alte medicamente hepatotoxice în cursul tratamentului cu metotrexat decât dacă este în mod clar necesar. Consumul de alcool trebuie evitat (vezi pct. 4.3 și 4.5). Este necesară o monitorizare mai strictă a enzimelor hepatice la pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente hepatotoxice.

Se recomandă precauție specială la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent, deoarece în timpul tratamentului cu metotrexat, ciroza hepatică s-a dezvoltat în cazuri izolate, fără nicio creștere a transaminazelor.

- Funcția renală trebuie monitorizată prin examene ale funcției renale și analize ale urinei. Dacă valorile creatininei serice sunt crescute, doza trebuie redusă. Dacă clearance-ul creatininei este sub 30 ml/min, nu trebuie administrat tratamentul cu metotrexat (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Tratamentul cu doze moderate și mari de metotrexat nu trebuie inițiat la valori ale pH-ului urinar sub 7,0. Alcalinizarea urinei trebuie testată prin monitorizarea repetată a pH-ului (valoare mai mare sau egală cu 6,8) cel puțin în primele 24 de ore după ce se începe administrarea metotrexatului.

- Examenul aparatului respirator - pacienții trebuie monitorizați pentru simptome de dereglare a funcției pulmonare și trebuie efectuate examene ale funcției pulmonare dacă este necesar.

Simptomele legate de plămâni (în special tusea seacă, neproductivă) sau manifestările de pneumonită nespecifică care apar în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi un indiciu de leziuni potențial periculoase și necesită întreruperea tratamentului și monitorizare atentă. Deși tabloul clinic este variabil, pacienții cu boli pulmonare induse de metotrexat prezintă, de regulă, febră, tuse, dispnee sau hipoxemie. Trebuie efectuată o radiografie toracică pentru a se putea exclude o infecție. Poate interveni pneumonia interstițială acută sau cronică, adesea în asociere cu eozinofilia sanguină, fiind raportate cazuri de deces. Pacienții trebuie informați în legătură cu riscurile de pneumonie și sfătuiți să contacteze imediat medicul dacă se confruntă cu tuse persistentă sau dispnee persistentă.

În plus, s-au raportat cazuri de hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare asociate tratamentului cu metotrexat utilizat în indicații reumatologice și conexe. Acest eveniment poate fi asociat, de asemenea, cu vasculită și alte comorbidități. Atunci când se suspectează prezența unei hemoragii pulmonare alveolare se va avea în vedere efectuarea unor investigații prompte, în vederea confirmării diagnosticului.

Administrarea metotrexatului trebuie întreruptă la pacienții cu simptome pulmonare și trebuie efectuat imediat un examen (inclusiv radiografie toracică) pentru a exclude infecția și tumorile.

Dacă se suspectează o boală pulmonară indusă de metotrexat, trebuie inițiat tratamentul cu corticosteroizi și nu trebuie reluat tratamentul cu metotrexat.

Simptomele pulmonare necesită o diagnosticare rapidă și întreruperea terapiei cu metotrexat.

Bolile pulmonare induse de metotrexat, cum sunt pneumonitele, pot interveni acut și oricând în timpul tratamentului, nu sunt întotdeauna complet reversibile și au fost deja observate la toate dozele (inclusiv doze mici de 7,5 mg (3,75 ml)/săptămână).

Infecțiile oportuniste se pot produce în timpul tratamentului cu metotrexat, inclusiv pneumonia cu Pneumocystis jiroveci, care poate avea și o evoluție letală. Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare, trebuie luată în considerare posibilitatea pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci.

Este necesară o precauție specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată.

O precauție deosebită este necesară, de asemenea, în prezența unor infecții cronice inactive (de exemplu herpes zoster, tuberculoză, hepatită B sau C) deoarece este posibil să se producă activarea acestor infecții.

Insuficiență renală și pacienți cu risc de insuficiență renală

Întrucât metotrexatul se elimină prin rinichi, se așteaptă să apară concentrații plasmatice crescute în caz de insuficiență renală, fapt ce poate duce la reacții adverse severe.

Dacă există posibilitatea de insuficiență renală (de exemplu la pacienți vârstnici), monitorizarea trebuie să aibă loc la intervale mai scurte. Aceasta se aplică în special în cazul în care sunt administrate concomitent medicamente care influențează eliminarea metotrexatului, cauzează afectare renală (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau care pot duce la insuficiență a hematopoiezei.

Dacă sunt prezenți factori de risc, de exemplu tulburări ale funcției renale, inclusiv insuficiență renală ușoară, nu este recomandată administrarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. De asemenea, deshidratarea poate intensifica toxicitatea metotrexatului. (Vezi monitorizarea funcției renale)

Din cauza efectului asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica răspunsul la vaccinări și rezultatele la testele imunologice. Nu trebuie administrate concomitent vaccinuri care conțin virusuri vii.

Limfoame maligne

Limfoamele maligne pot apărea la pacienți cărora li s-a administrat o doză redusă de metotrexat, caz în care terapia trebuie întreruptă. Dacă limfoamele nu regresează spontan, trebuie inițiat tratament citotoxic.

Efuziuni pleurale sau ascite

Efuziunile pleurale și ascitele trebuie drenate înainte de inițierea tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.2).

Afecțiuni care cauzează deshidratare, de exemplu vărsături, diaree sau stomatită

Afecțiunile care cauzează deshidratarea, de exemplu vărsăturile, diareea sau stomatita, pot mări toxicitatea, din cauza concentrațiilor plasmatice crescute de substanțe active. În acest caz, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt, până la dispariția simptomelor.

Este important să se determine orice creștere a concentrațiilor plasmatice ale substanței active în decurs de 48 de ore de la terapie, în caz contrar putând să apară toxicitatea ireversibilă indusă de metotrexat.

Diareea și stomatita ulcerativă pot fi indicii ale unor efecte toxice și necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar pot interveni enterita hemoragică și moartea prin perforarea intestinului.

La apariția hematemezei, a scaunelor de culoare neagră sau a sângelui în scaune, tratamentul trebuie întrerupt.

Administrare de suplimente de acid folic

Dacă apare toxicitatea acută indusă de metotrexat, pacienții pot necesita tratament cu acid folinic. La pacienții cu poliartrită reumatoidă sau psoriazis, administrarea de suplimente de acid folic sau acid folinic poate reduce toxicitatea metotrexatului, manifestată prin simptome gastro-intestinale, stomatită, alopecie și valori serice mari ale enzimelor hepatice.

Se recomandă verificarea concentrației plasmatice de vitamină B12 înainte de a începe administrarea de suplimente de acid folic, în special la adulții cu vârsta peste 50 de ani, deoarece aportul de acid folic poate masca un deficit de vitamina B12.

Vitamine

Preparatele cu vitamine sau alte medicamente care conțin acid folic, acid folinic sau derivatele lor pot reduce eficacitatea metotrexatului (vezi pct. 4.2 și 4.5).

La unele persoane care iau metotrexat a fost observată fotosensibilitate manifestată printr-o reacție de arsură solară mai intensă (vezi pct. 4.8). Expunerea la lumina solară puternică sau razele ultraviolete vor fi evitate dacă nu există o recomandare medicală. Pacienții vor utiliza protecție solară adecvată pentru a se feri de lumina solară intensă.

Dermatita indusă de radiații și arsura solară pot reapare în timpul terapiei cu metotrexat (reacții de revenire). Leziunile psoriazice se pot agrava în timpul tratamentului concomitent cu radiații UV și metotrexat.

Reacții cutanate severe, ocazional letale, inclusiv necroliză epidermică toxică (sindromul Lyell) sau sindrom Stevens-Johnson au fost raportate după administrarea de doze unice sau repetate de metotrexat.

Encefalopatie/leucoencefalopatie

Întrucât s-au produs cazuri de encefalopatie/leucoencefalopatie la pacienți cu neoplasm tratați cu metotrexat, aceasta nu se poate exclude nici la pacienții tratați pentru indicațiile non-oncologice.

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienți tratați cu metotrexat, în special în cazul administrării concomitente cu alte medicamente imunosupresoare. LMP poate fi letală și trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunocompromiși cu debut nou sau agravare a simptomelor neurologice.

Avertizări referitoare la excipienți

Acest medicament conține metil para-hidroxibenzoat (E219) și etil para-hidroxibenzoat (E214). Poate cauza reacții alergice (posibil întârziate).

Riscul de interacțiune între medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și metotrexat trebuie luat în considerare la pacienți tratați cu doză redusă de metotrexat, în special în cazul insuficienței funcției renale. Dacă este necesar un tratament asociat, trebuie monitorizate hemoleucograma și funcția renală.

Trebuie procedat cu precauție în cazul în care medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și metotrexatul se administreazăconcomitent în decurs de 24 de ore, deoarece în acest caz concentrațiile plasmatice de metotrexat pot să crească și, drept urmare, toxicitatea poate crește. Studiile la animale au arătat că administrarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv a acidului salicilic, a dus la o secreție tubulară renală redusă a metotrexatului și, în consecință, a potențat efectele sale toxice. Cu toate acestea, în cadrul unor teste clinice în care s-au administrat ca adjuvant medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și acid salicilic pacienților cu poliartrită reumatoidă nu s-a observat o creștere a incidenței reacțiilor adverse. Tratamentul poliartritei reumatoide cu astfel de medicamente poate fi continuat în timpul terapiei cu metotrexat în doză redusă, dar numai sub supraveghere medicală strictă.

Pacienții care utilizează medicamente potențial hepatotoxice în timpul tratamentului cu metotrexat (de exemplu leflunomidă, azatioprină, sulfasalazină și retinoizi) trebuie monitorizați atent pentru hepatotoxicitate crescută. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat (vezi pct. 4.4). Consumul regulat de alcool și administrarea suplimentară de medicamente hepatotoxice măresc probabilitatea unor reacții adverse hepatotoxice la metotrexat.

Administrarea suplimentară de medicamente hematotoxice mărește probabilitatea unor reacții adverse hematotoxice severe la metotrexat. Administrarea concomitentă a metamizolului și metotrexatului poate crește efectul toxic hematologic al metotrexatului, în special la pacienți vârstnici. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată.

Trebuie avute în vedere interacțiunile farmacocinetice între metotrexat, anticonvulsive (concentrații plasmatice reduse de metotrexat) și 5-fluoruracil (timp de înjumătățire plasmatică crescut al 5-fluoruracil).

Salicilații, fenilbutazona, difenilhidantoina (= fenitoina), barbituricele, tranchilizantele, contraceptivele orale, tetraciclinele, derivatele de amidopirină, sulfonamidele, diureticele tiazide, hipoglicemiantele cu administrare orală, doxorubicina și acidul p-aminobenzoic deplasează metotrexatul din legătura cu albumina serică și astfel măresc biodisponibilitatea și, prin urmare, toxicitatea (creștere indirectă a dozei).

Probenecidul și acizii organici slabi pot reduce, de asemenea, secreția tubulară a metotrexatului, cauzând și o creștere indirectă a dozei.

Antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina și cefalotina pot, în cazuri individuale, reduce clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot apărea concentrații plasmatice crescute de metotrexat, însoțite de toxicitate hematologică și gastrointestinală.

Antibioticele cu administrare orală, cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot interfera cu circulația enterohepatică, prin inhibarea florei intestinale sau suprimarea metabolismului bacterian.

În cazul unui tratament (anterior) cu medicamente care pot avea reacții adverse asupra măduvei osoase (de exemplu sulfamide, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamină), trebuie luată în considerare posibilitatea unor tulburări hematopoietice.

Terapia concomitentă cu medicamente care pot cauza deficit de acid folic (de exemplu sulfamide, trimetoprim/sulfametoxazol) poate duce la toxicitate crescută a metotrexatului. O atenție deosebită trebuie acordată în consecință pacienților cu deficit preexistent de acid folic.

Reciproc, administrarea concomitentă cu medicamente care conțin acid folinic sau preparate cu vitamine care conțin acid folic sau derivatele sale poate influența eficacitatea metotrexatului.

Administrarea asociată de metotrexat și sulfasalazină poate îmbunătăți efectul metotrexatului, deoarece sulfasalazina cauzează inhibarea sintezei acidului folic. Aceasta poate avea ca efect un risc crescut de reacții adverse, deși, în mai multe studii, acest lucru s-a observat numai în cazuri individuale.

Ciclosporina poate potența eficacitatea și toxicitatea metotrexatului. Există un risc de suprimare excesivă a imunității, cu risc de proliferare limfatică în cazul administrării concomitente.

Administrarea oxidului nitric potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folaților, ceea ce determină toxicitate crescută, cum sunt formele severe, imprevizibile de mielosupresie și stomatită și, în cazul administrării intratecale, neurotoxicitate crescută, severă și impredictibilă. Cu toate că acest efect poate fi redus prin administrarea folinatului de calciu, administrarea concomitentă a oxidului nitric și metotrexatului trebuie evitată.

Administrarea concomitentă de inhibitori ai pompei de protoni, cum sunt omeprazol sau pantoprazol, poate duce la interacțiuni: administrarea concomitentă a metotrexatului și omeprazolului a dus la eliminarea renală întârziată a metotrexatului. Într-un caz în care metotrexatul a fost administrat concomitent cu pantoprazol, eliminarea renală a metabolitului 7-hidroximetotrexat a fost inhibată și au apărut mialgia și tremorul.

Administrarea concomitentă de procarbazină în timpul terapiei cu doză mare de metotrexat crește riscul de afectare a funcției renale.

Consumul excesiv de băuturi care conțin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi cu cafeină, ceai negru) trebuie evitat în timpul terapiei cu metotrexat, deoarece efectul metotrexatului poate fi redus prin interacțiunea posibilă între metotrexat și metilxantină la nivelul receptorilor de adenozină.

Terapia concomitentă cu metotrexat și leflunomidă poate mări riscul de pancitopenie.

În special în cazul chirurgiei ortopedice, unde riscul de infecție este ridicat, terapia concomitentă cu metotrexat și medicamente imunomodulatoare trebuie administrată cu prudență.

Colestiramina poate mări eliminarea non-renală a metotrexatului, prin interferență cu circulația enterohepatică.

Posibilitatea unui clearance întârziat al metotrexatului trebuie luată în considerare în cazul administrării asociate cu alte medicamente citostatice.

Radioterapia în timpul utilizării metotrexatului poate mări riscul de necroză a țesutului moale sau oaselor.

Metotrexatul poate reduce clearance-ul teofilinei. Prin urmare, în timpul terapiei concomitente cu metotrexat trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de teofilină.

Administrarea concomitentă a mercaptopurinei și metotrexatului poate mări biodisponibilitatea mercaptopurinei, posibil ca rezultat al inhibării metabolizării mercaptopurinei.

Având în vedere posibilele sale efecte asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate induce înregistrarea de rezultate false în ceea ce privește eficacitatea vaccinurilor și valorile analizelor (proceduri imunologice pentru evaluarea reacției imunitare). În timpul terapiei cu metotrexat trebuie evitată vaccinarea concomitentă cu vaccinuri care conțin virusuri vii (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul terapiei cu metotrexat și trebuie să folosească metode eficace de contracepție în timpul tratamentului cu metotrexat și timp de cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4). Înainte de începerea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie informate cu privire la riscul de malformații asociate cu administrarea metotrexatului și trebuie exclusă cu certitudine posibilitatea unei sarcini, prin luarea măsurilor adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, în orice situație în care nu s-a utilizat nicio măsură de contracepție). Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite cu privire la prevenirea și planificarea sarcinii.

Nu se cunoaște dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. Metotrexatul s-a dovedit a fi genotoxic în studiile la animale, prin urmare riscul efectelor genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi complet exclus. Experiența clinică limitată nu indică un risc crescut de malformații sau avort în urma expunerii paterne la doze mici de metotrexate (sub 30 mg [15 ml]/săptămână). Pentru doze mai mari, datele existente nu sunt suficiente pentru estimarea riscului de malformații sau avort în urma expunerii paterne.

Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin activi sexual sau partenerelor acestora li se recomandă să utilizeze măsuri adecvate de contracepție în timpul tratamentului pacienților de sex masculin și timp de 3 luni după întreruperea administrării metotrexatului. Bărbații nu trebuie să doneze material seminal în timpul tratamentului sau timp de 3 luni după întreruperea administrării metotrexatului.

Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct. 4.3). Cu toate acestea, în cazul în care apare sarcina în timpul tratamentului cu metotrexat și până la șase luni după aceea, trebuie oferite recomandări medicale privind riscul de efecte nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul și trebuie efectuate ecografii pentru confirmarea dezvoltării normale a fătului. În studii la animale, metotrexatul a prezentat toxicitate asupra funcție de reproducere, în special în timpul primului trimestru de gestație (vezi pct. 5.3). S-a dovedit că metotrexatul are efect teratogen la om; s-a raportat că a cauzat moartea fătului, avorturi și/sau malformații congenitale (de exemplu malformații craniofaciale, cardiovasculare, la nivelul sistemului nervos central și legate de extremități).

Metotrexatul este un teratogen puternic la om, prezentând risc crescut de avorturi spontane, limitare a creșterii intrauterine și malformații congenitale în cazul în care expunerea apare în timpul sarcinii.

* S-au raportat avorturi spontane la 42,5% dintre femeile gravide expuse la tratamentul cu doze mici de metotrexat (sub 30 mg [15 ml]/săptămână), comparativ cu o frecvență raportată de 22,5% la pacientele cărora li s-au administrat alte medicamente în locul metotrexatului, pentru afecțiuni compatibile.

* Malformații congenitale majore au apărut la 6,6% dintre nou-născuții vii ale căror mame au fost expuse la tratamentul cu doze mici de metotrexat (sub 30 mg [15 ml]/săptămână) în timpul sarcinii, comparativ cu o frecvență raportată de 4% dintre nou-născuții vii ale căror mame li s-au administrat alte medicamente în locul metotrexatului, pentru afecțiuni compatibile.

Nu sunt disponibile date suficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari de 30 mg (15 ml)/week, dar se anticipează o frecvență mai mare de avorturi și malformații congenitale, în special la doze utilizate în indicații oncologice.

Atunci când administrarea metotrexatului a fost întreruptă înainte de concepție s-au raportat sarcini normale.

Atunci când se utilizează în indicații oncologice, metotrexatul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, în special în timpul primului trimestru de sarcină. În fiecare caz în parte, trebuie evaluat beneficiul tratamentului în raport cu riscul potențial pentru făt. Dacă medicamentul se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în administrării metotrexatului, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Întrucât metotrexatul trece în laptele matern și poate cauza toxicitate la copiii alăptați, tratamentul este contraindicat în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3). Dacă devine necesară utilizarea în perioada de alăptare, alăptarea trebuie oprită înainte de tratament.

Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertiliatea. La om, s-a raportat faptul că metotrexatul provoacă oligospermie, disfuncții menstruale și amenoree. În majoritatea cazurilor, aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului. În cazul indicațiilor oncologice, femeilor care intenționează să rămână gravide li se recomandă să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă este posibil, înainte de terapie, iar bărbații trebuie să ceară informații cu privire la posibilitatea conservării spermei, înainte de începerea terapiei, întrucât metotrexatul poate fi genotoxic la doze mai mari (vezi pct. 4.4).

Metotrexatul are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje, deoarece în timpul tratamentului pot să apară tulburări ale sistemului nervos central, cum sunt oboseală, episoade de amețeală sau somnolență.

În general, se consideră că incidența și gravitatea reacțiilor adverse sunt legate de doză.

În tratamentul antineoplazic, supresia medulară și mucozita sunt efectele toxice predominante limitatoare de doză ale metotrexatului. Gravitatea acestor reacții depinde de doză, modul și durata de administrare a metotrexatului. În general, mucozita apare după aproximativ 3 până la 7 zile de la administrarea metotrexatului, iar leucopenia și trombocitopenia apar câteva zile mai târziu. La pacienți cu mecanisme de eliminare neafectate, insuficiența medulară și mucozita sunt, în general, reversibile în decurs de 14 până la 28 de zile.

Cele mai grave reacții adverse la metotrexat includ supresia măduvei osoase, toxicitatea pulmonară, hepatotoxicitatea, toxicitatea renală, neurotoxicitatea, evenimentele tromboembolice, șocul anafilactic și sindromul Stevens-Johnson.

Reacțiile adverse cel mai frecvent observate (foarte frecvente) la metotrexat includ tulburări gastro-intestinale (de exemplu stomatită, dispepsie, dureri abdominale, greață, pierdere a apetitului alimentar) și valori anormale ale funcțiilor hepatice [de exemplu valori serice crescute ale alanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotransferazei (ASAT), creștere a concentrațiilor plasmatice de bilirubină, fosfatază alcalină]. Alte reacții adverse frecvente sunt leucopenie, anemie, trombopenie, cefalee, oboseală, somnolență, pneumonie, alveolită/pneumonită interstițială, adesea asociate cu eozinofilie, ulcere la nivelul cavității bucale, diaree, exanteme, eriteme și prurit.

Apariția reacțiilor adverse și gravitatea acestora depind de valoarea dozei și frecvența administrării metotrexatului. Cu toate acestea, întrucât reacțiile adverse grave se pot produce chiar la doze mici, este esențial ca medicul curant să-i monitorizeze îndeaproape pe pacienți (vezi pct. 4.4).

Cele mai multe reacții adverse sunt reversibile, dacă sunt detectate precoce. Dacă se produc asemenea reacții adverse, trebuie redusă doza sau întrerupt tratamentul și luate măsuri adecvate (vezi pct. 4.9).

Terapia cu metotrexat trebuie reluată doar cu deosebită prudență, după evaluarea atentă a necesității tratamentului și cu vigilență crescută față de posibila recurență a toxicității.

Frecvențele din tabel sunt definite în conformitate cu convenția MedDRA:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥ 1/100 și <1/10)

Mai puțin frecvente (≥1/1000 și < 1/100)

Rare (≥1/10000 și <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme și frecvente frecvente necunoscută organe

Infecții și - Infecții Infecții cu Herpes zoster Septicemie Nocardioză, infestări germeni Infecții induse de micoze cu oportuniști citomegalovirus. histoplasma și (uneori letale) criptococi, herpes simplex diseminat

Tumori - - Limfoame1 - - - benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări - Leucocitopenie, Pancitopenie, Anemie Supresie a Hemoragii hematologice și trombocitopenie, agranulocitoză, megaloblastică măduvei osoase limfatice anemie tulburări (forme grave), hematopoietice Anemie aplastică, tulburare limfoproliferativă2

Eozinofilie,

Neutropenie,

Limfadenopatie

Tulburări ale - - Reacții alergice, - Imunosupresie, - sistemului șoc anafilactic, vasculită alergică imunitar Febră, (simptom sever de

Frisoane toxicitate),

Tulburări - - Diabet zaharat - - - metabolice și de nutriție

Tulburări - - Depresie Fluctuații de Insomnie - psihiatrice dispoziție

Tulburări ale - Cefalee, Convulsii, Hemipareză, Edem cerebral, Encefalopatie/ sistemului Oboseală, Vertij, Pareză Meningită aseptică Leucoencefalonervos Somnolență Confuzie acută cu patie meningism (paralizie, vărsături),

Letargie,

Disfuncție cognitivă tranzitorie cu caracter insidios,

Psihoze,

Afazie,

Dureri,

Astenie musculară, parestezie/hipoestezie,

Modificări ale gustului (gust metalic),

Iritație,

Dizartrie,

Senzații neobișnuite la nivelul craniului, tinitus

Tulburări - - - Tulburări de vedere Retinopatie, - oculare severe Conjunctivită

Tulburări - - - Pericardită, - - cardiace efuziune pericardică, tamponadă cardiacă

Tulburări - - - Reacții - - vasculare tromboembolice (inclusiv tromboză arterială și cerebrală, tromboflebită, tromboză la nivelul venelor profunde ale piciorului, tromboză venoasă retiniană, embolie pulmonară),

Tulburări - Alveolită/pneumo Fibroză Paralizie Pneumonie cu Hemoragie la respiratorii, nie interstițială pulmonară respiratorie, Pneumocystis nivelul toracice și (pot fi letale) Reacții de tipul jiroveci și alte alveolelor mediastinale astmului bronșic, infecții pulmonare, pulmonare3 cum sunt tuse, Boală pulmonară dispnee și obstructivă modificări cronică, patologice ale Efuziune pleurală testelor funcțiilor pulmonare,

Faringită

Tulburări Pierdere a Diaree Ulcerație și Pancreatită, Megacolon toxic, - gastro- apetitului sângerare la Enterită, Hematemeză intestinale alimentar, nivelul tractului Malabsorbție, greață, gastro-intestinal Melenă, vărsături, Gingivită dureri abdominale, inflamare și ulcerare a mucoasei bucale și a gâtului,

Stomatită, dispepsie

Tulburări Creștere a - Steatoza, Hepatită acută și Degenerare acută a Hepatită și hepatobiliare valorilor fibroza și ciroza hepatotoxicitate ficatului, insuficiență serice ale hepatică, insuficiență hepatică4 enzimelor Scăderea hepatică, hepatice albuminei serice Reactivarea (ALAT hepatitei cronice, [GPT],

ASAT [GOT], creștere a concentrațiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline și bilirubinei)

Afecțiuni - Eritem, exantem, Manifestări Modificări crescute Paronichie acută, Exfoliere a cutanate și ale Prurit toxice severe: ale pigmentației furunculoză, pielii/dermatită țesutului vasculită, erupții unghiilor, Telangiectazie, exfoliativă subcutanat cutanate onicoliză, Hidrosadenită herpetiforme, Acnee, sindrom Purpură,

Stevens-Johnso Echimoze, n, necroliză Eritem polimorf, epidermică erupții eritematoase toxică (sindrom cutanate, posibilă

Lyell), agravare a

Noduli leziunilor reumatoizi psoriazice în timpul măriți, terapiei

Erodări concomitente cu dureroase ale UV, plăcii Dermatita de psoriazice, iradiere și arsura reacții de solară pot 'reveni” fotosensibilitate, pigmentare crescută a pielii,

Cădere a părului,

Cicatrizare deficitară a rănilor,

Urticarie

Tulburări - - Osteoporoză, Fractură de stres Osteonecroză a musculo- Artralgie, maxilarului scheletice și ale Mialgie, (secundară țesutului tulburărilor conjunctiv limfoproliferati

- ve)

Tulburări renale - - Nefropatie Insuficiență renală, Proteinurie - și ale căilor Inflamație și oligurie, urinare ulcerație a Anurie, vezicii urinare Azotemie (posibil, cu hematurie), disurie

Tulburări ale - - Inflamație și Oligospermie, Infertilitate, - aparatului ulcerație disfuncție Pierdere a genital și vaginală menstruală libidoului, sânului Impotență,

Scurgere vaginală, ginecomastie

Tulburări - - - - Febră Edem generale și la nivelul locului de administrare 1 pot fi reversibile - vezi pct. 4.4 2 limfom/tulburări limfoproliferative: s-au raportat cazuri individuale de limfom și alte tulburări limfoproliferative al căror număr s-a redus după ce tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt. 3 raportări în cazul utilizării de metotrexat ca tratament în indicații reumatologice și conexe 4 vezi observațiile privind biopsia hepatică la pct. 4.4

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți se anticipează să fie similare cu cele observate la adulți.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Simptomele observate după supradozajul cu forme farmaceutice cu administrare orală evocă predominant afectarea sistemelor hematopoietic și gastro-intestinal.

Simptomele includ leucocitopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, supresie medulară, mucozită, stomatită, ulcerație la nivelul cavității bucale, greață, vărsături, ulcerație gastrointestinală și sângerare.

Au fost raportate cazuri de supradozaj, uneori letale, din cauza administrării orale greșite a metotrexatului zilnic, în loc de administrare săptămânală. În aceste cazuri, simptomele care au fost raportate frecvent sunt reacții hematologice și gastrointestinale.

Există rapoarte privind decese ca urmare a septicemiei, șocului septic, insuficienței renale și anemiei aplastice.

Folinatul de calciu este antidotul specific pentru neutralizarea efectelor toxice adverse ale metotrexatului. În cazul unui supradozaj accidental, trebuie administrată intravenos sau intramuscular o doză de folinat de calciu egală sau mai mare decât doza în exces de metotrexat, în interval de 1 oră și administrarea trebuie continuată până când concentrație plasmatică de metotrexat este sub 10-7 mol/l.

În cazul unui supradozaj masiv, pot fi necesare hidratarea și alcalinizarea urinei, pentru a preveni precipitarea metotrexatului și/sau a metaboliților săi la nivelul tubilor renali. Nici hemodializa și nici dializa peritoneală nu s-au dovedit că îmbunătățesc eliminarea metotrexatului. S-a raportat că s-a realizat clearance-ul eficient al metotrexatului prin hemodializă intermitentă în faza acută, folosind un aparat de dializă cu flux mare.

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice și imunomodulatoare, imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX03

Metotrexatul este un antagonist al acidului folic care, ca antimetabolit, aparține clasei de substanțe active citotoxice. El acționează prin inhibarea concurentă a enzimei dihidrofolat-reductază, inhibând astfel sinteza de ADN.

Nu s-a putut stabili încă dacă eficacitatea metotrexatului în tratamentul psoriazisului, artritei psoriazice și poliartritei reumatoide cronice este determinată de un efect antiinflamator sau de un efect imunosupresiv, precum și măsura în care creșterea concentrației extracelulare a adenozinei, indusă de metotrexat, în zonele afectate de inflamație, contribuie la acest efect.

Țesuturile cu rată mare de proliferare, cum sunt celulele maligne, măduva osoasă, celulele fetale, epiteliul cutanat și mucoasele sunt în general mai sensibile la acest efect al metotrexatului. Proliferarea celulară este de obicei mai mare în tumorile maligne decât în țesuturile normale, astfel încât metotrexatul exercită un efect susținut asupra creșterii maligne, fără a cauza leziuni ireversibile la nivelul țesuturilor normale.

În cazul psoriazisului, proliferarea celulară a epiteliului este semnificativ mărită, comparativ cu pielea normală. Această diferență între ratele de proliferare celulară constituie punctul de pornire al utilizării metotrexatului pentru în mod particular pentru psoriazisul sever, generalizat, rezistent la tratament și artrita psoriazică severă, rezistentă la tratament.

După administrarea orală, metotrexatul este absorbit din tractul gastrointestinal. Atunci când este administrat în doze mici (7,5 mg/m2 până la 80 mg/m2 suprafață corporală), biodisponibilitatea medie a metotrexatului este de aproximativ 70%, dar sunt posibile variații considerabile inter- și intra-individuale (25-100%). Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 1-2 ore.

Datele unui studiu randomizat efectuat la pacienți cu artrită reumatoidă juvenilă (cu vârsta de la 2,8 până la 15,1 ani) au indicat o biodisponibilitate orală mai mare a metotrexatului în condiții de repaus alimentar. La copii cu AJI, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a metotrexatului a crescut odată cu vârsta copiilor și a fost mai mică decât cea determinată la adulți. Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ASC pentru metabolitul 7-hidroximetotrexat nu a fost dependentă de vârstă.

Metotrexatul se leagă în proporție de aproximativ 50% de proteinele serice. După distribuție, se acumulează predominant în ficat, rinichi și splină, sub formă de poliglutamați, care pot fi reținuți timp de săptămâni sau luni.

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 6-7 ore și prezintă variații considerabile (3-17 ore). Timpul de înjumătățire plasmatică poate fi prelungit de până la patru ori la pacienți cu un al treilea compartiment de distribuție (efuziune pleurală, ascite).

Aproximativ 10% din doza de metotrexat administrată este metabolizată la nivel hepatic. Principalul metabolit este 7-hidroximetotrexatul.

Excreția are loc predominant în formă nemodificată prin filtrare glomerulară și secreție activă la nivelul tubului renal proximal.

Aproximativ 5-20% din metotrexat și 1-5% din 7-hidroximetotrexat se elimină în bilă. Există o circulație enterohepatică pronunțată.

Eliminarea în cazul pacienților cu insuficiență renală este semnificativ întârziată. Eliminarea deficitară la pacienți cu insuficiență hepatică nu este cunoscută în prezent.

Metotrexatul traversează bariera placentară la șobolani și maimuțe.

În cadrul unor studii de toxicitate cronică efectuate la șoareci, șobolani și câini s-au observat efecte toxice sub formă de leziuni gastro-intestinale, supresie medulară și hepatotoxicitate.

Potențial mutagen și carcinogen

În studiile pe termen lung desfășurate la șobolani, șoareci și hamsteri nu s-a evidențiat potențial tumorigen pentru metotrexat. Metotrexatul induce mutații genetice și cromozomiale in vitro și in vivo.

Se presupune că metotrexatul are efect mutagen la om.

S-au observat efecte teratogene la patru specii de animale (șobolan, șoarece, iepure, pisică). La maimuțele Rhesus nu s-au produs malformații congenitale comparabile cu cele observate la om.

Macrogol 400

Glicerol

Aromă de portocală

Sucraloză

Etil-para-hidroxibenzoat (E214)

Metil-para-hidroxibenzoat de sodiu (E219)

Acid citric monohidrat

Citrat trisodic

Apă purificată

Nu este cazul.

Flacon sigilat 18 de luni.

După prima deschidere 3 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra flaconul închis etanș (vezi pct. 6.6).

Flacon din sticlă brună de tip III, cu capacitatea de 75 ml, cu dispozitiv de închidere securizat pentru copii (polipropilenă cu strat din polietilenă expandată) ce conține 60 ml de suspensie orală.

Fiecare ambalaj conține un flacon, un adaptor pentru flacon din PEJD și o seringă dozatoare, cu capacitatea de 10 ml, din polipropilenă de culoare albă (cu gradații mari la fiecare 1 ml și gradații mici la fiecare 0,25 ml).

Manipularea în siguranță

Persoanele care manipulează metotrexat trebuie să se spele pe mâini înainte și după administrarea unei doze. Pentru a reduce riscul de expunere, părinții și însoțitorii trebuie să poarte mănuși de unică folosință atunci când manipulează metotrexat.

Trebuie evitat contactul cu pielea sau mucoasele. Dacă metotrexat intră în contact cu pielea sau mucoasele, zona afectată trebuie spălată imediat și temeinic cu apă și săpun.

Medicamentul vărsat trebuie șters imediat.

Femeile gravide, care intenționează să rămână gravide sau care alăptează nu trebuie să manipuleze metotrexat.

Părinții/însoțitorii și pacienții trebuie sfătuiți să nu lase metotrexat la îndemâna și vederea copiilor și să păstreze medicamentul de preferință într-un dulap încuiat.

Ingerarea accidentală poate fi letală pentru copii.

A se păstra flaconul închis etanș, pentru a proteja integritatea medicamentului și a reduce la minimum riscul de vărsare accidentală.

Trebuie exercitată precauția uzuală la manipularea citostaticelor.

Instrucțiuni pentru utilizarea seringii incluse în ambalaj 1. Înainte de manipulare se pun mănuși de unică folosință. 2. Se agită flaconul. 3. Se scoate capacul flaconului și se împingeți ferm adaptorul la nivelul gâtului flaconului. 4. Se împinge vârful seringii dozatoare în orificiul adaptorului. 5. Se răstoarnă flaconul. 6. Se trage LENT pistonul seringii, astfel încât medicamentul să fie aspirat din flacon în seringă, până ce partea CEA MAI LARGĂ albă a pistonului seringii este aliniată cu marcajul negru de pe seringă, marcând doza necesară. A NU se măsura până la vârful îngust al pistonului. Dacă în seringă sunt bule de aer, se repetă manevra până la eliminarea lor.

7. Se aduce din nou flaconul în poziția normală și se extrage cu grijă seringa din adaptor, ținând-o de cilindru și nu de piston.

8. Se verifică dacă doza din seringă este corectă. 9. Se asigură faptul că pacientul stă așezat sau în picioare înainte de a i se administra medicamentul. 10. Se poziționează cu grijă vârful seringii în gura pacientului și se orientează vârful spre interiorul obrazului. 11. Se apăsă încet și cu grijă pistonul pentru a lăsa medicamentul să iasă ușor spre interiorul obrazului. A NU se apăsa cu putere pistonul și a nu permite eliminarea bruscă a medicamentului spre partea din spate a gurii sau în gât, deoarece aceasta ar putea provoca înecarea. Pistonul trebuie împins cu grijă până la capăt, până ce face clic pe poziție.

12. Se scoate seringa din gura pacientului. 13. I se cere pacientului să înghită medicamentul și să bea apoi puțină apă, asigurându-se faptul că nu a rămas nimic din medicament în gură. 14. Se închide din nou flaconul cu capacul, lăsând adaptorul pe poziție. Se asigură faptul că s-a închis etanș capacul. 15. Imediat după utilizare, se spală seringa cu apă caldă cu săpun și se clătește bine. Seringa trebuie ținută sub apă, trăgând pistonul înăuntru și în afară de câteva ori până ce toate urmele de medicament sunt eliminate din seringă, inclusiv din vârful ei. Pistonul și tubul trebuie separate apoi și ambele spălate bine cu apă caldă cu săpun. Ele trebuie clătite apoi bine cu apă RECE, scuturând excesul de apă înainte de ștergerea cu un șervet de hârtie curat. Pistonul și tubul trebuie păstrate într-un recipient curat, uscat împreună cu medicamentul, și reasamblate înainte de următoarea utilizare. Toate componentele seringii trebuie să fie complet uscate înainte de utilizarea pentru doza următoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru produsele citotoxice.

Oresund Pharma ApS

Orient Plads 1 2150 Nordhavn

Danemarca

EU/1/17/1172/001

Data primei autorizări: 29 martie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 noiembrie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente (http://www.ema.europa.eu)