JYLAMVO 2mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

Jylamvo 2 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Ein ml Lösung enthält 2 mg Methotrexat.

Ein ml Lösung enthält 2 mg Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) und 0,2 mg

Ethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Klare, gelbe Lösung.

Jylamvo ist zur Anwendung für die folgenden Indikationen vorgesehen:

Bei rheumatologischen und dermatologischen Erkrankungen

* Aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten.

* Polyarthritische Formen einer schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) bei

Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren, wenn das Ansprechen auf die Behandlung mitnichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) unzureichend war.

* Schwere therapieresistente beeinträchtigende Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend aufandere Behandlungsformen wie Phototherapie, Psoralen plus UV-A (PUVA) und Retinoideanspricht, sowie schwere Psoriasisarthritis bei erwachsenen Patienten.

In der Onkologie

* Erhaltungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) bei Erwachsenen, Jugendlichenund Kindern ab 3 Jahren

Methotrexat sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung mit der Anwendung von

Methotrexat haben und denen die Risiken einer Behandlung mit Methotrexat vollumfänglich bekanntsind.

Rheumatologische und dermatologische Erkrankungen

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Jylamvo (Methotrexat)

Jylamvo (Methotrexat) darf zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen

Erkrankungen nur einmal wöchentlich eingenommen werden. Eine fehlerhafte Dosierung von

Jylamvo (Methotrexat) kann zu schwerwiegenden, einschließlich tödlich verlaufenden

Nebenwirkungen führen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels sehr aufmerksam.

Der Verordner sollte sicherstellen, dass Patienten oder deren Pflegekräfte in der Lage sind, das einmalwöchentliche Behandlungsschema zu befolgen.

Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung festlegen.

Dosis und die Dauer der Behandlung werden individuell auf Grundlage des Krankheitsbildes des

Patienten und der Verträglichkeit von Methotrexat festgelegt. Die Behandlung von aktiverrheumatoider Arthritis, schwerer JIA, schwerer Psoriasis vulgaris und schwerer Psoriasisarthritis isteine Langzeitbehandlung.

Eine wöchentliche Dosis von 25 mg (12,5 ml) sollte nicht überschritten werden. Dosen von mehr als20 mg (10 ml) pro Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer

Knochenmarkdepression, einhergehen.

Eine gleichzeitige Folsäure-Supplementierung von 5 mg zweimal wöchentlich (mit Ausnahme des

Tages der Einnahme) ist zusätzlich angezeigt.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg (3,75 ml) Methotrexat einmal wöchentlich.

Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Dosisschrittweise um 2,5 mg (1,25 ml) pro Woche erhöht werden.

Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4-8 Wochen zu erwarten.

Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf diegeringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Nach dem Absetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen

Arthritis

Patienten mit JIA sind stets an ein rheumatologisches Zentrum zu verweisen, das auf die Behandlungvon Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg bis 15 mg (5 ml bis 7,5 ml)/m² Körperoberfläche (KOF) pro

Woche. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg (10 ml)/m² KOF pro

Woche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind jedoch häufigere Kontrolluntersuchungenangezeigt.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit schweren Formen von Psoriasis vulgaris und beierwachsenen Patienten mit Psoriasisarthritis

Es wird empfohlen, eine Woche vor Therapiebeginn eine Testdosis von 2,5 mg bis 5 mg (1,25 ml bis2,5 ml) anzuwenden, um frühzeitig auftretende unerwünschte Reaktionen nachzuweisen.

Bei unveränderten Laborparametern eine Woche später kann die Therapie eingeleitet werden. Dieempfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg (3,75 ml) Methotrexat einmal wöchentlich. Die Dosis sollteschrittweise erhöht werden, sollte aber im Allgemeinen eine wöchentliche Dosis von 25 mg

Methotrexat nicht überschreiten. Die übliche Dosis beträgt 10 mg bis 25 mg (5 ml bis 12,5 ml) einmalwöchentlich. Dosen über 20 mg (10 ml) pro Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der

Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarkdeppression.

Ein Ansprechen auf die Therapie ist im Allgemeinen nach etwa 4-8 Wochen zu erwarten. Wenn dasgewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf diegeringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Onkologie

Dosierung bei akuter lymphatischer Leukämie

Niedrig dosiertes Methotrexat wird zur Erhaltungstherapie von ALL bei Kindern ab 3 Jahren,

Jugendlichen und Erwachsenen im Rahmen komplexer Behandlungsschemata in Kombination mitanderen Zytostatika angewendet. Die Behandlung sollte gemäß den aktuellen Therapieprotokollenerfolgen.

Im Allgemeinen liegen die akzeptierten Einzeldosen im Bereich von 20 mg bis 40 mg (10 ml bis20 ml)/m² Körperoberfläche.

Wenn Methotrexat in Kombination mit Chemotherapie-Schemata angewendet wird, sollte die Dosisunter Berücksichtigung überlappender Toxizitäten der anderen Arzneimittel bestimmt werden.

Höhere Dosierungen sollten parenteral angewendet werden.

Methotrexat ist bei Kindern und Jugendlichen mit Vorsicht anzuwenden. Bei der Behandlung solltenaktuelle veröffentlichte Therapieprotokolle für Kinder eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosen basieren in der Regel auf der KOF des Patienten, und die Erhaltungstherapie ist einelangfristige Behandlung.

Methotrexat ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Dosis ist für Patienten mit rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis, Psoriasis und

Psoriasisarthritis wie folgt anzupassen. Für die onkologische Indikation sind ebenfalls die

Empfehlungen in veröffentlichten Protokollen anzuwenden.

Kreatinin-Clearance % der anzuwendenden Dosis(ml/Min.)>60 10030- 59 50<30 Jylamvo darf nicht angewendet werden.

Methotrexat ist bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, wennüberhaupt, mit äußerster Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn die Lebererkrankung auf

Alkohol zurückzuführen ist. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) beträgt, darf Methotrexatnicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keineausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) sollte wegen der altersbedingten reduzierten Leber- und

Nierenfunktion sowie der geringeren Folsäure-Reserven eine Dosisreduktion erwogen werden.

Darüber hinaus wird eine engmaschige Überwachung von Patienten auf mögliche frühe Anzeicheneiner Toxizität empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5, pct. 4.8 und 5.2).

Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen (Pleuraergüsse, Aszites)

Da die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungenum das Vierfache verlängert sein kann, ist es unter Umständen notwendig, die Dosis zu reduzieren undin manchen Fällen sogar Methotrexat abzusetzen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Das Ausmaß der

Dosisreduzierung sollte im Einzelfall bestimmt werden.

Jylamvo ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Das Arzneimittel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Lösung ist gebrauchsfertig. Sie muss mit etwas Wasser geschluckt werden, um etwaige

Methotrexat-Rückstände aus der Mundhöhle zu entfernen.

Zur genauen Abmessung der verordneten Dosis wird eine 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungenzum Einnehmen bereitgestellt (siehe Packungsbeilage).

Wenn die orale Anwendung unwirksam ist, ist eine Umstellung auf eine parenterale Darreichungsformangezeigt. Hierbei kann Methotrexat intramuskulär oder subkutan angewendet werden; dies wird bei

Patienten empfohlen, die bei oraler Anwendung von Methotrexat eine unzureichende Resorptionaufweisen oder die die orale Anwendung nicht gut vertragen.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 5 mg/dl [85,5 µmol/l], siehe Abschnitt 4.2)

* Alkoholabusus

* Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min., siehe Abschnitt 4.2)

* Vorbestehende Erkrankungen des Blutes, wie z. B. Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie,

Thrombozytopenie oder signifikante Anämie

* Immundefizienz

* Schwere, akute oder chronische Infektionen, wie z. B. Tuberkulose und HIV

* Stomatitis, Geschwüre in der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Ulzera

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

* Gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen

Zusätzlich für nicht-onkologische Anwendungsgebiete

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Die Lösung zum Einnehmen enthält 2 mg Methotrexat je ml Lösung; die Applikationsspritze istin ml und nicht in mg skaliert. Es ist darauf zu achten, dass das korrekte Dosiervolumenverordnet wird. Patienten mit rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen müssendeutlich darauf hingewiesen werden, dass das Arzneimittel nur einmal wöchentlich und nicht täglicheingenommen werden darf. Die falsche Anwendung von Methotrexat kann zu schweren und sogartödlichen Nebenwirkungen führen. Das medizinische Fachpersonal und die Patienten sindentsprechend zu unterweisen.

Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung festlegen.

Der Verordner sollte sicherstellen, dass die Patienten verstanden haben, dass Jylamvo (Methotrexat)nur einmal wöchentlich eingenommen werden darf.

Patienten sollten unterwiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nur einmal wöchentlicheinzunehmen.

Patienten müssen während der Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen fürmögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen ohne Verzögerung erkannt und bewertet werdenkönnen.

Dementsprechend sollte Methotrexat nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden,die Kenntnisse und Erfahrung in der Therapie mit Antimetaboliten haben.

Nach vorangegangener Strahlentherapie (insbesondere des Beckens), bei funktioneller

Beeinträchtigung des blutbildenden Systems (z. B. nach vorangegangener Strahlen- oder

Chemotherapie), bei einem beeinträchtigten allgemeinen Gesundheitszustand sowie bei älteren

Patienten und sehr jungen Kindern ist eine besonders strenge Überwachung des Patienten angezeigt.

Wegen des Risikos schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen müssen die Patienten vombehandelnden Arzt umfassend über die bestehenden Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und

Symptome einer Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Die

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie unverzüglich den Arzt kontaktieren müssen, wenn

Symptome einer Überdosierung auftreten und dass die Symptome der Überdosierung überwachtwerden müssen (einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen).

Dosen von mehr als 20 mg (10 ml) pro Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität,vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen.

Da die Ausscheidung von Methotrexat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verzögert ist,sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht und lediglich mit geringen Methotrexat-Dosenbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Methotrexat ist bei Patienten mit signifikanter Lebererkrankung, wenn überhaupt, mit äußerster

Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn die Lebererkrankung auf Alkohol zurückzuführenist/war.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während und für einen kurzen Zeitraum nach

Absetzen der Behandlung eine Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie, Menstruationsstörungenund Amenorrhö verursacht und während der Behandlung die Spermatogenese und Oogenesebeeinträchtigt. Diese Wirkungen scheinen nach dem Absetzen der Therapie reversibel zu sein.

Teratogenität - Reproduktionsrisiko

Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen. Daher sinddie möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale

Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).

In nicht-onkologischen Indikationen muss vor der Anwendung von Jylamvo eine Schwangerschaftausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und mindestenssechs Monate lang danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt 4.6.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Erholungsphase

Es muss ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen,

Bilirubin und Serumalbumin erstellt werden. Außerdem müssen eine Röntgenaufnahme des Thoraxund Nierenfunktionstests durchgeführt werden. Wenn klinisch angezeigt, sollten Tuberkulose und

Hepatitis B und C ausgeschlossen werden.

Während der Therapie

Die folgenden Untersuchungen müssen in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monatalle zwei Wochen, in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patientenmindestens einmal im Monat und dann mindestens alle drei Monate durchgeführt werden.

Häufigere Kontrolluntersuchungen sollten beim Erhöhen der Dosis erwogen werden. Insbesondereältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Anzeichen einer Toxizität untersucht werden(siehe Abschnitt 4.2).

- Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

- Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexatverursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei scheinbar sicheren Dosierungenauftreten. Bei jeglichem deutlichen Abfall der Anzahl an Leukozyten oder Thrombozyten mussdie Behandlung umgehend beendet und eine geeignete unterstützende Therapie durchgeführtwerden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome für eine

Infektion Ihrem Arzt zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittelwie z. B. Leflunomid anwenden, müssen Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwachtwerden.

- Leberfunktionstests

Die Behandlung sollte nicht begonnen bzw. sollte abgebrochen werden, wenn bei

Leberfunktionstests, anderen nicht-invasiven Untersuchungen einer Leberfibrose oder einer

Leberbiopsie anhaltende oder signifikante Anomalien vorliegen.

Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Obergrenzedes Normbereichs wurde bei 13-20 % der Patienten berichtet. Eine anhaltende Erhöhung der

Leberenzyme und/oder eine Abnahme des Serumalbumins können auf eine schwere

Hepatotoxizität hinweisen. Bei anhaltend erhöhten Leberenzymen sollte eine Dosisreduktionoder ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.

Histologischen Veränderungen, einer Fibrose und seltener einer Leberzirrhose gehenmöglicherweise keine anomalen Leberfunktionswerte voraus. Es gibt Fälle von Zirrhose, beidenen die Transaminasenwerte unauffällig sind. Daher sollten für die Überwachung des

Leberzustands nicht-invasive Diagnosemethoden zusätzlich zu den Leberfunktionstests in

Betracht gezogen werden. Eine Leberbiopsie sollte individuell unter Berücksichtigung der

Begleiterkrankungen und der Anamnese des Patienten sowie der mit der Biopsie verbundenen

Risiken erwogen werden. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehörenvorangegangener exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte,

Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung,

Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimittelnoder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie.

Zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel sollten während der Behandlung mit Methotrexat nichtangewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Alkoholkonsum sollte vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzymesollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittelanwenden.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist erhöhte Vorsicht geboten, da sich in

Einzelfällen während der Methotrexat-Therapie ohne jegliche Erhöhung der Transaminasen eine

Leberzirrhose entwickelt hat.

- Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwachtwerden. Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis reduziert werden. Wenndie Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/Min. beträgt, sollte keine Methotrexat-Therapieerfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Die Behandlung mit mäßig hohen und hohen Dosen Methotrexat sollte bei Urin-pH-Werten vonweniger als 7,0 nicht eingeleitet werden. Die Alkalisierung des Urins muss mindestens in denersten 24 Stunden nach Beginn der Anwendung von Methotrexat durch regelmäßige Kontrollendes pH-Werts geprüft werden (Wert von mindestens 6,8).

- Untersuchung der Atemwege - Patienten müssen auf Symptome einer Lungenfunktionsstörungüberwacht werden, und bei Bedarf sind Lungenfunktionstests durchzuführen. Lungenbezogene

Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine nicht-spezifische

Pneumonitis, die während der Behandlung mit Methotrexat auftritt, können Anzeichen einerpotenziell gefährlichen Schädigung sein und erfordern das Absetzen der Behandlung und einesorgfältige Überwachung. Obwohl das Erkrankungsbild variabel ist, leiden die Patienten mitdurch Methotrexat verursachten Lungenerkrankungen typischerweise an Fieber, Husten,

Dyspnoe oder Hypoxämie. Um eine Infektion ausschließen zu können, muss ein Thoraxröntgendurchgeführt werden. Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindungmit Bluteosinophilie, kann auftreten, und es wurde über Todesfälle berichtet. Patienten müssenüber das Risiko einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, unverzüglich ihren Arztzu kontaktieren, wenn sie einen anhaltenden Husten oder eine anhaltende Dyspnoe entwickeln.

Außerdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat beirheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit

Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige

Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre

Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.

Die Methotrexat-Behandlung muss bei Patienten mit pulmonalen Symptomen abgebrochenwerden, und eine sofortige Untersuchung (einschließlich Thoraxröntgen) muss durchgeführtwerden, um eine Infektion und Tumoren auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch

Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit

Kortikosteroiden eingeleitet und die Behandlung mit Methotrexat nicht wiederaufgenommenwerden.

Pulmonale Symptome erfordern eine rasche Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-

Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene Lungenerkrankungen wie Pneumonitis könnenakut und zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten, sind nicht immer vollständigreversibel und wurden bereits bei allen Dosierungen beobachtet (einschließlich niedriger Dosenvon 7,5 mg [3,75 ml]/Woche).

Während der Behandlung mit Methotrexat können opportunistische Infektionen auftreten,einschließlich Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, die auch tödlich verlaufen können. Wenn beieinem Patienten pulmonale Symptome auftreten, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Besondere Aufmerksamkeit ist auch erforderlich bei vorhandenen inaktiven chronischen

Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C), da diese Infektionenmöglicherweise aktiviert werden können.

Nierenfunktionsstörung und Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer

Nierenfunktionsstörung erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungenführen kann.

Wenn eine Nierenfunktionsstörung möglich ist (z. B. bei älteren Patienten), muss die Überwachung inkürzeren Intervallen erfolgen. Dies trifft besonders dann zu, wenn gleichzeitig Arzneimittelangewendet werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, eine Nierenschädigungverursachen (z. B. NSAR) oder möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Hämatopoese führen.

Wenn Risikofaktoren vorliegen, wie z. B. Nierenfunktionsstörungen einschließlich leichter

Niereninsuffizienz, wird die gemeinsame Anwendung mit NSAR nicht empfohlen. Dehydratationkann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.(Siehe Überwachung der Nierenfunktion.)

Immunsystem

Aufgrund seiner Wirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat die Impfantwort beeinträchtigenund die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen. Es darf keine gleichzeitige Impfung mit

Lebendimpfstoffen erfolgen.

Maligne Lymphome

Bei Patienten, die Methotrexat in niedriger Dosierung erhalten, können maligne Lymphome auftreten.

In diesem Fall muss die Therapie abgesetzt werden. Wenn sich die Lymphome nicht spontan wiederzurückbilden, muss eine zytotoxische Behandlung eingeleitet werden.

Pleuraergüsse oder Aszites

Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat drainiert werden(siehe Abschnitt 4.2).

Erkrankungen, die zu Dehydratation führen, wie z. B. Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis

Erkrankungen, die zu Dehydratation führen, wie z. B. Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis, können die

Toxizität aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In diesem Fall muss die Behandlung mit

Methotrexat bis zum Verschwinden der Symptome abgesetzt werden.

Es ist wichtig, erhöhte Wirkstoffspiegel innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu bestimmen, daes sonst zu einer irreversiblen Methotrexat-Toxizität kommen kann.

Diarrhö und Stomatitis ulcerosa können Anzeichen toxischer Wirkungen sein und erfordern ein

Absetzen der Behandlung; anderenfalls kann es zu hämorrhagischer Enteritis und Darmperforation mit

Todesfolge kommen. Nach Auftreten von Hämatemesis, schwarz gefärbtem Stuhl oder blutigem Stuhlmuss die Behandlung abgesetzt werden.

Folsäure-Supplementierung

Wenn eine akute Methotrexat-Toxizität auftritt, benötigen Patienten unter Umständen eine

Behandlung mit Folinsäure. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis kann durch eine

Supplementierung mit Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (z. B. gastrointestinale

Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzymwerte) reduziert werden.

Vor der Einleitung einer Folsäure-Supplementierung empfiehlt es sich insbesondere bei Erwachsenenüber 50 Jahren, die Vitamin-B12-Spiegel zu überprüfen, da die Einnahme von Folsäure ein Vitamin-

B12-Defizit verdecken kann.

Vitaminpräparate

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten,können die Wirksamkeit von Methotrexat herabsetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei einigen Personen, die Methotrexat einnehmen, wurde eine Photosensitivität beobachtet, die sichdurch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Expositiongegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nichtmedizinisch indiziert ist. Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vorintensivem Sonnenlicht zu schützen.

Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapiewieder auftreten ('Recall“-Reaktionen). Psoriatische Läsionen können sich während UV-Bestrahlungund gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat verschlimmern.

Hauttoxizität

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen, einschließlichtoxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) oder Stevens-Johnson-Syndrom, wurde nacheinmaliger oder mehrmaliger Gabe von Methotrexat berichtet.

Enzephalopathie/Leukenzephalopathie

Da bei Krebspatienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, Fälle von

Enzephalopathie/Leukenzephalopathie aufgetreten sind, kann dies auch für Patienten mit nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PMLkann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neuaufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.

Warnhinweise in Bezug auf sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E219) und Ethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214). Diese können kann Überempfindlichkeitsreaktionen, auch

Spätreaktionen, hervorrufen.

Das Risiko einer Wechselwirkung zwischen NSAR und Methotrexat sollte bei Patienten mit niedriger

Methotrexat-Dosierung, insbesondere bei beeinträchtigter Nierenfunktion, in Betracht gezogenwerden. Wenn eine kombinierte Behandlung notwendig ist, sollten das Blutbild und die

Nierenfunktion überwacht werden. Vorsicht ist geboten, wenn NSAR und Methotrexat innerhalb von24 Stunden angewendet werden, da in diesem Fall der Methotrexat-Plasmaspiegel ansteigen kann unddamit die Toxizität erhöht ist. Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von NSAR einschließlich

Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Sekretion zur Folge hatte unddementsprechend dessen toxische Wirkungen verstärkte. In klinischen Studien, bei denen NSAR und

Salicylsäure als Begleitmedikation bei Patienten mit rheumatoider Arthritis angewendet wurden,wurde jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet. Die Behandlung von rheumatoider

Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit niedrig dosiertem Methotrexatfortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist.

Patienten, die während der Therapie mit Methotrexat potenziell hepatotoxische Arzneimittel (z. B.

Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) einnehmen, sollten engmaschig auf erhöhte

Hepatotoxizität überwacht werden. Während der Behandlung mit Methotrexat sollte der Konsum von

Alkohol vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Regelmäßiger Alkoholkonsum und die Anwendungvon zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhen die Wahrscheinlichkeit hepatotoxischer

Nebenwirkungen von Methotrexat.

Die Anwendung zusätzlicher hämatotoxischer Arzneimittel erhöht die Wahrscheinlichkeitschwerwiegender hämatotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat. Die gleichzeitige

Verabreichung von Metamizol und Methotrexat kann die hämatotoxische Wirkung von Methotrexatinsbesondere bei älteren Patienten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung zu vermeiden.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (reduzierter

Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluoruracil (erhöhte Halbwertszeit von 5-Fluoruracil) müssenbeachtet werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Diphenylhydantoin (= Phenytoin), Barbiturate, Tranquilizer, orale

Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide, Thiaziddiuretika, orale

Hypoglykämika, Doxorubicin und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus seiner Bindungan Serumalbumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit und somit auch die Toxizität (indirekte

Dosiserhöhung).

Auch Probenecid und schwache organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexatreduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in

Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was zu einer erhöhten

Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler

Toxizität führen kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotikakönnen die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislaufdurch Hemmung der intestinalen Flora oder Unterdrückung des bakteriellen Metabolismus stören.

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark habenkönnen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) mussdas Risiko von Störungen der Hämatopoese beachtet werden.

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folsäuremangel verursachen können (z. B.

Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann zu einer erhöhten Toxizität von Methotrexatführen. Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere

Vorsicht angebracht.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder

Vitaminpräparaten, die Folsäure oder deren Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexatbeeinträchtigen.

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da

Sulfasalazin zu einer Hemmung der Folsäure-Synthese führt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von

Nebenwirkungen führen, was aber im Rahmen mehrerer Studien nur bei einzelnen Patientenbeobachtet werden konnte.

Ciclosporin kann die Wirksamkeit und Toxizität von Methotrexat verstärken. Bei Anwendung dieser

Kombination besteht das Risiko einer übermäßigen Immunsuppression zusammen mit einer

Lymphoproliferation.

Die Anwendung von Distickstoffmonoxid (Lachgas) verstärkt die Wirkung von Methotrexat auf den

Folatstoffwechsel und führt zu verstärkter Toxizität wie z. B. schwerer, unvorhersehbarer

Myelosuppression und Stomatitis sowie bei intrathekaler Gabe zu verstärkter schwerer,unvorhersehbarer Neurotoxizität. Auch wenn dieser Effekt durch die Gabe von Kalziumfolinatgemildert werden kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Distickstoffmonoxid und Methotrexatvermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kannzu Wechselwirkungen führen: die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Omeprazol hat zueiner verzögerten renalen Elimination von Methotrexat geführt. In einem Fall wurde bei der

Kombination von Methotrexat mit Pantoprazol die renale Ausscheidung des Metaboliten7-Hydroxymethotrexat gehemmt, und Myalgie sowie Schüttelfrost traten auf.

Die Anwendung von Procarbazin während einer hoch dosierten Methotrexat-Therapie erhöht das

Risiko einer Nierenfunktionsstörung.

Übermäßiger Genuss koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Getränke,schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da es über eine mögliche

Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosinrezeptoren zu einer

Reduzierung der Wirkung von Methotrexat kommen kann.

Die kombinierte Therapie von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenieerhöhen.

Insbesondere bei orthopädischen Eingriffen, bei denen die Anfälligkeit für eine Infektion hoch ist,muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsichtangewandt werden.

Colestyramin kann die nicht-renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen

Kreislaufs erhöhen.

Eine mögliche verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen

Zytostatika berücksichtigt werden.

Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilgewebeoder Knochen erhöhen.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance verringern. Bei gleichzeitiger Methotrexat-Therapiesollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann, möglicherweise aufgrundeiner Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin, die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurinerhöhen.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und

Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion) verfälschen. Währendder Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während undmindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Vor Therapiebeginn müssen Frauen imgebärfähigen Alter über das Risiko für Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat aufgeklärtwerden, und das Bestehen einer Schwangerschaft ist durch geeignete Maßnahmen wie z. B. einem

Schwangerschaftstest sicher auszuschließen. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstestsnach klinischem Ermessen (z. B. nach einer Unterbrechung der Verhütung) wiederholt werden.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sind zu Schwangerschaftsverhütung und -planung zu beraten.

Empfängnisverhütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat im Samen auftritt. Tierexperimentelle Studien haben eine

Genotoxizität von Methotrexat gezeigt, weshalb das Risiko von genotoxischen Wirkungen auf

Samenzellen nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Erfahrungen ergabenkeine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher

Exposition gegenüber niedrig dosiertem Methotrexat (weniger als 30 mg [15 ml]/Woche). Dievorliegenden Daten zu höheren Dosierungen reichen nicht aus, um die Risiken für Fehlbildungen oder

Fehlgeburten nach väterlicher Exposition abzuschätzen.

Als Vorsichtsmaßnahme wird sexuell aktiven Männern oder ihren weiblichen Partnern empfohlen,während der Behandlung des Mannes und bis mindestens 3 Monate nach dem Absetzen von

Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Männer dürfen während der Therapieund bis 3 Monate nach dem Ende der Behandlung mit Methotrexat keinen Samen spenden.

Die Anwendung von Methotrexat in nicht-onkologischen Indikationen ist während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls es während oder innerhalb von 6 Monatennach der Behandlung mit Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommt, sollte eine medizinische

Beratung bezüglich des Risikos von gesundheitsschädlichen Wirkungen der Behandlung für das Kinderfolgen und es sollten Ultraschalluntersuchungen zur Bestätigung der normalen Entwicklung des

Fötus durchgeführt werden. In tierexperimentellen Studien hat Methotrexat eine

Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurdegezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, den Toddes Fetus, Fehlgeburten und/oder kongenitale Anomalien zu verursachen (z. B. kraniofazial,kardiovaskulär, im zentralen Nervensystem und an den Extremitäten).

Methotrexat ist beim Menschen stark teratogen und eine Exposition während der Schwangerschaftbirgt ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumseinschränkungen und kongenitale

Fehlbildungen.

* Spontanaborte wurden von 42,5 % der schwangeren Frauen berichtet, die eine Behandlung mitniedrig dosiertem (weniger als 30 mg [15 ml]/Woche) Methotrexat erhalten hatten, im Vergleich zu22,5 % der Patientinnen mit gleicher Krankheit, die andere Arzneimittel als Methotrexat erhielten.

* Schwere Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der

Schwangerschaft eine Behandlung mit niedrig dosiertem (weniger als 30 mg [15 ml]/Woche)

Methotrexat erhielten, im Vergleich zu ca. 4 % der Lebendgeburten von Patientinnen mit gleicher

Krankheit, die andere Arzneimittel als Methotrexat erhielten.

Es liegen nur unzureichende Daten zur Methotrexatexposition während der Schwangerschaft inhöheren Dosierungen als 30 mg (15 ml)/Woche vor, es sind jedoch höhere Raten an Spontanabortenund kongenitalen Fehlbildungen zu erwarten, insbesondere bei Dosierungen, die bei onkologischen

Indikationen üblich sind.

War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaftenberichtet.

Bei Anwendung in onkologischen Indikationen sollte Methotrexat nicht während der Schwangerschaftangewendet werden, insbesondere nicht im ersten Drittel der Schwangerschaft. Der Nutzen der

Behandlung muss in jedem Einzelfall gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen werden.

Wenn das Arzneimittel in der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der

Einnahme von Methotrexat schwanger wird, sollte die Patientin auf das mögliche Risiko für den Fötushingewiesen werden.

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht und toxische Wirkungen bei gestillten Kindernverursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Solltedie Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestilltwerden.

Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität vermindern. Eswurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und

Amenorrhö verursacht. Diese Wirkungen scheinen in den meisten Fällen nach dem Absetzen der

Therapie reversibel zu sein. In onkologischen Indikationen wird Frauen, die beabsichtigen, schwangerzu werden, geraten, möglichst noch vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle zukonsultieren. Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit einer Spermakonservierung beratenlassen, bevor sie mit der Therapie beginnen, da Methotrexat bei höheren Dosierungen genotoxische

Wirkungen haben kann (siehe Abschnitt 4.4).

Methotrexat hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen, da während der Behandlung Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems auftretenkönnen, wie z. B. Müdigkeit, Schwindelanfälle oder Benommenheit.

Im Allgemeinen gelten die Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen als dosisabhängig.

Bei der antineoplastischen Therapie sind Myelosuppression und Mukositis die vorwiegendauftretenden, dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen von Methotrexat. Die Schwere dieser

Reaktionen ist abhängig von der Dosis sowie von der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat.

Mukositis tritt im Allgemeinen ca. 3 bis 7 Tage nach der Anwendung von Methotrexat auf;

Leukopenie und Thrombozytopenie folgen einige Tage später. Myelosuppression und Mukositis sindbei Patienten mit nicht beeinträchtigten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14bis 28 Tagen reversibel.

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Methotrexat gehören Knochenmarksuppression,

Lungentoxizität, Hepatotoxizität, Nierentoxizität, Neurotoxizität, thromboembolische Ereignisse,anaphylaktischer Schock und Stevens-Johnson-Syndrom.

Zu den am häufigsten (sehr häufig) beobachteten Nebenwirkungen von Methotrexat gehörengastrointestinale Erkrankungen (z. B. Stomatitis, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Übelkeit,

Appetitverlust) und anomale Leberfunktionstests (z. B. Anstieg von Alaninaminotransferase [ALAT],

Aspartataminotransferase [ASAT], Bilirubin, alkalischer Phosphatase). Weitere häufig auftretende

Nebenwirkungen sind Leukopenie, Anämie, Thrombopenie, Kopfschmerzen, Müdigkeit,

Benommenheit, Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft mit Eosinophilie assoziiert,

Ulzerationen im Mund, Diarrhö, Exanthem, Erythem und Pruritus.

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosierung und der Häufigkeitder Methotrexat-Anwendung ab. Da schwerwiegende Nebenwirkungen jedoch sogar bei geringen

Dosen auftreten können, ist es unerlässlich, dass der behandelnde Arzt die Patienten engmaschigüberwacht (siehe Abschnitt 4.4).

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn derartige

Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden,und es sind angemessene Gegenmaßnahmen einzuleiten (siehe Abschnitt 4.9). Die Methotrexat-

Therapie sollte nur unter besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Prüfung der Notwendigkeit einer

Behandlung sowie unter verstärkter Überwachung auf ein mögliches Wiederauftreten einer Toxizitätwiederaufgenommen werden.

Die in der Tabelle angegebenen Häufigkeiten sind gemäß den MedDRA-Konventionen definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse

Infektionen und - Infektionen Opportunisti- Herpes zoster Sepsis Nokardiose,parasitäre sche Infektionen Zytomegalievirus- Histoplasma-

Erkrankungen (mitunter induzierte und Krypto-tödlich) Infektionen kokkus-mykose,disseminierter

Herpessimplex

Gutartige, - - Lymphom1 - - -bösartige undunspezifische

Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen - Leukozytopenie, Panzytopenie, Megaloblastäre Knochenmarks- Blutungendes Blutes und Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie depressiondes Anämie Störungen der (schwerer

Lymphsystems Hämatopoese Verlauf),aplastische

Anämie,lymphoproliferati-ve Störung2,

Eosinophilie,

Neutropenie,

Lymphadenopath-ie

Erkrankungen - - Allergische - Immunsuppressio -des Reaktionen, -n, allergische

Immunsystems anaphylaktische Vaskulitisr Schock, (schweres

Fieber, toxisches

Schüttelfrost Symptom),

Hypogamma-globulinämie

Stoffwechsel- - - Diabetes - - -und mellitus

Ernährungs-störungen

Psychiatrische - - Depression Gemüts- Insomnie -

Erkrankungen schwankungen

Erkrankungen - Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Hemiparese, Hirnödem, Enzephalo-des Müdigkeit, Schwindel, Parese akute aseptische pathie/

Nervensystems Benommenheit Verwirrtheit Meningitis mit Leuken-

Meningismus zephalo-(Lähmungen, pathie

Erbrechen),

Lethargie,vorübergehendesubtile kognitive

Störung

Psychosen,

Aphasie,

Schmerzen,

Muskelschwäche,

Parästhesie/

Hypoästhesie,

Geschmacks-veränderungen(metallischer

Geschmack),

Irritation,

Dysarthrie,ungewöhnliche

Empfindungen im

Bereich des

Kopfes, Tinnitus

Augen- - - - Schwere Retinopathie, -erkrankungen Sehstörungen Konjunktivitis

Herz- - - - Perikarditis, - -erkrankungen Perikarderguss,

Perikard-tamponade

Gefäß- - - - Thrombo- - -erkrankungen embolische

Reaktionen(einschließlicharterieller undzerebraler

Thrombose,

Thrombo-phlebitis, tiefe

Beinvenen-thrombose,retinale

Venenthrombose,

Lungenembolie),

Erkrankungen - Interstitielle Lungenfibrose Atemlähmung, Pneumocystis- Pulmonaleder Atemwege, Alveolitis/ Asthma jirovecii- Alveolardes Brustraums Pneumonie (kann bronchiale- Pneumonie und blutung3und tödlich verlaufen) ähnliche andere

Mediastinums Reaktionen wie Lungeninfektion-

Husten, Dyspnoe en,und pathologische chronisch

Veränderungen in obstruktive

Lungenfunktions- Lungenerkranku-tests, Pharyngitis, ng,

Erkrankungen Appetit- Diarrhö Ulzerationen Pankreatitis, Toxisches -des Gastro- losigkeit, und Blutungen Enteritis, Megakolon,intestinaltrakts Übelkeit, des Gastro- Malabsorption, Hämatemesis

Erbrechen, intestinaltraktes Melaena,

Bauch- Gingivitisschmerzen,

Entzündun-gen und

Ulzerationenauf der

Mund- und

Rachen-schleimhaut,

Stomatitis,

Dyspepsie

Leber- und Anstieg der - Leberverfettung, Akute Hepatitis Akute Hepatitis und

Gallen- leberbezo- -fibrose und - und Leberdegeneratio- Leber-erkrankungen genen zirrhose, Hepatotoxizität n, Leberversagen, versagen4

Enzyme Verringerung Reaktivierung(ALAT des einer chronischen[GPT], Serumalbumins Hepatitis,

ASAT[GOT],alkalische

Phosphataseund

Bilirubin)

Erkrankungen - Erytheme, Schwere Verstärkte Akute Exfoliationder Haut und Exantheme, toxische Pigment- Paronychie, derdes Unterhaut- Pruritus Manifestation: veränderungen Furunkulose, Haut/exfoliatizellgewebes Vaskulitis, der Nägel, Teleangiektasie, ve Dermatitisherpetiformer Onycholysis, Hidradenitis

Hautausschlag, Akne,

Stevens- Petechien,

Johnson- Blutergüsse,

Syndrom, Erythematoxische multiforme,epidermale erythematöser

Nekrolyse Hautausschlag,(Lyell- psoriatische

Syndrom), Läsionen könnenvermehrtes sich durch

Auftreten von gleichzeitige UV-

Rheumaknoten, Therapieschmerzhafte verschlechtern,

Erosionen von Strahlendermatitipsoriatischer s und

Plaque, Sonnenbrand

Lichtempfind- können beilichkeitsreaktio- Anwendung vonnen, verstärkte Methotrexat

Hautpigmenta- wieder auftretention, (sog. 'Recall“-

Haarausfall, Reaktionen).beeinträchtigte

Wundheilung,

Urtikaria

Skelett- - - Osteoporose, Belastungsfraktur - Osteonekrosemuskulatur-, Arthralgie, des Kiefers

Bindegewebs- Myalgie, (infolge einerund Knochen- lymphoprolifeerkrankungen rativen

Störung)

Erkrankungen - - Nephropathie Nierenversagen, Proteinurie -der Nieren und Entzündungen Oligurie,

Harnwege und Anurie,

Ulzerationen der Azotämie

Harnblase(eventuell mit

Hämaturie),

Dysurie

Erkrankungen - - Entzündungen Oligospermie, Unfruchtbarkeit, -der und Menstruations- Libidoverlust,

Geschlechts- Ulzerationen der störungen Impotenz,organe und der Vagina Vaginalausfluss,

Brustdrüse Gynäkomastie

Allgemeine - - - - Fieber Ödem

Erkrankungenund

Beschwerdenam Verab-reichungsort1 kann reversibel sein - siehe 4.42 Lymphom/lymphoproliferative Störungen: es wurde von Einzelfällen eines Lymphoms und anderer lymphoproliferativer

Störungen berichtet, die in einer Anzahl von Fällen nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat abklangen.3 wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet4 siehe Anmerkungen zu Leberbiopsie in Abschnitt 4.4

Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und

Jugendlichen mit denen bei Erwachsenen identisch sind.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung

Die Symptome nach einer oralen Überdosierung beeinträchtigen vorwiegend das hämatopoetische unddas gastrointestinale System.

Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie,

Myelosuppression, Mukositis, Stomatitis, orale Ulzerationen, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale

Ulzerationen und Blutungen.

Es wurden Fälle von Überdosierung, aufgrund versehentlicher täglicher Einnahme von Methotrexatstatt wöchentlicher Einnahme berichtet - manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen warenhäufig berichtete Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen undaplastischer Anämie.

Therapeutische Maßnahmen bei einer Überdosierung

Kalziumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Wirkungen von Methotrexat zuneutralisieren. Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in dergleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stundeverabreicht werden. Diese Therapie muss so lange fortgesetzt werden, bis der Serumspiegel von

Methotrexat unter 10-7 mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Harns notwendigsein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zuverhindern. Weder Hämodialyse noch Peritonealdialyse führten zu einer verbesserten Methotrexat-

Ausscheidung. Laut Berichten wurde eine effektive Methotrexat-Clearance durch eine akuteintermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysator erreicht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel,immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX03

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der als Antimetabolit zur Klasse der zytotoxischen

Wirkstoffe gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase undhemmt dadurch die DNA-Synthese.

Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis,

Psoriasisarthritis und chronischer Polyarthritis auf einen entzündungshemmenden oderimmunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist oder in welchem Maße ein durch Methotrexatinduzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesem Effektbeiträgt.

Stark proliferierendes Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Hautepithel und

Schleimhaut ist im Allgemeinen gegenüber dieser Wirkung von Methotrexat empfindlicher. Die

Zellproliferation ist in Malignomen meist stärker als in normalem Gewebe, und daher kann

Methotrexat das maligne Wachstum nachhaltig beeinflussen, ohne normalem Gewebe irreversiblen

Schaden zuzufügen.

Bei Psoriasis ist die Zellproliferation des Epithels gegenüber normaler Haut stark gesteigert. Dieser

Unterschied in der Zellproliferationsrate ist der Ansatzpunkt für die Anwendung von Methotrexat beibesonders schwerer, generalisierter, therapieresistenter Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis.

Nach oraler Anwendung wird Methotrexat aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei niedriger

Dosierung (7,5 mg/m2 bis 80 mg/m2 Körperoberfläche) beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit von

Methotrexat ca. 70 %, jedoch sind erhebliche inter- und intraindividuelle Schwankungen (25 % bis100 %) möglich. Maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht.

Daten aus einer randomisierten Studie an Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis (im Alter von2,8 bis 15,1 Jahren) lassen darauf schließen, dass die orale Bioverfügbarkeit von Methotrexat imnüchternen Zustand höher ist. Bei Kindern mit JIA stieg die dosisnormierte Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Methotrexat mit dem Alter der Kinder an und wargeringer als bei Erwachsenen. Die dosisnormierte AUC des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat warnicht altersabhängig.

Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Nach der Verteilung erfolgt eine

Anreicherung vor allem in der Leber, den Nieren und der Milz in Form von Polyglutamaten, die über

Wochen und Monate anhalten kann.

Die mittlere terminale Halbwertszeit liegt bei 6-7 Stunden und weist erhebliche Schwankungen (3-17

Stunden) auf. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss,

Aszites) bis um das Vierfache der normalen Zeitspanne verlängert sein.

Ungefähr 10 % des angewendeten Methotrexats werden in der Leber metabolisiert. Der

Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren durch glomeruläre

Filtration und aktive Sekretion in die proximalen Tubuli statt.

Ungefähr 5-20 % des Methotrexats und 1-5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galleausgeschieden. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verläuft die Ausscheidung deutlich verzögert. Eine

Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist derzeit nicht bekannt.

Bei Ratten und Affen überwindet Methotrexat die Plazentaschranke.

Chronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten sich toxische Effekte in Formvon gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes

Potenzial von Methotrexat. Methotrexat verursacht in vitro und in vivo Gen- und

Chromosomenmutationen. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Teratogene Wirkungen wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet. Bei

Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die mit den am Menschen beobachteten vergleichbarwaren.

Macrogol 400

Glycerol

Orangen-Aroma

Sucralose

Ethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E214)

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (Ph.Eur.) (E219)

Citronensäure-Monohydrat

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Gereinigtes Wasser

Nicht zutreffend.

Ungeöffnete Flasche18 Monate.

Nach Anbruch3 Monate.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten (siehe Abschnitt 6.6).

75 ml Braunglas Flasche (Typ III) mit manipulationssicherem, kindergesicherten Verschluss(Polypropylen mit Einsatz aus geschäumtem Polyethylen) mit 60 ml Lösung zum Einnehmen.

Jede Packung enthält eine Flasche, einen Flaschenadapter aus LDPE und eine weiße 10 ml

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus Polypropylen (mit Hauptskalenteilung alle1 ml und Nebenskalenteilung alle 0,25 ml).

Sichere Handhabung

Alle Personen, die Methotrexat handhaben, müssen vor und nach Anwendung einer Dosis ihre Händewaschen. Um das Expositionsrisiko zu reduzieren, müssen Eltern und Pflegekräfte bei der

Handhabung von Methotrexat Einweghandschuhe tragen.

Der Kontakt mit der Haut oder Schleimhäuten muss vermieden werden. Wenn Methotrexat mit der

Haut oder Schleimhäuten in Berührung kommt, muss die betroffene Stelle unverzüglich und gründlichmit Seife und Wasser gewaschen werden.

Verschüttete Mengen sind sofort aufzuwischen.

Frauen, die schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden oder stillen, dürfen Methotrexatnicht handhaben.

Eltern, Pflegekräfte und Patienten sind anzuweisen, Methotrexat für Kinder unzugänglichaufzubewahren, vorzugsweise in einem verschlossenen Schrank.

Eine versehentliche Einnahme kann für Kinder tödlich sein.

Die Flasche fest verschlossen halten, um die Unversehrtheit des Arzneimittels zu wahren, und das

Risiko eines versehentlichen Verschüttens zu minimieren.

Es sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung von Zytostatika anzuwenden.

Hinweise für den Gebrauch der in der Packung enthaltenen Spritze1. Ziehen Sie vor der Handhabung Einweghandschuhe an.2. Schütteln Sie die Flasche.3. Entfernen Sie den Verschluss der Flasche und schieben Sie den Adapter fest in den

Flaschenhals.4. Stecken Sie die Spitze der Applikationsspritze in das Loch des Adapters.5. Drehen Sie die Flasche auf den Kopf.6. Ziehen Sie den Spritzenkolben LANGSAM zurück, sodass das Arzneimittel aus der Flasche indie Spritze gezogen wird, bis der BREITESTE Teil des weißen Spritzenkolbens auf einer Linieliegt mit der schwarzen Spritzenmarkierung der erforderlichen Dosis. Messen Sie NICHT biszur schmalen Spitze des Kolbens. Wenn sich in der Applikationsspritze Luftblasen befinden,wiederholen Sie den Vorgang, bis keine Luftblasen mehr vorhanden sind.

7. Drehen sie die Flasche wieder richtig herum und entfernen Sie die Applikationsspritzevorsichtig von dem Adapter; halten Sie dabei die Applikationsspritze am Spritzenkörper undnicht am Kolben fest.

8. Überprüfen Sie, ob sich die korrekte Dosis in der Applikationsspritze befindet.9. Stellen Sie sicher, dass der Patient aufrecht sitzt oder steht, bevor Sie das Arzneimittelanwenden.10. Führen Sie die Spitze der Applikationsspritze behutsam in den Mund des Patienten und richtensie gegen die Wangeninnenseite.11. Drücken Sie langsam und behutsam den Kolben herunter, um vorsichtig das Arzneimittel gegendie Wangeninnenseite zu spritzen. Drücken Sie den Kolben NICHT zu fest herunter undspritzen Sie das Arzneimittel NICHT gegen den hinteren Teil des Mundes oder den Rachen, dadies zu Würgen führen kann. Der Kolben sollte vorsichtig wieder in die Ausgangspositionzurückgeschoben werden, bis er einrastet.

12. Entfernen Sie die Applikationsspritze aus dem Mund des Patienten.13. Bitten Sie den Patienten, das Arzneimittel zu schlucken und etwas Wasser nachzutrinken;stellen Sie sicher, dass kein Arzneimittel im Mund verbleibt.14. Schrauben Sie den Verschluss wieder auf die Flasche; lassen Sie dabei den Adapter in der

Flasche. Stellen Sie sicher, dass die Flasche fest verschlossen ist.15. Waschen Sie die Applikationsspritze nach der Anwendung unverzüglich mit frischem, warmem

Seifenwasser und spülen Sie sie gründlich ab. Die Applikationsspritze sollte unter Wassergehalten und der Kolben mehrmals hochgezogen und wieder heruntergedrückt werden, bis alle

Spuren des Arzneimittels aus dem Inneren der Applikationsspritze, einschließlich der Spitze,entfernt sind. Der Kolben und der Spritzenkörper sind anschließend voneinander zu trennen undjeweils gründlich in dem warmen Seifenwasser zu waschen. Anschließend sind sie gründlichunter KALTEM Wasser abzuspülen, und überschüssiges Wasser ist abzuschütteln, bevor die

Teile mit einem sauberen Papiertuch trockengewischt werden. Kolben und Spritzenkörper sindin einem sauberen, trockenen Behältnis zusammen mit dem Arzneimittel aufzubewahren undvor der nächsten Anwendung wieder zusammenzusetzen. Alle Teile der Applikationsspritzemüssen vor Anwendung der nächsten Dosis vollständig trocken sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenfür zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen

Oresund Pharma ApS

Orient Plads 12150 Nordhavn

Dänemark

EU/1/17/1172/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. März 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur (http://www.ema.europa.eu) verfügbar.