JIVI 250UI 100UI / ml pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Jivi 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Jivi 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Jivi 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Jivi 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Jivi 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Jivi 250 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

După reconstituirea cu solventul furnizat, un ml de soluție conține factor VIII uman de coagulare, damoctocog alfa pegol, aproximativ 100 UI (250 UI/2,5 ml).

Jivi 500 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

După reconstituirea cu solventul furnizat, un ml de soluție conține factor VIII uman de coagulare, damoctocog alfa pegol, aproximativ 200 UI (500 UI/2,5 ml).

Jivi 1000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

După reconstituirea cu solventul furnizat, un ml de soluție conține factor VIII uman de coagulare, damoctocog alfa pegol, aproximativ 400 UI (1000 UI/2,5 ml).

Jivi 2000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

După reconstituirea cu solventul furnizat, un ml de soluție conține factor VIII uman de coagulare, damoctocog alfa pegol, aproximativ 800 UI (2000 UI/2,5 ml).

Jivi 3000 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

După reconstituirea cu solventul furnizat, un ml de soluție conține factor VIII uman de coagulare, damoctocog alfa pegol, aproximativ 1200 UI (3000 UI/2,5 ml).

Unitatea Internațională de potență (UI) este determinată utilizând testul cromogenic din Farmacopeea

Europeană.

Activitatea specifică a Jivi este egală cu aproximativ 10000 UI/mg proteină.

Substanța activă, damoctocog alfa pegol, este un factor VIII uman de coagulare recombinant PEGilat specific la nivel local, cu deleție a domeniului B, produs din celule renale de pui de hamster (BHK), cu o fracțiune de polietilenglicol ramificat de 60 kDa (două PEG de 30 kDa). Masa moleculară a proteinei este de aproximativ 234 kDa.

Jivi este produs fără adăugarea de proteine derivate de la om sau de la animale în timpul procesului culturii de celule, purificării, pegilării sau al formulării finale.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulbere: solidă, de culoare albă spre ușor gălbuie.

Solvent: soluție limpede.

Tratamentul și profilaxia hemoragiilor în cazul pacienților cu hemofilie A tratați anterior, cu vârsta ≥ 12 ani (deficit congenital de factor VIII).

Tratamentul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu hemofilie.

Se recomandă determinarea corespunzătoare a valorilor factorului VIII pe durata tratamentului, pentru a confirma că au fost atinse valorile adecvate ale FVIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienții putând atinge niveluri diferite de recuperare și timpi de înjumătățire plasmatică diferiți. Doza stabilită în funcție de greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienții supraponderali. Cu precădere în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea cu precizie a tratamentului de substituție, prin intermediul testelor de coagulare (activitatea plasmatică a factorului VIII).

Atunci când se utilizează testul de coagulare monofazic bazat pe timpul de tromboplastină parțial activat in vitro (aPTT) pentru determinarea activității factorului VIII în probele de sânge ale pacienților, rezultatele activității factorului VIII în plasmă pot fi afectate semnificativ atât de tipul reactivului aPTT, cât și de standardul de referință utilizat la efectuarea testului, ceea ce poate determina supraestimarea sau subestimarea activității factorului VIII. Trebuie reținut faptul că pot exista discrepanțe semnificative între rezultatele testului obținute cu anumiți reactivi utilizați la testul de coagulare monofazic bazat pe aPTT și testul cromogenic. Acest aspect este important la monitorizarea activității factorului VIII al Jivi și la schimbarea laboratorului și/sau a reactivilor utilizați la test. Acest lucru este valabil și pentru medicamentele modificate, cu factor VIII cu acțiune de lungă durată.

Laboratoarele care intenționează să măsoare activitatea Jivi trebuie să își verifice procedurile din punct de vedere al preciziei. Un studiu efectuat pe teren a relevat că activitatea factorului VIII din Jivi poate fi măsurată cu precizie în plasmă utilizând fie un test validat pe substrat cromogenic (CS), fie un test de coagulare monofazic (OS), utilizând reactivi specifici. Pentru Jivi, unele teste monofazice pe bază de siliciu (de exemplu APTT-SP, STA-PTT) pot subestima activitatea factorului VIII al Jivi în probele de plasmă; unii reactivi, de exemplu activatorii pe bază de caolin, au potențial de supraestimare.

Efectul clinic al factorului VIII este elementul cel mai important în evaluarea eficacității tratamentului.

Este posibil să fie necesară ajustarea dozei individuale la nivel de pacient pentru obținerea unor rezultate clinice satisfăcătoare. Dacă la doza calculată nu se obțin valorile anticipate ale factorului VIII sau dacă hemoragia nu este ținută sub control după administrarea dozei calculate, trebuie suspectată la pacient prezența unui inhibitor al factorului VIII din circulație sau a anticorpilor anti-PEG (vezi pct. 4.4).

Doza și durata tratamentului de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și magnitudinea hemoragiei și de starea clinică a pacientului.

Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în Unități Internaționale (UI), în conformitate cu standardul OMS actual aferent concentratelor pentru medicamentele pe bază de factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII se exprimă fie în procente (raportat la plasma umană normală), fie de preferat în UI (raportat la un Standard Internațional pentru factorul VIII plasmatic).

O UI de activitate a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII care se găsește într-un ml de plasmă umană normală.

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe descoperirea empirică a faptului că 1 UI de factor VIII pe kg de masă corporală crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 1,5% până la 2,5% din activitatea normală.

Doza necesară de Jivi se determină pe baza următoarei formule:

Unități necesare = greutatea corporală (kg) x creșterea dorită a factorului VIII (% sau UI/dl) x valoarea reciprocă a recuperării observate (adică 0,5 pentru o recuperare de 2,0%).

Doza administrată și frecvența administrării trebuie să fie întotdeauna direcționate către eficacitatea clinică necesară fiecărui caz individual.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub valoarea activității plasmatice precizate (în % din normal) în perioada corespunzătoare. Tabelul următor poate fi utilizat ca ghid pentru stabilirea dozelor în episoadele hemoragice și în intervențiile chirurgicale:

Tabelul 1: Ghid de stabilire a dozelor în episoadele hemoragice și intervențiile chirurgicale la adolescenți și adulți

Gradul hemoragiei/Tipul Valoarea Frecvența dozelor (ore)/Durata procedurii chirurgicale necesară a tratamentului (zile) factorului VIII (%) (UI/dl)

Hemartroză incipientă, 20-40 Se repetă injecția la fiecare 24-48 ore. hemoragie musculară sau Cel puțin 1 zi, până la remisiunea episodului hemoragie bucală hemoragic indicată prin ameliorarea durerii sau până la producerea vindecării

Hemartroză sau hemoragie Se repetă injecția la fiecare 24-48 ore timp de musculară extinsă sau 30-60 3-4 zile sau mai mult, până la dispariția hematom durerii și a invalidității acute.

Hemoragii care pun viaţa în pericol 60-100 Se repetă injecția la fiecare 8-24 ore, până la eliminarea pericolului.

Proceduri chirurgicale

Proceduri chirurgicale minore, 30-60 La fiecare 24 ore, timp de cel puțin 1 zi, până inclusiv extracție dentară la vindecare.

Proceduri chirurgicale majore Se repetă administrarea dozei la fiecare 80-100 12-24 ore, până la vindecarea satisfăcătoare a (preoperator și leziunii, apoi tratament timp de cel puțin încă postoperator) 7 zile, pentru menținerea activității factorului VIII între 30% și 60% (UI/dl).

Toate deciziile de tratament pentru identificarea schemelor adecvate de tratament profilactic trebuie să se bazeze pe opinia clinică, în funcție de caracteristicile individuale ale pacientului și de răspunsul la tratament.

Pentru profilaxie, doza este de 45-60 UI/kg o dată la 5 zile. În funcție de caracteristicile clinice ale pacientului, doza poate fi și de 60 UI/kg o dată la 7 zile sau de 30-40 UI/kg de două ori pe săptămână (vezi pct. 5.1 și 5.2).

La pacienții supraponderali, doza maximă per injecție pentru profilaxie nu trebuie să depășească aproximativ 6000 UI.

Jivi nu este indicat la pacienții netratați anterior și la cei cu vârsta sub 12 ani.

Dozele pentru tratamentul profilactic și la nevoie administrat pacienților adolescenți sunt aceleași ca cele pentru pacienții adulți.

Experiența este limitată la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

Jivi este destinat administrării intravenoase.

Jivi trebuie injectat intravenos pe o durată de 2 până la 5 minute, în funcție de volumul total. Viteza de administrare va fi determinată de nivelul de confort al pacientului (viteza maximă de injectare: 2,5 ml/minut).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 și prospectul.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Sunt posibile reacții de hipersensibilitate de tip alergic la Jivi. Medicamentul poate conține urme de proteine de șoarece și hamster. Reacțiile de hipersensibilitate pot fi, de asemenea, asociate cu anticorpii împotriva PEG (vezi paragraful Răspunsul imun la polietilenglicol (PEG)). Dacă apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat utilizarea medicamentului și să se adreseze medicului. Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate, care includ urticarie, urticarie generalizată, constricție toracică, respirație șuierătoare, hipotensiune arterială și anafilaxie. Trebuie instituit tratament simptomatic pentru hipersensibilitate, după caz. În caz de anafilaxie sau șoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard curent.

Formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Acești inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcționate împotriva acțiunii procoagulante a factorului VIII și sunt măsurați în unități Bethesda (UB)/ml de plasmă, utilizând testul Bethesda modificat. Riscul apariției inhibitorilor este corelat cu severitatea bolii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 zile de expunere (ZE), însă acesta continuă pe toată durata vieții, cu toate că riscul este mai puțin frecvent.

Inhibitorii pot apărea rar după primele 50 zile de expunere.

Relevanța clinică a apariției inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, cazurile cu inhibitori în titru scăzut prezentând un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toți pacienții tratați cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare trebuie monitorizați cu atenție, prin examinare clinică și teste de laborator, pentru a decela apariția inhibitorilor.

Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezența inhibitorilor față de factorul VIII. Este posibil ca, la pacienții cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opțiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienți trebuie efectuat de către medici cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu hemofilie și prezență a inhibitorilor factorului VIII.

Răspunsul imun la polietilenglicol (PEG)

A fost observat un răspuns imun clinic asociat cu anticorpii anti-PEG, manifestat prin simptome de hipersensibilitate acută și/sau pierderea efectului medicamentului, în principal în primele 4 zile de expunere. Valorile scăzute ale factorului VIII după injecție, în absența inhibitorilor factorului VIII detectabili, indică faptul că pierderea efectului medicamentului este probabil cauzată de anticorpii anti-PEG; în astfel de cazuri, administrarea Jivi trebuie oprită și pacienților trebuie să li se administreze un medicament cu factor VIII care anterior s-a dovedit eficace.

A fost observată o scădere semnificativă a riscului de răspuns imun la PEG odată cu creșterea vârstei.

Acest efect poate fi asociat cu o modificare de dezvoltare a sistemului imun și, cu toate că este dificil de definit un prag clar de vârstă pentru modificarea riscului, acest fenomen apare predominant la copiii mici cu hemofilie.

Nu se cunosc implicațiile oricărui risc potențial pentru pacienții afectați, cu o reacție de hipersensibilitate la proteinele pegilate. Datele arată că, la subiecții afectați, după oprirea administrării

Jivi, titrul de anticorpi IgM anti-PEG scade și anticorpii devin nedetectabili în timp. Nu s-a observat nicio reactivitate încrucișată a anticorpilor IgM anti-PEG cu alte medicamente cu factor VIII nemodificat. Toți pacienții au putut fi tratați cu succes cu medicamentele cu factor VIII administrate anterior.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular preexistenți, terapia de substituție cu factor VIII poate crește riscul cardiovascular.

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie luat în considerare riscul complicațiilor legate de DAVC, incluzând infecțiile locale, bacteriemia și tromboza la locul cateterului.

Atenționările și precauțiile menționate sunt valabile atât la adulți, cât și la adolescenți.

Jivi nu este indicat la pacienți cu vârsta < 12 ani și la pacienți netratați anterior (PNA).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu au fost raportate interacțiuni ale produselor pe bază de factor VIII uman de coagulare (ADNr) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII la animale, privind funcția de reproducere. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu sunt disponibile date privind utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Din acest motiv, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii și alăptării numai dacă este indicat în mod clar.

În cadrul studiilor de toxicitate sistemică după doze repetate efectuate cu Jivi la șobolan și iepure, nu au fost observate efecte asociate tratamentului asupra organelor de reproducere masculine (vezi pct. 5.3). Efectul asupra fertilității la om nu este cunoscut.

Jivi nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Au fost observate reacții de hipersensibilitate sau reacții alergice (care pot include angioedem, senzații de arsură și înțepătură la locul de administrare a injecției, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, constricție toracică, furnicături, vărsături, respirație șuierătoare) și în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc).

Pot apărea anticorpi neutralizanți (inhibitori) la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu Jivi (vezi pct. 5.1). Apariția acestor inhibitori se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în studiile clinice efectuate la PTA au fost cefaleea, tusea și febra.

Un număr total de 221 pacienți a constituit populația de siguranță din trei studii pivot de fază I și III [PROTECT VIII], din care au facut parte 148 pacienți adolescenți/adulți și 73 pacienți pediatrici <12 ani. În studiul PROTECT VIII, 121 pacienți au continuat în extensia studiului, cu o mediană (durata totală de tratament de 3,9 ani [interval: 0,8-7,0]

În studiul clinic pediatric, 59/73 pacienți < 12 ani au continuat în faza de extensie a studiului. Media (intervalul) timpului total petrecut în studiu (studiul principal + extensie) a fost 5,8 (1,0-6,6) ani cu o medie de 430 (interval 98-671) ZE per subiect, 39 subiecți au fost tratați timp de =/> 5 ani.

Mediana numărului de zile de expunere în studiile clinice la Jivi per subiect a fost 237 (min-max: 1-698) pentru toți subiecții.

Per total, în ambele studii au fost observați 75 pacienți pe o durată de tratament de mai mult de 5 ani.

Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și termeni preferați). Frecvențele au fost evaluate conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Frecvența reacțiilor adverse la medicament în studiile clinice

Clasificarea MedDRA Reacții adverse Frecvență pe aparate, sisteme și organe

Tulburări hematologice și limfatice Inhibare a factorului VIII mai puțin frecvente (PTA)a

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate frecvente

Tulburări psihice Insomnie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee foarte frecvente

Amețeală frecvente

Disgeuzie mai puțin frecvente Tulburări vasculare Hiperemie facială mai puțin frecvente tranzitorie

Tulburări respiratorii, toracice și Tuse frecvente mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, greață, frecvente vărsături

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Eritemc, erupție cutanată frecvente subcutanat tranzitoried

Prurit mai puțin frecvente

Tulburări generale și la nivelul locului Reacții la nivelul locului frecvente de administrare de injectare b, febră a Frecvența se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conțin factor VIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior.

b include prurit la nivelul locului de injectare, erupție cutanată tranzitorie la nivelul locului de injectare și prurit la locul puncționării vasului de sânge c include eritem și eritem polimorf d include erupție cutanată tranzitorie și erupție cutanată papulară

Nu au existat modificări ale profilului de siguranță pe durata studiului PROTECT VIII și a studiilor de extensie pediatrice.

Imunogenitatea a fost evaluată în cadrul studiilor clinice efectuate cu Jivi la 159 adolescenți tratați anterior (inclusiv pacienți care au trecut printr-o intervenție chirurgicală) (cu vârsta ≥ 12 ani) și adulți diagnosticați cu hemofilie A severă (FVIII:C < 1%) și ≥ 150 zile de expunere anterioară.

Inhibitori ai FVIII

Nu au survenit cazuri de novo sau confirmate de inhibitori ai FVIII. A fost raportat un singur rezultat pozitiv neconfirmat cu inhibitori ai FVIII în titru scăzut (1,7 UB/ml) la un pacient adult supus unei intervenții chirurgicale.

Anticorpi anti-PEG

La un pacient s-a observat imunogenitate împotriva PEG cu apariția unor anticorpi IgM anti-PEG specifici. Răspunsul imunitar a fost însoțit de o reacție clinică de hipersensibilitate după administrarea a 4 injecții cu Jivi. Anticorpii la PEG au dispărut după oprirea administrării Jivi.

Nu s-a observat niciun răspuns clinic imunitar la PEG care să ducă la pierderea eficacității medicamentului sau la hipersensibilitate, de la ziua a 5-a de expunere până la finalul studiilor de extensie.

În studiile clinice finalizate, efectuate la 73 PTA pediatrici, cu vârsta < 12 ani (44 PTA < 6 ani, 29 PTA 6-< 12 ani), au fost observate reacții adverse atribuite răspunsului imun la PEG la copii cu vârsta sub 6 ani. La 10 din 44 pacienți (23%) din această grupă de vârstă, sub 6 ani, s-a observat o pierdere a efectului medicamentului cauzată de anticorpii neutralizanți anti-PEG în primele 4 zile de expunere. La 3 din 44 pacienți (7%), pierderea efectului medicamentului s-a asociat cu reacții de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Nu au putut fi identificați factori declanșatori sau predictivi pentru răspunsul imun la PEG.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice a existat un caz de supradozaj. Nu au fost raportate evenimente adverse.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factor de coagulare VIII, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII și factor von

Willebrand) cu funcții fiziologice diferite. Perfuzat la un pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand al pacientului. Factorul VIII activat acționează ca un cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat convertește protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină și se poate forma un cheag. Hemofilia A este o afecțiune ereditară a coagulării sanguine cu transmitere prin cromozomii sexuali, determinată de niveluri scăzute sau absența factorului VIII:C, care determină hemoragii la nivelul articulațiilor, mușchilor sau organelor interne, fie spontane, fie ca rezultat al unui traumatism produs accidental sau prin intervenție chirurgicală. În urma tratamentului de substituție, valorile plasmatice ale factorului VIII cresc, ducând la o corectare temporară a deficitului de factor, precum și la o corectare a tendinței de apariție a episoadelor hemoragice.

Damoctocogul alfa pegol este o formă pegilată de rFVIII.

Pegilarea specifică reduce clearance-ul factorului VIII, ceea ce determină prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică, menținând în același timp funcțiile normale ale moleculei rFVIII cu deleție a domeniului B (vezi pct. 5.2). Damactocogul alfa pegol nu conține factor von Willebrand.

Un număr total de 232 pacienți cu hemofilie A severă, tratați anterior, au fost expuși în cadrul programului studiului clinic care a inclus un studiu de fază I și două studii de fază II/III. O sută cincizeci și nouă (159) subiecți aveau vârsta ≥ 12 ani,

Faza II/III (PROTECT VIII): Farmacocinetica, siguranța și eficacitatea Jivi pentru tratament la nevoie, profilaxie cu trei scheme de tratament (30-40 UI/kg de două ori pe săptămână, 45-60 UI/kg o dată la 5 zile și 60 UI/kg o dată la 7 zile) și hemostază în timpul procedurilor chirurgicale majore au fost evaluate în cadrul unui studiu multinațional, în regim deschis, necontrolat, parțial randomizat, care a fost efectuat în conformitate cu Planul de investigație pediatrică convenit. O extensie a studiului a inclus pacienți care au finalizat studiul principal. Variabila principală de eficacitate a fost rata anualizată a sângerărilor (RAS).

Unui număr de o sută treizeci și patru PTA de sex masculin li s-a administrat cel puțin o injecție cu

Jivi (inclusiv 13 subiecți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) pentru profilaxie (n=114) sau tratament la nevoie (n=20) pe o perioadă de 36 săptămâni. Pe parcursul extensiei studiului, tratamentul a fost administrat la un număr total de 121 subiecți, la 107 subiecți s-a administrat tratament profilactic și 14 subiecți au utilizat tratament la nevoie. La treizeci și șase de subiecți s-a administrat tratament profilactic pentru >5 ani până la 7 ani. Mediana timpului (intervalului) total în studiu a fost 3,9 ani (0,8 - 7 ani) pentru toți cei 121 pacienți. . Hemostaza în timpul a 20 de proceduri chirurgicale majore efectuate la 17 pacienți a fost evaluată în partea cu proceduri chirurgicale.

Faza III (Copii): Farmacocinetica, siguranța și eficacitatea Jivi pentru trei scheme de tratament profilactic (de două ori pe săptămână, o dată la 5 zile și o dată la 7 zile) și pentru tratamentul episoadelor hemoragice acute au fost evaluate în cadrul unui studiu multinațional, necontrolat, deschis, efectuat la 73 pacienți pediatrici (vârsta < 12 ani) pe parcursul unei perioade de 50 ZE și cel puțin 6 luni. Acest studiu a fost efectuat în conformitate cu Planul de investigație pediatrică convenit. 61 de subiecți (83,6%) au finalizat studiul principal, iar 59 pacienți au continuat cu participarea la un studiu de extensie opțional, cu o mediană a timpului total în studiu de 5,8 ani (interval 1,0 - 6,6 ani).

Tratament profilactic la subiecți cu vârsta ≥ 12 ani

În perioada studiului principal, subiecții au fost distribuiți la tratament profilactic de 2 ori/săptămână (n=24) sau randomizați la tratament administrat o dată la 5 zile (n=43) sau o dată la 7 zile (n=43) sau li s-a administrat tratament la nevoie (n=20) cu Jivi. Nouăzeci și nouă de pacienți din 110 (90%) au rămas la schema de tratament atribuită. La unsprezece pacienți din grupul cu administrare o dată la 7 zile a fost crescută frecvența de administrare. Doza mediană pentru toate schemele de tratament profilactic a fost de 46,9 UI/kg și injecție. RAS mediană (Q1; Q3) în timpul tratamentului profilactic a fost 2,09 (0,0; 6,1) pentru toate sângerările și 0,0 (0,0; 4,2) pentru sângerările spontane, comparativ cu 23,4 (18; 37) sângerări totale în grupul cu tratament la nevoie. Patruzeci și doi de pacienți din 110 din grupurile cu tratament profilactic (38,2%) nu au prezentat niciun episod hemoragic.

Pe parcursul extensiei studiului (durată medie de 3,2 ani, interval 0,1 - 6,3 ani), 23 pacienți au fost tratați de 2 ori/săptămână, 33 pacienți o dată la 5 zile, 23 pacienți o dată la 7 zile pe perioada totală în cadrul extensiei studiului, iar 28 pacienți au schimbat schema de tratament. Doza mediană pentru tratamentul profilactic a fost 47,8 UI/kg. RAS mediană globală (Q1; Q3) a fost 1,49 (0,4; 4,8), respectiv 0,75 (0,0; 2,9) pentru sângerările spontane în grupurile cu tratament profilactic combinat, iar

RAS totală a fost 34,1 în grupul cu tratament la nevoie.

Trebuie reținut faptul că RAS nu este comparabilă între concentrații diferite de factor și între studii clinice diferite.

Dintre cele 702 evenimente hemoragice tratate cu Jivi în timpul studiului principal, 636 (90,6%) au fost tratate cu 1 sau 2 injecții, dintre care 81,1% cu 1 injecție. Doza mediană (interval) per injecție a fost 31,7 (14; 62) UI/kg. În timpul extensiei, 1902 sângerări au fost tratate cu Jivi, iar 94,0% au fost ținute sub control cu 1 sau 2 injecții, dintre care 84,9% cu 1 injecție. Doza mediană (interval) a fost 37,9 (15; 64) UI/kg/injecție.

Tratament perioperator

Un număr total de 20 proceduri chirurgicale majore au fost efectuate și evaluate la 17 pacienți. Doza mediană totală pentru procedurile chirurgicale majore a fost 219 UI/kg (interval: 50-1500 UI/kg, inclusiv perioada postoperatorie de până la 3 săptămâni). Eficacitatea hemostatică perioperatorie a fost clasificată ca bună sau excelentă pe parcursul tuturor procedurilor chirurgicale majore.

Au fost efectuate 34 proceduri chirurgicale minore la 19 pacienți. Hemostaza a fost evaluată ca fiind bună sau excelentă în toate cazurile disponibile.

Copii cu vârsta < 12 ani

Utilizarea Jivi la copii cu vârsta sub 12 ani nu este indicată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii).

Unui număr total de 73 pacienți pediatrici tratați anterior (44 subiecți < 6 ani și 29 subiecți de 6 până la < 12 ani) li s-a administrat tratament profilactic de două ori pe săptămână, o dată la 5 zile sau o dată la 7 zile în studiul de fază III. Pentru 53 pacienți care au finalizat studiul principal, rata mediană anualizată a sângerărilor (Q1; Q3) a fost 2,87 (1,1; 6,1), iar RAS a fost 0,0 (0,0; 2,6). Pentru tratamentul sângerărilor, 84,4% dintre sângerări s-au remis cu 1 injecție, iar 91,9% dintre sângerări s-au remis cu 1 sau 2 injecții.

11 pacienți din grupa de vârsta < 6 ani au abandonat din cauza unui răspuns imunitar la PEG asociat cu pierderea eficacității și/sau reacție de hipersensibilitate în primele patru ZE.

Pentru 59 pacienți care au continuat în studiul de extensie media per total (Q1;Q3) RAS în timpul perioadei de extensie a fost 1,64 (0,5; 3,1). Pentru 30 pacienți ≥ 12 ani, la finalul studiului de extensie, media (Q1;Q3) RAS a fost 1,76 (0,5; 3,3).

Farmacocinetica (FC) Jivi a fost comparată cu cea a factorului VIII în cadrul unui studiu încrucișat de fază I. De asemenea, FC a fost evaluată la 22 subiecți (≥ 12 ani) și la 16 dintre acești subiecți după 6 luni de tratament profilactic în studiul de fază II/III.

Datele de FC (bazate pe testul cromogenic) au indicat că Jivi are un clearance (CL) redus, ceea ce determină un timp de înjumătățire plasmatică terminal de 1,4 ori mai lung și o ASC normalizată în funcție de doză de 1,4 ori mai mare comparativ cu medicamentul comparator cu factor VIII. Au fost observate creșteri proporționale ale dozelor între dozele de 25 și 60 UI/kg, ceea ce indică liniaritatea dozei între 25 UI/kg și 60 UI/kg.

Tabelul 3 prezintă în rezumat parametrii FC după o doză unică de 60 UI/kg din studiul de Fază II/III în care FC a fost evaluată la 22 subiecți. Determinările FC repetate nu au indicat nicio modificare relevantă în ceea ce privește caracteristicile FC după tratamentul de lungă durată.

Tabelul 3: Parametrii farmacocinetici (media geometrică (%CV) și media aritmetică (AS)) pentru Jivi după o doză unică de 60 UI/kg, pe baza testului cromogenic

Parametri (unități) Jivi

Pacienți ≥ 12 ani

N=22

ASC (UI*ore/dl) 3710 (33,8) 3900 ± 1280

ASC, norm 62,5 (33,7) (ore*kg/dl) 65,7 ± 21,4

Cmax (UI/dl) 163 (14,7) 164 ± 23,8 t½ (ore) 17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26

TMR i.v. (ore) 24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19

Vss (dl/kg) 0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631

CL (dl/ore și kg) 0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553

ASC: aria de sub curbă; ASC, norm: ASC normalizată în funcție de doză; Cmax: concentrația maximă de medicament; t½: timp de înjumătățire plasmatică terminal; TMRi.v. : timp mediu de remanență după o administrare i.v.; VSS: volum de distribuție aparent la starea de echilibru; CL: clearance

Recuperarea treptată a fost stabilită la 131 pacienți la mai multe repere temporale. Recuperarea mediană (Q1; Q3) a fost de 2,6 (2,3; 3,0) prin testul cromogenic.

A fost elaborat un model de FC populațională pe baza tuturor determinărilor disponibile ale factorului VIII (din eșantionare FC densă și toate eșantioanele de recuperare) pe tot parcursul celor 3 studii clinice care au permis calcularea parametrilor FC pentru subiecții din diferite studii. Tabelul 4 de mai jos prezintă parametrii FC pe baza modelului de FC populațională.

Tabelul 4: Parametrii FC (media geometrică [%CV] pe baza modelului de FC populațională, utilizând testul cromogenic.

Parametru FC 12-< 18 ani ≥ 18 ani Total (≥ 12 ani) (unitate) N=12 N=133 N=145

ASC (UI*ore/dl)* 3341 (34,2) 4052 (31,1) 3997 (31,6)

ASCnorm (kg*ore/dl) 57,4 (32,6) 67,5 (30,6) 66,6 (31,0) t1/2 (ore) 16,8 (25,2) 17,4 (28,8) 17,4 (28,4)

Vss (dl/kg) 0,423 (15,5) 0,373 (15,6) 0,376 (15,9)

CL (dl/ore și kg) 0,0174 (34,2) 0,0148 (31,1) 0,0150 (31,6)

*ASC calculată pentru o doză de 60 UI/kg

Jivi a fost evaluat în studii farmacologice, de toxicitate după administrarea de doze unice și repetate, precum și de toxicitate juvenilă la șobolan și iepure. În cadrul unui studiu de toxicitate cronică la 6 luni, de lungă durată, nu a fost observat niciun indiciu de acumulare PEG sau alte efecte asociate administrării Jivi. În plus, la două specii au fost efectuate studii de toxicitate cu durata de 4 săptămâni cu fracțiunea PEG a Jivi. Fracțiunea PEG a Jivi a fost de asemenea testată într-un set standard de studii de genotoxicitate in vivo și in vitro, iar acestea nu au indicat un potențial de genotoxicitate. Aceste studii nu au relevat aspecte îngrijorătoare privind siguranța pentru om.

Studiile efectuate cu administrarea unor doze unice la șobolan, cu fracțiune PEG marcată radioactiv, au arătat că nu există indicii de retenție sau legare ireversibilă a radioactivității în organismul animalului. În mod specific, nu a fost detectată radioactivitate reziduală la nivel cerebral, ceea ce arată că compusul marcat radioactiv nu traversează bariera hematoencefalică. În studiile privind distribuția și excreția efectuate la șobolan, s-a demonstrat că fracțiunea PEG de 60 kDa a Jivi se distribuie către organe și țesuturi și se elimină din acestea în mare măsură, și se excretă în urină (68,4% până la ziua 231 după administrare) și în materiile fecale (13,8% până la ziua 168 după administrare).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen al Jivi și nici studii pentru stabilirea efectelor Jivi asupra funcției de reproducere.

Histidină

Glicocol (E 640)

Clorură de sodiu

Clorură de calciu dihidrat (E 509)

Polisorbat 80 (E 433)

Acid acetic glacial (pentru ajustarea pH-ului) (E 260)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie utilizate pentru reconstituire și injectare numai componentele furnizate în ambalaj, deoarece adsorbția factorului VIII pe suprafețele interne ale unor echipamente de injectare poate avea drept consecință eșecul tratamentului.

Flacon nedeschis 2 ani.

Soluția reconstituită

După reconstituire, stabilitatea chimică și fizică în uz a fost demonstrată pentru 3 ore la temperatura camerei. A nu se păstra la frigider după reconstituire.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii de păstrare în timpul utilizării și condițiile dinaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ține flaconul și seringa preumplută în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pe parcursul perioadei totale de valabilitate de 2 ani, medicamentul poate fi păstrat (în ambalajul original) la temperaturi de până la 25°C pentru o perioadă limitată de 6 luni. Data finală a perioadei de păstrare de 6 luni la o temperatură de până la 25°C trebuie înregistrată pe cutia medicamentului.

Această dată de expirare nu trebuie să depășească niciodată data de expirare înscrisă pe cutie. La finalul acestei perioade, medicamentul nu trebuie reintrodus în frigider, ci va fi ori utilizat, ori eliminat.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare ambalaj individual de Jivi conține:

* un flacon cu pulbere (flacon 10 ml din sticlă transparentă de tip 1 cu dop din cauciuc brombutilic, de culoare gri și sigiliu din aluminiu)

* o seringă preumplută cu 2,5 ml solvent (seringă cilindrică din sticlă transparentă de tip 1 cu dop din cauciuc brombutilic, de culoare gri)

* o tijă piston de seringă

* un adaptor pentru flacon (cu filtru integrat)

* un set pentru puncție venoasă

Mărimi de ambalaj: − 1 ambalaj individual. − 1 ambalaj multiplu cu 30 de ambalaje individuale.

Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.

Pulberea Jivi trebuie reconstituită numai cu solventul furnizat (2,5 ml apă pentru preparate injectabile) în seringa preumplută și adaptorul pentru flacon. Medicamentul trebuie preparat pentru injecție în condiții aseptice. În cazul în care vreuna dintre componentele din ambalaj este deschisă sau deteriorată, nu utilizați componenta respectivă. După reconstituire, soluția este limpede și incoloră, apoi este trasă înapoi în seringă.

Înainte de utilizare, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie examinate vizual pentru a observa prezența eventualelor particule sau modificări de culoare.

Medicamentul reconstituit trebuie filtrat înainte de administrare, pentru a îndepărta eventualele particule din soluție. Filtrarea se realizează prin utilizarea adaptorului pentru flacon.

Instrucțiuni detaliate pentru reconstituirea și administrarea Jivi

Veți avea nevoie de tampoane îmbibate cu alcool, comprese din tifon, plasturi și garou. Aceste materiale nu sunt incluse în ambalajul Jivi.

1. Spălați-vă bine pe mâini utilizând săpun și apă caldă.

2. Țineți în mâini un flacon nedeschis și o seringă, pentru a le încălzi până la o temperatură confortabilă (care nu depășește 37 °C).

3. Îndepărtați capacul de protecție fără filet de pe flacon (A). Ștergeți dopul din cauciuc de pe flacon cu un tampon îmbibat cu alcool și lăsați dopul să se usuce la aer înainte de utilizare.

4. Plasați flaconul cu pulbere pe o suprafață tare, nealunecoasă. Îndepărtați protecția din hârtie de pe carcasa din plastic a adaptorului pentru flacon.

Nu scoateți adaptorul din carcasa din plastic. Ținând carcasa adaptorului, plasați-o pe flaconul cu pulbere și apăsați ferm (B). Adaptorul se va fixa pe capacul fără filet al flaconului. Nu îndepărtați carcasa adaptorului în acest moment.

5. Țineți seringa preumplută cu solvent în poziție dreaptă. Apucați tija piston conform figurii și atașați tija răsucind-o ferm în sensul acelor de ceas în dopul cu filet (C).

6. Ținând tubul seringii de tub, scoateți capacul fără filet al seringii de pe vârf (D). Nu atingeți vârful seringii cu mâna sau de vreo suprafață. Puneți seringa deoparte pentru utilizare ulterioară.

7. Acum îndepărtați și aruncați carcasa adaptorului (E).

8. Atașați seringa preumplută la adaptorul cu filet pentru flacon, răsucind în sensul acelor de ceas (F).

9. Injectați solventul apăsând lent tija pistonului (G).

10. Rotiți ușor flaconul până când toată pulberea este dizolvată (H). Nu agitați flaconul. Asigurați-vă că pulberea este complet dizolvată. Înainte de a utiliza soluția, verificați să nu existe particule sau modificări de culoare.

Nu utilizați soluții care conțin particule vizibile sau care sunt tulburi.

11. Țineți flaconul de capătul de deasupra adaptorului pentru flacon și seringă (I). Umpleți seringa trăgând pistonul în sus încet și ușor. Asigurați-vă că întregul conținut al flaconului este tras în seringă. Țineți seringa cu vârful în sus și apăsați pistonul până când nu mai există aer în seringă.

12. Aplicați un garou pe braț.

13. Determinați locul injectării și curățați pielea.

14. Puncționați vena și fixați setul de puncție venoasă cu un plasture.

15. Ținând pe poziție adaptorul pentru flacon, scoateți seringa din adaptorul pentru flacon (adaptorul trebuie să rămână atașat la flacon). Atașați seringa la setul de puncție venoasă (J). Asigurați-vă că în seringă nu pătrunde sânge.

16. Scoateți garoul.

17. Injectați soluția în venă timp de 2 până la 5 minute, supraveghind poziția acului. Viteza de injectare trebuie adaptată în funcție de confortul dumneavoastră, dar nu trebuie să depășească 2,5 ml pe minut.

18. Dacă este necesară încă o doză, utilizați o nouă seringă cu pulbere reconstituită după cum se descrie mai sus.

19. Dacă nu se va mai administra o altă doză, îndepărtați setul pentru puncție venoasă și seringa.

Apăsați puternic un tampon la locul injectării, pe brațul întins, timp de aproximativ 2 minute.

La final, aplicați un bandaj cu presiune ușoară pe locul injectării și luați în considerare utilizarea unui plasture dacă este necesar.

20. Se recomandă ca, de fiecare dată când utilizați Jivi, să notați denumirea și seria de fabricație a medicamentului.

21. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul sau medicul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

Jivi este destinat unei singure utilizări.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

EU/1/18/1324/001 - 1 x (Jivi 250 UI)

EU/1/18/1324/002 - 1 x (Jivi 500 UI)

EU/1/18/1324/003 - 1 x (Jivi 1000 UI)

EU/1/18/1324/004 - 1 x (Jivi 2000 UI)

EU/1/18/1324/005 - 1 x (Jivi 3000 UI)

EU/1/18/1324/006 - 30 x (Jivi 250 UI)

EU/1/18/1324/007 - 30 x (Jivi 500 UI)

EU/1/18/1324/008 - 30 x (Jivi 1000 UI)

EU/1/18/1324/009 - 30 x (Jivi 2000 UI)

EU/1/18/1324/010 - 30 x (Jivi 3000 UI)

Data primei autorizări: 22 Noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.