JINARC 30mg+JINARC 90mg comprimate prospect medicament

Jinarc 15 mg comprimate

Jinarc 30 mg comprimate

Jinarc 45 mg comprimate

Jinarc 60 mg comprimate

Jinarc 90 mg comprimate

Jinarc 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 15 mg.

Fiecare comprimat de 15 mg conține lactoză aproximativ 35 mg (sub formă de monohidrat).

Jinarc 30 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 30 mg.

Fiecare comprimat de 30 mg conține lactoză aproximativ 70 mg (sub formă de monohidrat).

Jinarc 45 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 45 mg.

Fiecare comprimat de 45 mg conține lactoză aproximativ 12 mg (sub formă de monohidrat).

Jinarc 60 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 60 mg.

Fiecare comprimat de 60 mg conține lactoză aproximativ 16 mg (sub formă de monohidrat).

Jinarc 90 mg comprimate

Fiecare comprimat conține tolvaptan 90 mg.

Fiecare comprimat de 90 mg conține lactoză aproximativ 24 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Jinarc 15 mg comprimate

Comprimat triunghiular (axa majoră: 6,58 mm, axa minoră: 6,20 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu 'OTSUKA” și '15” pe o față.

Jinarc 30 mg comprimate

Comprimat rotund (diametru: 8 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu 'OTSUKA” și '30” pe o față.

Jinarc 45 mg comprimate

Comprimat pătrat (6,8 mm pe o parte, axa majoră 8,2 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu 'OTSUKA” și '45” pe o față.

Jinarc 60 mg comprimate

Comprimat dreptunghiular modificat (axa majoră 9,9 mm, axa minoră 5,6 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu 'OTSUKA” și '60” pe o față.

Jinarc 90 mg comprimate

Comprimat pentagonal (axa majoră 9,7 mm, axa minoră 9,5 mm), ușor convex, de culoare albastră, marcat cu 'OTSUKA” și '90” pe o față.

Jinarc este indicat în încetinirea progresiei dezvoltării chisturilor și insuficienței renale în boala polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă (BPRTAD) la adulți cu insuficiență renală cronică (IRC) stadiul 1 până la 4 la inițierea tratamentului, cu dovezi de progresie rapidă a bolii (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu tolvaptan trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea medicilor cu experiență în abordarea terapeutică a BPRTAD și o înțelegere deplină a riscurilor prezentate de tratamentul cu tolvaptan, inclusiv toxicitatea hepatică, precum și a cerințelor de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Jinarc trebuie administrat de două ori pe zi, în doze divizate de 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg sau 90 mg + 30 mg. Doza de dimineață trebuie luată cu cel puțin 30 de minute înainte de masa de dimineață. A doua doză zilnică poate fi luată cu sau fără alimente. Conform acestor doze divizate, dozele zilnice totale sunt de 60 mg, 90 mg sau 120 mg.

Doza inițială este de 60 mg tolvaptan pe zi, sub forma de doze divizate de 45 mg + 15 mg (priza a 45 mg luată la trezire și înainte de masa de dimineață și priza a 15 mg luată 8 ore mai târziu). Doza inițială va fi ajustată treptat, în sens crescător, până la o doză divizată de 90 mg tolvaptan (60 mg + 30 mg) pe zi, iar apoi la o doză divizată țintă de 120 mg tolvaptan (90 mg + 30 mg) pe zi, dacă este tolerată, cu intervale cel puțin săptămânale între ajustările treptate. Se va proceda cu precauție la ajustarea treptată a dozei, pentru a se asigura faptul că dozele mari nu sunt dificil de tolerat, din cauza ajustării treptate prea rapide în sens crescător. Dozele pacienților pot fi ajustate treptat în sens descrescător, până la doze mai reduse, în funcție de tolerabilitate. Pacienții trebuie menținuți la cea mai mare doză de tolvaptan tolerabilă.

Scopul ajustării treptate a dozei este de a bloca activitatea vasopresinei la nivelul receptorului renal

V2, cât mai complet și uniform cu putință, menținând în același timp un echilibru volemic acceptabil (vezi pct. 4.4).

Măsurarea osmolalității urinare este recomandată pentru monitorizarea gradului de adecvare a inhibării vasopresinei. Determinarea periodică a osmolalității plasmatice sau a sodiului seric (pentru a calcula osmolalitatea plasmatică) și/sau a greutății corporale trebuie avută în vedere pentru monitorizarea riscului de deshidratare secundar efectelor de eliminare a apei ale tolvaptanului, în cazul aportului insuficient de apă al pacientului.

Siguranța și eficacitatea Jinarc în IRC stadiul 5 nu au fost studiate, prin urmare tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit în cazul în care insuficiența renală progresează până la IRC stadiul 5 (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie oprit în cazul în care capacitatea de a bea sau accesul la apă sunt limitate (vezi pct. 4.4).

Tolvaptanul nu trebuie luat cu suc de grapefruit (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie instruiți să bea cantități suficiente de apă sau alte lichide (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A

La pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5), dozele de tolvaptan trebuie reduse după cum urmează:

Tolvaptan doză divizată zilnică Doză redusă (o dată pe zi) 90 mg + 30 mg 30 mg (redusă în continuare până la 15 mg, dacă doza de 30 mg nu este bine tolerată) 60 mg + 30 mg 30 mg (redusă în continuare până la 15 mg, dacă doza de 30 mg nu este bine tolerată) 45 mg + 15 mg 15 mg

Ajustarea dozei la pacienții tratați cu inhibitori moderați ai CYP3A

La pacienții tratați cu inhibitori moderați ai CYP3A, dozele de tolvaptan trebuie reduse după cum urmează:

Tolvaptan doză divizată zilnică Doză divizată redusă 90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg 60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg 45 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg

Trebuie luate în considerare reduceri suplimentare în cazul în care pacienții nu pot tolera dozele reduse de tolvaptan.

Înaintarea în vârstă nu are niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale tolvaptanului. Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranța și eficacitatea tolvaptanului la pacienții cu BPRTAD cu vârsta peste 55 de ani (vezi pct. 5.1).

Tolvaptan este contraindicat la pacienții cu anurie (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Nu au fost efectuate studii clinice la subiecți cu indici ai ratei de filtrare glomerulară < 10 ml/min sau la pacienții care efectuează ședințe de dializă. Riscul de afectare hepatică la pacienții cu funcție renală redusă sever (adică rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] < 20) poate fi crescut; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru toxicitate hepatică. Datele pentru pacienții cu IRC în stadiu 4 incipient sunt mai limitate decât pentru pacienții cu IRC stadiul 1, 2 sau 3 (vezi pct. 5.1). Sunt disponibile date limitate la pacienții cu IRC stadiul 4 (RFGe) < 25 ml/min/1,73 m2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu IRC în stadiul 5. Tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit dacă insuficiența renală progresează la IRC stadiul 5 (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu insuficiență hepatică severă, beneficiile și riscurile tratamentului cu Jinarc trebuie evaluate cu atenție. Abordarea terapeutică a pacienților trebuie făcută cu atenție, iar valorile enzimelor hepatice trebuie monitorizate cu regularitate (vezi pct. 4.4).

Jinarc este contraindicat la pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu tolvaptan (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasele

Child-Pugh A și B).

Siguranța și eficacitatea tolvaptanului la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Tolvaptanul este contraindicat la copii și adolescenți.

Comprimatele trebuie înghițite fără a fi mestecate și cu un pahar de apă.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la benzazepină ori derivați de benzazepină (vezi pct. 4.4)

* Valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu tolvaptan (vezi pct. 4.4)

* Anurie

* Hipovolemie

* Hipernatremie

* Pacienți care nu pot percepe sau răspunde la senzația de sete

* Sarcină (vezi pct. 4.6)

* Alăptare (vezi pct. 4.6)

Toxicitate hepatică idiosincrazică

Tolvaptanul a fost asociat cu creșteri idiosincrazice ale valorilor alanin și aspartat aminotransferazelor sanguine (ALT și AST), cu cazuri rare de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinei totale (BT).

În cadrul experienței după punerea pe piață privind administrarea de tolvaptan în BPRTAD, s-a raportat insuficiență hepatică acută, care a necesitat transplant hepatic.

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu BPRTAD, perioada de debut a afectării hepatocelulare (pe baza creșterii valorilor ALT > 3 × LSVN) a fost între 3 până la 14 luni după începerea tratamentului, iar aceste creșteri au fost reversibile, valorile ALT revenind la < 3 × LSVN în decurs de 1 până la 4 luni. Deși aceste creșteri concomitente au fost reversibile la oprirea promptă a administrării tolvaptanului, ele prezintă un potențial de afectare hepatică semnificativă. Modificările similare înregistrate cu alte medicamente au fost asociate cu potențialul de a provoca afectare hepatică ireversibilă, care poate pune viața în pericol (vezi pct. 4.8).

Medicii prescriptori trebuie să respecte în totalitate măsurile de siguranță impuse mai jos.

Pentru a reduce riscul de afectare hepatică semnificativă și/sau ireversibilă, trebuie efectuate analize de sânge pentru determinarea valorilor transaminazelor hepatice și bilirubinei înainte de inițierea tratamentului cu Jinarc, testele urmând a fi repetate lunar timp de 18 luni și ulterior cu regularitate, la interval de 3 luni. Se recomandă monitorizarea concomitentă a simptomelor care pot indica afectare hepatică (cum sunt starea de oboseală, anorexie, greață, disconfort abdominal superior drept, vărsături, febră, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urină închisă la culoare sau icter).

Dacă, înainte de inițierea tratamentului, un pacient prezintă valori anormale ale ALT, AST sau BT care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă (vezi mai jos), utilizarea tolvaptanului este contraindicată (vezi pct. 4.3). În cazul unor valori anormale la momentul inițial, care se înscriu sub limita pentru oprirea definitivă, tratamentul poate fi început numai dacă beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc riscurile potențiale, iar testarea funcției hepatice trebuie să continue, cu o frecvență mărită. Se recomandă consultul unui hepatolog.

În primele 18 luni de tratament, Jinarc poate fi eliberat numai pacienților al căror medic a stabilit că funcția hepatică permite continuarea tratamentului.

La debutul simptomelor sau semnelor compatibile cu afectarea hepatică sau dacă în timpul tratamentului sunt depistate creșteri anormale, semnificative din punct de vedere clinic ale valorilor

ALT sau AST, administrarea Jinarc trebuie oprită imediat, iar testele repetate, inclusiv pentru ALT,

AST, BT și fosfataza alcalină (FA), trebuie efectuate cât mai curând posibil (ideal între 48 de ore și 72 de ore). Testarea trebuie să continue cu o frecvență mărită, până când simptomele/semnele/valorile anormale ale parametrilor de laborator se stabilizează sau se rezolvă, moment în care poate fi reîncepută administrarea Jinarc.

Practica clinică actuală sugerează că tratamentul cu Jinarc trebuie întrerupt în cazul confirmării valorilor susținut crescute sau în creștere ale transaminazelor și oprit definitiv dacă creșterile semnificative și/sau simptomele clinice de afectare hepatică persistă.

Recomandările pentru oprirea permanentă includ:

* ALT sau AST > 8 ori LSVN

* ALT sau AST > 5 ori LSVN pentru mai mult de 2 săptămâni

* ALT sau AST > 3 ori LSVN și (BT > 2 ori LSVN sau raportul internațional normalizat [INR] > 1,5)

* ALT sau AST > 3 ori LSVN cu simptomele persistente de afectare hepatică menționate mai sus.

Dacă valorile ALT și AST rămân sub nivelul de 3 ori LSVN, tratamentul cu Jinarc poate fi continuat cu precauție, cu monitorizare frecventă, la doze similare sau inferioare, deoarece valorile transaminazelor par să se stabilizeze la continuarea tratamentului la unii pacienți.

Acces la apă

Tolvaptanul poate provoca reacții adverse legate de pierderea de apă, cum sunt senzație de sete, poliurie, nicturie și polakiurie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienții trebuie să aibă acces la apă (sau alte lichide) și să fie capabili să bea cantități suficiente din aceste lichide (vezi pct. 4.2). Pacienții trebuie instruiți să bea apă sau alte lichide la primul semn de sete, în scopul de a evita setea excesivă sau deshidratarea.

În plus, pacienții trebuie să bea 1 până la 2 pahare cu lichid înainte de culcare, indiferent de senzația percepută de sete și să consume lichide peste noapte pentru fiecare episod de nicturie.

Starea de hidratare trebuie monitorizată la pacienții care iau tolvaptan, deoarece tratamentul cu tolvaptan poate duce la deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru insuficiența renală.

Se recomandă monitorizarea precisă a greutății corporale. O scădere progresivă a greutății corporale poate fi un semn incipient al deshidratării progresive. Dacă deshidratarea devine evidentă, se vor lua măsuri corespunzătoare, care pot include necesitatea de a opri administrarea sau de a reduce doza de tolvaptan și de a crește aportul de lichide. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu boli care afectează aportul adecvat de lichide sau care sunt expuși unui risc crescut de pierdere de apă, de exemplu în caz de vărsături sau diaree.

Obstrucție a fluxului urinar

Diureza trebuie asigurată. Pacienții cu obstrucție parțială a fluxului urinar, de exemplu pacienții cu hipertrofie de prostată sau disfuncție micțională, prezintă un risc crescut de dezvoltare a retenției acute.

Echilibru hidroelectrolitic

Monitorizarea hidroelectrolitică trebuie efectuată la toți pacienții. Administrarea tolvaptanului induce eliminarea în exces a apei și poate cauza deshidratarea și creșteri ale concentrației serice a sodiului (vezi pct. 4.8) și este contraindicată la pacienții cu hipernatremie (vezi pct. 4.3). Prin urmare, este necesară evaluarea valorilor creatininei serice și electroliților și a simptomelor de dezechilibre electrolitice (de exemplu amețeli, leșin, palpitații, stare de confuzie, slăbiciune, instabilitate posturală, hiper-reflexie, convulsii, comă) înainte și după începerea administrării de tolvaptan, pentru monitorizarea semnelor de deshidratare.

În timpul tratamentului de lungă durată, electroliții trebuie monitorizați cel puțin o dată, la interval de trei luni.

Modificări ale concentrației serice a sodiului

Modificările concentrației serice a sodiului, anterioare tratamentului (hiponatremie sau hipernatremie), trebuie corectate înainte de începerea tratamentului cu tolvaptan.

În experiența ulterioară punerii pe piață, anafilaxia (inclusiv șoc anafilactic și erupții cutanate tranzitorii generalizate) a fost raportată foarte rar după administrarea de tolvaptan. Acest tip de reacție a avut loc după prima administrare a tolvaptanului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe durata tratamentului. Pacienții cu reacții de hipersensibilitate cunoscute la benzazepine sau derivați de benzazepină (de exemplu benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilat sau mirtazapină) pot prezenta un risc de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate la tolvaptan (vezi pct. 4.3).

În cazul unei reacții anafilactice sau al altor reacții alergice grave, administrarea tolvaptanului trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Deoarece hipersensibilitatea este o contraindicație (vezi pct. 4.3), tratamentul nu trebuie reluat niciodată după o reacție anafilactică sau alte reacții alergice grave.

Pacienții cu diabet zaharat cu o concentrație plasmatică crescută de glucoză (de exemplu mai mare de 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Această situație trebuie exclusă înainte de inițierea terapiei și pe durata tratamentului cu tolvaptan.

Tolvaptanul poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu prudență la pacienții cu diabet zaharat. Această recomandare se referă în special la pacienții cu diabet zaharat de tip II inadecvat controlat.

Creșteri ale concentrațiilor de acid uric

Eliminarea redusă pe cale renală a acidului uric este un efect cunoscut al tolvaptanului. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo la pacienți cu BPRTAD, au fost raportate concentrații crescute potențial semnificative clinic ale acidului uric (mai mari de 10 mg/dl) la un număr mai mare de pacienți tratați cu tolvaptan (6,2 %) comparativ cu pacienții tratați-cu placebo (1,7 %). Reacții adverse de gută au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu tolvaptan (28/961, 2,9 %) comparativ cu pacienții tratați cu placebo (7/483, 1,4 %). În plus, utilizarea sporită a alopurinolului și a altor medicamente folosite în tratamentul gutei au fost observate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo. Efectele asupra concentrațiilor serice de acid uric sunt atribuite schimbărilor hemodinamice renale reversibile, produse ca răspuns la efectele tolvaptanului asupra osmolalității urinei, ele putând fi relevante clinic. Cu toate acestea, evenimentele de concentrații crescute ale acidului uric și/sau gută nu au fost grave și nu au provocat oprirea tratamentului în studiul dublu-orb, controlat-cu placebo.

Concentrațiile de acid uric urmează să fie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Jinarc, și în timpul tratamentului simptomatic, după caz.

Efectul tolvaptanului asupra ratei de filtrare glomerulară (RFG)

În studiile cu privire la BPRTAD, la inițierea tratamentului cu tolvaptan a fost observată o reducere reversibilă a RFG.

Insuficiență renală cronică

Sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea Jinarc la pacienții cu IRC în stadiul 4 terminal (RFGe) < 25 ml/min/1,73 m2). Nu sunt disponibile date la pacienții cu IRC în stadiul 5.

Tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit dacă insuficiența renală progresează la IRC stadiul 5.

Jinarc conține lactoză ca excipient. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii tolvaptanului

Inhibitori CYP3A

Expunerea la tolvaptan este crescută în cazul utilizării concomitente cu medicamente care sunt inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicină, fluconazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicină).

Administrarea concomitentă de tolvaptan și ketoconazol a determinat o creștere de 440 % a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și o creștere de 248 % a concentrației plasmatice maxime (Cmax) observate pentru tolvaptan.

Administrarea concomitentă de tolvaptan și fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, a determinat o creștere de 200 % și, respectiv, de 80 % a ASC și Cmax ale tolvaptanului.

Administrarea concomitentă de tolvaptan cu suc de grapefruit, un inhibitor moderat până la puternic al

CYP3A, a produs o dublare a valorilor concentrațiilor maxime (Cmax) ale tolvaptanului.

Se recomandă reducerea dozei de tolvaptan la pacienții tratați cu inhibitori moderați sau puternici ai

CYP3A (vezi pct. 4.2). Pacienții care utilizează concomitent inhibitori moderați sau puternici ai

CYP3A trebuie tratați cu prudență, în special dacă frecvența de administrare a inhibitorilor este mai mare de o dată pe zi.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicina) va scădea expunerea la tolvaptan și eficacitatea. Administrarea concomitentă de tolvaptan cu rifampicină reduce Cmax și ASC pentru tolvaptan cu aproximativ 85 %. Prin urmare, administrarea concomitentă de tolvaptan cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina și sunătoarea) trebuie evitată.

Administrarea concomitentă cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului

Nu există nicio experiență din studii clinice controlate pentru utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu soluții de clorură de sodiu hipertonice, forme farmaceutice cu administrare orală care conțin sodiu, precum și cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului. Medicamentele cu conținut crescut de sodiu, cum sunt preparatele analgezice efervescente și anumite tratamente pentru dispepsie care conțin sodiu, pot crește la rândul lor valoarea concentrației serice a sodiului. Utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu medicamente care cresc valoarea concentrației serice a sodiului poate duce la un risc mai crescut de a dezvolta hipernatremie (vezi pct. 4.4) și, prin urmare, nu este recomandată.

Pentru indicația de BPRTAD, tolvaptanul nu a fost studiat pe larg în cazul administrării concomitente cu diuretice. Cu toate că utilizarea concomitentă a tolvaptanului cu diuretice de ansă sau tiazidice nu pare să aibă un efect sinergic sau aditiv, fiecare clasă de medicamente are potențialul de a determina o deshidratare severă, care constituie un factor de risc pentru disfuncția renală. În cazul în care apar manifestări evidente de deshidratare sau disfuncție renală, trebuie luate măsurile adecvate care pot include necesitatea de a opri administrarea sau de a reduce dozele de tolvaptan și/sau diuretice și creșterea aportului de lichide. Trebuie evaluate și abordate terapeutic și alte cauze posibile ale disfuncției renale sau ale deshidratării.

Efectul tolvaptanului asupra farmacocineticii altor medicamente

Substraturi CYP3A

La subiecții sănătoși, tolvaptanul, care este un substrat CYP3A, nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A (de exemplu warfarina sau amiodarona).

Tolvaptanul a crescut concentrațiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 până la 1,5 ori. Chiar dacă această creștere nu are nicio relevanță clinică, ea indică faptul că tolvaptanul poate avea capacitatea de a crește expunerea la substraturi CYP3A4.

Substraturi ale transportorilor

Substraturi ale glicoproteinei P: Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul este un substrat și inhibitor competitiv al glicoproteinei P (P-gp). Concentrațiile plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creștere de 1,3 ori a concentrației plasmatice maxime [Cmax] observate și creștere de 1,2 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, în raport cu intervalul de doze administrate [ASCτ]), când s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg de tolvaptan, administrate o dată pe zi. Prin urmare, pacienții tratați cu digoxină sau alte substraturi

P-gp cu indice terapeutic îngust (de exemplu dabigatran) trebuie monitorizați cu atenție și evaluați pentru depistarea efectelor excesive în cazul tratamentului cu tolvaptan.

OATP1B1/OAT3/BCRP și OCT1: Studiile in vitro indică faptul că tolvaptanul și metabolitul său oxobutiric ar putea prezenta potențial de inhibare a transportorilor OATP1B1, OAT3, BCRP și OCT1.

Administrarea concomitentă de tolvaptan (90 mg) cu rosuvastatină (5 mg), un substrat al BCRP, a crescut Cmax și ASCt ale rosuvastatinei cu 54 % și, respectiv, 69 %. În cazul în care substraturile

BCRP (de exemplu sulfasalazină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente.

Administrarea de rosuvastatină (substrat al OATP1B1) sau furosemidă (substrat al OAT3) la subiecți sănătoși cu concentrații plasmatice crescute ale metabolitului acid oxobutiric (inhibitor al OATP1B1 și OAT3) nu a modificat semnificativ farmacocinetica rosuvastatinei sau a furosemidei. În studiul pivot de fază 3, statinele utilizate în mod obișnuit concomitent cu tolvaptan (de exemplu rosuvastatină și pitavastatină) sunt substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, dar cu toate acestea nu a fost observată nicio diferență în profilul evenimentelor adverse pe durata studiului pivot de fază 3 efectuat cu tolvaptan în indicația BPRTAD.

În cazul în care substraturile OCT1 (de exemplu metformină) sunt administrate concomitent cu tolvaptanul, sunt absolut necesare o abordare prudentă și evaluarea pacienților pentru depistarea efectelor excesive ale acestor medicamente.

Diuretice sau medicament(e) antihipertensiv(e) non-diuretic(e)

Tensiunea arterială în ortostatism nu a fost măsurată de rutină în studiile pentru indicația BPRTAD.

Prin urmare, nu poate fi exclus riscul de hipotensiune arterială ortostatică/posturală, din cauza unei interacțiuni farmacodinamice cu tolvaptanul.

Administrare concomitentă cu analogi de vasopresină

Pe lângă efectul său de eliminare a apei la nivel renal, tolvaptanul are capacitatea de a bloca receptorii

V2 vasculari ai vasopresinei implicați în eliberarea factorilor de coagulare (de exemplu factorul von

Willebrand) din celulele endoteliale. Prin urmare, efectul analogilor de vasopresină, cum este desmopresina, poate fi atenuat la pacienții tratați cu astfel de analogi pentru prevenirea sau controlul sângerărilor, în cazul în care li se administrează concomitent tolvaptan. Nu se recomandă administrarea Jinarc concomitent cu analogi de vasopresină.

Fumatul și alcoolul etilic

Datele legate de antecedentele de fumat sau consumul de alcool etilic în studiile pentru indicația de

BPRTAD sunt prea limitate pentru a stabili posibilele interacțiuni ale fumatului sau consumului de alcool etilic cu eficacitatea și siguranța tratamentului BPRTAD cu tolvaptan.

Datele provenite din utilizarea tolvaptanului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Jinarc nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Jinarc este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaște dacă tolvaptanul se excretă în laptele uman. Studiile la șobolani au evidențiat eliminarea tolvaptanului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Jinarc este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.

Jinarc are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut în vedere faptul că, ocazional, pot apărea amețeli, astenie sau stare de oboseală.

Reacțiile adverse previzibile sub aspect farmacodinamic și raportate cel mai frecvent sunt senzație de sete, poliurie, nicturie, polakiurie, care apar la aproximativ 55 %, 38 %, 29 % și respectiv 23 % dintre pacienți. În plus, tolvaptanul a fost asociat cu creșteri idiosincrazice ale valorilor alanin aminotransferazei (ALT; 4,4%) și aspartat aminotransferazei sanguine (AST; 3,1%), cu cazuri rare de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinei totale (BT; 0,2%).

Incidența reacțiilor adverse la medicament asociate cu tratamentul cu tolvaptan este descrisă mai jos sub formă de tabel. Tabelul se bazează pe reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau al utilizării după punerea pe piață.

Toate reacțiile adverse la medicament sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste reacții adverse sunt clasificate drept 'cu frecvență necunoscută”.

Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente necunoscută

Tulburări ale Șoc anafilactic, sistemului Erupții cutanate imunitar tranzitorii generalizate

Tulburări Polidipsie Deshidratare, metabolice și Hipernatremie, de nutriție Scădere a apetitului alimentar,

Hiperuricemie,

Hiperglicemie,

Gută

Tulburări Insomnie psihice

Tulburări ale Cefalee, Disgeuzie, sistemului Amețeli Sincopă nervos

Tulburări Palpitații cardiace

Tulburări Dispnee respiratorii, toracice și mediastinale

Tulburări Diaree, Durere gastro- Xerostomie abdominală, intestinale Distensie abdominală,

Constipație,

Dispepsie,

Boală de reflux gastroesofagian

Tulburări Funcție hepatică Insuficiență hepatobiliare anormală hepatică acută1 Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Cu frecvență frecvente necunoscută

Afecțiuni Xerodermie, cutanate și ale Erupții cutanate țesutului tranzitorii, subcutanat Prurit,

Urticarie

Tulburări Artralgie, musculo- Spasme scheletice și ale musculare, țesutului Mialgie conjunctiv

Tulburări Nicturie, renale și ale Polakiurie, căilor urinare Poliurie

Tulburări Oboseală, Astenie generale și la Senzație de sete nivelul locului de administrare

Investigații Valori serice Valori crescute diagnostice crescute ale alanin ale bilirubinei aminotransferazei,

Valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei,

Scădere în greutate,

Creștere în greutate 1 observată după punerea pe piață la pacienții cu BPRTAD tratați cu tolvaptan. A fost necesar transplantul hepatic.

Rezultate de laborator

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu BPRTAD, creșterea ALT (> 3 × limita superioară a valorilor normale [LSVN]) a fost observată la 4,4 % (42/958) dintre pacienții tratați cu tolvaptan și la 1,0 % (5/484) dintre pacienții la care s-a administrat placebo, în timp ce creșterea AST (> 3 × LSVN) a fost observată la 3,1 % (30/958) dintre pacienții tratați cu tolvaptan și la 0,8 % (4/484) dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Doi (2/957, 0,2 %) dintre acești pacienți tratați cu tolvaptan, precum și un al treilea pacient din cadrul unui studiu de extensie în regim deschis au prezentat creșteri ale valorilor enzimelor hepatice (> 3 × LSVN), cu creșteri concomitente ale BT (> 2 × LSVN).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, - menționat în Anexa V.

Doze unice de până la 480 mg (de 4 ori doza maximă zilnică recomandată) administrate oral și doze repetate de până la 300 mg, utilizate o dată pe zi timp de 5 zile au fost bine tolerate în studiile efectuate la subiecți sănătoși. Nu există un antidot specific în cazul intoxicației cu tolvaptan. Semnele și simptomele de supradozaj acut pot fi anticipate ca fiind cele ale efectului farmacologic excesiv: o creștere a concentrației serice de sodiu, poliurie, senzația de sete și deshidratare/hipovolemie.

Nu s-au constatat cazuri de mortalitate la șobolani sau câini în urma adminstrării orale de doze unice de 2000 mg/kg (doza maximă posibilă). O doză unică de 2000 mg/kg administrată oral a fost letală la șoarece, iar simptomele de toxicitate la șoarecii afectați au inclus scăderea activității locomotorii, mers clătinat, tremor și hipotermie.

La pacienții cu supradozaj cu tolvaptan suspectat este recomandată evaluarea semnelor vitale, a concentrațiilor electroliților, a ECG și a stării de hidratare. Trebuie menținut aportul adecvat de apă și/sau electroliți de substituție până la reducerea excreției. Dializa ar putea să nu fie eficace pentru eliminarea tolvaptanului din cauza afinității sale mari de legare de proteinele plasmatice umane (> 98 %).

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagoniști ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01.

Tolvaptanul este un antagonist al vasopresinei cu acțiune specifică de blocare a legării arginin vasopresinei (AVP) la receptorii V2 situați în porțiunile distale ale nefronului. Afinitatea tolvaptanului pentru receptorul V2 uman este de 1,8 ori mai mare decât cea a AVP endogene.

Efectele farmacodinamice ale tolvaptanului au fost determinate la subiecți sănătoși și subiecți cu

BPRTAD în stadiile 1-4 de IRC. Efectele asupra excreției apei libere și asupra volumului urinar sunt evidente în toate stadiile IRC, cu efecte absolute mai reduse observate în stadiile târzii, corespunzătoare cu scăderea numărului de nefroni funcționali. Au fost de asemenea observate reduceri acute ale volumului mediu total al rinichilor după trei săptămâni de tratament în toate stadiile

IRC, cuprinse între −4,6 % pentru IRC stadiul 1 și −1,9 % pentru IRC stadiul 4.

Principalul obiectiv al programului clinic de dezvoltare a tolvaptanului sub formă de comprimate pentru tratamentul BPRTAD este un studiu unic pivot, multinațional, de faza 3, randomizat, controlat cu placebo, în care siguranța și eficacitatea pe termen lung a unor scheme de tratament cu administrare orală de tolvaptan în doză divizată (doză ajustată treptat, între 60 mg/zi și 120 mg/zi) au fost comparate cu administrarea de placebo la 1445 de subiecți adulți cu BPRTAD.

În total, la nivel mondial au fost finalizate 14 studii clinice cu tolvaptan pentru indicația BPRTAD, inclusiv 8 studii în SUA, 1 în Olanda, 3 în Japonia, 1 în Coreea, precum și studiul pivot multinațional de faza 3.

Studiul pivot de faza 3 (TEMPO 3: 4, 156-04-251) a inclus subiecți din 129 de centre din America de

Nord și de Sud, Japonia, Europa și din alte țări. Criteriul principal al acestui studiu a fost de a evalua eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului în BPRTAD, pe baza modificării volumului total al rinichilor (VTR) (normalizate procentual; %) VTR la subiecții tratați cu tolvaptan, comparativ cu subiecții la care s-a administrat placebo. În acest studiu, un total de 1445 de pacienți adulți (cu vârsta între 18 ani și 50 de ani) cu dovezi de BPRTAD incipientă cu progresie rapidă (conform criteriilor

Ravine modificate, VTR ≥ 750 ml, clearance-ul estimat al creatininei ≥ 60 ml/min) au fost randomizați într-un raport de 2:1 la tratamentul cu tolvaptan sau placebo. Pacienții au fost tratați timp de până la 3 ani.

Grupurile de tratament cu tolvaptan (n = 961) și administrare de placebo (n = 484) au fost echilibrate din punctul de vedere al sexului, cu o medie de vârstă de 39 de ani. Criteriile de includere au identificat pacienții care au prezentat dovezi incipiente de progresie a bolii la momentul inițial. La momentul inițial, pacienții au avut o rată medie estimată de filtrare glomerulară (RFGe) de 82 ml/min/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [Colaborare epidemiologică în insuficiența renală cronică]; IRC-EPI), 79 % având hipertensiune arterială și VTR mediu de 1692 ml (ajustată la înălțime 972 ml/m). Aproximativ 35 % dintre subiecți s-au prezentat cu IRC în stadiul 1, 48 % cu IRC în stadiul 2, iar 17 % cu IRC în stadiul 3 (RFGeIRC-EPI). Cu toate că aceste criterii au fost utile în creșterea numărului populației de studiu reprezentată de pacienți cu progresie rapidă, analizele pe subgrupuri bazate pe criterii de stratificare (vârstă, VTR, RFG, albuminurie, hipertensiune arterială) au indicat că prezența unor astfel de factori de risc la pacienții mai tineri este predictibilă pentru o progresie mai rapidă a bolii.

Rezultatele criteriului final principal, rata modificării VTR la subiecții randomizați în grupul de tratament cu tolvaptan (normalizată procentual; %) față de rata modificării la subiecții la care s-a administrat placebo, au fost extrem de semnificative statistic. Rata creșterii VTR într-o perioadă de 3 ani a fost semnificativ mai mică pentru subiecții tratați cu tolvaptan, decât pentru subiecții la care s-a administrat placebo: 2,80 % pe an față de 5,51 % pe an (raportul mediei geometrice 0,974; 95 % IÎ 0,969 până la 0,980; p < 0,0001).

Criteriile finale secundare prestabilite au fost testate secvențial. Criteriul-cheie final secundar compus (progresia BPRTAD) a fost intervalul de timp până la evenimente multiple de progresie clinică de: 1) deteriorare a funcției renale (definită ca o reducere persistentă [susținută pe durata a cel puțin 2 săptămâni] cu 25 % a creatininei serice reciproce în timpul tratamentului [de la încheierea ajustării treptate până la ultima vizită din timpul tratamentului]) 2) durere de rinichi semnificativă din punct de vedere medical (definită ca necesitând concediu medical, analgezice, narcotice și anti-nociceptive de ultimă instanță, intervenții radiologice sau chirurgicale) 3) deteriorare a hipertensiunii arteriale 4) deteriorare a valorilor albuminuriei

Numărul relativ al evenimentelor legate de BPRTAD a scăzut cu 13,5 % la pacienții tratați cu tolvaptan (rata de risc, 0,87; 95 % IÎ, 0,78 până la 0,97, p = 0,0095).

Rezultatul criteriului-cheie final secundar compus este atribuit în primul rând efectelor asupra deteriorării funcției renale și durerii de rinichi semnificative din punct de vedere medical.

Probabilitatea producerii evenimentelor care au implicat funcția renală a fost cu 61,4 % mai redusă pentru tolvaptan, comparativ cu placebo (rata de risc, 0,39; 95 % IÎ, 0,26 până la 0,57; p nominală < 0,0001), în timp ce probabilitatea producerii evenimentelor de durere renală a fost cu 35,8 % mai redusă la pacienții tratați cu tolvaptan (rata de risc, 0,64; 95 % IÎ, 0,47 până la 0,89; p nominală = 0,007). În schimb, tolvaptanul nu a avut niciun efect asupra progresiei hipertensiunii arteriale sau albuminuriei.

TEMPO 4:4 este un studiu de extensie în regim deschis, care a inclus 871 subiecți care au finalizat studiul TEMPO 3:4, din 106 centre din 13 țări. Acest studiu a evaluat efectele tolvaptanului asupra siguranței, VTR și RFGe la subiecții cărora li s-a administrat tratament activ timp de 5 ani (tratați precoce), comparativ cu subiecții la care s-a administrat placebo timp de 3 ani, apoi au fost trecuți la tratament activ cu o durată de 2 ani (tratați tardiv).

Criteriul final principal pentru VTR nu a determinat o diferență de modificare a volumului renal (−1,7 %) pe parcursul perioadei de tratament de 5 ani, între subiecții tratați precoce și cei tratați tardiv, la pragul prespecificat de semnificație statistică (p = 0,3580). La ambele grupuri, traiectoria de creștere a VTR a fost încetinită, comparativ cu placebo, în primii 3 ani, ceea ce sugerează că atât subiecții tratați precoce, cât și cei tratați tardiv cu tolvaptan au beneficiat de tratament în mod similar.

Un criteriu final secundar, care a testat persistența efectelor pozitive asupra funcției renale, a indicat că menținerea RFGe observată până la finalul studiului pivot TEMPO 3:4 (3,01 până la 3,34 ml/min/1,73 m2 la vizitele de urmărire 1 și 2) poate persista pe durata tratamentului în regim deschis. Această diferență a fost menținută în analiza prespecificată cu model cu efecte mixte și măsurători repetate (mixed effect model repeat measurement, MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m2, IÎ 95 % 1,462 până la 4,836, p = 0,0003) și în analizele de sensibilitate în care datele privind RFGe la momentul inițial au fost extrapolate în sens longitudinal (2,64 ml/min/1,73 m2, IÎ 95 % 0,672 până la 4,603, p = 0,0086). Aceste date sugerează că tolvaptanul poate încetini rata deteriorării funcției renale și că aceste beneficii persistă pe durata terapiei.

Nu sunt disponibile în prezent date pe termen mai lung, care să evidențieze dacă terapia de lungă durată cu tolvaptan continuă să încetinească rata deteriorării funcției renale și să influențeze rezultatele clinice ale BPRTAD, inclusiv întârzierea debutului bolii renale în stadiu final.

Genotiparea pentru genele PKD1 și PKD2 a fost efectuată la o majoritate a pacienților incluși în studiul de extensie în regim deschis (TEMPO 4:4), dar rezultatele nu sunt cunoscute încă.

După administrarea unui tratament suplimentar cu tolvaptan timp de 2 ani, rezultând o durată a terapiei totale cu tolvaptan de 5 ani nu au fost identificate noi semnale de siguranță în administrare.

Studiul 156-13-210, de fază 3, multicentric, internațional, cu eliminare randomizată, controlat cu placebo, în regim dublu-orb, a comparat eficacitatea și siguranța tolvaptanului (în doze cuprinse între 45 mg/zi și 120 mg/zi) cu placebo la pacienții capabili să tolereze tolvaptanul pe parcursul unei perioade de stabilire treptată a dozelor și introducere, cu durata de cinci săptămâni. Studiul a utilizat un protocol cu eliminare randomizată a tratamentului activ, în scopul creșterii complianței la pacienții care au fost capabili să tolereze tolvaptanul pe parcursul unei perioade de prerandomizare în regim simplu-orb, cu durata de 5 săptămâni, care a constat într-o perioadă de stabilire treptată a dozelor cu durata de 2 săptămâni și o perioadă de introducere cu durata de 3 săptămâni. Protocolul a fost utilizat pentru a reduce la minimum impactul opririi premature a terapiei și al datelor lipsă privind criteriile finale ale studiului.

Un număr total de 1370 pacienți (vârsta: între 18 ani și 65 de ani) cu IRC și valori ale RFGe cuprinse între 25 și 65 ml/min/1,73 m2, în cazul celor cu vârsta mai mică de 56 de ani; sau valori ale RFGe cuprinse între 25 și 44 ml/min/1,73 m2 plus o scădere a valorilor RFGe la >2,0 ml/min/1,73 m2/an, în cazul celor cu vârsta cuprinsă între 56 de ani și 65 de ani, au fost randomizați pentru a li se administra fie tolvaptan (n = 683), fie placebo (n = 687) și au fost tratați pe o perioadă de 12 luni.

Pentru subiecții randomizați, valoarea medie a RFGe a fost de 41 ml/min/1,73 m2 (formula CKD-

EPI), iar valoarea medie istorică a VTR, disponibilă la 318 (23 %) dintre subiecți, a fost de 2026 ml.

Aproximativ 5 % au prezentat valori ale RFGe de 60 ml/min/1,73 m2 sau mai mari (CKD de stadiu 2), 75 % au prezentat valori ale RFGe mai mici de 60 și mai mari de 30 ml/min/1,73 m2 (CKD de stadiu 3) și 20 % dintre pacienți au prezentat valori ale RFGe mai mici de 30, dar mai mari de 15 ml/min/1,73 m2 (CKD de stadiu 4). CKD de stadiu 3 poate fi subdivizată în stadiul 3a, cu o proporție de 30 % (RFGe cuprinsă între 45 ml/min/1,73 m2 și sub 60 ml/min/1,73 m2), și stadiul 3b, cu o proporție de 45 % (RFGe cuprinsă între 30 și 45 ml/min/1,73 m2).

Criteriul final principal al studiului a fost modificarea RFGe la evaluarea post-tratament, comparativ cu concentrațiile inițiale anterioare tratamentului. La pacienții tratați cu tolvaptan, reducerea RFGe a fost semnificativ mai mică decât la pacienții la care s-a administrat placebo (p < 0,0001). Diferența între tratamente privind modificarea RFGe observată în cadrul acestui studiu este de 1,27 ml/min/1,73 m2, ceea ce reprezintă o reducere de 35 % a valorilor medii prin metoda CMMP ale modificării RFGe, de −2,34 ml/min/1,73 m2 în grupul tratat cu tolvaptan, comparativ cu o valoare de −3,61 ml/min/1,73 m2 observată în grupul la care s-a administrat placebo pe parcursul unei perioade de un an. Criteriul-cheie final secundar a fost compararea eficacității tratamentului cu tolvaptan față de placebo în reducerea scăderii pantei anualizate a RFGe, măsurată în toate momentele de timp ale studiului. Aceste date au evidențiat, de asemenea, un beneficiu semnificativ oferit de tolvaptan, comparativ cu placebo (p < 0,0001).

Analiza la nivel de subgrup a criteriilor finale principale și secundare, în funcție de stadiul CKD, a arătat efecte similare, consecvente ale tratamentului în raport cu placebo la subiecții cu boală de stadiu 2, 3a și stadiul 4 incipient (RFGe între 25 și 29 ml/min/1,73 m2) la momentul inițial.

O analiză prespecificată pe subgrupuri a sugerat că tolvaptanul are un efect mai scăzut la pacienții cu vârsta peste 55 ani, un subgrup mic, cu o rată considerabil mai mică de reducere a RFGe.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu tolvaptan la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în boala polichistică renală (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală, tolvaptanul este absorbit rapid, atingând concentrații plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a tolvaptanului este de aproximativ 56 %. Administrarea concomitentă a tolvaptanului cu o masă bogată în grăsimi a crescut concentrațiile maxime ale tolvaptanului până la de 2 ori, dar nu a modificat ASC. Chiar dacă relevanța clinică a acestei constatări nu este cunoscută, doza matinală trebuie luată în condiții de repaus alimentar, pentru a reduce la minim riscul inutil de creștere a expunerii maxime (vezi pct. 4.2).

După administrarea orală de doze unice ≥ 300 mg, concentrațiile plasmatice maxime par să atingă o valoare de platou, posibil pe baza saturării absorbției. Tolvaptanul se leagă în mod reversibil (98 %) de proteinele plasmatice.

Tolvaptanul este metabolizat intens la nivelul ficatului, aproape exclusiv de către CYP3A.

Tolvaptanul este un substrat slab al CYP3A4 și nu pare să aibă nicio activitate de inhibare. Studiile in vitro au indicat că tolvaptanul nu are nicio activitate inhibitorie pentru CYP3A. Paisprezece metaboliți au fost identificați în plasmă, urină și materiile fecale; cu o singură excepție, toți au fost metabolizați și de CYP3A. Numai metabolitul acidului oxobutiric reprezintă mai mult de 10 % din radioactivitatea plasmatică totală; toți ceilalți sunt prezenți în concentrații mai mici decât cele ale tolvaptanului. Metaboliții tolvaptanului au o contribuție minoră sau inexistentă la efectul farmacologic al tolvaptanului; toți metaboliții au o activitate slabă sau inexistentă de antagonist al receptorilor umani V2, în comparație cu tolvaptanul. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare terminal este de aproximativ 8 ore, iar concentrațiile de tolvaptan la starea de echilibru sunt obținute după administrarea primei doze.

Mai puțin de 1 % din substanța activă intactă este excretată nemodificată în urină. Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au arătat că 40 % din radioactivitate a fost recuperată în urină, iar 59 % a fost recuperată în materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32 % din radioactivitate.

Tolvaptanul este doar o componentă minoră a plasmei (3 %).

În cazul administrării orale de doze unice, valorile Cmax au prezentat creșteri inferioare creșterilor proporționale cu doza în intervalul de doze de la 30 mg la 240 mg, atingând apoi o valoare de platou la doze cuprinse între 240 mg și 480 mg. ASC crește liniar.

După administrarea repetată a dozei de 300 mg o dată pe zi, expunerea la tolvaptan a crescut de doar 6,4-ori în comparație cu administrarea unei doze de 30 mg. Pentru schemele de tratament cu doze divizate de 30 mg/zi, 60 mg/zi și 120 mg/zi la pacienții cu BPRTAD, expunerea la tolvaptan (ASC) crește liniar.

Vârstă

Clearance-ul tolvaptanului nu este afectat în mod semnificativ de vârstă.

Efectele insuficienței hepatice ușoare sau moderate (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacienți cu hepatopatie de diferite cauze. Nu s-au constatat modificări clinic semnificative în ceea ce privește eliminarea din organism la doze cuprinse între 5 mg și 60 mg. Sunt disponibile informații foarte limitate în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh).

În cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaționale la pacienții cu edem hepatic, valorile

ASC în cazul tolvaptanului administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform scorului Child-Pugh) și ușoară sau moderată (Clasele A și B conform scorului Child-Pugh) au fost de 3,1 ori și 2,3 ori mai mari față de cele ale subiecților sănătoși.

În cazul unei analize asupra farmacocineticii populaționale pentru pacienți cu BPRTAD, concentrațiile tolvaptanului au crescut, în comparație cu subiecții sănătoși, odată cu reducerea funcției renale sub pragul RFGe de 60 ml/min/1,73 m2. O scădere a RFGeIRC-EPI de la 72,2 la 9,79 (ml/min/1,73 m2) a fost asociată cu reducerea cu 32 % a clearance-ului corporal total.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

Teratogenitatea a fost observată la iepuri la o doză de 1000 mg/kg/zi (de 2,6 ori expunerea față de doza maximă recomandată la om de 120 mg/zi). Nu s-au observat efecte teratogene la iepuri la doza de 300 mg/kg/zi (de 1,2 ori expunerea față de doza maximă recomandată la om de 120 mg/zi).

Într-un studiu peri- și post-natal efectuat la șobolan, s-au observat întârzierea osificării și reducerea greutății corporale a puilor, la doza mare de 1000 mg/kg pe zi.

Două studii de fertilitate la șobolani au arătat efecte asupra generației parentale (scăderea consumului de alimente și creșterea în greutate, salivație), dar tolvaptanul nu a afectat performanțele reproductive la masculi și nu au existat efecte asupra fetușilor. La femele au fost observate cicluri estrale anormale în ambele studii.

Valoarea dozei la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) asupra reproducerii la femele (100 mg/kg/zi) a fost de aproximativ 4,4 ori expunerea la doza maximă recomandată la om de 120 mg/zi.

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Lac de aluminiu indigo carmin

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

Jinarc 15 mg comprimate 7 sau 28 comprimate în blister din PVC/aluminiu

Jinarc 30 mg comprimate 7 sau 28 comprimate în blister din PVC/aluminiu

Jinarc 15 mg comprimate + Jinarc 45 mg comprimate 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 15 mg și 7 comprimate × 45 mg

Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 60 mg comprimate 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 60 mg

Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 90 mg comprimate 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 14 comprimate în 1 blister din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 28 comprimate în 2 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg 56 comprimate în 4 blistere din PVC/aluminiu în cutie tip portofel cu 7 comprimate × 30 mg și 7 comprimate × 90 mg

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam

Olanda

Jinarc 15 mg comprimate

EU/1/15/1000/001-002 (blister)

Jinarc 30 mg comprimate

EU/1/15/1000/003-004 (blister)

Jinarc 15 mg comprimate + Jinarc 45 mg comprimate

EU/1/15/1000/005-007 (blister)

EU/1/15/1000/014-016 (blister în cutie tip portofel)

Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 60 mg comprimate

EU/1/15/1000/008-010 (blister)

EU/1/15/1000/017-019 (blister în cutie tip portofel)

Jinarc 30 mg comprimate + Jinarc 90 mg comprimate

EU/1/15/1000/011-013 (blister)

EU/1/15/1000/020-022 (blister în cutie tip portofel)

Data primei autorizări:27 mai 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 3 aprilie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.