JINARC 30mg+JINARC 90mg tablette merkblatt medikamente

Jinarc 15 mg Tabletten

Jinarc 30 mg Tabletten

Jinarc 45 mg Tabletten

Jinarc 60 mg Tabletten

Jinarc 90 mg Tabletten

Jinarc 15 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.

Jede 15 mg Tablette enthält ca. 35 mg Lactose (als Monohydrat).

Jinarc 30 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.

Jede 30 mg Tablette enthält ca. 70 mg Lactose (als Monohydrat).

Jinarc 45 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 45 mg Tolvaptan.

Jede 45 mg Tablette enthält ca. 12 mg Lactose (als Monohydrat).

Jinarc 60 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 60 mg Tolvaptan.

Jede 60 mg Tablette enthält ca. 16 mg Lactose (als Monohydrat).

Jinarc 90 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 90 mg Tolvaptan.

Jede 90 mg Tablette enthält ca. 24 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Jinarc 15 mg Tabletten

Blau, dreieckig (lange Achse: 6,58 mm, kurze Achse: 6,20 mm), flach-konvex, mit Prägung'OTSUKA“ und '15“ auf einer Seite.

Jinarc 30 mg Tabletten

Blau, rund (Durchmesser: 8 mm), flach-konvex, mit Prägung 'OTSUKA“ und '30“ auf einer Seite.

Jinarc 45 mg Tabletten

Blau, quadratisch (6,8 mm je Seite, lange Achse 8,2 mm), flach-konvex, mit Prägung 'OTSUKA“ und'45“ auf einer Seite.

Jinarc 60 mg Tabletten

Blau, modifiziert-rechteckig (lange Achse 9,9 mm, kurze Achse 5,6 mm), flach-konvex, mit Prägung'OTSUKA“ und '60“ auf einer Seite.

Jinarc 90 mg Tabletten

Blau, fünfeckig (lange Achse 9,7 mm, kurze Achse 9,5 mm), flach-konvex, mit Prägung 'OTSUKA“und '90“ auf einer Seite.

Jinarc wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz beiautosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer

Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für raschfortschreitende Erkrankung zu verlangsamen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Tolvaptan muss unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlungvon ADPKD und vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschließlich der

Hepatotoxizität und Überwachungsanforderungen, eingeleitet und überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Jinarc wird mit einer auf zwei tägliche Gaben aufgeteilten Dosierung von entweder 45 mg + 15 mg,60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg angewendet. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vorder Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammenmit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Gemäß dieser aufgeteilten Dosierung beträgtdie Tagesgesamtdosis entweder 60 mg, 90 mg oder 120 mg.

Die Eingangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag, aufgeteilt in Dosen von 45 mg + 15 mg (45 mgwerden nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg acht Stunden später eingenommen). Die

Eingangsdosis wird auftitriert auf eine geteilte Dosierung von 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro

Tag und anschließend auf eine geteilte Zieldosierung von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag,sofern verträglich. Zwischen den Titrationen müssen mindestens wöchentliche Intervalle liegen. Die

Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um eine schlechte Verträglichkeit der hohen

Dosen durch zu schnelle Aufdosierung zu verhindern. Je nach Verträglichkeit können die Patientenauf niedrigere Dosen abdosiert werden. Die Patienten müssen auf Dauer die höchste verträgliche

Tolvaptan-Dosis erhalten.

Das Ziel dieser Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin am V2-Rezeptor in der

Niere so vollständig und konstant wie möglich zu hemmen und gleichzeitig einen akzeptablen

Flüssigkeitshaushalt aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Messungen der Urin-Osmolalität werden empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-

Hemmung zu überwachen. Eine regelmäßige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-

Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betrachtgezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungenvon Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht untersucht und die

Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und

CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu Trinken oder der Zugang zu Wassereingeschränkt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die

Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten inausreichenden Mengen zu trinken (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassung bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer einnehmen

Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen (siehe Abschnitt 4.5), müssen die Tolvaptan-Dosenwie folgt reduziert werden:

Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung Reduzierte Dosis (einmal täglich)90 mg + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mgnicht gut verträglich ist)60 mg + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mgnicht gut verträglich ist)45 mg + 15 mg 15 mg

Dosisanpassung bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer einnehmen

Bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgtreduziert werden:

Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung Reduzierte aufgeteilte Dosis90 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg60 mg + 30 mg 30 mg + 15 mg45 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg

Weitere Reduzierungen sind zu erwägen, wenn die Patienten die reduzierten Tolvaptan-Dosen nichtvertragen.

Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Über die

Sicherheit und Effektivität von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten über 55 Jahren sind begrenzte Datenverfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Hinweisen auf eine glomeruläre

Filtrationsrate < 10 ml/min oder an Dialysepatienten durchgeführt. Das Risiko für Leberschäden bei

Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[eGFR] < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwachtwerden. Es sind weniger Daten für Patienten im frühem CKD-Stadium 4 als für Patienten in

Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte Daten sind für Patienten mit CKD imspäten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKDim Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die

Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion müssen Nutzen und Risiken der Behandlungmit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen unddie Leberenzymwerte müssen regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von

Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzenvon Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Für Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor. Tolvaptan wird für die pädiatrische Altersgruppe nichtempfohlen.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe Abschnitt 4.4).

* Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor der

Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptanerfüllen (siehe Abschnitt 4.4).

* Anurie

* Volumendepletion

* Hypernatriämie

* Patienten, die keinen Durst empfinden oder nicht auf Durstgefühl reagieren können.

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Idiosynkratische Hepatotoxizität

Bei Einnahme von Tolvaptan sind idiosynkratische Erhöhungen der Alanin- und

Aspartataminotransferase-Blutwerte (ALT und AST) sowie in seltenen Fällen ein gleichzeitiger

Anstieg des Gesamtbilirubin-Werts (BT) aufgetreten.

Nach Markteinführung wurde bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes

Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte.

Bei einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an ADPKD-Patienten lag der Zeitraum des

Einsetzens der hepatozellulären Schädigung (durch Anstieg des ALT-Werts auf > 3 × ULN) zwischendrei und 14 Monaten nach Einleitung der Behandlung. Diese Anstiege waren reversibel und der ALT-

Wert ging innerhalb von einem bis vier Monaten auf < 3 × ULN zurück. Zwar waren diesegleichzeitigen Anstiege bei sofortigem Absetzen von Tolvaptan reversibel, doch haben sie das

Potenzial für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen in Verbindung mit anderen

Arzneimitteln stehen im Zusammenhang mit dem Potenzial, irreversible und potenzielllebensbedrohliche Leberschädigungen zu verursachen (siehe Abschnitt 4.8).

Die verschreibenden Ärzte müssen die nachstehenden Sicherheitsvorschriften vollständigeinhalten.

Zur Minderung des Risikos signifikanter und/oder irreversibler Leberschädigungen sind Bluttests zur

Bestimmung der hepatischen Transaminase- und Bilirubinwerte vor der Anwendung von Jinarc,anschließend 18 Monate lang monatlich und danach regelmäßig alle drei Monate erforderlich. Diegleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschädigungen hinweisen können (wie

Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Ausschlag,

Pruritus, dunkler Urin oder Ikterus), wird empfohlen.

Sollte ein Patient vor der Behandlungseinleitung anomale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werteaufweisen, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen erfüllen (siehe unten), ist die

Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei anomalen Ausgangswerten unterden Grenzen für ein dauerhaftes Absetzen kann die Behandlung nur dann eingeleitet werden, wenn derpotenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Gefahren überwiegt. Leberfunktionstests müssenin diesem Fall mit größerer Häufigkeit erfolgen. Es empfiehlt sich, den Rat eines Hepatologeneinzuholen.

Während der ersten 18 Behandlungsmonate kann Jinarc nur an Patienten angewendet werden, deren

Leberfunktion nach ärztlichem Befund eine Fortsetzung der Therapie erlaubt.

Beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, oder

Feststellung klinisch signifikanter anomal erhöhter ALT- oder AST-Werte während der Behandlungmuss die Anwendung von Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen so bald wie möglich

Wiederholungstests, einschließlich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP),durchgeführt werden (idealerweise innerhalb von 48 Stunden bis 72 Stunden). Die Tests sind mitgrößerer Häufigkeit fortzuführen, bis die Symptome/Anzeichen/anomalen Laborwerte sichstabilisieren bzw. abklingen. Dann kann die Jinarc-Behandlung wieder aufgenommen werden.

Die derzeitige klinische Praxis legt nahe, dass die Jinarc-Therapie unterbrochen werden muss, wennsich anhaltend erhöhte oder steigende Transaminasewerte bestätigen. Die dauerhafte Absetzung ist beianhaltenden signifikanten Erhöhungen und/oder klinischen Symptomen einer Leberschädigungerforderlich.

Empfohlene Richtlinien für die dauerhafte Absetzung:

* ALT oder AST > 8 × ULN

* ALT oder AST > 5 × ULN für mehr als zwei Wochen

* ALT oder AST > 3 × ULN und (Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder INR [International

Normalised Ratio] > 1,5)

* ALT oder AST > 3 × ULN mit anhaltenden Symptomen einer Leberschädigung, siehe oben.

Falls die ALT- und AST-Konzentrationen unter dem Dreifachen der ULN bleiben, kann die Jinarc-

Therapie vorsichtig mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, wobei häufige

Überwachungen durchzuführen sind, da die Transaminasewerte sich bei manchen Patienten imweiteren Therapieverlauf zu stabilisieren scheinen.

Zugang zu Wasser

Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, z. B. Durst,

Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb müssen die Patienten Zugang zu

Wasser (oder wasserhaltigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser

Flüssigkeiten zu trinken (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen angewiesen werden, beim ersten

Anzeichen für Durst Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten zu trinken, um übermäßigen

Durst oder Dehydratation zu vermeiden.

Zusätzlich müssen die Patienten unabhängig vom Durstgefühl vor dem Zubettgehen ein bis zwei

Gläser Flüssigkeit zu sich nehmen und bei jeder Nykturie-Episode in der Nacht erneut Flüssigkeittrinken.

Dehydratation

Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weildie Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation führen kann, welche einen Risikofaktor für

Nierenfunktionsstörungen darstellt. Eine genaue Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen.

Eine fortschreitende Verringerung des Körpergewichts könnte ein frühes Anzeichen für einefortschreitende Dehydratation sein. Wenn Dehydratation festgestellt wird, müssen geeignete

Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Aussetzen der Behandlung oder Reduzierung der Tolvaptan-Dosisund Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen geboten,die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr verhindern oder die ein erhöhtes Risiko von

Flüssigkeitsverlust haben, z. B. bei Erbrechen oder Durchfall.

Harnabflussobstruktion

Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnabflussbehinderung,beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, weisen ein erhöhtes Risikofür akute Harnretention auf.

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Gabe von

Tolvaptan führt zu starker Wasserdiurese (Aquarese) und kann Dehydratation sowie einen erhöhten

Serumnatriumspiegel verursachen (siehe Abschnitt 4.8) und ist bei Patienten mit Hypernatriämiekontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vor und nach dem Behandlungsbeginn mit Tolvaptan müssendaher Serumkreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z. B.

Schwindelgefühl, Ohnmacht, Palpitationen, Verwirrtheit, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie,

Krampfanfälle, Koma) untersucht werden, um Anzeichen einer Dehydratation zu überwachen.

Während einer Langzeitbehandlung sind die Elektrolytwerte mindestens alle drei Monate zuüberwachen.

Anomaler Serumnatriumspiegel

Vor der Behandlung bestehende Anomalien der Natriumwerte (Hyponatriämie oder Hypernatriämie)müssen vor der Einleitung der Tolvaptan-Therapie korrigiert werden.

Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von

Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Ausschlag) berichtet.

Diese Art von Reaktion trat nach der ersten Anwendung von Tolvaptan auf. Während der Behandlungmüssen Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf

Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder

Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren(siehe Abschnitt 4.3).

Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die

Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da

Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist (siehe Abschnitt 4.3), darf die Behandlung nach eineranaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wiederaufgenommen werden.

Diabetes mellitus

Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) kann

Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptanauszuschließen.

Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Diabetikern, die mit

Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf

Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.

Erhöhte Harnsäurewerte

Die Verringerung der Harnsäure-Clearance durch die Nieren ist eine bekannte Wirkung von

Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit ADPKD wurden bei

Tolvaptan-Patienten mehr Fälle (6,2 %) von klinisch signifikant erhöhten Harnsäurewerten (über10 mg/dl) berichtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,7 %). Gicht wurde als

Nebenwirkung häufiger bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961, 2,9 %) als bei Patienten, die

Placebo erhielten (7/483, 1,4 %), berichtet. Ferner wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten

Studie die vermehrte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln gegen Gicht festgestellt.

Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind den reversiblen hämodynamischen Veränderungen der

Niere zuzuschreiben, die als Reaktion auf die Wirkung von Tolvaptan auf die Urin-Osmolalitätauftreten, und können klinisch relevant sein. Jedoch waren die Fälle von erhöhten Harnsäurewertenund/oder Gicht nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen der Therapie in derdoppelblinden, placebokontrollierten Studie. Die Harnsäurekonzentration ist zu bestimmen, bevor die

Jinarc-Therapie begonnen wird, und wenn dies auf der Grundlage von Symptomen während der

Behandlung indiziert ist.

Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-

Behandlung beobachtet.

Es sind nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc bei Patienten mit CKD imspäten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKDim Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die

Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Abschnitt 4.4).

Jinarc enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan

CYP3A-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z. B. Amprenavir,

Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin,

Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol,

Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Tolvaptan-Konzentration.

Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Ketoconazol bewirkte einen 440 %igen Anstieg der Flächeunter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) und einen 248 %igen Anstieg der maximalenbeobachteten Plasmakonzentration (Cmax) von Tolvaptan.

Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Fluconazol, einem mittelstarken CYP3A-Hemmer, führtefür Tolvaptan zu einem 200 %-igen Anstieg der AUC bzw. einem 80 %-igen Anstieg der Cmax.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken

CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (Cmax) von Tolvaptan.

Während der Einnahme mittelstarker bis starker CYP3A-Hemmer wird empfohlen, die Tolvaptan-

Dosis zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-

Inhibitoren behandelt werden, ist äußerste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitorenhäufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren sind (z. B.

Rifampicin), verringert die Tolvaptan-Konzentration und -Wirkung. Bei gleichzeitiger Gabe von

Tolvaptan und Rifampicin gehen Cmax und AUC für Tolvaptan um ca. 85 % zurück. Daher ist diegleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin,

Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im

Serum führen

Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Tolvaptan und hypertoner

Natriumchloridlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, welche die

Natriumkonzentration im Serum erhöhen, liegen keine Erkenntnisse vor. Arzneimittel mit einemhohen Natriumgehalt, z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen

Dyspepsie, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige

Verabreichung von Tolvaptan und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im

Serum führen, kann das Risiko für Hypernatriämie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4) und wird daher nichtempfohlen.

Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKDdurchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und

Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede

Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydratation führen, was einen Risikofaktor für

Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung sindgeeignete Maßnahmen zu ergreifen, z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosisvon Tolvaptan und/oder der Diuretika und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche

Ursachen der Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen beurteilt und behandelt werden.

Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP3A-Substrate

Bei gesunden Probanden hatte Tolvaptan, ein CYP3A-Substrat, keine Wirkung auf die

Plasmakonzentrationen einiger anderer CYP3A-Substrate (z. B. Warfarin oder Amiodaron). Tolvaptanerhöhte den Plasmaspiegel von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-fache. Obwohl dieser Anstieg keineklinische Relevanz hat, weist er darauf hin, dass Tolvaptan die Exposition gegenüber CYP3A4-

Substraten potentiell erhöhen kann.

Transporter-Substrate

P-Glykoprotein Substrate: In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat undkompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (P-gp). Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationenwaren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht(1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhungder Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Dahermüssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame P-gp-Substrate(z. B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen untersucht werden,wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.

OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1: In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen

Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnte, OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-

Transporter zu hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin(5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %.

Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die

Patienten vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.

Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) angesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitorvon OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von

Rosuvastatin oder Furosemid. Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendetwurden (z. B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der

Phase-3-Pivot-Studie für Tovaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im Nebenwirkungs-

Profil beobachtet. Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendetwerden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermäßige

Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.

Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva

In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt.

Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einerpharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.

Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga

Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-

Rezeptoren unterdrücken, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. Von-Willebrand-

Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur

Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, durch gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptandie Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gleichzeitige

Gabe von Jinarc und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.

Tabak- und Alkoholkonsum

Die Daten zu Tabak- oder Alkoholkonsum in ADPKD-Studien sind zu beschränkt, um mögliche

Wechselwirkungen von Tabak oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD-

Behandlung mit Tolvaptan zu bestimmen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Jinarc bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wirdnicht empfohlen.

Jinarc ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Rattenhaben gezeigt, dass Tolvaptan in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nichtausgeschlossen werden. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder bei der Bedienung von Maschinen ist zuberücksichtigen, dass gelegentlich Schwindelgefühl, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.

Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst,

Polyurie, Nykturie und Pollakisurie. Sie treten jeweils bei ca. 55 %, 38 %, 29 % und 23 % der

Patienten auf. Darüber hinaus sind bei Einnahme von Tolvaptan idiosynkratische Erhöhungen der

Alaninaminotransferase-Blutwerte (ALT; 4,4 %) und Aspartataminotransferase-Blutwerte (AST;3,1 %) sowie seltene Fälle von gleichzeitigem Anstieg der Gesamtbilirubin-Werte (BT; 0,2 %)aufgetreten.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgrund einer Tolvaptan-

Therapie sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, diewährend klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.

Alle UAW werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kannnicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser

Nebenwirkungen als 'nicht bekannt“ bezeichnet.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Anaphylaktische

Immunsystems r Schock,generalisierter

Ausschlag

Stoffwechsel- und Polydipsie Dehydratation,

Ernährungsstörung Hypernatriämie,en Appetit vermindert,

Hyperurikämie,

Hyperglykämie,

Psychiatrische Schlaflosigkeit

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerz, Dysgeusie,

Nervensystems Schwindelgefühl Synkope

Herzerkrankungen Palpitationen

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhoe, Abdominalschmerz,

Gastrointestinaltra Mundtrockenhei Bauch aufgetrieben,kts t Obstipation,

Dyspepsie, gastro-ösophageale

Refluxkrankheit

Leber- und Leberfunktion Akutes

Gallenerkrankunge anomal Leberversagen1n

Erkrankungen der Trockene Haut,

Haut und des Ausschlag,

Unterhautzellgewe Pruritus,bes Urtikaria

Skelettmuskulatur- Arthralgie,, Bindegewebs- und Muskelspasmen,

Knochenerkrankun Myalgiegen

Erkrankungen der Nykturie,

Nieren und Pollakisurie,

Harnwege Polyurie

Allgemeine Ermüdung, Asthenie

Erkrankungen und Durst

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Alaninamino- Bilirubintransferase erhöht, erhöht

Aspartatamino-transferase erhöht,

Gewicht erniedrigt,

Gewicht erhöht1 nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet.

Lebertransplantation war notwendig.

Laborergebnisse

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit ADPKD-Patienten wurde eine Erhöhung(> 3 × Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) des ALT-Werts bei 4,4 %(42/958) der mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei 1,0 % (5/484) der Patienten in der Placebo-

Gruppe beobachtet; eine Erhöhung (> 3 × ULN) des AST-Werts wurde bei 3,1 % (30/958) der

Tolvaptan-Patienten und 0,8 % (4/484) der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Zwei(2/957, 0,2 %) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten sowie ein dritter Patient aus einer offenen

Erweiterungsstudie wiesen erhöhte Leberenzymwerte (> 3 × ULN) mit gleichzeitigem Anstieg des BT(> 2 × ULN) auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Orale Einzeldosen bis zu 480 mg (vierfache empfohlene Tageshöchstdosis) und mehrfache Dosen biszu 300 mg einmal täglich für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibtkein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden,dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermäßigenpharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie,

Durst und Dehydratation/Hypovolämie.

Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2.000 mg/kg(maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2.000 mg/kg warbei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten vermindertelokomotorische Aktivität, torkelnden Gang, Tremor und Hypothermie.

Bei Patienten, die vermutlich eine Tolvaptan-Überdosis genommen haben, wird eine Untersuchungder Vitalzeichen, Elektrolytkonzentrationen, des Flüssigkeitsstatus und ein EKG empfohlen. Bis zum

Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführtwerden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität anmenschliches Plasmaprotein (> 98 %) möglicherweise nicht wirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Vasopressinantagonisten, ATC-Code: C03XA01.

Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP)an die V2-Rezeptoren der distalen Bereiche des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan fürden humanen V2-Rezeptor ist 1,8 Mal größer als die von nativem AVP.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD-

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD-Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen aufdie freie Wasser-Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD-Stadien, wobei einegeringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahlvollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren

Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD-Stadien beobachtet,wobei die Spanne von −4,6 % bei CKD-Stadium 1 bis −1,9 % bei CKD-Stadium 4 reichte.

Der Schwerpunkt des klinischen Programms für die Entwicklung von Tolvaptan-Tabletten zur

Behandlung von ADPKD ist eine einzelne multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, bei der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit oraler aufgeteilter Tolvaptan-

Dosierungen (Titration von 60 mg/Tag bis 120 mg/Tag) bei 1.445 erwachsenen ADPKD-Patienten mit

Placebo verglichen wurde.

Insgesamt 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Unterstützung der ADPKD-Indikation wurdenweltweit abgeschlossen, darunter acht Studien in den USA, eine in den Niederlanden, drei in Japan,eine in Korea und die multinationale Phase-3-Pivotstudie.

An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in

Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser

Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate(als Prozentsatz normalisiert; %) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im

Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1.445erwachsene Patienten (im Alter von 18 Jahre bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender

ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, TKV ≥ 750 ml,geschätzte Creatinin-Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder

Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.

Die Gruppen mit Tolvaptan (n = 961) und Placebo (n = 484) wurden geschlechtsspezifischangeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden

Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei

Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate(eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration; CKD-EPI),bei 79 % lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1.692 ml (größenbereinigt972 ml/m). Etwa 35 % der Patienten befanden sich im CKD-Stadium 1, 48 % im CKD-Stadium 2 und17 % im CKD-Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation

Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basisvon Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) ließhingegen darauf schließen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eineraschere Progression der Krankheit prognostiziert.

Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die

Tolvaptan-Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert; %) gegenüber der

Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die

Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit

Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80 %pro Jahr gegenüber 5,51 % pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95 % KI 0,969 bis0,980; p < 0,0001).

Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte

Hauptendpunkt (ADPKD-Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen

Progressionsereignissen:1) abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochenreproduzierte] 25 %ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin-Werts während der

Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])2) medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung,

Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahrenerfordert)3) zunehmende Hypertonie4) zunehmende Albuminurie

Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten

Patienten um 13,5 % gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95 % KI, 0,78 bis 0,97; p = 0,0095).

Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen derabnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die

Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4 % geringere

Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95 % KI, 0,26 bis 0,57; nominal p < 0,0001),während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine35,8 % geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95 % KI, 0,47 bis 0,89; nominalp = 0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder

Albuminurie.

TEMPO 4:4 ist eine erweiterte Open-Label-Studie, an der 871 Patienten teilgenommen haben, welchedie TEMPO 3:4-Studie die an 106 Zentren in 13 Ländern durchgeführt wurde, abgeschlossen haben.

Diese Studie untersuchte die Auswirkung von Tolvaptan auf die Sicherheit, TKV und eGFR bei

Patienten, welche über 5 Jahre die aktive Behandlung erhielten (früh behandelt), im Vergleich zu

Patienten die 3 Jahre mit einem Placebo behandelt wurden und anschließend, nach 2 Jahren auf eineaktive Behandlung umgestellt wurden (verzögert behandelt).

Der Vorläufige Endpunkt für das TKV zeigte zwischen den früh und verzögert behandelten Patientenwährend der 5-jährigen Behandlung keinen Unterschied in der Veränderung (−1,7 %) an demvordefinierten Schwellenwert der statistischen Signifikanz (p = 0,3580). Die TKV-Wachstumskurvebeider Gruppen war in den ersten 3 Jahren im Vergleich zum Placebo verlangsamt, was daraufhinweist, dass sowohl die früh-, als auch die verzögert mit Tolvaptan behandelten Patientengleichermaßen profitiert haben.

Ein zweiter Endpunkt, der die Nachhaltigkeit der positiven Auswirkungen auf die Nierenfunktionuntersuchte, deutete darauf hin, dass die Erhaltung der eGFR, die am Ende der TEMPO 3:4-

Schlüsselstudie beobachtet wurde (3,01 bis 3,34 ml/min/1,73 m2 an den Folgeuntersuchungen 1 und 2)in der Open-Label-Behandlung beibehalten werden konnte. Dieser Unterschied wurde in der vorherspezifizierten Mixed effect Model Repeat Measurement (MMRM)-Analyse (3,15 ml/min/1,73m2, 95 %

CI 1,462 bis 4,836, p = 0,0003) und mit Sensitivitätsanalysen bei der die Grundwerte für die eGFRfortgeschrieben wurden (2,64 ml/min/1,73 m2, 95 % CI 0,672 bis 4,603, p = 0,0086), beibehalten.

Diese Daten weisen darauf hin, dass Tolvaptan die Geschwindigkeit mit der sich die Nierenfunktionverschlechtert, verlangsamen kann und dass dieser Vorteil über die Dauer der Behandlung anhält.

Daten über längere Zeiträume die aufzeigen, ob eine Langzeitbehandlung mit Tolvaptan die

Verschlechterung der Nierenfunktion kontinuierlich verlangsamt und die klinischen Ergebnisse der

ADPKD, inklusive einer Verzögerung des Einsetzens des Endstadiums einer Nierenerkrankung,beeinflusst, sind derzeit nicht verfügbar.

Eine Genotypisierung der PKD1- und PKD2-Gene wurde für eine Mehrzahl der Patienten, die in dieerweitere Open-Label-Studie (TEMPO 4:4) eingetreten sind, durchgeführt, aber die Ergebnisse sindbislang noch nicht bekannt.

Nach einer weiteren 2-jährigen Behandlung mit Tolvaptan, welche die insgesamte Behandlungsdauermit Tolvaptan auf 5 Jahre verlängerte, wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Die multizentrische, internationale, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-3-

Entzugsstudie 156-13-210 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 mg/Tag bis120 mg/Tag) bei Patienten, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titration und Anlaufphasevertragen haben, mit einem Placebo. Die Studie verwendete ein randomisiertes Entzugsdesign, um

Patienten, die Tolvaptan während einer 5-wöchigen, einblindigen Prä-Randomisierungsphase,bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsperiode und einer 3-wöchigen Anlaufphase, vertragenkonnten, aufzustocken. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen vorzeitigen Abbrechensund fehlender Daten auf die Versuchsendpunkte zu minimieren.

Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18 Jahre bis 65 Jahre) mit CKD mit einer eGFR zwischen 25 und65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 und44 ml/min/1,73 m2, plus eGFR-Rückgang > 2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 Jahre bis65 Jahre alt waren, entweder zu Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und übereinen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.

Bei randomisierten Probanden betrug die anfängliche durchschnittliche eGFR 41 ml/min/1,73 m2(CKD-EPI) und das historische TKV, das bei 318 (23 %) Probanden verfügbar war, durchschnittlich2.026 ml. Etwa 5 %, 75 % bzw. 20 % hatten eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 oder mehr (CKD-

Stadium 2), oder weniger als 60 und mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als30 und mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD- Stadium 4). Die CKD-Stufe 3 kann weiter unterteiltwerden in Stufe 3a bei 30 %, (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und

Stufe 3b bei 45 %, (eGFR zwischen 30 und 45 ml/min/1,73 m2).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der eGFR von den Ausgangswerten vor der

Behandlung bis zur Bewertung nach der Behandlung. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandeltwurden, war die Reduktion der eGFR signifikant geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandeltwurden (p < 0,0001). Der in dieser Studie beobachtete Unterschied in der eGFR-Veränderung durchdie Behandlung beträgt 1,27 ml/min/1,73 m2, was einer 35 %igen Verringerung der Mittelwerte der

LS-Veränderung in der eGFR von −2,34 ml/min/1,73 m2 in der Tolvaptangruppe im Vergleich zu−3,61 ml/min/1,73 m2 in der Placebogruppe im Verlauf eines Jahres entspricht. Der wichtigstesekundäre Endpunkt war ein Vergleich der Wirksamkeit von Tolvaptan im Vergleich zu Placebodarin, den Rückgang der annualisierten eGFR-Steilheit über alle gemessenen Zeitpunkte in der Studiezu reduzieren. Diese Daten zeigten ebenfalls einen signifikanten Nutzen von Tolvaptan gegenüber

Placebo (p < 0,0001).

Die Untergruppenanalyse der primären und sekundären Endpunkte nach CKD-Stadium ergabähnliche, konsistente Behandlungseffekte im Vergleich zu Placebo bei Probanden der Stadien 2, 3a, 3bund des frühen Stadiums 4 (eGFR 25 bis 29 ml/min/1,73 m2) zu Studienbeginn.

Eine vordefinierte Untergruppenanalyse deutete darauf hin, dass Tolvaptan bei Patienten, die älter als55 Jahre sind und eine kleine Untergruppe mit einem deutlich geringeren Absinken der eGFRdarstellen, geringere Auswirkungen hatte.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tolvaptan eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen für die

Behandlung von polyzystischer Nierenerkrankung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die

Spitzenplasmakonzentrationen ca. zwei Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56 %. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan undeiner fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2-fach, ohnejedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist,sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerungder maximalen Konzentration zu vergrößern (siehe Abschnitt 4.2).

Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zuerreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist. Tolvaptan bindetreversibel (98 %) an Plasmaproteine.

Tolvaptan wird umfassend in der Leber fast ausschließlich von CYP3A verstoffwechselt. Tolvaptan istein schwaches CYP3A4-Substrat und scheint keine hemmende Wirkung zu haben. In-vitro-Studiengaben Hinweis darauf, dass Tolvaptan keine hemmende Wirkung auf CYP3A hat. Vierzehn

Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle außer einem von CYP3Averstoffwechselt wurden. Nur der Metabolit Oxobuttersäure ist mit einer Konzentration von über 10 %der Gesamtradioaktivität im Plasma vorhanden. Alle anderen sind in geringeren Konzentrationen als

Tolvaptan vorhanden. Die Metabolite von Tolvaptan tragen wenig bzw. gar nicht zurpharmakologischen Wirkung von Tolvaptan bei. Alle Metabolite verfügen über keine oder schwache

Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man mit Tolvaptan vergleicht. Dieterminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. acht Stunden und Steady-State-Konzentrationen von

Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht.

Weniger als 1 % des intakten Wirkstoffs werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Versuchemit radioaktiv markiertem Tolvaptan zeigten, dass sich 40 % der Radioaktivität im Urin wiederfand,während 59 % sich in den Fäzes wiederfand, wo unverändertes Tolvaptan 32 % der Radioaktivitätausmachte. Tolvaptan ist nur eine untergeordnete Komponente im Plasma (3 %).

Nach oralen Einzeldosen stiegen die Cmax-Werte von 30 mg bis 240 mg weniger als dosisproportionalund erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 mg bis 480 mg. Die AUC steigt linear.

Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan-Konzentration verglichen miteiner Dosis von 30 mg nur 6,4-fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von30 mg/Tag, 60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.

Pharmakokinetik in speziellen Gruppen

Die Clearance von Tolvaptan wird vom Alter nicht signifikant beeinflusst.

Patienten mit einschränkter Leberfunktion

Die Wirkung einer leichten oder mäßigen Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen Aund B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungenverschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 mg bis 60 mg wurden keine klinischsignifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz(Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.

In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik bei Patienten mit hepatischem Ödem waren die

AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter odermäßiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1 Mal bzw. 2,3 Mal so hoch wie beigesunden Probanden.

Patienten mit einschränkter Nierenfunktion

In einer Populationspharmakokinetik-Analyse bei Patienten mit ADPKD waren die Tolvaptan-

Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eineeGFR von 60 ml/min/1,73 m2 zurückging. Ein Rückgang der eGFRCKD-EPI von 72,2 auf9,79 (ml/min/1,73 m2) ging einher mit einer 32 %igen Verringerung der Gesamtkörper-Clearance.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Kaninchen, die 1.000 mg/kg/Tag erhielten (2,6-fache Exposition im Vergleich zur für den

Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag), wurde Teratogenität beobachtet. Bei

Kaninchen, die 300 mg/kg/Tag erhielten (1,2-fache Exposition im Vergleich zur für den Menschenempfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag), wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.

In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten wurden bei der hohen Dosis von 1.000 mg/kg/Tagverzögerte Ossifikation und verringertes Körpergewicht der Jungtiere beobachtet.

Zwei Fertilitätsstudien an Ratten zeigten Auswirkungen auf die Elterngeneration (reduzierte

Nahrungsaufnahme und reduzierte Zunahme des Körpergewichts, Speichelfluss), aber Tolvaptanbeeinträchtigte weder die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen Tieren, noch wurden

Auswirkungen auf die Föten festgestellt. Bei weiblichen Tieren wurden in beiden Studien anomale

Östruszyklen beobachtet.

Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche

Wirkung) für die Fortpflanzung bei weiblichen Tieren (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 4,4-fache der

Exposition im Vergleich zur für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag.

Maisstärke

Hyprolose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Indigocarmin-Aluminiumsalz

Nicht zutreffend.

4 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Jinarc 15 mg Tabletten7 oder 28 Tabletten in PVC/Aluminiumfolie-Blisterpackung

Jinarc 30 mg Tabletten7 oder 28 Tabletten in PVC-/Aluminiumfolie-Blisterpackung

Jinarc 15 mg Tabletten + Jinarc 45 mg Tabletten14 Tabletten in 1 PVC-/ALU-Blisterpackung mit 7 × 15 mg und 7 × 45 mg Tabletten28 Tabletten in 2 PVC-/ALU-Blisterpackungen mit 7 × 15 mg und 7 × 45 mg Tabletten56 Tabletten in 4 PVC-/ALU-Blisterpackungen mit 7 × 15 mg und 7 × 45 mg Tabletten14 Tabletten in 1 PVC-/ALU-Blisterpackung in einer Blisterkarte mit 7 × 15 mg und 7 × 45 mg

Tabletten28 Tabletten in 2 PVC-/ALU-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit 7 × 15 mg und 7 × 45 mg

Tabletten56 Tabletten in 4 PVC-/ALU-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit 7 × 15 mg und 7 × 45 mg

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Jinarc 30 mg Tabletten + Jinarc 60 mg Tabletten14 Tabletten in 1 PVC-/ALU-Blisterpackung mit 7 × 30 mg und 7 × 60 mg Tabletten28 Tabletten in 2 PVC-/ALU-Blisterpackungen mit 7 × 30 mg und 7 × 60 mg Tabletten56 Tabletten in 4 PVC-/ALU-Blisterpackungen mit 7 × 30 mg und 7 × 60 mg Tabletten14 Tabletten in 1 PVC-/ALU-Blisterpackung in einer Blisterkarte mit 7 × 30 mg und 7 × 60 mg

Tabletten28 Tabletten in 2 PVC-/ALU-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit 7 × 30 mg und 7 × 60 mg

Tabletten56 Tabletten in 4 PVC-/ALU-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit 7 × 30 mg und 7 × 60 mg

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Jinarc 30 mg Tabletten + Jinarc 90 mg Tabletten14 Tabletten in 1 PVC-/ALU-Blisterpackung mit 7 × 30 mg und 7 × 90 mg Tabletten28 Tabletten in 2 PVC-/ALU-Blisterpackungen mit 7 × 30 mg und 7 × 90 mg Tabletten56 Tabletten in 4 PVC-/ALU-Blisterpackungen mit 7 × 30 mg und 7 × 90 mg Tabletten14 Tabletten in 1 PVC-/ALU-Blisterpackung in einer Blisterkarte mit 7 × 30 mg und 7 × 90 mg

Tabletten28 Tabletten in 2 PVC-/ALU-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit 7 × 30 mg und 7 × 90 mg

Tabletten56 Tabletten in 4 PVC-/ALU-Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit 7 × 30 mg und 7 × 90 mg

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 3. April 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.