IVEMEND 115mg 1mg / ml pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

IVEMEND 150 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Fiecare flacon conţine fosaprepitant dimeglumină echivalent cu fosaprepitant 150 mg, care corespundela aprepitant 130,5 mg. După reconstituire şi diluare, 1 ml soluţie conţine fosaprepitant 1 mg(1 mg/ml) (vezi pct. 6.6).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere amorfă albă până la aproape albă.

Prevenirea senzației de greaţă şi a vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţialemetogen crescut și moderat la adulţi, adolescenți, copii, copii mici și sugari începând cu vârsta de6 luni.

IVEMEND 150 mg se administrează în cadrul unui tratament asociat (vezi pct. 4.2).

Doza recomandată este de 150 mg administrată sub forma unei perfuzii pe durata a 20-30 minute, în

Ziua 1, iniţiată cu aproximativ 30 minute înaintea chimioterapiei (vezi pct. 6.6). IVEMEND trebuieadministrat în asociere cu un corticosteroid şi un antagonist 5-HT3 după cum este specificat în tabelelede mai jos.

Următoarele scheme terapeutice sunt recomandate pentru prevenirea senzației de greaţă şi avărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen.

Tabelul 1: Dozarea recomandată pentru a preveni greața și vărsăturile asociate cu schema dechimioterapie cu potențial emetogen crescut la adulți Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3 Ziua 4

IVEMEND 150 mg intravenos fără fără fără

Dexametazonă 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral de 8 mg oral dedouă ori pe zi două ori pe zi

Antagonişti ai Doza standard de fără fără fărăreceptorilor antagonişti ai5-HT3 receptorilor 5-HT3. Ase vedea informaţiiledespre medicamentpentru antagonistulreceptorilor 5-HT3selectat, pentruinformaţiicorespunzătoareprivind dozarea

Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapie în Ziua 1 şi dimineaţa în

Zilele 2 până la 4. Dexametazona trebuie administrată şi seara în Zilele 3 şi 4. Doza de dexametazonăeste responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.

Tabelul 2: Dozarea recomandată pentru a preveni greața și vărsăturile asociate cu schema dechimioterapie cu potențial emetogen moderat la adulți Ziua 1

IVEMEND 150 mg intravenos

Dexametazonă 12 mg oral

Antagonişti ai Doza standard de antagoniştireceptorilor 5-HT3 ai receptorilor 5-HT3. A sevedea informaţiile despremedicament pentruantagonistul receptorilor5-HT3 selectat, pentruinformaţii corespunzătoareprivind dozarea

Dexametazona trebuie administrată în Ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie. Doza dedexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.

Adolescenți, copii, copii mici, sugari (începând cu vârsta de 6 luni și peste 6 kg)

În Tabelul 3 este prezentată schema de tratament recomandată cu IVEMEND, pentru a fi administratăîmpreună cu un antagonist 5-HT3, cu sau fără un corticosteroid, pentru prevenirea senzației de greață șia vărsăturilor asociate cu administrarea schemelor de tratament cu chimioterapice de o zi sau de maimulte zile cu chimioterapie cu potențial emetogen crescut (CPEC) sau chimioterapie cu potențialemetogen moderat (CPEM). Schemele de tratament cu chimioterapice de o zi includ acele scheme detratament în care CPEC sau CPEM este administrată numai pentru o singură zi. Schemele de tratamentcu chimioterapice pentru mai multe zile includ scheme de tratament cu chimioterapice în care CPECsau CPEM este administrată timp de 2 sau mai multe zile.

O schemă de tratament alternativă care poate fi utilizată cu scheme de tratament cu chimioterapice deo zi este prezentată în Tabelul 4.

Dozarea pentru schemele de tratament cu chimioterapice de o zi sau de mai multe zile

În cazul pacienților copii și adolescenți care urmează scheme de tratament de o zi sau de maimulte zile cu CPEC sau CPEM, IVEMEND se administrează sub formă de perfuzieintravenoasă printr-un cateter venos central în Zilele 1, 2 și 3. În zilele 2 și 3, EMENDcapsule sau EMEND pentru suspensie orală se pot utiliza ca substitut al IVEMEND, așa cumeste prezentat în Tabelul 3. Pentru informații corespunzătoare privind dozarea, a se vedea

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru EMEND capsule sau EMEND pentrususpensie orală.

Tabelul 3:

Dozarea recomandată pentru a preveni greața și vărsăturile asociate cu schemele detratament de o zi sau de mai multe zile cu CPEC sau CPEM la copii și adolescenți Populație Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3

IVEMEND* Pacienți copii și 115 mg intravenos 80 mg 80 mgadolescenți intravenos intravenosîncepând cu vârsta SAU SAUde 12 ani 80 mg oral 80 mg oral(EMEND (EMENDcapsule) capsule)

Pacienți copii și 3 mg/kg 2 mg/kg 2 mg/kgadolescenți cu intravenos intravenos intravenosvârsta de 6 luni SAU SAUpână la mai puțin Doza maximă 2 mg/kg oral 2 mg/kg oralde 12 ani și peste 115 mg (EMEND (EMEND6 kg suspensie suspensie orală)orală) Doza maximă

Doza maximă 80 mg80 mg

Dexametazonă** Toți pacienții copii Dacă un corticosteroid, cum este dexametazona, esteși adolescenți administrat concomitent, 50% din doza recomandată decorticosteroid se administrează în zilele 1 până la 4

Antagonist 5-HT3 Toți pacienții copii Pentru dozele recomandate, a se vedea informațiile deși adolescenți prescriere ale antagonistului 5-HT3 selectat

* Pentru pacienții copii și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani, administrați IVEMEND intravenostimp de 30 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie. Pentrupacienții copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani, administrați IVEMEND intravenos timp de60 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie.

** Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapia din Ziua 1.

Dozarea alternativă pentru schemele de tratament de o zi

În cazul pacienților copii și adolescenți cărora li se administrează CPEC sau CPEM de o zi,

IVEMEND poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central în

Ziua 1.

Tabelul 4:

Dozarea alternativă pentru a preveni de greața și vărsăturile asociate schemelor detratament de o zi cu CPEC sau CPEM la copii și adolescenți Populație Ziua 1

IVEMEND* Pacienți copii și adolescenți 150 mgîncepând cu vârsta de 12 ani intravenos

Pacienți copii și adolescenți cu 4 mg/kgvârsta între 2 până la mai puțin de intravenos12 ani

Doza maximă 150 mg

Pacienți copii și adolescenți cu 5 mg/kgvârsta între 6 luni până la mai intravenospuțin de 12 ani și peste 6 kg

Doza maximă 150 mg

Dexametazonă** Toți pacienții copii și adolescenți Dacă un corticosteroid, cum estedexametazona, este administratconcomitent, 50% din dozarecomandată de corticosteroid seadministrează în zilele 1 și 2.

Antagonist 5-HT3 Toți pacienții copii și adolescenți Pentru dozele recomandate, a sevedea informațiile de prescriere aleantagonistului 5-HT3 selectat

* Pentru pacienții copii și adolescenți începând cu vârsta de 12 ani, administrați IVEMEND intravenostimp de 30 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie. Pentrupacienții copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 12 ani, administrați IVEMEND intravenos timp de60 minute, terminând perfuzia cu aproximativ 30 minute înainte de chimioterapie.

** Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapia din Ziua 1.

Siguranța și eficacitatea IVEMEND la sugarii cu vârsta mai mică de 6 luni nu au fost stabilite. Nu suntdisponibile date.

Datele referitoare la eficacitate în asociere cu alţi corticosteroizi şi antagonişti ai receptorilor 5-HT3sunt limitate. Pentru informaţii suplimentare referitoare la administrarea în asociere cu corticosteroizi,vezi pct. 4.5.

Consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele antagonişti ai receptorilor5-HT3 administrate în asociere.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu afecţiuni renaleîn stadiu terminal care fac hemodializă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele referitoare lapacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepaticăseveră nu există date (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

IVEMEND 150 mg trebuie administrat intravenos şi nu trebuie administrat pe cale intramusculară sausubcutanată. Administrarea intravenoasă la adulți se realizează, de preferat, printr-o perfuzieintravenoasă continuă, pe durata a 20-30 minute. Se recomandă ca administrarea intravenoasă laadolescenți, copii, copii mici și sugari începând cu vârsta de 6 luni să se realizeze printr-un catetervenos central, timp de 30 minute la pacienți începând cu vârsta de 12 ani, sau timp de 60 minute lapacienți cu vârsta mai mică de 12 ani (vezi pct. 6.6). Nu administraţi IVEMEND sub forma uneiinjecţii în bolus sau a unei soluţii nediluate.

Pentru instrucţiuni cu privire la reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezipct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre ceilalţi excipienţienumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea în asociere cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă

Există informaţii limitate referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, iar pentru pacienţiicu insuficienţă hepatică severă nu există date. IVEMEND trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi(vezi pct. 5.2).

Interacţiuni CYP3A4

IVEMEND trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent substanţeactive care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic, cum suntciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivați ai alcaloizilor din ergot, fentanil şichinidină (vezi pct. 4.5). În plus, sunt necesare precauţii speciale la administrarea concomitentă cuirinotecan, deoarece asocierea poate determina o toxicitate crescută.

Administrarea în asociere cu warfarină (un substrat CYP2C9)

La pacienţii aflaţi în cursul unui tratament cronic cu warfarină, raportul internațional normalizat (INR)trebuie atent monitorizat timp de 14 zile după utilizarea fosaprepitantului (vezi pct. 4.5).

Administrarea în asociere cu contraceptive hormonale

Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe durata administrării fosaprepitantului şitimp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant şi timp de 2 luni dupăadministrarea de fosaprepitant trebuie utilizate metode contraceptive alternative non hormonalesuplimentare (vezi pct. 4.5).

În timpul perfuzării fosaprepitantului sau imediat după aceea, au apărut reacţii de hipersensibilitateimediată, incluzând hiperemie cutanată tranzitorie, eritem dispnee şi anafilaxie/șoc anafilactic. Acestereacţii de hipersensibilitate au răspuns în general la oprirea perfuzării şi administrarea tratamentuluiadecvat. Nu este recomandată reluarea perfuzării la pacienţii care prezintă reacţii de hipersensibilitate.

Administrare şi reacţii legate de perfuzie

Au fost raportate reacții legate de perfuzie (RLP) la utilizarea IVEMEND (vezi pct. 4.8). Majoritatea

RLP severe, inclusiv tromboflebită și vasculită, au fost raportate la administrarea concomitentă cuchimioterapie vezicantă (de exemplu, derivați de antraciclină), în special atunci când a fost asociată cuextravazare. De asemenea, a fost raportată necroză la unii pacienți cărora li s-a administratconcomitent chimioterapie vezicantă. La doze mai mari, în absența chimioterapiei vezicante, a fostobservată apariția unei tromboze ușoare la nivelul locului de injectare.

IVEMEND nu trebuie administrat sub forma unei injecţii în bolus, ci trebuie întotdeauna diluat şiadministrat sub forma unei perfuzii intravenoase cu viteză mică (vezi pct. 4.2). IVEMEND nu trebuieadministrat intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 5.3). Dacă apar semne sau simptome de iritaţielocală, injectarea sau perfuzarea trebuie întrerupte şi reluate într-o altă venă.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conținesodiu”.

La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul este transformat rapid în aprepitant.

Fosaprepitant 150 mg, administrat în doză unică, este un inhibitor slab al CYP3A4. Fosaprepitantul nupare să interacţioneze cu transportorul glicoproteinei P, fapt demonstrat de absenţa interacţiuniiaprepitantului oral cu digoxina. Se anticipează că fosaprepitantul va determina o inducţie mai mică sauegală a CYP2C9, CYP3A4 şi a glucuronoconjugării faţă de cea determinată de administrarea deaprepitant oral. Lipsesc date cu privire la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19.

După administrarea intravenoasă a fosaprepitantului, interacţiunile cu alte medicamente apar cel maiprobabil cu substanţe active care interacţionează cu aprepitantul administrat oral. Se estimează căpotențialul de interacțiuni cu schemele de tratament cu fosaprepitant pentru mai multe zile nu este maimare decât cel pentru schemele de tratament cu aprepitant oral. Prin urmare, recomandările de utilizarea IVEMEND împreună cu alte medicamente, la pacienții copii și adolescenți, se bazează pe dateleobținute din studiile clinice efectuate la adulți cu fosaprepitant și aprepitant. În cazul utilizăriischemelor de tratament asociate cu IVEMEND și EMEND, vă rugăm să consultați Rezumatulcaracteristicilor produsului (RCP), pct. 4.5 pentru EMEND capsule sau EMEND pentru suspensieorală.

Următoarele informaţii au fost obţinute din studii clinice efectuate cu aprepitant oral și din studiiclinice efectuate cu fosaprepitant administrat intravenos în doză unică, în asociere cu dexametazonă,midazolam sau diltiazem.

Efectul fosaprepitantului asupra farmacocineticii altor substanţe active

Inhibarea CYP3A4

Fiind un inhibitor slab al activităţii CYP3A4, fosaprepitantul 150 mg doză unică poate determina ocreştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale substanţelor active administrate în asociere caresunt metabolizate pe calea CYP3A4. Expunerea totală pentru substraturile CYP3A4 poate creşte pânăla de 2 ori în Zilele 1 şi 2 după administrarea în asociere cu o doză unică de fosaprepitant 150 mg.

Fosaprepitantul nu trebuie administrat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă.

Inhibarea CYP3A4 de către fosaprepitant poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice aleacestor substanţe active, cu posibila apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa înpericol (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a fosaprepitantului cusubstanţe active care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic,cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină,fentanil şi chinidină (vezi pct. 4.4).

Dexametazonă: Doza orală de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50 % în cazuladministrării în asociere cu fosaprepitant (vezi pct. 4.2). Fosaprepitant 150 mg administrat ca dozăunică intravenoasă în Ziua 1 a crescut ASC0-24ore a dexametazonei, un substrat al CYP3A4, cu 100 %în Ziua 1, 86 % în Ziua 2 şi 18 % în Ziua 3, când dexametazona a fost administrată în asociere ca dozăunică orală de 8 mg în Zilele 1, 2 şi 3.

Medicamente chimioterapice

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi medicamente chimioterapice; cutoate acestea, pe baza studiilor cu aprepitant oral şi docetaxel şi vinorelbină, nu este de aşteptat ca

IVEMEND 150 mg să prezinte o interacţiune relevantă clinic cu docetaxel şi vinorelbină administrateintravenos. Nu poate fi exclusă o interacţiune cu medicamentele chimioterapice administrate oral,metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 (de exemplu, etopozidă, vinorelbină). Lapacienţii cărora li se administrează medicamente metabolizate în principal sau parţial de către

CYP3A4 se recomandă precauţie şi monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă,în timpul administrării concomitente de aprepitant cu ifosfamidă, au fost raportate evenimente deneurotoxicitate, o posibilă reacţie adversă a ifosfamidei.

În urma unei doze unice de fosaprepitant 150 mg, este de aşteptat o creştere tranzitorie moderatăposibil timp de două zile urmată de o scădere uşoară a expunerii imunosupresoarelor metabolizate pecalea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, everolimus şi sirolimus). Datorită duratei scurtea expunerii crescute, nu este recomandată scăderea dozei de imunosupresor pe baza monitorizăriidozei terapeutice în ziua administrării şi în ziua următoare administrării IVEMEND.

Fosaprepitant 150 mg administrat în doză unică intravenoasă în Ziua 1 a crescut ASC0-∞ amidazolamului cu 77 % în Ziua 1 şi nu a avut niciun efect în Ziua 4 când midazolamul a fostadministrat în asociere ca doză unică orală de 2 mg în Ziua 1 şi 4. Fosaprepitant 150 mg administrat cadoză unică în Ziua 1 este un inhibitor slab al CYP3A4 fără nicio dovadă de inhibare sau inducţie a

CYP3A4 observată în Ziua 4.

Trebuie luate în considerare posibilele efecte de creştere a concentraţiilor plasmatice de midazolamsau alte benzodiazepine metabolizate pe calea CYP3A4 (alprazolam, triazolam) când acestemedicamente sunt administrate în asociere cu IVEMEND.

Diltiazem

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi diltiazem; cu toate acestea,următorul studiu cu 100 mg fosaprepitant trebuie luat în considerare la utilizarea IVEMEND 150 mgcu diltiazem. La pacienţi cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată, perfuzarea a 100 mgfosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrarea diltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi adeterminat o creştere a ASC a diltiazemului de 1,4 ori şi o scădere mică, dar importantă din punct devedere clinic, a presiunii sanguine, fără să determine însă o modificare a frecvenţei cardiace sau aintervalului PR importante din punct de vedere clinic.

Inducţie

În studiul de interacţiune cu midazolam, doza unică de fosaprepitant 150 mg nu a indus CYP3A4 în

Zilele 1 şi 4. Se anticipează că IVEMEND va determina o inducţie mai mică sau egală a CYP2C9,

CYP3A4 şi a glucuronoconjugării faţă de cea determinată de administrarea unei scheme terapeutice de3 zile cu aprepitant oral, pentru care a fost observată o inducţie tranzitorie cu efectul maxim atins la6-8 zile după prima doză de aprepitant. Schema de tratament de 3 zile cu aprepitant oral a avut carezultat o reducere cu aproape 30-35 % a ASC a substraturilor CYP2C9 şi o reducere de până la 64 %a concentraţiilor minime de etinilestradiol. Nu sunt disponibile date referitoare la efectele asupra

CYP2C8 şi CYP2C19. Se recomandă precauţie atunci când warfarina, acenocumarolul, tolbutamida,fenitoina sau alte substanţe active cunoscute a fi metabolizate pe calea CYP2C9 sunt administrateîmpreună cu IVEMEND.

La pacienţi aflaţi în tratament cronic cu warfarină, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat cuatenţie în timpul tratamentului şi timp de 14 zile după utilizarea IVEMEND pentru prevenireasenzației de greaţă şi a vărsăturilor induse de chimioterapie (vezi pct. 4.4).

Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul administrării fosaprepitantului şitimp de 28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu fosaprepitant şi timp de 2 luni după utilizareade fosaprepitant, trebuie utilizate metode contraceptive alternative non hormonale suplimentare.

Antagonişti 5-HT3

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi antagonişti 5-HT3; cu toateacestea în studiile clinice privind interacţiunea, schema de tratament pe bază de aprepitant oral nu aprezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii ondansetronului,granisetronului sau hidrodolasetronului (metabolitul activ al dolasetronului). Prin urmare, nu existădovezi de interacţiune la utilizarea IVEMEND 150 mg împreună cu antagonişti 5-HT3

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului rezultat din administrarea defosaprepitant 150 mg

Administrarea concomitentă de fosaprepitant cu substanţe active care inhibă activitatea CYP3A4 (deexemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonăşi inhibitori de protează) trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece este de aşteptat ca asocierea sădetermine creşterea de mai multe ori a concentraţiilor plasmatice de aprepitant (vezi pct. 4.4).

Ketoconazolul a crescut de aproape 3 ori timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al aprepitantuluioral.

Trebuie evitată administrarea concomitentă a fosaprepitantului cu substanţe active puternic inductoareale activităţii CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoareceasocierea poate determina reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant, cu posibila reducere aeficacităţii. Nu este recomandată administrarea concomitentă de fosaprepitant cu preparate din planteconţinând sunătoare (Hypericum perforatum). Rifampicina a scăzut cu 68 % timpul mediu deînjumătăţire plasmatică al aprepitantului oral.

Diltiazem

Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu fosaprepitant 150 mg şi diltiazem; cu toate acestea,următorul studiu cu 100 mg fosaprepitant trebuie luat în considerare la utilizarea IVEMEND 150 mgcu diltiazem. Perfuzarea a 100 mg fosaprepitant timp de 15 minute împreună cu administrareadiltiazemului 120 mg de 3 ori pe zi a determinat o creştere a ASC a aprepitantului de 1,5 ori. Acestefect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe perioada administrării şi timp de 28 ziledupă administrarea fosaprepitantului. Trebuie folosite metode contraceptive alternative non hormonalede rezervă în timpul tratamentului cu fosaprepitant şi timp de 2 luni după ultima doză de aprepitant(vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea gravidelor la fosaprepitant şi aprepitant. Nu s-astabilit complet potenţialul toxicităţilor fosaprepitantului şi aprepitantului asupra funcţiei dereproducere, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celorale expunerii umane la doza terapeutică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte nocive directe sauindirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezipct. 5.3). Nu se cunosc efectele potenţiale ale modificărilor în reglarea neurokininei asupra funcţiei dereproducere. IVEMEND nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.

După administrarea intravenoasă de fosaprepitant, ca şi după administrarea orală de aprepitant,aprepitantul este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă aprepitantul esteexcretat în laptele uman. De aceea, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu

IVEMEND.

Nu s-a stabilit în mod cert potenţialul fosaprepitantului şi aprepitantului de a afecta fertilitatea,deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expuneriiumane la doza terapeutică. Aceste studii de fertilitate nu au evidenţiat efecte nocive directe sauindirecte asupra capacităţii de reproducere, fertilităţii, dezvoltării embrionare/fetale sau numărului şimotilităţii spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).

IVEMEND poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosiutilaje. După utilizarea IVEMEND pot să apară ameţeală şi fatigabilitate (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, diverse formulări farmaceutice care conțin fosaprepitant au fost administrate unuinumăr total de 2687 adulți, incluzând 371 subiecți sănatoși și 2084 pacienți, și 299 copii și adolescențicu greață și vărsături induse de chimioterapie (GVIC). Deoarece fosaprepitantul este transformat înaprepitant, acele reacţii adverse asociate cu administrarea aprepitantului sunt aşteptate să apară și laadministrarea fosaprepitantului. Profilul de siguranţă al aprepitantului a fost evaluat la aproximativ6500 adulți și 184 copii și adolescenți.

Aprepitant oral

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate cu o incidenţă mai mare la adulții trataţi cu o schemăterapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu cei cărora li s-a administrat terapie standard, în cursul

CPEC, au fost: sughiţ (4,6 % faţă de 2,9 %), creşterea alanin aminotransferazei (ALAT) (2,8 % faţă de1,1 %), dispepsie (2,6 % faţă de 2,0 %), constipaţie (2,4 % faţă de 2,0 %), cefalee (2,0 % faţă de1,8 %) şi scăderea apetitului (2,0 % faţă de 0,5 %). Cea mai frecventă reacţie adversă raportată cu oincidenţă mai mare la pacienţii trataţi cu o schemă terapeutică pe bază de aprepitant, comparativ cu ceicărora li s-a administrat tratament standard, în cursul CPEM a fost fatigabilitatea (1,4 % faţă de0,9 %).

În timpul administrării chimioterapiei anticanceroase cu potențial emetogen, reacțiile adverse raportatecel mai frecvent, cu o incidență mai mare la pacienți copii și adolescenți care urmează o schemă detratament cu aprepitant comparativ cu schema de tratament de control, au fost sughiț (3,3% comparativcu 0%) și hiperemie (1,1% comparativ cu 0%).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel - aprepitant

Următoarele reacţii adverse au fost observate într-o analiză cumulativă a studiilor CPEC şi CPEM cu oincidenţă mai mare la aprepitant oral decât la tratamentul standard la adulți sau la pacienți copii șiadolescenți sau în utilizarea după punerea pe piaţă.

Categoriile de frecvență prezentate în tabel se bazează pe studiile efectuate la adulți, frecvențele deapariție observate în studiile la copii și adolescenți au fost similare sau mai scăzute, cu excepțiacazurilor prezentat în tabel. Unele RA mai puțin frecvente la adulți nu au fost observate în studiileefectuate la copii și adolescenți.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţinfrecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 5: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel - aprepitant

Clasificare pe aparate, Reacţia adversă Frecvenţasisteme şi organe

Infecţii şi infestări candidoză, infecţie stafilococică rare

Clasificare pe aparate, Reacţia adversă Frecvenţasisteme şi organe

Tulburări hematologice şi neutropenie febrilă, anemie mai puţin frecventelimfatice

Tulburări ale sistemului Reacţii de hipersensibilitate incluzând mai puţin frecventeimunitar reacţiile anafilactice

Tulburări metabolice şi de scăderea apetitului frecventenutriţiepolidipsie rare

Tulburări psihice anxietate mai puţin frecventedezorientare, dispoziţie euforică rare

Tulburări ale sistemului nervos cefalee frecventeameţeală, somnolenţă mai puţin frecventetulburare cognitivă, letargie, disgeuzie rare

Tulburări oculare conjunctivită rare

Tulburări acustice şi tinitus rarevestibulare

Tulburări cardiace palpitaţii mai puţin frecventebradicardie, tulburări cardiovasculare rare

Tulburări vasculare bufeuri/hiperemie mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice sughiţ frecventeşi mediastinaledurere orofaringiană, strănut, tuse, creşterea raresecreţiilor nazale, iritaţie faringiană

Tulburări gastro-intestinale constipaţie, dispepsie frecventeeructaţie, greaţă*, vărsături*, boală de reflux mai puţin frecventegastro-esofagian, durere abdominală,xerostomie, flatulenţăulcer duodenal perforat, stomatită, distensie rareabdominală, materii fecale tari, colităneutropenică

Afecţiuni cutanate şi ale erupţii cutanate tranzitorii, acnee mai puţin frecventeţesutului subcutanat fotosensibilitate, hiperhidroză, seboree, rareleziuni cutanate, erupţii cutanate tranzitoriipruriginoase, sindrom

Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxicăprurit, urticarie cu frecvenţănecunoscută

Tulburări musculo-scheletice slăbiciune musculară, spasme musculare rareşi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor disurie mai puţin frecventeurinare polakiurie rare

Tulburări generale şi la nivelul fatigabilitate frecventelocului de administrare astenie, stare de rău general mai puţin frecventeedeme, disconfort toracic, tulburări de mers rare

Investigaţii diagnostice creşterea concentraţiilor ALT frecventecreşterea concentraţiilor AST, creşterea mai puţin frecventeconcentraţiilor fosfatazei alcalinehematurie pozitivă, hiponatremie, scădere rareponderală, scăderea numărului de neutrofile,glicozurie, creşterea debitului urinar

*Greaţa şi vărsăturile au reprezentat parametrii de eficacitate în primele 5 zile ale tratamentuluipost-chimioterapic şi au fost raportate ca reacţii adverse numai după aceea.

Profilurile reacţiilor adverse pentru extensia Multiple-Cycle (cicluri multiple) din studiile la adulți

CPEC şi CPEM de până la 6 cicluri suplimentare de chimioterapie au fost, în general, similare cu celeobservate în Ciclul 1.

Într-un studiu clinic suplimentar controlat cu comparator activ, la 1169 pacienți adulți cărora li s-aadminstrat aprepitant şi CPEC, profilul reacţiilor adverse a fost, în general, similar celui observat înalte studii CPEC cu aprepitant.

Studii non-GVIC

Reacţii adverse suplimentare au fost observate la pacienţii adulți trataţi cu aprepitant pentru greaţa şivărsăturile postoperatorii (GVPO) şi cu o incidenţă mai mare decât cu ondasetron: dureri în etajulabdominal superior, zgomote intestinale anormale, constipaţie*, disartrie, dispnee, hipoestezie,insomnie, mioză, greaţă, perturbări senzoriale, disconfort gastric, subileus*, acuitate vizuală redusă,wheezing.

*Raportat la pacienţii care utilizează o doză mai mare de aprepitant.

Fosaprepitant

Într-un studiu clinic controlat cu comparator activ la pacienţii adulți cărora li s-a adminstrat CPEC,siguranţa a fost evaluată la 1143 pacienţi care au urmat schema de tratament de 1 zi cu IVEMEND150 mg comparativ cu 1169 pacienţi care au urmat schema de tratament de 3 zile cu aprepitant. Înplus, într-un studiu clinic placebo-controlat efectuat la pacienții adulți cărora li s-a administrat CPEM,siguranța a fost evaluată la 504 pacienți cărora li s-a administrat o singură doză de IVEMEND 150 mgcomparativ cu 497 pacienți care au urmat schema de tratament de control.

Siguranța schemei de tratament de 1 zi i.v. a fost susținută de o analiză cumulativă a 3 studii clinicecontrolate cu comparator activ efectuate la 139 copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni pânăla 17 ani), cărora li s-a administrat CPEC sau CPEM și o doză unică de IVEMEND egală sau maimare decât doza recomandată pentru schema de tratament de 1 zi.

Siguranța schemei de tratament de 3 zile i.v. este susținută de un studiu clinic cu un singur brațefectuat la 100 pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până la 17 ani), cărora li s-aadministrat CPEC sau CPEM și o schemă de tratament de 3 zile cu doza recomandată de IVEMEND(vezi pct. 4.2). La pacienți copii și adolescenți, profilul de siguranță al schemei de tratament de 3 zilecu fosaprepitant i.v. este similar cu cel al schemei de tratament de 1 zi cu fosaprepitant.

Profilul de siguranţă al fosaprepitantului la adulți și pacienți copii și adolescenți a fost, în general,similar celui observat pentru aprepitant.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel - fosaprepitant

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi adulți cărora li s-a adminstrat fosaprepitant înstudii clinice sau după punerea pe piaţă şi nu au fost raportate la aprepitant după cum s-a descris maisus. Categoriile de frecvență din tabel se bazează pe studiile clinice efectuate la adulți; frecvențele deapariție observate în studiile clinice efectuate la copii și adolescenți au fost similare sau mai mici.

Unele reacții adverse care sunt observate frecvent la adulți nu au fost observate în studiile cliniceefectuate la copii și adolescenți. Au fost raportate reacții legate de perfuzie (RLP) la utilizarea

IVEMEND (vezi pct. 4.4).

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi < 1/10); mai puţinfrecvente ( 1/1000 şi < 1/100); rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţănecunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 6: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel - fosaprepitant

Clasificare pe aparate, Reacţia adversă Frecvenţasisteme şi organe

Tulburări vasculare hiperemie cutanată tranzitorie, tromboflebită mai puţin(predominant, tromboflebită la locul perfuzării) frecvente

Tulburări cutanate şi ale eritem mai puţinţesutului subcutanat frecvente

Tulburări generale şi la eritem la locul perfuzării, durere la locul perfuzării, mai puţinnivelul locului de prurit la locul perfuzării frecventeadministrare induraţie la locul perfuzării rarereacţii de hipersensibilitate imediată, incluzând cu frecvenţăhiperemie cutanată tranzitorie, eritem, dispnee, necunoscutăreacții anafilactice/șoc anafilactic

Investigaţii diagnostice creşterea tensiunii arteriale mai puţinfrecvente

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cazul unui supradozaj trebuie întreruptă administrarea fosaprepitantului şi trebuie efectuatetratament general de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare. Datorită acţiunii antiemetice aaprepitantului, este posibil ca emeza indusă de medicamente să nu fie eficientă în aceste cazuri.

Aprepitantul nu poate fi îndepărtat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea greţurilor,codul ATC: A04AD12.

Fosaprepitantul este promedicamentul aprepitantului iar la administrarea intravenoasă este transformatrapid în aprepitant (vezi pct. 5.2). Contribuţia fosaprepitantului la efectul antiemetic global nu a fostcaracterizată pe deplin, dar o contribuţie trecătoare în timpul fazei iniţiale nu poate fi exclusă.

Aprepitantul este un antagonist selectiv, cu afinitate înaltă, al receptorilor neurokininici 1 (NK1) pentrusubstanţa P umană. Efectul farmacologic al fosaprepitantului este atribuit aprepitantului.

Schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la adulți

Chimioterapie cu potențial emetogen crescut (CPEC)

Într-un studiu randomizat, paralel, dublu-orb, controlat cu comparator activ, IVEMEND 150 mg(N = 1147) a fost comparat cu o schemă terapeutică de 3 zile cu aprepitant (N = 1175) la pacienţiadulți cărora li s-a administrat o schemă terapeutică CPEC care a inclus cisplatină (≥ 70 mg/m2).

Schemă terapeutică incluzând fosaprepitant a constat în fosaprepitant 150 mg în Ziua 1 în asociere cuondansetron 32 mg i.v. în Ziua 1 şi dexametazonă 12 mg în Ziua 1, 8 mg în Ziua 2 şi 8 mg de două oripe zi în Zilele 3 şi 4. Schema de tratament incluzând aprepitant a constat în aprepitant 125 mg în

Ziua 1 şi 80 mg/zi în Zilele 2 şi 3 în asociere cu ondansetron 32 mg i.v. în Ziua 1 şi dexametazonă12 mg în Ziua 1 şi 8 mg zilnic în Zilele 2 până la 4. Fosaprepitant placebo, aprepitant placebo şidexametazonă placebo (seara în Zilele 3 şi 4) au fost utilizate pentru a menţine mascarea (vezipct. 4.2). Deşi în studiile clinice a fost folosită doza de 32 mg ondansetron administrat intravenos,aceasta nu mai este doza recomandată. A se vedea informaţiile despre medicament pentru antagonistulreceptorilor 5-HT3 selectat pentru informaţii corespunzătoare privind dozarea.

Evaluarea eficacităţii s-a bazat pe următoarele obiective compuse: răspuns complet atât în faza globalăcât şi în fazele întârziate şi absenţa vărsăturilor în faza globală. S-a demonstrat că IVEMEND 150 mgnu este inferior schemei terapeutice de 3 zile cu aprepitant. Un rezumat al criteriilor principale şisecundare finale de evaluare este prezentat în Tabelul 7.

Tabelul 7: Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți cărora li s-a administrat chimioterapie cupotenţial emetogen crescut, pe grupe de tratament şi fază — Ciclul 1

CRITERII FINALE DE Schemă Schemă Diferenţe†

EVALUARE* terapeutică pe terapeutică pe (IÎ 95 %)bază de bază defosaprepitant aprepitant(N = 1106)** (N = 1134)**% %

Răspuns complet ‡

Global§ 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3)

Fază întârziat㧧 74,3 74,2 0.1 (-3.5, 3.7)

Fără vărsături

Global§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)

*Criteriul final principal de evaluare este îngroşat.

**N: Numărul de pacienţi adulți incluşi în analiza primară a răspunsului complet.†Diferenţa şi intervalul de încredere (IÎ) au fost calculate utilizând metoda propusă de Miettinenşi Nurminen şi ajustate în funcţie de sex.‡Răspuns complet = absenţa vărsăturilor şi absenţa administrării tratamentului de urgență.§Global = 0 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei cu cisplatină.§§Fază întârziată = 25 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei cu cisplatină.

Chimioterapie cu potențial emetogen moderat (CPEM)

Într-un studiu randomizat, paralel, dublu-orb, placebo-controlat, IVEMEND 150 mg (N = 502) înasociere cu ondansetron și dexametazonă a fost comparat cu ondansetron și dexametazonăadministrate în monoterapie (schemă terapeutică de control) (N = 498), la pacienții adulți care auurmat o schemă de chimioterapie cu potențial emetogen moderat. În Ziua 1, schema de tratament pebază de fosaprepitant a fost formată din fosaprepitant 150 mg în asociere cu ondansetron 8 mgadministrat oral în 2 doze și dexametazonă 12 mg administrată oral. În Zilele 2 și 3, pacienții dingrupul în care s-a administrat fosaprepitant au utilizat placebo la fiecare 12 ore, în loculondansetronului. În Ziua 1, schema de tratament de control a fost formată din fosaprepitant-placebo150 mg administrat i.v. în asociere cu ondansetron 8 mg administrat oral în 2 doze și dexametazonă20 mg administrată oral. În zilele 2 și 3, pacienților din grupul de control li s-a administrat oralondansetron 8 mg la fiecare 12 ore. Fosaprepitant-placebo și dexametazonă-placebo (în Ziua 1) au fostutilizate pentru a menține confidențialitatea tratamentului.

Eficacitatea fosaprepitantului a fost evaluată în funcție de criteriile finale principale și secundare deevaluare enumerate în Tabelul 8 și s-a dovedit a fi superioară schemei terapeutice de control în ceea ceprivește răspunsul complet în faza întârziată și în faza globală.

Tabelul 8: Procentul răspunsurilor la pacienţii adulți cărora li s-a administratchimioterapie cu potenţial emetogen moderat, pe grupe de tratament şi fază

CRITERII FINALE DE Schemă Schemă Valoarea-p

EVALUARE* terapeutică pe terapeutică debază de controlfosaprepitant (N = 498)**(N = 502)** %%

Răspuns complet†

Fază întârziat㇠78,9 68,5 < 0,001

Răspuns complet†

Global§ 77,1 66,9 < 0,001

Fază acut㧧 93,2 9,184

*Criteriul final principal de evaluare este îngroşat.

**N: Numărul de pacienţi adulți incluşi în populația în intenție de tratament.†Răspuns complet = absenţa vărsăturilor şi absenţa administrării tratamentului de urgență.‡Fază întârziată = 25 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei.§Global = 0 până la 120 ore după iniţierea chimioterapiei.§§Fază acută= 0 până la 24 ore după inițierea chimioterapiei.

Timpul estimat până la prima emeză este descris de curba Kaplan-Meier din Figura 1.

Figura 1:

Procentul pacienților adulți cărora li s-a administrat chimioterapie cu potențial emetrogen moderatcare nu prezintă emeză în decursul timpului

În 3 studii clinice deschise, controlate cu comparator activ, pacienților copii și adolescenți începând cuvârsta de 6 luni până la 17 ani li s-a administrat chimioterapie cu potențial emetogen crescut saumoderat și o doză unică de fosaprepitant egală sau mai mare decât doza recomandată pentru schema detratament de 1 zi (139 pacienți) sau pentru schema de tratament de 3 zile (199 patienți), în asociere cuondansetron, cu sau fără dexametazonă.

Pacienți copii și adolescenți care urmează o schemă de tratament de 1 zi cu fosaprepitant

Eficacitatea schemei de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la pacienți copii și adolescenți a fostextrapolată de la cea demonstrată la adulții care au urmat schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant,așa cum este descris la subpunctul Schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la adulți.

Este de aşteptat ca eficacitatea schemei de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la pacienți copii șiadolescenți să fie similară cu cea de la schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant la adulți.

Pacienți copii și adolescenți care urmează o schemă de tratament de 3 zile cu fosaprepitant

Eficacitatea schemei de tratament de 3 zile cu fosaprepitant la pacienți copii și adolescenți se bazeazăpe cea demonstrată la pacienți copii și adolescenți care au urmat schema de tratament de 3 zile cuaprepitant administrat oral.

Este de aşteptat ca eficacitatea schemei de tratament de 3 zile cu fosaprepitant la pacienți copii șiadolescenți să fie similară cu cea de la schema de tratament de 3 zile cu aprepitant administrat oral.

Pentru informații clinice complete privind studiile clinice realizate cu aprepitant administrat oral, a sevedea Rezumatul caracteristicilor produsului pentru EMEND capsule și EMEND pulbere pentrususpensie orală.

La administrarea intravenoasă, fosaprepitantul, un promedicament al aprepitantului, este rapidtransformat în aprepitant. În 30 minute de la terminarea perfuziei, concentraţiile plasmatice alefosaprepitantului sunt sub nivelele cuantificabile.

Aprepitant după administrarea de fosaprepitant

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 150 mg fosaprepitant, administrată sub formăde perfuzie timp de 20 minute la voluntari adulți sănătoşi, media ASC0-∞ a aprepitantului a fost35,0 µg-oră/ml şi media concentraţiei maxime a aprepitantului a fost 4,01 μg/ml.

Aprepitantul se leagă în proporţie mare de proteine, media fiind de 97 %. La om, la starea de echilibru,media geometrică a volumului aparent de distribuţie (Vdss) a aprepitantului estimat după administrareaintravenoasă a unei doze unice de 150 mg fosaprepitant este de aproximativ 82 l.

Prin incubarea in vivo cu preparate din ficat uman, fosaprepitantul a fost rapid transformat înaprepitant. În plus, în preparatele S9 din alte ţesuturi umane incluzând rinichi, plămân şi intestin,fosaprepitantul se transformă rapid şi aproape complet în aprepitant. Astfel, se pare că transformareafosaprepitantului în aprepitant poate să apară în multiple ţesuturi. La om, fosaprepitantul administratintravenos a fost rapid transformat în aprepitant, în 30 minute de la terminarea perfuziei.

Aprepitantul suferă o metabolizare marcată. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], un promedicament pentru aprepitant, la adulţi tineri sănătoşi,aprepitantul este responsabil pentru aproximativ 19 % din radioactivitatea plasmatică determinatădupă 72 ore, ceea ce indică prezenţa substanţială a metaboliţilor în plasmă. În plasma umană au fostidentificaţi doisprezece metaboliţi ai aprepitantului. Metabolizarea aprepitantului se produce, înprincipal, prin oxidarea inelului morfolinic şi a catenelor sale, metaboliţii rezultaţi având o activitateslabă. Studiile in vitro care au utilizat microzomi hepatici umani indică faptul că aprepitantul estemetabolizat în principal de către CYP3A4, cu o contribuţie potenţială minoră a CYP1A2 şi CYP2C19.

Toţi metaboliţii observaţi în urină, fecale şi plasmă după administrarea intravenoasă a unei doze de100 mg fosaprepitant marcat cu [14C] au fost, de asemenea, observaţi după administrarea orală a uneidoze de aprepitant marcat cu [14C]. În timpul conversiei a 245,3 mg fosaprepitant dimeglumină(echivalent cu 150 mg fosaprepitant) în aprepitant, sunt eliberate 23,9 mg acid fosforic şi 95,3 mgmeglumină.

Aprepitantul nu se elimină nemetabolizat prin urină. Metaboliţii sunt excretaţi în urină şi pe caleaexcreţiei biliare, în fecale. După administrarea intravenoasă la subiecţi sănătoşi a unei doze unice de100 mg fosaprepitant marcat cu [14C], 57 % din radioactivitate a fost detectată în urină şi 45 % înmateriile fecale.

Farmacocinetica aprepitantului este nelineară în limitele dozelor clinice. După administrareaintravenoasă a unei doze de 150 mg fosaprepitant, timpul de înjumătăţire prin eliminare alaprepitantului a fost de aproximativ 11 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze de 150 mgfosaprepitant, media geometrică a clearance-ului plasmatic al aprepitantului a fost de aproximativ73 ml/min.

Farmacocinetica pentru grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică: Fosaprepitantul este metabolizat în ţesuturi extrahepatice variate; de aceea, nueste de aşteptat ca insuficienţa hepatică să influenţeze biotransformarea fosaprepitantului în aprepitant.

Insuficienţa hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) nu influenţează farmacocinetica aprepitantului înmod clinic semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Din datele existente nu pot fi trase concluzii referitoare la influenţa insuficienţei hepatice moderate(Child-Pugh clasa B) asupra farmacocineticii aprepitantului. Nu există date clinice sau farmacocineticela pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Insuficienţă renală: La pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) şi la cei cu afecţiunirenale în stadiu terminal care necesită hemodializă (ARST) a fost administrată o doză unică de 240 mgaprepitant oral.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă, ASC0- a aprepitantului total (liber şi legat de proteine) ascăzut cu 21 %, iar Cmax a scăzut cu 32 %, comparativ cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu ARST carefac hemodializă, ASC0- a aprepitantului total a scăzut cu 42 %, iar Cmax a scăzut cu 32 %. Datorităscăderii uşoare a legării aprepitantului de proteine la pacienţii cu afecţiuni renale, ASC aaprepitantului liber, farmacologic activ, nu a fost influenţată semnificativ la pacienţii cu insuficienţărenală, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Hemodializa efectuată la 4 sau 48 ore după administrareadozei nu a avut efecte semnificative asupra farmacocineticii aprepitantului; mai puţin de 0,2 % dindoză a fost recuperată în dializat.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală sau la pacienţi cu ARST trataţi prinhemodializă.

Copii și adolescenți: În Tabelul 9 sunt prezentate valorile medii simulate ale ASC0-24 ore pentruaprepitant, valorile medii ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) în Ziua 1 și concentrațiile mediila sfârșitul Zilei 1, Zilei 2 și Zilei 3, la pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni pânăla 17 ani) pentru schema de tratament de 3 zile i.v./i.v./i.v.

Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai aprepitantului pentru schema de tratament de 3 zile cufosaprepitant i.v. la pacienți copii și adolescenți

Populația Doza pentru ASC0-24 ore Cmax C24 C48 C723 zile i.v./i.v./i.v. (ng*oră/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)12 - 17 ani 115 mg, 80 mg, 21172 2475 454 424 41780 mg6 - < 12 ani 2590719 518 438 4182 - < 6 ani 3 mg/kg, 2 mg/kg, 20568 2335 336 248 2322 mg/kg6 luni - 16979 1916 256 179 167< 2 ani

În Tabelul 10 sunt prezentate valorile medii simulate ale ASC0-24 ore pentru aprepitant, valorile mediiale concentrației plasmatice maxime (Cmax) în Ziua 1 și concentrațiile medii la sfârșitul Zilei 1, Zilei 2și Zilei 3, la pacienți copii și adolescenți (începând cu vârsta de 6 luni până la < 12 ani) și valorilemedii observate ale ASC0-24 ore, valorile medii ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) în Ziua 1 șiconcentrațiile medii la sfârșitul Zilei 1, Zilei 2 și Zilei 3, la pacienți copii și adolescenți (de la 12 pânăla 17 ani) pentru schema de tratament de 1 zi cu fosaprepitant i.v.

Tabelul 10: Parametrii farmacocinetici ai aprepitantului pentru schema de tratament de 1 zi cufosaprepitant i.v. la pacienți copii și adolescenți

Populația Doza ASC0-24 ore Cmax C24 C48 C72pentru (ng*oră/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)1 zi i.v.

12 - 17 ani 150 mg 30400 3500 735 NR NR6 - < 12 ani 35766 3637 746 227 69,24 mg/kg2 - < 6 ani 28655 3150 494 108 23,56 luni - 5 mg/kg 30484 3191 522 112 24,4< 2 ani

NR = Nu a fost raportat

Analiza farmacocinetică populațională pentru aprepitant la pacienți copii și adolescenți (începând cuvârsta de 6 luni până la 17 ani) sugerează faptul că sexul și rasa nu au un efect clinic semnificativasupra farmacocineticii aprepitantului.

Relaţia între concentraţie şi efect

Studiile imagistice utilizând tomografia cu emisie de pozitroni (PET) efectuate la bărbaţi tinerisănătoşi cărora li s-a administrat intravenos o singură doză de 150 mg fosaprepitant (N = 8), utilizândun trasor cu specificitate crescută pentru receptorii NK1, au demonstrat o saturare de ≥ 100 % areceptorilor cerebrali NK1 la Tmax şi la 24 ore, ≥ 97 % la 48 ore şi între 41 % şi 75 % la 120 ore dupăadministrarea dozei. În acest studiu, saturarea receptorilor cerebrali NK1 a fost bine corelată cuconcentraţiile plasmatice de aprepitant.

Datele preclinice obţinute prin administrarea intravenoasă a fosaprepitantului şi administrarea orală aaprepitantului nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale detoxicitate după administrare unică şi după doze repetate, genotoxicitate (incluzând teste in vitro) şi detoxicitate asupra funcţiei de reproducere și asupra dezvoltării.

Potenţialul carcinogen a fost investigat la rozătoare doar prin administrarea orală a aprepitantului. Cutoate acestea, trebuie reţinut că rezultatele studiilor de toxicitate efectuate la rozătoare, iepuri şimaimuţe, inclusiv studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, sunt limitate, deoareceexpunerile sistemice la fosaprepitant şi aprepitant au fost similare sau chiar inferioare expuneriiterapeutice la adulți. În studii privind siguranţa farmacologică şi toxicitatea la doze repetate, efectuatela câine, valorile Cmax ale fosaprepitantului şi ASC ale aprepitantului au fost de până la 3 ori şi,respectiv, 40 ori mai mari decât valorile clinice.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă la câinii cărora li s-a administrat fosaprepitant din ziuapostnatală 14 până în ziua 42, s-a observat scăderea greutății testiculare și a dimensiunii celulelor

Leydig la masculi la doza de 6 mg/kg și zi și creșterea greutății uterului, hipertrofia uterului și acolului uterin și edemul țesutului vaginal au fost observate la femele începând cu doza de 4 mg/kg șizi. Într-un studiu de toxicitate juvenilă efectuat la șobolani cărora li s-a administrat aprepitant din ziuapostnatală 10 până în ziua 63, s-a observat o deschidere vaginală timpurie la femele începând cu dozade 250 mg/kg de două ori pe zi și la o separare prepuțială întârziată la masculi începând cu doza de10 mg/kg de două ori pe zi. Nu s-au observat efecte corelate cu tratamentul asupra împerecherii,fertilității sau privind supraviețuirea embrionică/fetală și nici modificări patologice la nivelulorganelor reproducătoare. Nu au existat limite privind expunerea relevantă clinic la aprepitant. Încazul tratamentului de scurtă durată, aceste rezultate nu sunt considerate a fi relevante clinic.

La animalele de laborator, formele farmaceutice fără destinație comercială care conțin fosaprepitant audeterminat toxicitate vasculară și hemoliză la concentrații sub 1 mg/ml și mai mari, în funcție de formafarmaceutică. La administrarea de forme farmaceutice fără destinație comercială la concentrații alefosaprepitantului de 2,3 mg/ml și mai mari, a fost prezentă, de asemenea, hemoliza la nivelul celulelorsanguine umane izolate, cu toate că testele în sângele total uman au fost negative. La administrareaformei farmaceutice comerciale, nu s-a evidenţiat hemoliză, la concentraţii ale fosaprepitantului depână la 1 mg/ml în sângele total uman şi eritrocitele umane izolate.

După administrarea paravenoasă, subcutanată şi intramusculară la iepuri, fosaprepitantul a determinatiniţial inflamaţie locală acută tranzitorie. La sfârşitul perioadei de urmărire (după doza din ziua 8),după administrarea paravenoasă şi intramusculară s-au observat modificări locale de uşoară inflamaţiesubacută şi în plus, ca urmare a administrării intramusculare, s-au observat modificări de tipdegenerare/necroză musculară focală moderată însoţită de regenerare musculară.

Edetat disodic (E386)

Polisorbat 80 (E433)

Lactoză anhidră

Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului) şi/sau

Acid clorhidric diluat (E507) (pentru ajustarea pH-ului)

IVEMEND este incompatibil cu soluţiile care conţin cationi bivalenţi (de exemplu Ca2+, Mg2+),inclusiv soluţiile Hartman şi Ringer lactat. Acest medicament nu trebuie amestecat cu altemedicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani.

După reconstituire şi diluare, stabilitatea chimică şi fizică până la utilizare a fost demonstrată la 25°Cpentru 24 ore.

Din punct de vedere microbiologic medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizatimediat, timpul scurs până la utilizare şi condiţiile de păstrare în acest interval de timp suntresponsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2 până la 8°C.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon de 10 ml din sticlă incoloră tip I cu un dop din cauciuc clorobutilic sau bromobutilic şi unsigiliu din aluminiu, cu un capac detaşabil din plastic de culoare gri.

Mărimi de ambalaj: 1 sau 10 flacoane

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de administrare, IVEMEND trebuie reconstituit şi apoi diluat.

Prepararea IVEMEND 150 mg pentru administrare intravenoasă:

1. Injectaţi 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) în interiorul flaconului.

Asiguraţi-vă că soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) este adăugată în flaconde-a lungul peretelui flaconului pentru a preveni producerea de spumă. Învârtiţi uşor flaconul.

Evitaţi să pulverizaţi şi să agitaţi soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) înflacon.

2. Preparaţi o pungă de perfuzie umplută cu 145 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml(0,9 %) (de exemplu, extrăgând 105 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %)dintr-o pungă cu 250 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %)).

3. Extrageţi întregul volum din flacon şi transferaţi-l într-o pungă de perfuzie conţinând 145 mlsoluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), pentru a realiza un volum total de150 ml și concentrația finală de 1 mg/ml. Răsturnaţi cu grijă punga de 2-3 ori.

4. Stabiliți volumul pentru administrare din punga cu soluție perfuzabilă preparată, ținând cont dedoza recomandată (vezi pct. 4.2).

Trebuie administrat întregul volum (150 ml) de soluție perfuzabilă preparată din pungă.

La pacienți începând cu vârsta de 12 ani, volumul pentru administrare se calculează după cumurmează:

- Volumul pentru administrare (ml) este egal cu doza recomandată (mg)

La pacienți începând cu vârsta de 6 luni până la mai puțin de 12 ani, volumul pentruadministrare se calculează după cum urmează:

- Volumul pentru administrare (ml) = doza recomandată (mg/kg) x greutatecorporală (kg)o Notă: Nu depășiți dozele maxime (vezi pct. 4.2)5. Dacă este necesar, pentru volume mai mici de 150 ml, volumul calculat poate fi transferat într-opungă de dimensiuni corespunzătoare sau într-o seringă înainte de a fi administrat prinperfuzare.

Aspectul soluţiei reconstituite este acelaşi cu aspecul solventului.

Înainte de administrare, medicamentul reconstituit şi diluat trebuie inspectat vizual pentru evidenţiereade particule şi modificări de culoare.

Aruncați orice soluție rămasă și material rezidual. Orice medicament neutilizat sau material rezidualtrebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medicamentul nu trebuie reconstituit sau amestecat cu soluţii pentru care compatibilitatea fizică şichimică nu a fost stabilită (vezi pct. 6.2).

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/07/437/003

EU/1/07/437/004

Data primei autorizări: 11 ianuarie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 12 noiembrie 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.