IVEMEND 115mg 1mg / ml pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

IVEMEND 150 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Fosaprepitant-Dimeglumin entsprechend 150 mg Fosaprepitant, dasentspricht 130,5 mg Aprepitant. Nach Rekonstitution und Verdünnung enthält 1 ml Lösung 1 mg

Fosaprepitant (1 mg/ml) (siehe Abschnitt 6.6).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis gebrochen weißes, amorphes Pulver.

Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei

Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Monaten.

IVEMEND 150 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg als 20- bis 30-minütige Infusion ungefähr 30 Minuten vor der

Chemotherapie an Tag 1 (siehe Abschnitt 6.6). IVEMEND muss in Verbindung mit einem

Kortikosteroid und einem 5-HT3-Antagonisten, wie in den folgenden Tabellen angegeben, gegebenwerden.

Folgendes Therapieschema wird zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogener

Chemotherapie empfohlen:

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hochemetogener Chemotherapie bei Erwachsenen

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4

IVEMEND 150 mg intravenös nichts nichts nichts

Dexamethason 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral/2 x 8 mg oral/2 xtägl. tägl.

5-HT3- 5-HT3-Antagonist in nichts nichts nichts

Antagonist Standarddosierung.

Informationen zur

Dosierung siehe

Fachinformation desgewählten 5-HT3-

Antagonisten

Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an den

Tagen 2 bis 4 gegeben werden. Dexamethason sollte auch an den Abenden der Tage 3 und 4 gegebenwerden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderatemetogener Chemotherapie bei Erwachsenen

Tag 1

IVEMEND 150 mg intravenös

Dexamethason 12 mg oral5-HT3- 5-HT3-Antagonist in

Antagonist Standarddosierung.

Informationen zur Dosierungsiehe Fachinformation desgewählten 5-HT3-Antagonisten

Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die

Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.

Kinder und Jugendliche ab 6 Monaten und mindestens 6 kg

Das empfohlene Dosierungsschema von IVEMEND zusammen mit einem 5-HT3-Antagonisten mitoder ohne Kortikosteroid zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei Gabe eines ein- odermehrtägigen Regimes hoch emetogener Chemotherapie (HEC) oder moderat emetogener

Chemotherapie (MEC) ist in Tabelle 3 angegeben. Eintägige Chemotherapieregime umfassen die

Regimes, bei denen eine HEC oder MEC nur an einem Tag gegeben wird. Mehrtägige

Chemotherapieregime umfassen die Regime bei denen eine HEC oder MEC an 2 oder mehr Tagengegeben wird.

Eine alternative Dosierung, welche im Rahmen von eintägigen Chemotherapieregimen angewendetwerden kann, ist in Tabelle 4 angegeben.

Dosierung bei einem ein- oder mehrtägigen Chemotherapieregime

Bei Kindern und Jugendlichen, die ein ein- oder mehrtägiges Regime einer HEC oder MEC erhalten,wird IVEMEND als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter an den Tagen 1, 2 und 3gegeben. EMEND Hartkapseln oder EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen können an den Tagen 2 und 3 anstelle von IVEMEND, wie in Tabelle 3 beschrieben,angewendet werden. Die entsprechenden Dosierungsanweisungen, finden Sie in der

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von EMEND Hartkapseln oder

EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei ein- odermehrtägigen Regimen einer HEC oder MEC bei Kindern und Jugendlichen

Population Tag 1 Tag 2 Tag 3

IVEMEND* Jugendliche ab 115 mg 80 mg 80 mg12 Jahren intravenös intravenös intravenös

ODER ODER80 mg oral 80 mg oral(EMEND (EMEND

Hartkapseln) Hartkapseln)

Kinder von 3 mg/kg 2 mg/kg 2 mg/kg6 Monaten bis intravenös intravenös intravenös12 Jahren und ODER ODERmindestens 6 kg Maximaldosis 2 mg/kg oral 2 mg/kg oral115 mg (EMEND Pulver (EMEND Pulverzur Herstellung zur Herstellungeiner Suspension einer Suspensionzum Einnehmen) zum Einnehmen)

Maximaldosis Maximaldosis80 mg 80 mg

Dexamethason** Alle Kinder und Bei Kombination mit einem Kortikosteroid, wie

Jugendliche Dexamethason, sind an den Tagen 1 bis 4 50 % derempfohlenen Kortikosteroiddosis zu geben.5-HT3-Antagonist Alle Kinder und Zur empfohlenen Dosierung siehe die entsprechende

Jugendliche Fachinformation des 5-HT3-Antagonisten.

* Bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren geben Sie IVEMEND intravenös über 30 Minuten, wobei die

Infusion ca. 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie abgeschlossen sein muss. Bei Kindern und

Jugendlichen bis 12 Jahren geben Sie IVEMEND intravenös über 60 Minuten, so dass die Infusion ca.30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie abgeschlossen ist.

** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden.

Alternative Dosierung bei einem eintägigen Chemotherapieregime

Bei Kindern und Jugendlichen, die ein eintägiges Regime einer HEC oder MEC erhalten, kann

IVEMEND als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter an Tag 1 gegeben werden.

Tabelle 4: Alternative Dosierung zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei eintägigen

Regimen einer HEC oder MEC bei Kindern und Jugendlichen

Population Tag 1

IVEMEND* Jugendliche ab 12 Jahren 150 mgintravenös

Kinder von 2 bis 12 Jahren 4 mg/kgintravenös

Maximaldosis 150 mg

Kinder von 6 Monaten bis 5 mg/kg2 Jahren und mindestens 6 kg intravenös

Maximaldosis 150 mg

Dexamethason** Alle Kinder und Jugendliche Bei Kombination mit einem

Kortikosteroid, wie

Dexamethason, sind an den

Tagen 1 bis 2 50 % derempfohlenen

Kortikosteroiddosis zu geben.5-HT3-Antagonist Alle Kinder und Jugendliche Zur empfohlenen Dosierungsiehe die entsprechende

Fachinformation des 5-HT3-

Antagonisten.

* Bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren geben Sie IVEMEND intravenös über 30 Minuten, wobei die

Infusion ca. 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie abgeschlossen sein muss. Bei Kindern bis 12 Jahrengeben Sie IVEMEND intravenös über 60 Minuten, so dass die Infusion ca. 30 Minuten vor Beginn der

Chemotherapie abgeschlossen ist.

** Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IVEMEND bei Säuglingen unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Die Datenlage zur Wirksamkeit in Kombination mit anderen Kortikosteroiden und5-HT3-Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit

Kortikosteroiden, siehe Abschnitt 4.5.

Beachten Sie die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) desgleichzeitig verwendeten 5-HT3-Antagonisten.

Ältere Patienten ( 65 Jahre)

Für ältere Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im

Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehenbegrenzte Daten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und keine Daten für Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung zur Verfügung. IVEMEND sollte bei diesen Patientengruppen mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

IVEMEND 150 mg muss intravenös gegeben werden und darf nicht intramuskulär oder subkutangegeben werden. Die intravenöse Anwendung bei Erwachsenen findet vorzugsweise durch einelaufende intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten statt. Die intravenöse Anwendung bei Kindernund Jugendlichen ab 6 Monaten wird über einen zentralen Venenkatheter empfohlen und sollte bei

Jugendlichen ab 12 Jahren über 30 Minuten und bei Kindern bis 12 Jahren über 60 Minuten gegebenwerden (siehe Abschnitt 6.6). Geben Sie IVEMEND nicht als Bolusinjektion oder als unverdünnte

Lösung.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Polysorbat 80 oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Kombination mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung

Es stehen begrenzte Daten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und keine Daten für

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zur Verfügung. Bei Anwendung von IVEMEND beidiesen Patienten wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-Wechselwirkungen

IVEMEND darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Wirkstoffenbehandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringetherapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil,

Mutterkornalkaloid-Derivate, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus muss einegleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese

Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin (CYP2C9-Substrat)

Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin müssen während der 14 Tage nach der Therapie mit

Fosaprepitant hinsichtlich der 'International Normalized Ratio“ (INR) engmaschig überwacht werden(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von

Fosaprepitant vermindert sein. Daher sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant sowie noch2 Monate nach der Anwendung von Fosaprepitant alternative nicht hormonale unterstützende

Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp mit Flush, Erythem, Dyspnoe und

Anaphylaxie/anaphylaktischem Schock während oder kurz nach der Infusion von Fosaprepitantwurden berichtet. Diese Überempfindlichkeitsreaktionen waren gewöhnlich nach Abbruch der

Infusion sowie Einleitung einer geeigneten Therapie reversibel. Es wird nicht empfohlen, die Infusionbei Patienten, die eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt haben, wieder aufzunehmen.

Beschwerden durch die Anwendung und Reaktionen an der Infusionsstelle

Reaktionen an der Infusionsstelle ('Infusion Site Reactions“ - ISRs) wurden bei der Anwendung von

IVEMEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der schweren ISRs einschließlich

Thrombophlebitis und Vaskulitis wurde bei gleichzeitiger Anwendung von vesikanten (z. B.

Anthrazyklin-basierten) Chemotherapien, insbesondere bei Paravasation, berichtet. Bei gleichzeitiger

Anwendung von vesikanten Chemotherapien wurde bei einigen Patienten auch über Nekroseberichtet. Bei höheren Dosen ohne gleichzeitige Anwendung von vesikanten Chemotherapien wurden

Fälle einer leichten Thrombose an der Injektionsstelle beobachtet.

IVEMEND darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und alslangsame intravenöse Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). IVEMEND darf nichtintramuskulär oder subkutan gegeben werden (siehe Abschnitt 5.3). Beim Auftreten von Anzeichenoder Symptomen einer lokalen Irritation muss die Injektion oder Infusion beendet und an eineranderen Vene fortgesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Fosaprepitant wird bei intravenöser Anwendung rasch zu Aprepitant umgewandelt.

Fosaprepitant 150 mg ist, als Einzeldosis gegeben, ein schwacher Inhibitor von CYP3A4.

Fosaprepitant scheint nicht mit dem P-Glykoproteintransporter zu interagieren, wie durch das Fehleneiner Wechselwirkung von Aprepitant zum Einnehmen mit Digoxin gezeigt wurde. Es wirdangenommen, dass Fosaprepitant eine geringere oder keine größere Induktion von CYP2C9, CYP3A4und der Glukuronidierung verursacht als die bei einer Gabe von Aprepitant zum Einnehmenverursachte Induktion. Daten hinsichtlich der Wirkung auf CYP2C8 und CYP2C19 stehen aus.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nach intravenöser Anwendung von Fosaprepitant tretenwahrscheinlich mit Wirkstoffen auf, die auch mit oral angewendetem Aprepitant interagieren. Es ist zuerwarten, dass das Wechselwirkungspotential von mehrtägigen Dosierungsregimen mit Fosaprepitantnicht größer ist, als das von Dosierungsregimen von oral angewendetem Aprepitant. Demzufolgebasieren die Anwendungsempfehlungen für IVEMEND mit anderen Arzneimitteln für Kinder und

Jugendliche auf Daten aus Studien mit Fosaprepitant und Aprepitant mit Erwachsenen. Bei

Anwendung kombinierter IVEMEND und EMEND Regime beachten Sie die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von EMEND Hartkapseln oder EMEND Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Folgende Informationen stammen aus Studien mit oral angewendetem Aprepitant und aus Studien mitintravenös angewendetem Fosaprepitant als Einzeldosis in Kombination mit Dexamethason,

Midazolam oder Diltiazem.

Wirkung von Fosaprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

CYP3A4-Hemmung

Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann die Fosaprepitant-150-mg-Einzeldosis die

Plasmakonzentrationen anderer, über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Wirkstoffevorübergehend erhöhen. Die Gesamtexposition angewendeter CYP3A4-Substrate kann bis zum2-Fachen an den Tagen 1 und 2 nach gleichzeitiger Anwendung mit einer Einzeldosis Fosaprepitant150 mg ansteigen. Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder

Cisaprid angewendet werden. Die CYP3A4-Hemmung durch Fosaprepitant könnte zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegendeoder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosaprepitant und Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus,

Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, ist Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 4.4).

Dexamethason: Die oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit Fosaprepitantum ca. 50 % verringert werden (siehe Abschnitt 4.2). Fosaprepitant 150 mg intravenös als Einzeldosisan Tag 1 gegeben, erhöhte die AUC0-24Std. von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um 100 % an

Tag 1, um 86 % an Tag 2 und um 18 % an Tag 3, wenn Dexamethason gleichzeitig als orale 8-mg-

Einzeldosis an den Tagen 1, 2 und 3 gegeben wurde.

Chemotherapeutika

Wechselwirkungsstudien mit Fosaprepitant 150 mg und Chemotherapeutika wurden nichtdurchgeführt; jedoch werden bei IVEMEND 150 mg - basierend auf Studien mit Aprepitant zum

Einnehmen und Docetaxel und Vinorelbin - keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mitintravenös verabreichtem Docetaxel und Vinorelbin erwartet. Eine Interaktion mit oral gegebenen

Chemotherapeutika, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B.

Etoposid, Vinorelbin), kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die ganz oder teilweise über

CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel erhalten, wird zur Vorsicht geraten und eine zusätzliche

Überwachung kann angebracht sein (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden Fälle von

Neurotoxizität, einer potentiellen Nebenwirkung von Ifosfamid, nach gleichzeitiger Verabreichungvon Aprepitant und Ifosfamid berichtet.

Nach einer Einzeldosis von 150 mg Fosaprepitant wird ein vorübergehend moderater Anstieg für2 Tage, gefolgt von einem leichten Abfall der Exposition von Immunsuppressiva, die über CYP3A4(z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus) metabolisiert werden, erwartet. In

Anbetracht der kurzen Dauer der erhöhten Exposition wird eine Dosisreduktion des

Immunsuppressivums - basierend auf einer Überwachung der therapeutischen Dosierung - am Tag der

Anwendung von IVEMEND sowie am darauf folgenden Tag nicht empfohlen.

Midazolam

Fosaprepitant 150 mg als intravenöse Einzelgabe an Tag 1 gegeben, erhöhte die AUC0-∞ von

Midazolam um 77 % an Tag 1 und hatte keine Wirkung an Tag 4, wenn Midazolam als orale

Einzeldosis von 2 mg an den Tagen 1 und 4 gegeben wurde. Fosaprepitant 150 mg als Einzeldosis an

Tag 1 ist ein schwacher CYP3A4 Inhibitor, ohne Hinweis auf Inhibition oder Induktion von CYP3A4an Tag 4.

Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über

CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger

Anwendung mit IVEMEND zu berücksichtigen.

Diltiazem

Wechselwirkungsstudien mit Fosaprepitant 150 mg und Diltiazem wurden nicht durchgeführt; jedochkann folgende Studie mit 100 mg Fosaprepitant bei der Anwendung von IVEMEND 150 mg mit

Diltiazem herangezogen werden.

Bei Patienten mit geringem oder mäßigem Bluthochdruck führte die 15-minütige Infusion von 100 mg

Fosaprepitant in Kombination mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer Zunahme der AUC von

Diltiazem um das 1,4-Fache und einem leichten, aber klinisch bedeutsamen Blutdruckabfall, abernicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung der Herzfrequenz oder des PR-Intervalls.

Die Fosaprepitant-150-mg-Einzeldosis in der Midazolam-Wechselwirkungsstudie induzierte nicht

CYP3A4 an den Tagen 1 und 4. Es wird erwartet, dass IVEMEND weniger oder keine größere

Induktion von CYP2C9, CYP3A4 und der Glukuronidierung verursacht, als die bei der Anwendungdes 3-Tages Therapieschemas mit Aprepitant zum Einnehmen verursachte, bei der einevorübergehende Induktion mit einer maximalen Wirkung 6-8 Tage nach der ersten Aprepitantdosisbeobachtet wurde. Das 3-Tages Therapieschema mit Aprepitant zum Einnehmen verursachte eineca. 30-35 %ige Reduktion der AUC von CYP2C9 Substraten und eine bis zu 64 %ige Abnahme der

Ethinylestradiol-Minimalkonzentrationen.

Hinsichtlich der Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19 sind keine Daten vorhanden.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin oder andere

Wirkstoffe, die bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, zusammen mit IVEMENDangewendet werden.

Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss während und innerhalb von 14 Tagen nach der

Therapie mit IVEMEND zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie die

Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von

Fosaprepitant vermindert sein. Alternative nicht hormonale unterstützende Maßnahmen zur Verhütungsollten während der Behandlung mit Fosaprepitant und während der 2 Monate nach der letzten Dosisvon Aprepitant ergriffen werden.

5-HT3-Antagonisten

Wechselwirkungsstudien mit Fosaprepitant 150 mg und 5-HT3-Antagonisten wurden nichtdurchgeführt, jedoch wurden in klinischen Interaktionsstudien mit oralem Aprepitant keine klinischrelevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (deraktive Metabolit von Dolasetron) beobachtet. Daher gibt es keinen Nachweis von Wechselwirkungenmit IVEMEND 150 mg und 5-HT3-Antagonisten.

Wirkungen anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Aprepitant nach der Anwendung von

Fosaprepitant 150 mg

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosaprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivitätinhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin,

Nefazodon sowie Proteaseinhibitoren), sollte man Vorsicht walten lassen, da durch die Kombinationmehrfach erhöhte Plasmakonzentrationen von Aprepitant zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Ketoconazol verlängerte die terminale Halbwertszeit von Aprepitant zum Einnehmen ca. 3fach.

Eine gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität starkinduzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden, dadie Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant und damit möglicherweise zueiner verminderten Wirksamkeit von Aprepitant führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von

Fosaprepitant mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, wirdnicht empfohlen. Rifampicin verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant zum

Einnehmen um 68 %.

Diltiazem

Wechselwirkungsstudien mit Fosaprepitant 150 mg und Diltiazem wurden nicht durchgeführt, jedochkann folgende Studie mit 100 mg Fosaprepitant als Vergleichsbasis für die Anwendung von

IVEMEND 150 mg mit Diltiazem herangezogen werden. Infusion von 100 mg Fosaprepitant über15 Minuten mit Diltiazem 120 mg 3-mal pro Tag verursachte eine 1,5fache Erhöhung der AUC von

Aprepitant. Diese Wirkung wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Wechselwirkungsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von

Fosaprepitant vermindert sein. Alternative nicht hormonale unterstützende Maßnahmen zur Verhütungsollten während der Behandlung mit Fosaprepitant und während der 2 Monate nach der letzten Dosisvon Aprepitant ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Für Fosaprepitant und Aprepitant liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaftenvor. Das reproduktionstoxische Potential von Fosaprepitant und Aprepitant wurde nicht vollständigbestimmt, da in tierexperimentellen Studien keine höheren Expositionsspiegel erreicht werden konntenals beim Menschen unter therapeutischer Exposition. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirektschädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburtoder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die potentiellen Auswirkungen auf die

Reproduktion durch Veränderungen der Neurokininregulation sind unbekannt. IVEMEND solltewährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt erforderlich.

Aprepitant geht sowohl nach intravenöser Anwendung von Fosaprepitant als auch nach oraler

Anwendung von Aprepitant in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitantbeim Menschen in die Muttermilch übergeht. Deshalb wird während der Behandlung mit IVEMEND

Stillen nicht empfohlen.

Die möglichen Auswirkungen von Fosaprepitant und Aprepitant auf die Fertilität konnten nichtvollständig bestimmt werden, da in tierexperimentellen Studien keine höheren Expositionsspiegelerreicht werden konnten als beim Menschen unter therapeutischer Exposition. Diese Fertilitätsstudienzeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Paarungsverhalten,

Fertilität, embryonale/fetale Entwicklung, oder auf Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe

Abschnitt 5.3).

IVEMEND kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Schwindel und Abgeschlagenheit können nach Anwendung von IVEMENDauftreten (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden unterschiedliche Zubereitungen von Fosaprepitant insgesamt2.687 Erwachsenen gegeben, darunter waren 371 Probanden und 2.084 Patienten und 299 Kinder und

Jugendliche mit Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie (CINV, chemotherapy induced nauseaand vomiting). Da Fosaprepitant zu Aprepitant umgewandelt wird, sind die Nebenwirkungen, die unter

Aprepitant beobachtet wurden, auch unter Fosaprepitant zu erwarten. Die Verträglichkeit von

Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen und 184 Kindern und Jugendlichen untersucht.

Aprepitant zum Einnehmen

Bei HEC waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie miteiner höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden: Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %),erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT) (2,8 % vs. 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % vs. 2,0 %),

Konstipation (2,4 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % vs. 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % vs.0,5 %). Bei MEC war die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie miteiner höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurde, Abgeschlagenheit (1,4 % vs.0,9 %).

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit höherer

Inzidenz im Vergleich zum Kontrollregime berichtet wurden (bei Gabe eines Aprepitantregimeswährend der Behandlung mit einer emetogenen Chemotherapie), waren Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %)und Flush (1,1 % vs. 0,0 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen - Aprepitant

Folgende Nebenwirkungen wurden mit Aprepitant in einer gepoolten Analyse der HEC- und MEC-

Studien mit einer höheren Inzidenz als bei Standardtherapie bei Erwachsenen oder Kindern und

Jugendlichen oder bei Anwendung nach Markteinführung beobachtet.

Die in der Tabelle angegebenen Häufigkeiten basieren auf Studien mit Erwachsenen; die

Häufigkeiten, welche im Rahmen der pädiatrischen Studien beobachtet wurden, waren, soweit nichtanders in der Tabelle angegeben, ähnlich oder niedriger. Einige weniger häufige Nebenwirkungen ausder Erwachsenenpopulation wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet.

Häufigkeiten werden definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen - Aprepitant

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Candidiasis, Staphylokokkeninfektion selten

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und febrile Neutropenie, Anämie gelegentlichdes Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich nicht bekannt

Immunsystems anaphylaktischer Reaktionen

Stoffwechsel- und verminderter Appetit häufig

Ernährungsstörungen Polydipsie selten

Psychiatrische Erkrankungen Angstgefühl gelegentlich

Desorientiertheit, euphorische Stimmung selten

Erkrankungen des Kopfschmerzen häufig

Nervensystems

Schwindel, Somnolenz gelegentlichkognitive Störung, Lethargie, selten

Geschmacksstörung

Augenerkrankungen Konjunktivitis selten

Erkrankungen des Ohrs und des Tinnitus selten

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen gelegentlich

Bradykardie, Herzkreislauferkrankungen selten

Gefäßerkrankungen Hitzewallungen, Hitzegefühl (Flush) gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, Schluckauf häufigdes Brustraums und des Schmerzen im Oropharynx, Niesen, Husten, selten

Mediastinums postnasale Schleimbildung, Rachenreizung

Erkrankungen des Konstipation, Dyspepsie häufig

Gastrointestinaltrakts Aufstoßen, Übelkeit*, Erbrechen*, gelegentlichgastroösophageale Refluxkrankheit,

Bauchschmerzen, trockener Mund, Flatulenz

Ulcus duodeni mit Perforation, Stomatitis, seltenaufgetriebenes Abdomen, harte Stühle,neutropenische Colitis

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag, Akne gelegentlich

Unterhautzellgewebes Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hyperhidrose, selten

Seborrhö, Hautläsion, juckender

Hautausschlag, Stevens-Johnson-

Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse

Pruritus, Urtikaria nicht bekannt

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Skelettmuskulatur- und Muskelschwäche, Muskelspasmen selten

Bindegewebserkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Dysurie gelegentlichder Harnwege Pollakisurie selten

Allgemeine Erkrankungen und Abgeschlagenheit häufig

Beschwerden am Asthenie, Unwohlsein gelegentlich

Verabreichungsort Ödeme, Beschwerden im Brustkorb, selten

Gangunsicherheit

Untersuchungen erhöhte Werte von ALT häufigerhöhte Werte von AST, erhöhte Werte der gelegentlichalkalischen Phosphatase

Erythrozyten im Urin positiv, Natrium im Blut seltenerniedrigt, Gewichtsabnahme, Abnahme derneutrophilen Granulozyten, Glukose im Urinnachweisbar, Urinausscheidung vermehrt

* Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitsparameter in den ersten 5 Tagen nach Chemotherapieund wurden erst danach als Nebenwirkungen berichtet.

Die Nebenwirkungsprofile entsprachen in der jeweiligen Mehrfachzyklen-Studienverlängerung der

HEC- oder MEC-Studien mit Erwachsenen bei bis zu 6 weiteren Chemotherapiezyklen im

Allgemeinen denen im 1. Zyklus beobachteten.

In einer zusätzlichen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit 1.169 erwachsenen Patienten unter

Aprepitant und HEC entsprach das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen dem in anderen HEC-

Studien unter Aprepitant beobachteten.

Nicht-CINV Studien

Weitere Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit Aprepitant bei

Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetronbeobachtet:

Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Konstipation*, Dysarthrie, Dyspnoe,

Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen, Magenbeschwerden,

Subileus*, reduzierte Sehschärfe, Giemen.

*Berichtet bei Patienten unter einer höheren Aprepitant-Dosis.

Fosaprepitant

In einer aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit erwachsenen Patienten unter HEC wurde die

Verträglichkeit bei 1.143 Patienten unter der 1-Tages-Therapie mit 150 mg Fosaprepitant im

Vergleich zu der Verträglichkeit bei 1.169 Patienten unter dem 3-Tages-Therapieregime mit

Aprepitant geprüft. Zusätzlich wurde in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie beierwachsenen Patienten unter MEC die Verträglichkeit bei 504 Patienten geprüft, die eine Einzeldosisvon 150 mg IVEMEND erhielten, im Vergleich zu 497 Patienten die das Kontrollregime erhielten.

Die Sicherheit des 1-tägigen i.v. Regimes stützt sich auf eine gepoolte Analyse von3 aktivkontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 139 Kindern und Jugendlichen (im Alter von6 Monaten bis 17 Jahren), die entweder eine HEC oder MEC und IVEMEND mit der für das 1-tägige

Dosierungsregime empfohlenen oder einer höheren Einzeldosis erhielten.

Die Sicherheit des 3-tägigen i.v. Regimes stützt sich auf eine einarmige klinische Studie mit insgesamt100 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren), die entweder eine HEC oder

MEC und IVEMEND mit der für das 3-tägige Dosierungsregime empfohlenen Dosis (siehe

Abschnitt 4.2) erhielten. Das Sicherheitsprofil des 3-tägigen i.v. Regimes mit Fosaprepitant bei

Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem des 1-tägigen Regimes mit Fosaprepitant.

Das Sicherheitsprofil von Fosaprepitant bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen entsprach im

Allgemeinen dem für Aprepitant beschriebenen Profil.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen - Fosaprepitant

Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in klinischen Studien oder nach Markteinführungunter Fosaprepitant, aber nicht unter Aprepitant, wie oben beschrieben, berichtet wurden, sind wiefolgt aufgelistet. Die in der Tabelle angegebenen Häufigkeiten basieren auf Studien mit Erwachsenen;die Häufigkeiten, welche im Rahmen der pädiatrischen Studien beobachtet wurden, waren ähnlichoder niedriger. Einige Nebenwirkungen, die bei der Erwachsenenpopulation häufiger beobachtetwurden, wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet. Reaktionen an der Infusionsstelle('Infusion Site Reactions“ - ISRs) wurden bei der Anwendung von IVEMEND berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Häufigkeiten werden definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen - Fosaprepitant

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Gefäßerkrankungen Flush, Thrombophlebitis gelegentlich(vorwiegend Thrombophlebitis ander Infusionsstelle)

Erkrankungen der Haut und des Erythem gelegentlich

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Erkrankungen und Rötung an der Infusionsstelle, gelegentlich

Beschwerden am Schmerzen an der Infusionsstelle,

Verabreichungsort Juckreiz an der Infusionsstelle

Verhärtung der Infusionsstelle selten

Überempfindlichkeitsreaktionen nicht bekanntvom Soforttyp einschließlich Flush,

Erythem, Dyspnoe, anaphylaktischer

Reaktionen/anaphylaktischem

Schock

Untersuchungen Erhöhung des Blutdrucks gelegentlich

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung muss Fosaprepitant abgesetzt und die üblichen unterstützenden

Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten müssen eingeleitet werden. Aufgrund derantiemetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise nichtwirksam.

Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, ATC-Code: A04AD12

Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und wird nach intravenöser Anwendungrasch zu Aprepitant umgewandelt (siehe Abschnitt 5.2). Der Effekt von Fosaprepitant zu derantiemetischen Gesamtwirkung wurde nicht vollständig ermittelt, aber ein transienter Beitrag in der

Initialphase kann nicht ausgeschlossen werden. Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner

Human-Substanz-P-Neurokinin-1-(NK1)-Rezeptor-Antagonist. Die pharmakologische Wirkung von

Fosaprepitant wird auf Aprepitant zurückgeführt.

1-tägiges Regime mit Fosaprepitant bei Erwachsenen

Hoch emetogene Chemotherapie (HEC)

In einer randomisierten, parallelarmigen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie wurde IVEMEND150 mg (n=1.147) mit einem 3-Tages-Therapieregime mit Aprepitant (n=1.175) mit erwachsenen

Patienten unter HEC einschließlich Cisplatin (≥ 70 mg/m2) verglichen. Das Fosaprepitant-Regimebestand aus Fosaprepitant 150 mg an Tag 1 in Kombination mit Ondansetron 32 mg intravenös an

Tag 1 und Dexamethason 12 mg an Tag 1, 8 mg an Tag 2 und 8 mg zweimal/Tag an den Tagen 3und 4. Das Aprepitant-Regime bestand aus Aprepitant 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den

Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 1 und Dexamethason 12 mg an

Tag 1 und 8 mg täglich an den Tagen 2 bis 4. Fosaprepitant-Placebo, Aprepitant-Placebo und

Dexamethason-Placebo (an den Abenden der Tage 3 und 4) wurden angewendet, um die Verblindungaufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl in den klinischen Studien Ondansetron in einer

Dosis von 32 mg intravenös verwendet wurde, stellt dies nicht mehr die empfohlene Dosierung dar.

Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des gleichzeitigverwendeten 5-HT3-Antagonisten für eine geeignete Dosierempfehlung.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges

Ansprechen sowohl im Gesamtzeitraum als auch in den verzögerten Phasen und kein Erbrechen im

Gesamtzeitraum. IVEMEND 150 mg erwies sich gegenüber dem 3-Tages-Therapieregime mit

Aprepitant als nicht unterlegen. Eine Zusammenfassung des primären und der sekundären Endpunkteist in Tabelle 7 dargestellt:

Tabelle 7: Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die aufdie Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase) — Zyklus 1

ENDPUNKTE* Fosaprepitant- Aprepitant- Differenz†

Regime Regime (95 % KI)(n =1.106)** (n =1.134)**% %

Vollständiges Ansprechen‡

Gesamtzeitraum§ 71,9 72,3 -0,4 (-4,1; 3,3)

Verzögerte Phase§§ 74,3 74,2 0,1 (-3,5; 3,7)

Kein Erbrechen

Gesamtzeitraum§ 72,9 74,6 -1,7 (-5,3; 2,0)

* Primäre Endpunkte in Fettdruck.

** n: Anzahl der in der Primäranalyse des Vollständigen Ansprechens eingeschlossenen erwachsenen Patienten.† Differenz und Konfidenzintervall (KI) wurden unter Anwendung der von Miettinen und Nurminenvorgeschlagenen Methode errechnet und nach Geschlecht adjustiert.‡ Vollständiges Ansprechen= Kein Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikation.§ Gesamtzeitraum = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin-Chemotherapie.§§ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Cisplatin-Chemotherapie.

Moderat emetogene Chemotherapie (MEC)

In einer randomisierten, parallelarmigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde

IVEMEND 150 mg (n=502) in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason mit Ondansetronund Dexamethason allein (Kontrollregime) (n=498) bei erwachsenen Patienten unter moderatemetogener Chemotherapie verglichen. Das Fosaprepitant-Regime bestand aus Fosaprepitant 150 mgan Tag 1 in Kombination mit 2 Dosen zu je 8 mg Ondansetron oral und Dexamethason 12 mg oral. Anden Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten in der Fosaprepitant-Gruppe alle 12 Stunden ein Placeboanstelle von Ondansetron. Das Kontrollregime bestand aus Fosaprepitant-Placebo 150 mg intravenösan Tag 1 in Kombination mit 8 mg Ondansetron oral in 2 Dosen und 20 mg Dexamethason oral. Anden Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten in der Kontrollgruppe alle 12 Stunden 8 mg Ondansetronoral. Fosaprepitant-Placebo und Dexamethason-Placebo (an Tag 1) dienten der Aufrechterhaltung der

Verblindung.

Die Wirksamkeit von Fosaprepitant wurde auf Basis des primären und der sekundären Endpunkte, diein Tabelle 8 aufgeführt sind, beurteilt und zeigte in Bezug auf das vollständige Ansprechen sowohl inder verzögerten Phase als auch über den Gesamtzeitraum Überlegenheit im Vergleich zum

Kontrollregime.

Tabelle 8: Prozent der erwachsenen Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie, dieauf die Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase)

ENDPUNKTE* Fosaprepitant- Kontroll- p-Wert

Regime regime(n=502)** (n=498)**% %

Vollständiges Ansprechen†

Verzögerte Phase‡ 78,9 68,5 < 0,001

Vollständiges Ansprechen†

Gesamtzeitraum§ 77,1 66,9 < 0,001

Akutphase§§ 93,2 91 0,184

* Primärer Endpunkt in Fettdruck.

** n: Anzahl der in die Intention-to-Treat-Gruppe eingeschlossenen erwachsenen Patienten.† Vollständiges Ansprechen = Kein Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikation.‡ Verzögerte Phase = 25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.§ Gesamtzeitraum = 0 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.§§ Akutphase = 0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.

Die geschätzte Dauer bis zur ersten Emesis ist in der Kaplan-Meier-Grafik in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Prozent der erwachsenen Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie ohne

Emesis im Gesamtzeitraum

Im Rahmen von 3 aktivkontrollierten, offenen klinischen Studien erhielten Kinder und Jugendliche im

Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren entweder eine hoch oder moderat emetogene Chemotherapie und

Fosaprepitant mit der für das 1-tägige Dosierungsregime (139 Patienten) oder für das 3-tägige

Dosierungsregime (199 Patienten) empfohlenen oder höheren Einzeldosis in Kombination mit

Ondansetron mit oder ohne Dexamethason.

1-tägiges Dosierungsregime für Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit des 1-tägigen Dosierungsregimes für Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichenwurde ausgehend von dem für Erwachsene etablierten 1-tägigen Dosierungsregimes für Fosaprepitantextrapoliert, welches im Unterabschnitt für das 1-tägige Dosierungsregime für Fosaprepitant bei

Erwachsenen beschrieben ist.

Es ist zu erwarten, dass die Wirksamkeit des 1-tägigen Dosierungsregime für Fosaprepitant bei

Kindern und Jugendlichen dem 1-tägigen Dosierungsregime für Fosaprepitant bei Erwachsenenvergleichbar ist.

3-tägiges Dosierungsregime für Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit des 3-tägigen Dosierungsregimes für Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichenbasiert auf dem für Kinder und Jugendlichen etablierten 3-tägigen p.o. Dosierungsregime für

Aprepitant.

Es ist zu erwarten, dass die Wirksamkeit des 3-tägigen Dosierungsregime für Fosaprepitant bei

Kindern und Jugendlichen dem 3-tägigen p.o. Dosierungsregime für Aprepitant vergleichbar ist. Fürdie vollständigen klinischen Informationen im Hinblick auf die mit p.o. Aprepitant durchgeführten

Studien, siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für EMEND Hartkapseln und

EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Fosaprepitant, eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant, wird nach intravenöser Anwendung rasch zu

Aprepitant umgewandelt. Die Plasmakonzentrationen von Fosaprepitant sind innerhalb 30 Minutennach Beendigung der Infusion unterhalb messbarer Werte.

Aprepitant nach Anwendung von Fosaprepitant

Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis Fosaprepitant 150 mg als 20-minütige Infusion beigesunden erwachsenen Probanden war die mittlere AUC0-∞ von Aprepitant 35,0 µg-h/ml und diemittlere maximale Aprepitant-Konzentration 4,01 µg/ml.

Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das errechnete geometrische

Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) von Aprepitant nach einerintravenösen Einzeldosis Fosaprepitant 150 mg beträgt beim Menschen ca. 82 l.

Fosaprepitant wurde bei In-vitro-Inkubation mit Leberzellkulturen vom Menschen rasch zu Aprepitantumgewandelt. Darüber hinaus wurde Fosaprepitant rasch und fast vollständig zu Aprepitant in

S9-Präparationen von zahlreichen anderen menschlichen Gewebearten wie Niere, Lunge und Darmumgewandelt. Dies spricht dafür, dass die Umwandlung von Fosaprepitant zu Aprepitant inzahlreichen Geweben stattfindet. Beim Menschen wurde intravenös gegebenes Fosaprepitantinnerhalb 30 Minuten nach Ende der Infusion rasch zu Aprepitant konvertiert.

Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zuca. 19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg[14C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, im Plasma auftritt, was für einbeträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden12 Aprepitant-Metaboliten identifiziert. Die Metabolisierung von Aprepitant erfolgt zum großen Teilüber Oxidation am Morpholinring und an seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nurschwach aktiv sind. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitanthauptsächlich über CYP3A4 und möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19metabolisiert wird.

Alle im Urin, Fäzes oder Plasma nachgewiesenen Metaboliten nach einer intravenösen[14C]-markierten Fosaprepitant-Dosis wurden auch nach einer oralen [14C]-markierten Aprepitant-

Dosis beobachtet. Nach Umwandlung von 245,3 mg Fosaprepitant-Dimeglumin (entsprechend 150 mg

Fosaprepitant) zu Aprepitant werden 23,9 mg Phosphat und 95,3 mg Meglumin freigesetzt.

Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem

Urin oder biliär über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer intravenös gegebenen Einzeldosis von100 mg [14C]-markiertem Fosaprepitant wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivitätim Urin und 45 % in den Fäzes wiedergefunden.

Die Pharmakokinetik ist innerhalb des klinischen Dosisbereichs nicht linear. Die terminale

Halbwertszeit von Aprepitant nach einer 150 mg intravenösen Dosis Fosaprepitant entsprach ungefähr11 Stunden. Die geometrische mittlere Plasma-Clearance von Aprepitant nach einer 150 mgintravenösen Dosis Fosaprepitant entsprach ungefähr 73 ml/min.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Leberfunktionsstörung: Fosaprepitant wird in verschiedenen extrahepatischen Geweben metabolisiert,deshalb wird nicht erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung die Konversion von Fosaprepitant zu

Aprepitant verändert. Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) beeinflusste die

Pharmakokinetik von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine

Schlüsse auf den Einfluss von mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die

Pharmakokinetik von Aprepitant zu. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse C) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) und Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse wurde eine

Einzeldosis von 240 mg Aprepitant zum Einnehmen angewendet.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sank die AUC0- von Gesamt-Aprepitant(ungebunden und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden

Probanden. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse sank die

AUC0- von Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der

Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC despharmakologisch aktiven ungebundenen Aprepitants von Patienten mit Nierenfunktionsstörunggegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stundennach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.

Daher ist für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit einer Nierenerkrankung im

Endstadium unter Hämodialyse keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche: In Tabelle 9 sind aus einem 3-tägigen i.v./i.v./i.v. Dosierungsregimestammende, simulierte mediane AUC0-24h-Werte für Aprepitant bei Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren) mit den entsprechenden medianen Spitzenplamaspiegeln (Cmax) an

Tag 1 und den medianen Plasmaspiegeln am Ende der Tage 1, 2 und 3 angegeben.

Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter für Aprepitant aus einem 3-tägigen i.v.

Dosierungsregime für Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichen

Population 3-tägige AUC0-24h Cmax C24 C48 C72i.v./i.v./i.v. (ng*h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Dosis12 - 17 Jahre 115 mg, 80 mg, 21.172 2.475 454 424 41780 mg6 - < 12 Jahre 25.901 2.719 518 438 4182 - < 6 Jahre 3 mg/kg, 20.568 2.335 336 248 2322 mg/kg,2 mg/kg6 Monate - 16.979 1.916 256 179 167< 2 Jahre

In Tabelle 10 sind aus einem 1-tägigen i.v. Dosierungsregime mit Fosaprepitant stammende,simulierte mediane AUC0-24h-Werte für Aprepitant bei Kindern (im Alter von 6 Monaten bis< 12 Jahren) mit den entsprechenden medianen Spitzenplamaspiegeln (Cmax) an Tag 1 und medianen

Plasmaspiegeln am Ende der Tage 1, 2 und 3, sowie beobachtete mittlere AUC0-24h-Werte von

Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit den entsprechenden medianen Spitzenplamaspiegeln(Cmax) an Tag 1 und den mittleren Plasmaspiegeln am Ende der Tage 1, 2 und 3, angegeben.

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter für Aprepitant aus einem 1-tägigen i.v.

Dosierungsregime für Fosaprepitant bei Kindern und Jugendlichen

Population 1-tägige i.v. AUC0-24h Cmax C24 C48 C72

Dosis (ng*h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)12 - 17 Jahre 150 mg 30.400 3.500 735 n.b. n.b.

6 - < 12 Jahre 35.766 3.637 746 227 69,24 mg/kg2 - < 6 Jahre 28.655 3.150 494 108 23,56 Monate - 5 mg/kg 30.484 3.191 522 112 24,4< 2 Jahren.b. = nicht berichtet

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse für Aprepitant bei Kindern und Jugendlichen (im Altervon 6 Monaten bis 17 Jahren) deutet darauf hin, dass Geschlecht und ethnische Herkunft keineklinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Aprepitant haben.

Konzentrations-Wirkungsbeziehung

Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Untersuchungen unter Verwendung eines hochspezifischen

NK1-Rezeptor-Tracers bei gesunden jungen Männern, die eine einzelne intravenöse Dosis von 150 mg

Fosaprepitant (N = 8) erhalten hatten, zeigten eine Besetzung der NK1-Rezeptoren von ≥ 100 % bei

Tmax und nach 24 Stunden, ≥ 97 % nach 48 Stunden und zwischen 41 % und 75 % 120 Stunden nach

Verabreichung. Die Besetzung der NK1-Rezeptoren im Hirn korreliert in dieser Studie gut mit den

Aprepitant-Plasmakonzentrationen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter

Gabe, zur Genotoxizität (einschließlich In-vitro-Tests) und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten über intravenöse Anwendung von Fosaprepitantund orale Gabe von Aprepitant keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Das kanzerogene Potential für Nagetiere wurde nur bei oral angewandtem Aprepitant untersucht.

Hierbei sollte jedoch beachtet werden, dass die Aussagekraft der mit Nagetieren, Kaninchen und

Affen durchgeführten Toxizitätsstudien, einschließlich der Studien zur Reproduktionstoxizitätbegrenzt ist, da die systemischen Expositionen von Fosaprepitant und Aprepitant nur ähnlich odersogar niedriger waren als die therapeutische Exposition bei Erwachsenen. In den durchgeführten

Studien zur Sicherheitspharmakologie und in den Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe mit

Hunden waren die Fosaprepitant-Cmax-Werte bis zu 3-mal bzw. die Aprepitant-AUC-Werte 40-malhöher als die klinischen Werte.

In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Hunde von Tag 14 nach der Geburt bis Tag 42 mit

Fosaprepitant behandelt wurden, wurden bei männlichen Tieren bei einer Dosierung von 6 mg/kg/Tagein vermindertes Hodengewicht und eine verminderte Größe der Leydig-Zellen beobachtet. Beiweiblichen Tieren wurden ab einer Dosierung von 4 mg/kg/Tag eine Gewichtszunahme des Uterus,eine Hypertrophie von Uterus und Zervix sowie Ödeme in den Vaginalgeweben beobachtet. In einer

Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Ratten von Tag 10 nach der Geburt bis Tag 63 mit Aprepitantbehandelt wurden, wurde bei weiblichen Tieren ab einer Dosierung von 250 mg/kg zweimal täglicheine frühzeitige Öffnung der Vagina und bei männlichen Tieren ab einer Dosierung von 10 mg/kgzweimal täglich eine verzögerte präputiale Trennung beobachtet. Es gab keine behandlungsbedingten

Effekte auf Paarung, Fertilität, embryonales/fetales Überleben und keine pathologischen

Veränderungen der Fortpflanzungsorgane. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten

Exposition gegenüber Aprepitant. Bei Kurzzeitbehandlung werden diese Befunde als wahrscheinlichnicht klinisch relevant angesehen.

Bei Labortieren verursachte Fosaprepitant in nicht kommerziellen Zubereitungen in Konzentrationenunter 1 mg/ml und darüber, abhängig von der Zubereitung, vaskuläre Toxizität und Hämolyse. Beihumanen gereinigten Blutzellen zeigte sich mit nicht kommerziellen Zubereitungen von Fosaprepitantin Konzentrationen von 2,3 mg/ml und darüber ebenfalls eine Hämolyse, obwohl Tests mit humanem

Vollblut negativ waren. Bei der kommerziellen Zubereitung wurde bis zu einer Fosaprepitant-

Konzentration von 1 mg/ml weder bei Vollblut noch bei gereinigten Erythrozyten eine Hämolysenachgewiesen.

An Kaninchen verursachte Fosaprepitant anfänglich nach paravenöser, subkutaner undintramuskulärer Verabreichung vorübergehend eine lokale akute Entzündung. Am Ende der

Nachbeobachtungsphase (Tag 8 nach der Verabreichung) wurde nach paravenöser undintramuskulärer Gabe nur noch eine leichte lokale subakute Entzündung und zusätzlich beiintramuskulärer Gabe noch eine moderate fokale Muskeldegeneration/Nekrose mit anschließender

Muskelregeneration beobachtet.

Natriumedetat (Ph. Eur.) (E386)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung) und/oder

Salzsäure 3,6 % (E507) (zur pH-Einstellung)

IVEMEND ist inkompatibel mit jeglichen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten (z. B. Ca2+,

Mg2+), einschließlich Hartmanns und Ringer-Laktatlösungen. Dieses Arzneimittel darf, außer mit denunter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Nach Auflösung und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität der Lösung für24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung bis zur

Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels nach Auflösung und Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

Klare 10-ml-Typ-I-Glas-Durchstechflasche, mit einem Chlorobutyl- oder Bromobutyl-Gummistopfenund einer Aluminiumversiegelung mit grauem abnehmbaren Schnappdeckel aus Plastik.

Packungsgrößen: 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

IVEMEND muss rekonstituiert und anschließend vor Anwendung verdünnt werden.

Herstellung von IVEMEND 150 mg zur intravenösen Anwendung:

1. 5 ml einer 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflascheinjizieren. Es muss sichergestellt werden, dass die 9 mg/ml (0,9%ige)

Natriumchlorid-Injektionslösung bei Zugabe an der Wand der Durchstechflasche entlangläuft,um Schaumbildung zu vermeiden. Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken. Schütteln und

Druckstrahlen der 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflaschevermeiden.

2. Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 145 ml einer 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-

Injektionslösung vor (z. B. durch Entfernen von 105 ml einer 9 mg/ml (0,9%ige)

Natriumchlorid-Injektionslösung aus einem 250-ml-Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%ige)

Natriumchlorid-Injektionslösung).

3. Ziehen Sie das Gesamtvolumen aus der Durchstechflasche und überführen Sie es in den

Infusionsbeutel mit 145 ml einer 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung, um ein

Gesamtvolumen von 150 ml und eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu erreichen. Drehen

Sie den Beutel vorsichtig 2-3-mal.

4. Bestimmen Sie auf der Basis der empfohlenen Dosis das Volumen, welches aus demvorbereiteten Infusionsbeutel zu geben ist (siehe Abschnitt 4.2).

Das gesamte Volumen aus dem vorbereiteten Infusionsbeutel (150 ml) ist zu geben.

Bei Patienten ab 12 Jahren ist das zu gebende Volumen wie folgt zu berechnen:

- Zu gebendes Volumen (ml) entspricht der empfohlenen Dosis (mg)

Bei Patienten ab 6 Monaten bis 12 Jahren ist das zu gebende Volumen wie folgt zu berechnen:

- Zu gebendes Volumen (ml) = empfohlene Dosis (mg/kg) x Körpergewicht (kg)o Hinweis: Überschreiten Sie nicht die Maximaldosen (siehe

Abschnitt 4.2).

5. Falls notwendig, kann das berechnete zu gebende Volumen bei weniger als 150 ml in einen

Infusionsbeutel oder eine Spritze passender Größe vor der Infusionsgabe überführt werden.

Das Aussehen der rekonstituierten Lösung entspricht dem Aussehen des verwendeten

Verdünnungsmittels.

Das aufgelöste und verdünnte Arzneimittel muss vor Anwendung auf Partikel und Verfärbung visuellüberprüft werden.

Entsorgen Sie jegliche übrig gebliebene Lösung sowie Abfallmaterial. Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Arzneimittel darf nicht mit Lösungen rekonstituiert oder vermischt werden, deren physikalischeund chemische Kompatibilität nicht erwiesen wurde (siehe Abschnitt 6.2).

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/07/437/003

EU/1/07/437/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Januar 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. November 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.