ISTURISA 1mg comprimate filmate prospect medicament

Isturisa 1 mg comprimate filmate

Isturisa 5 mg comprimate filmate

Isturisa 10 mg comprimate filmate

Isturisa 1 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține osilodrostat fosfat, corespunzând la osilodrostat 1 mg.

Isturisa 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține osilodrostat fosfat, corespunzând la osilodrostat 5 mg.

Isturisa 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține osilodrostat fosfat, corespunzând la osilodrostat 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Isturisa 1 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, cu marginile teșite, netede, ștanțate cu '1” pe o parte. Diametru aproximativ 6,1 mm.

Isturisa 5 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben, cu marginile teșite, netede, ștanțate cu '5” pe o parte. Diametru aproximativ 7,1 mm.

Isturisa 10 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare maron-portocaliu pal, cu marginile teșite, netede, ștanțate cu '10” pe o parte. Diametru aproximativ 9,1 mm.

Isturisa este indicat pentru tratamentul sindromului Cushing endogen la adulți.

Tratamentul trebuie inițiat și supervizat de medici cu experiență în endocrinologie sau medicină internă și cu acces la echipamente adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor biochimice, dat fiind faptul că doza trebuie ajustată pentru a îndeplini nevoile terapeutice ale pacientului, în funcție de normalizarea valorilor cortizolului.

Doza inițială recomandată de osilodrostat este de 2 mg de două ori pe zi. Pentru pacienții de origine asiatică, se recomandă o doză inițială redusă de 1 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Doza poate fi crescută treptat (inițial, creșteri ale dozelor cu câte 1 sau 2 mg) în funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuale, cu scopul de a atinge valorile normale de cortizol. Se recomandă ca valorile cortizolului (de exemplu, cortizol liber din urina per 24 ore, cortizol din ser/plasmă) să fie monitorizate la interval de 1-2 săptămâni, până când răspunsul clinic adecvat este menținut. Ulterior, poate fi avută în vedere o monitorizare mai puțin frecventă, după cum este clinic necesar, dacă nu există motive pentru o monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu trebuie efectuate creșteri ale dozei mai frecvent de o dată la un interval de 1-2 săptămâni iar aceste modificări trebuie determinate de rezultatele evaluărilor cortizolului și de răspunsul clinic individual.

Doza de osilodrostat trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă valorile cortizolului se situează sub limita inferioară a valorilor normale sau dacă are loc o scădere rapidă a valorilor cortizolului către partea inferioară a intervalului de valori normale sau dacă pacientul prezintă semne sau simptome care sugerează hipocortizolism (vezi pct. 4.4). Administrarea Isturisa trebuie reluată după remiterea simptomelor, cu o doză mai mică, cu condiția ca valorile cortizolului să fie peste limita inferioară a valorilor normale, în absența substituției cu glucocorticoizi. Abordarea terapeutică a altor reacții adverse suspectate, în orice moment, pe durata tratamentului, poate necesita, de asemenea, o scădere temporară a dozei sau întreruperea temporară a tratamentului.

Doza uzuală de întreținere din studiile clinice a variat între 2 și 7 mg, de două ori pe zi.

Doza maximă recomandată de Isturisa este de 30 mg de două ori pe zi.

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza prescrisă la următoarea ora programată; doza următoare nu trebuie dublată.

Nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste. Totuși, datele privind utilizarea osilodrostat la această grupă de pacienți sunt limitate și, prin urmare, Isturisa trebuie utilizat cu precauție la această categorie de pacienți.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Valorile de cortizol liber din urină (CLU) trebuie interpretate cu precauție la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, din cauza eliminării reduse a CLU. La acești pacienți trebuie avute în vedere metode alternative de monitorizare a cortizolului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), doza inițială recomandată este de 1 mg de două ori pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatica severă (Child-Pugh C), doza inițială recomandată este de 1 mg o dată pe zi, seara, cu o creștere inițială a dozei în trepte de până la 1 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Datele privind utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică sunt limitate. În timpul creșterii dozei, la pacienții cu insuficiență hepatică, poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a funcției glandelor suprarenale.

Siguranța și eficacitatea Isturisa la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Isturisa poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Inhibarea sintezei cortizolului de către osilodrostat a determinat evenimente asociate hipocortizolismului, cum sunt sindrom de sevraj asociat cortizolului (scădere simptomatică a valorilor cortizolului, dar valorile sunt încă peste limita inferioară a intervalului de valori normale) și insuficiența glandelor suprarenale (valori ale cortizolului sub limita inferioară a intervalului de valori normale).

Valorile cortizolului trebuie monitorizate la intervale regulate de timp (vezi pct. 4.2), dat fiind că evenimentele asociate hipocortizolismului pot apărea în orice moment pe durata tratamentului și după întreruperea acestuia. Se recomandă monitorizare suplimentară, mai ales în condițiile unui necesar crescut de cortizol, cum este stresul fizic sau psihologic sau în timpul modificărilor terapiilor concomitente care pot influența expunerea la osilodrostat (vezi pct. 4.5). Se recomandă utilizarea metodelor de laborator care nu prezintă o reactivitate încrucișată semnificativă cu precursori ai cortizolului, cum este 11-deoxicortizolul, care poate crește în timpul tratamentului cu osilodrostat.

Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele asociate hipocortizolismului (de exemplu, greață, vărsături, oboseală, durere abdominală, pierdere a apetitului alimentar și amețeli).

Pacienții simptomatici trebuie monitorizați pentru a se identifica hipotensiunea arterială, hiponatremia, hiperkaliemia și/sau hipoglicemia. Dacă se suspectează hipocortizolism, trebuie măsurate valorile cortizolului și trebuie avută în vedere scăderea dozei de osilodrostat sau întreruperea temporară a terapiei. După întreruperea administrării osilodrostat, supresia cortizolului poate persista câteva luni, indiferent de doza de osilodrostat administrat și poate fi necesară o monitorizare suplimentară. Dacă este necesar, trebuie inițiată terapia de substituție cu corticosteroizi. Administrarea Isturisa poate fi reluată după remiterea simptomelor, cu o doză mai mică, cu condiția ca valorile cortizolului să fie peste limita inferioară a valorilor normale, în absența substituției cu glucocorticoizi.

Într-un studiu extins privind intervalul QT, osilodrostat a fost asociat cu o prelungire a intervalului QT dependentă de doză (creștere maximă medie estimată a QTcF cu +5,3 ms la cea mai mare doză recomandată de 30 mg), ceea ce poate determina aritmii cardiace (vezi pct. 5.1). În studiile clinice au fost raportate reacții adverse de prelungire a intervalului QT și modificări ale ECG relevante din punct de vedere clinic.

Trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG) înainte de începerea tratamentului cu Isturisa, la interval de maximum o săptămână de la inițierea tratamentului și ulterior după cum este clinic indicat.

Dacă intervalul QTc depășește 480 ms înaintea sau în timpul tratamentului, se recomandă un consult cardiologic. Poate fi necesară scăderea dozei sau întreruperea temporară a terapiei.

Orice hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie trebuie corectate înainte de administrarea

Isturisa și valorile electroliților trebuie monitorizate periodic pe durata terapiei.

Isturisa trebuie utilizat cu precauție și raportul beneficii-riscuri trebuie evaluat cu atenție la pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, cum sunt:

- sindrom congenital de interval QT prelungit,

- boală cardiovasculară semnificativă (inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic recent, angină pectorală instabilă, tahicardie ventriculară susținută, bloc cardiac avansat și bradiaritmii semnificative din punct de vedere clinic) și

- administrarea concomitentă de medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5).

Dacă Isturisa este utilizat la pacienții care prezintă acești factori de risc, se recomandă precauție și monitorizarea mai frecventă a ECG.

Creștere a tumorilor corticotrofe

Trebuie avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului cu osilodrostat la pacienții care, pe durata tratamentului, dezvoltă tumori corticotrofe invazive, confirmate prin RMN.

Administrarea concomitentă cu inhibitori și inductori enzimatici potenți

Se recomandă precauție și o monitorizare mai atentă atunci când în timpul tratamentului cu osilodrostat este introdusă sau se întrerupe terapia concomitentă cu medicamente cu efect inhibitor potent sau inductor potent asupra multor enzime (vezi pct. 4.5), deoarece acestea pot afecta expunerea la osilodrostat și pot determina un risc de apariție a evenimentelor adverse (din cauza creșterii posibile a expunerii) sau un nivel scăzut de eficacitate (din cauza reducerii posibile a expunerii).

Isturisa poate fi nociv pentru făt. Prezența sarcinii trebuie verificată la femeile cu potențial fertil înainte de inițierea administrării Isturisa. Aceste paciente trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt și necesitatea de a utiliza metode contraceptive pe durata tratamentului și timp de minimum o săptămână după oprirea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Interacțiuni farmacodinamice posibile

Administrarea concomitentă a osilodrostat cu alte terapii cu efect cunoscut asupra intervalului QT poate determina prelungirea intervalului QT la pacienții cu tulburări de ritm cardiac cunoscute (vezi pct. 4.4 și 5.1). Trebuie avută în vedere o perioadă de pauză atunci când se trece de la terapia cu alte medicamente cu efect cunoscut asupra intervalului QT, cum sunt pasireotidă sau ketoconazol.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii osilodrostatului

Potențialul apariției interacțiunilor clinice între medicamente (IMM) cu medicamentele administrate concomitent care inhibă transportori sau o singură enzimă CYP sau UGT este redus (vezi pct. 5.2).

Inihibitori enzimatici potenți

Se recomandă precauție atunci când în timpul tratamentului cu osilodrostat se introduce sau se întrerupe terapia concomitentă cu medicamente care inhibă puternic multiple enzime (vezi pct. 4.4).

Inductori enzimatici potenți

Se recomandă precauție atunci când în timpul tratamentului cu osilodrostat se introduce sau se întrerupe terapia concomitentă cu medicamente care induc puternic multiple enzime (de exemplu, rifampicină) (vezi pct. 4.4).

Efectele osilodrostatului asupra farmacocineticii altor medicamente

Dat fiind faptul că osilodrostat și metabolitul său principal M34.5 pot inhiba și/sau induce multiple enzime și transportori, se recomandă precauție generală atunci când osilodrostat este administrat concomitent cu substraturi sensibile ale enzimelor sau transportorilor, cu indice terapeutic îngust.

Datele disponibile privind interacțiunea sunt sintetizate mai jos (vezi și pct. 5.2).

În studiul efectuat la voluntari sănătoși (n=20) în care s-a utilizat o doză unică de 50 mg osilodrostat concomitent cu mai multe medicamente, s-a identificat faptul că osilodrostat este un inhibitor slab al

CYP2D6 și CYP3A4/5, un inhibitor slab până la moderat al CYP2C19 și un inhibitor moderat al

CYP1A2.

- CYP2D6 - raportul mediei geometrice a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) de 1,5 pentru dextrometorfan (substrat CYP2D6) atunci când este administrat concomitent cu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie.

- CYP3A4 - raportul mediei geometrice a ASC de 1,5 pentru midazolam (substrat CYP3A4) atunci când este administrat concomitentcu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie.

- CYP2C19 - raportul mediei geometrice a ASC de 1,9 pentru omeprazol (substrat CYP2C19) atunci când este administrat concomitent cu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie. Totuși, a fost observat un semnal in vitro al inhibării dependente de timp, de aceea, consecințele administrării dozelor repetate nu sunt clare. Osilodrostat trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C19, cu indice terapeutic îngust.

- CYP1A2 - raportul mediei geometrice a ASC de 2,5 pentru cafeină (substrat CYP1A2) atunci când este administrată concomitent cu osilodrostat, comparativ cu administrarea în monoterapie.

Totuși, a fost observat un semnal in vitro al inducerii CYP1A2, de aceea, consecințele administrării dozelor repetate nu sunt clare. Osilodrostat trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent cu substraturi sensibile CYP1A2, cu indice terapeutic îngust, cum sunt teofilina și tizanidina.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși (n=24), utilizarea de osilodrostat (30 mg de două ori pe zi timp de 7 zile înainte de administrarea concomitentă cu un contraceptiv oral combinat care conține etinil estradiol 0,03 mg și levonorgestrel 0,15 mg și de continuarea terapiei concomitente timp de alte 5 zile) nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra ASC și concentrației plasmatice maxime (Cmax) ale etinil estradiolului (raport medie geometrică: 1,03, respectiv 0,88) și

ASC a levonorgestrel (raport medie geometrică: 1,02). Cmax a levonorgestrel a depășit ușor intervalul acceptat de bioechivalență (raport medie geometrică: 0,86; interval de încredere 90%: 0,737-1,00. Nu au fost studiate efectele unei perioade mai lungi de inducere și de interacțiune cu alte contraceptive hormonale (vezi și pct. 4.4 și 4.6).

Date in vitro

Datele in vitro pentru osilodrostat și principalul său metabolit, M34.5, sugerează un potențial atât pentru inhibarea, cât și pentru inducerea CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4/5, o inhibare posibilă dependentă de timp a CYP2C19 și o inhibare posibilă a CYP2E1 și UGT1A1. Nu se poate exclude faptul că osilodrostat poate afecta expunerea la substraturile sensibile pentru aceste enzime.

Datele in vitro privind osilodrostat și metabolitul său major M34.5 sugerează un potențial de inhibare a

OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 și MATE1. Nu se poate exclude posibilitatea ca osilodrostat să afecteze expunerea la substraturile sensibile pentru acești transportori.

Pe baza datelor preclinice, osilodrostat poate afecta negativ fătul atunci când este administrat la femei gravide. La femeile cu potențial fertil se recomandă efectuarea unui test de sarcină înainte de inițierea tratamentului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul terapiei şi timp de minimum o săptămână după tratament. Dacă sunt utilizate contraceptive hormonale, altele decât combinațiile orale de etinilestradiol și levonorgestrel, se recomandă utilizarea unei metode de contracepție de tip barieră (vezi pct. 4.5). Isturisa nu trebuie utilizat la femei cu potențial fertil care nu folosesc măsuri contraceptive.

Datele provenite din utilizarea osilodrostat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Isturisa nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă osilodrostat/metaboliții săise excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Isturisa și timp de minimum o săptămână după tratament.

Nu există informații privind efectul osilodrostat asupra fertilității la om. Studiile la animale au arătat efecte asupra ciclului menstrual și o fertilitate redusă la femelele de șobolan (vezi pct. 5.3).

Isturisa are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea apariției amețelii și oboselii (vezi pct. 4.8) și trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule sau să utilizeze utilaje dacă apar aceste simptome.

În total 210 pacienți cu boala Cushing au fost tratați cu osilodrostat în studii pivot de fază III.

Cel mai frecvent raportate reacții adverse (incidență ≥ 10%) raportate în studiile pivot de fază III (C2301 și C2302) privind Isturisa au fost insuficiență suprarenală (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare), fatigabilitate, edem, vărsături, greață, scădere a apetitului alimentar, cefalee, amețeală, hipotensiune arterială, artralgie, mialgie, tahicardie și creștere a valorii sanguine a testosteronului.

Profilul de siguranță al Isturisa a rămas în general la fel în toate tipurile de sindrom Cushing studiate în studiile clinice.

Reacțiile adverse (Tabelul 1) sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt enumerate după frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1 Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și Categoria de Termen agreat* organe frecvență

Tulburări endocrine Foarte frecvente Insuficiență suprarenală

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Hipokaliemie, apetit alimentar scăzut

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Amețeli, cefalee

Frecvente Sincopă

Tulburări cardiace Foarte frecvente Tahicardie

Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipotensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Vărsături, greață, diaree, durere abdominală

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie, hirsutism**, subcutanat acnee**

Tulburări musculo-scheletice şi ale Foarte frecvente Mialgie, artralgie ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul locului Foarte frecvente Fatigabilitate, edem de administrare Frecvente Stare generală de rău

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Valori sanguine crescute ale testosteronului**, valori sanguine crescute ale corticotrofinei

Frecvente Interval QT prelungit pe electrocardiogramă, valori serice crescute ale transaminazelor

* Unii termeni denotă un termen comun pentru doi sau mai mulți termeni MedDRA agreați care sunt considerați clinic similari. Termenul 'insuficiență suprarenală” include termenii 'deficit de glucocorticoizi”, 'insuficiență adrenocorticală acută”, 'sindrom de sevraj la steroizi”, 'valori scăzute ale cortizolului liber în urină”, 'valori scăzute ale cortizolului”.

** Observate la paciente.

Inhibarea CYP11B1 de către osilodrostat este asociată cu acumularea de precursori suprarenali de steroizi și valori crescute ale testosteronului. Într-un studiu clinic cu osilodrostat, valorile medii ale testosteronului la paciente au crescut de la valori situate la limita superioară a intervalului de valori normale la momentul inițial la valori peste limita superioară a intervalului de valori normale. Valorile crescute au revenit la normal atunci când tratamentul a fost întrerupt. Valorile crescute ale testosteronului au fost asociate cu cazuri ușoare până la moderate de hirsutism sau acnee la o subgrupă de paciente.

Valori ale hormonului adrenocorticotrop (ACTH) de peste 10 ori limita superioară a valorilor normale au fost observate la unii pacienți cu sindrom Cushing tratați cu osilodrostat în studiile clinice (vezi pct. 5.1) și pot fi asociate cu valori ale cortizolului sub limita inferioară a valorilor normale.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradozajul poate determina hipocortizolism sever. Semnele și simptomele care sugerează hipocortizolism pot include greață, vărsături, fatigabilitate, hipotensiune arterială, durere abdominală, pierdere a apetitului alimentar, amețeli și sincopă.

În caz de supradozaj suspectat, administrarea Isturisa trebuie întreruptă, valorile cortizolului trebuie verificate și, dacă este necesar, trebuie inițiată administrarea suplimentară de corticosteroizi. Poate fi necesară o supraveghere atentă, inclusiv monitorizarea intervalului QT, tensiunii arteriale, glicemiei, echilibrului volemic și electrolitic, până când starea pacientului este stabilă.

Grupa farmacoterapeutică: anticorticosteroizi, codul ATC: H02CA02

Osilodrostat este un inhibitor al sintezei cortizolului. Acesta poate inhiba 11β-hidroxilaza (CYP11B1), enzima responsabilă de etapa finală a biosintezei cortizolului la nivelul glandelor suprarenale.

Inhibarea CYP11B1 este asociată cu acumularea precursorilor, cum este 11-deoxicortizol, și cu accelerarea biosintezei suprarenale, inclusiv androgeni. În sindromul Cushing, scăderea concentrației plasmatice de cortizol stimulează, de asemenea, secreția de ACTH prin mecanismul de feedback care accelerează biosinteza steroidiană (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu amplu privind intervalul QT (n=86 voluntari sănătoși de sex masculin și feminin) efectuat cu osilodrostat, diferențele maxime privind durata intervalului QTcF față de placebo au fost 1,73 ms (IÎ 90%: 0,15, 3,31) la o doză de 10 mg și de 25,38 ms (IÎ 90%: 23,53, 27,22) la o doză mai mare decât doza recomandată de 150 mg. Pe baza interpolării acestor rezultate, valoarea medie a prelungirii maxime la cea mai mare doză recomandată de 30 mg este estimată a fi +5,3 ms.

Eficacitatea și siguranța osilodrostat la pacienții adulți cu sindrom Cushing endogen au fost evaluate în două studii multicentrice de fază III (studiul C2301 și C2302).

Studiul C2301 este un studiu de întrerupere a tratamentului randomizat (RW), iar Studiul C2303 este un studiu dublu-orb, randomizat, pentru osilodrostat versus placebo.

Studiul C2301

Studiul C2301 a constat într-o perioadă deschisă de 26 săptămâni, cu perioadă de tratament cu braț unic cu osilodrostat, urmată de o perioadă de întrerupere a tratamentului randomizată dublu-oarbă cu durata de 8 săptămâni, în care pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie osilodrostat, fie placebo și, ulterior, o perioadă deschisă de 14 săptămâni în care s-a administrat osilodrostat. Pacienții care au menținut beneficiul clinic al osilodrostat au putut continua în perioada de extensie pe termen lung, până când pacienții au ajuns în săptămâna 72, pentru a colecta alte date privind eficacitatea și siguranța.

Criteriile de eligibilitate au inclus sindromul Cushing (cu confirmare a sursei hipofizare a hormonului adrenocorticotrofic în exces) și o valoare medie a cortizolului liber în urină (CLUm, derivate din trei probe de urină colectată în 24 ore) mai mare de 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) la screening.

A fost înrolat un total de 137 pacienți adulți. Vârsta medie a pacienților a fost de 41,2 ani, cei mai mulți au fost femei (77%). Șapte pacienți au avut vârsta de peste 65 ani sau peste. Terapia anterioară a inclus intervenție chirurgicală la nivelul glandei hipofize la 88% dintre pacienți și terapie medicamentoasă anterioară la 75% dintre pacienți. Valorile inițiale medii și mediane ale CLUm au fost de 1006,0 nmol/24 ore (7 x LSVN), respectiv 476,4 nmol/24 ore (3 x LSVN), (LSVN: 138 nmol/24 ore). Comorbiditățile la momentul inițial au inclus hipertensiune arterială (67,9% dintre pacienți), obezitate (29,9%), diabet zaharat (21,9%) și osteoporoză (27,7%).

Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 2 mg osilodrostat de două ori pe zi și doza a putut fi crescută în funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuale, pe o perioadă inițială de 12 săptămâni.

Pacienții la care doza nu a fost crescută pe durata celor 12 săptămâni ulterioare și cu CLUm ≤LSVN în săptămâna 24 au fost randomizați în raport de 1:1 în săptămâna 26 pentru a li se administra fie osilodrostat, fie placebo, timp de 8 săptămâni (perioadă de întrerupere a tratamentului randomizată, dublu-oarbă), urmată de administrarea de osilodrostat în regim deschis, pe perioada rămasă din studiu.

În săptămâna 26, 71 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a continua administrarea osilodrostat (n=36) sau pentru a trece la placebo (n=35). Pacienți care nu au fost eligibili pentru randomizare în săptămâna 24 (n=47) au continuat tratamentul cu osilodrostat în regim deschis.

Nouăsprezece pacienți au întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 26. 113 pacienți au finalizat săptămâna 48 și 106 pacienți au intrat în faza de extensie. Încă alți 8 pacienți au întrerupt tratamentul între săptămânile 48 și 72.

Criteriul principal de evaluare a fost compararea procentului de respondenți cu răspuns complet în săptămâna 34 (la sfârșitul perioadei de întrerupere a tratamentului randomizată de 8 săptămâni) între pacienții randomizați pentru a continua tratamentul cu substanța activă și cei din grupul cu administrare de placebo. Pentru criteriul final principal, un răspuns complet a fost definit ca valoare

CLUm ≤LSVN în săptămâna 34. Pacienții a căror doză a fost crescută în perioada de întrerupere a tratamentului randomizată sau care au întrerupt definitiv tratamentul randomizat au fost considerați nerespondenți. Criteriul final secundar cheie a fost de a evalua rata răspunsului complet în săptămâna 24. Pacienții la care a fost crescută doză între săptămânile 12 și 24 și pacienți fără o evaluare valabilă a CLUm în săptămâna 24 au fost considerați nerespondenți pentru criteriul final secundar cheie.

Studiul C2301 și-a îndeplinit obiectivele finale primare și secundare (Tabelul 2).

Valorile mediane ale CLUm au scăzut la 62,5 nmol/24 ore (-84,1% modificare față de valoarea inițială, n=125) în săptămâna 12, la 75,5 nmol/24 ore (-82,3%, n=125) în săptămâna 24 și la 63,3 nmol/24 ore (-87,9%, n=108) în săptămâna 48 și la 64 nmol/24 ore (-86,6%, n=96) în săptămâna 72.

Timpul median până la prima valoare CLUm normală, cu escaladarea dozei folosite în studiu, a fost de 41 de zile.

Tabelul 2 Rezultate cheie: Studiu de fază III la pacienții cu sindrom Cushing (studiul C2301)

Osilodrostat Placebo n=36 n=34

Obiectiv primar: Procent de 31 (86,1) 10 (29,4) respondenți la sfârșitul perioadei de (70,5, 95,3) (15.1, 47,5) întrerupere a tratamentului randomizată (săptămâna 34) n (%) (IÎ 95%)

Diferența privind rata de răspuns 13,7 (3,7, 53,4) (risc relativ): osilodrostat valoare p bilaterală <0,001 comparativ cu placebo

Toți pacienți

Obiective secundare: N=137

Obiectiv secundar cheie: Procent de pacienți cu CLUm ≤LSVN în 72 (52,6%) săptămâna 24 și fără creștere a dozei după săptămâna 12 (IÎ 95%) (43,9, 61,1)

Rată completă de răspuns CLUm (CLUm ≤LSVN) în săptămâna 48 (IÎ 91 (66,4%) 95%) (57,9, 74,3)

Rată completă de răspuns CLUm (CLUm ≤LSVN) în săptămâna 72 86 (62,8%) (IÎ 95%) (54,1, 70,9)

CLUm: cortizol liber în urină valoare medie; LSVN: limită superioară a valorilor normale; IÎ: interval de încredere; răspuns: CLUm ≤LSVN.

Au fost observate ameliorări ale parametrilor cardiovasculari și metabolici (Tabelul 3) și 85,6% dintre pacienți cu evaluări disponibile au prezentat o ameliorare a minimum o caracteristică fizică asociată sindromului Cushing în săptămâna 48. Odată cu urmărirea mai îndelungată, ameliorările parametrilor cardiovasculari, metabolici și ale caracteristicilor fizice ale bolii Cushing s-au menținut.

Tabelul 3 Parametri cardiovasculari și metabolici Valoare inițială Săptămâna 24 Săptămâna 48

Tensiune arterială sistolică (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%)

Tensiune arterială diastolică (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%)

Greutate corporală (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%)

Circumferința taliei (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%)

HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%)

De asemenea, tratamentul cu osilodrostat a determinat o ameliorare a rezultatelor raportate de pacienți.

Ameliorările față de valoarea inițială peste diferența importantă minimă stabilită (MID) au fost observate pentru QoL pentru sindromul Cushing (scor total, subscala Probleme de ordin fizic și subscala Probleme de ordin psihosocial), indicele EQ-5D Utility și scorurile BDI-II (depresie). Scorul total mediu pentru sindromul Cushing QoL s-a îmbunătățit de la 42,2 la momentul inițial la 58,2 (+14,0; +52,3% modificare față de valoarea inițială) în săptămâna 48. Ameliorările observate în timpul fazei principale s-au menținut și în timpul fazei de extensie.

Studiul C2302

Studiul C2302 a utilizat un protocol dublu-orb, controlat cu placebo și a fost efectuat la 74 de pacienți adulți (dintre care 73 erau sub tratament) cu boală Cushing (BC). Studiul a fost alcătuit dintr-o fază principală de 12 săptămâni, o perioadă dublu-oarbă, controlată cu placebo, urmată de o perioadă de tratament în regim deschis de 36 de săptămâni cu osilodrostat. Criteriile de eligibilitate au inclus o valoare medie a cortizolului liber în urină (CLUm, derivată din trei probe de urină colectată în 24 ore) mai mare de 1,3 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSVN=138 nmol/24 ore) la screening și confirmare a sursei hipofizare a ACTH în exces.

Vârsta medie a pacienților înregistrați a fost de 41,2 ani, iar 84% au fost femei. În total, 87,7% au fost supuși unei intervenții chirurgicale înainte de intrarea în studiu și 12,3% din pacienți au fost supuși radioterapiei înainte de începerea studiului. Următoarele comorbidități relevante au fost raportate în istoricul medical al pacienților înregistrați: hipertensiune arterială (61,6%), obezitate (13,7%), diabet zaharat (16,4%) și osteoporoză (26,0%). Valorile inițiale medii și mediane ale CLUm au fost de 340,3 nmol/24 ore (2,5 x LSVN), respectiv 431,7 nmol/24 ore (3 x LSVN).

La vizita inițială, pacienții au fost alocați randomizat în raport 2:1 pentru a li se administra fie osilodrostat 2 mg de două ori pe zi, fie placebo corespunzător; doza a putut fi crescută treptat la intervale de 3 săptămâni până la 20 mg de două ori pe zi. La finalul perioadei de randomizare dublu-oarbă, toți pacienții au fost tratați cu osilodrostat în regim deschis. Doza inițială a fost 2 mg de două ori pe zi. Pacienții cărora li se administra doza zilnică <2 mg de două ori pe zi în timpul fazei randomizate dublu-oarbe, controlată cu placebo, de 12 săptămâni, au continuat cu ultima doză din perioada I, indiferent de tratament.

Criteriul principal de evaluare al studiului a fost compararea procentului de respondenți cu răspuns complet (CLUm ≤ LSVN) la finalul perioadei de 12 săptămâni controlate cu placebo între pacienții randomizați la tratamentul cu osilodrostat și cei randomizați la administrarea de placebo. Pacienții care au întrerupt tratamentul randomizat sau au întrerupt studiul în timpul perioadei controlate cu placebo au fost considerați nerespondenți. Criteriul final secundar cheie a fost de a evalua procentul de respondenți cu răspuns complet în ambele brațe combinate din săptămâna 36 (CLUm ≤ LSVN) la pacienții cărora li s-a administrat osilodrostat. Reducerea dozei și întreruperea temporară a dozei din motive de siguranță nu a împiedicat pacienții să fie numărați ca și respondenți cu răspuns complet pentru criteriul final secundar cheie.

În studiul C2302 obiectivul final primar privind eficacitatea (procentul de respondenți cu răspuns complet la finalul perioadei controlate cu placebo de 12 săptămâni) a fost îndeplinit.

Tabelul 4 Rezultatele obiectivului final primar - Studiu de fază III (studiul C2302)

Osilodrostat Placebo n=48 n=25

Obiectiv primar: 37 (77,1) 2 (8,0)

Rată de răspuns complet la finalul perioadei de 12 săptămâni controlate cu placebo (IÎ 95%*) (62,7, 88,0) (11,0, 26,0)

Diferența privind rata de răspuns 43,4 (7,1, 343,2) (risc relativ): osilodrostat valoare p bilaterală <0,0001 comparativ cu placebo

Toți pacienți

Obiective secundare: N=73

Obiectiv secundar cheie: Procent de respondenți cu răspuns complet după 59/73 (80,8%) tratament timp de 36 de săptămânicu osilodrostat în ambele brațe (69,9, 89,1) combinate (IÎ 95%)

CLUm: cortizol liber în urină valoare medie; LSVN: limită superioară a valorilor normale; IÎ: interval de încredere; răspuns: CLUm ≤LSVN.

Per total, CLUm a scăzut constant în timpul tratamentului cu osilodrostat. Valoarea CLUm mediană a fost redusă de la 342,2 nmol/24 ore (2,5 x LSVN) la vizita inițială la 49,2 nmol/24 ore (0,4 x LSVN; modificare față de valoarea inițială -83,6%) în săptămâna 12 la pacienții tratați cu osilodrostat, în timp ce valoarea CLUm mediană la pacienții la care s-a administrat placebo a ajuns de la 297,6 nmol/24 ore (2,2 x LSVN) la vizita inițială la 305,5 nmol/24 ore (2,2 x LSVN; modificare față de valoarea inițială +4,5%).

Timpul median până la prima valoare CLUm normală, cu escaladarea dozei folosite în studiu, a fost de 35 de zile la pacienții tratați cu osilodrostat.

Tratamentul cu osilodrostat a demonstrat o ameliorare a parametrilor clinici cardiovasculari și metabolici (de exemplu, glicemia în condiții de repaus alimentar, tensiunea arterială sistolică (TAS), tensiunea arterială diastolică (TAD), greutatea și circumferința taliei) asociați cu Boala Cushing.

Ameliorarea acestor parametri a fost deja observată la finalul perioadei controlate cu placebo (săptămâna 12) și s-a menținut în timpul perioadei de tratament în regim deschis (săptămânile 12-48).

În timpul perioadei controlate cu placebo a existat o tendință la mai mulți pacienți din brațul de tratament cu osilodrostat de a prezenta ameliorări ale caracteristicilor fizice ale Bolii Cushing, comparativ cu pacienții din brațul cu administrare de placebo. Excepție de la aceasta au făcut eritemul facial, vergeturile și atrofia musculară proximală.

Alte cauze ale sindromului Cushing

Eficacitatea osilodrostat a fost de asemenea evaluată la 9 pacienți japonezi adulți, cu alte cauze ale sindromului Cushing (adenom suprarenal, sindrom de ACTH ectopic și hiperplazie suprarenală macronodulară ACTH independentă, studiul C1201). În săptămâna 12 (obiectiv primar), a fost observat un răspuns complet (CLUm ≤LNS) la 6 pacienți (66,7%) și un răspuns parțial (scădere

CLUm cu minimum 50%) la un pacient suplimentar (11,1%). Doza medie mediană utilizată în studiu a fost de 2,6 mg/zi (interval 1,3-7,5 mg/zi). Durata medie a tratamentului în acest studiu a fost de 24 săptămâni și expunerea pe termen lung a fost limitată.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu osilodrostat la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în indicația de hiperfuncție corticosuprarenală (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Osilodrostat este un compus extrem de solubil și extrem de permeabil (clasa BCS 1). Acesta este absorbit rapid (tmax ~1 oră) și absorbția orală la om este presupusă a fi aproape completă. Starea de echilibru este atinsă până în ziua 2.

Administrarea concomitentă cu alimente nu afectează absorbția într-o măsură semnificativă clinic.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși (n=20), administrarea unei doze unice de osilodrostat 30 mg cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a determinat o scădere modestă a ASC și Cmax cu 11%, respectiv 21%, și timpul median tmax a fost prelungit de la 1 la 2,5 ore.

În studiile clinice nu a fost observată nicio acumulare sau autoinducere relevantă clinic. Un raport de acumulare de 1,3 a fost estimat pentru intervalul de doze de la 2 mg până la 30 mg.

Volumul median aparent de distribuție (Vz/F) al osilodrostat este de aproximativ 100 litri. Legarea de proteinele plasmatice a osilodrostatului și metabolitului său principal M34.5 este redusă (sub 40%) și independentă de concentrație. Raportul concentrației sânge-plasmă pentru osilodrostat este de 0,85.

Osilodrostat nu este un substrat pentru transportorii OATP1B1 sau OATP1B3.

La om, într-un studiu privind ADME efectuat la subiecții sănătoși după administrarea unei doze unice de [14C]-osilodrostat 50 mg, metabolizarea a fost considerată calea cea mai importantă de eliminare pentru osilodrostat, dat fiind că ~80% din doză a fost eliminată sub formă de metaboliți. Nu se presupune că metaboliții contribuie la efectul farmacologic al osilodrostat. Cei trei metaboliți principali din plasmă (M34.5, M16.5 și M24.9) au reprezentat 51%, 9%, respectiv 7% din doză. Atât

M34.5, cât și M24.9 au timpi de înjumătățire plasmatică mai lungi decât osilodrostat și se anticipează un nivel de acumulare la administrarea dozei de două ori pe zi. S-a demonstrat că scăderea contribuției osilodrostatului la ASC asociată substanței marcate radioactiv, cu o perioadă de timp după administrarea dozei, a coincis îndeaproape cu creșterea corespunzătoare a contribuției M34.5.

Au fost caracterizați treisprezece metaboliți în urină, cei trei metaboliți principali fiind M16.5, M22 (un glucunoronoconjugat M34.5) și M24.9, cu 17, 13, respectiv 11% din doză. Formarea metabolitului principal din urină M16.5 (N- glucunoronoconjugat direct) a fost catalizată de UGT1A4, 2B7 și 2B10.

Mai puțin de 1% din doză a fost eliminat sub forma M34.5 (osilodrostat dioxigenat) în urină, dar 13% din doză a fost identificat sub forma M22 (M34.5-glucuronoconjugat). Formarea M34.5 nu a fost mediată de enzimele CYP.

Mai multe enzime CYP și glucuronoziltransferaze UDP contribuie la metabolizarea osilodrostatului și nicio enzimă nu contribuie singură în proporție mai mare de 25% la clearance-ul total. Principalele enzime CYP implicate în metabolizarea osilodrostatului sunt CYP3A4, 2B6 și 2D6. Contribuția totală

CYP este 26%, contribuția totală UGT este 19% și metabolizarea nemediată de enzimele CYP și UGT s-a dovedit a contribui la ~50% din clearance-ul total. Suplimentar, pentru osilodrostat s-a demonstrat un nivel ridicat de permeabilitate intrinsecă, un raport redus de eflux și un impact modest al inhibitorior asupra raportului de eflux in vitro. Aceasta sugerează faptul că potențialul apariției interacțiunilor clinice între medicamente (IMM) cu medicamente administrate concomitent care inhibă transportori sau o enzimă CYP sau UGT unică este redus.

Datele in vitro indică faptul că metaboliții nu contribuie la efectul farmacologic al osilodrostat.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al osilodrostat este de aproximativ 4 ore.

Într-un studiu privind ADME, cea mai mare parte (91%) din doza de osilodrostat marcată radioactiv a fost eliminată în urină, doar o cantitate minoră fiind eliminată în materiile fecale (1,6% din doză).

Procentul redus din doză eliminat prin urină sub formă de osilodrostat nemodificat (5,2%) indică faptul că metabolizarea este calea majoră de eliminare la om.

Expunerea (ASCinf și Cmax) a crescut mai mult decât proporțional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Interacțiuni între medicamente (vezi și pct. 4.5)

Datele in vitro indică faptul că nici osilodrostat și nici metabolitul său principal, M34.5, nu inhibă următoarele enzime și transportori la concentrații relevante din punct de vedere clinic: CYP2A6,

CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 și MATE2-K. Dat fiind că expunerea la M34.5 nu a fost stabilită încă după administrarea de doze repetate, relevanța clinică pentru M34.5 a rezultatelor interacțiunii in vitro între medicament este necunoscută.

Într-un studiu de fază I, la 33 subiecți cu grade diverse de disfuncție hepatică, la care s-a administrat o doză unică de osilodrostat 30 mg, ASCinf a fost de 1,4 și 2,7 ori mai mare în cohortele cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B), respectiv severă (Child-Pugh C). Cmax a fost cu 15 și 20% mai mică în cohortele cu insuficiență hepatică moderată și severă. Timpul terminal de înjumătățire plasmatică a crescut la 9,3 ore și 19,5 ore în cohortele cu insuficiență hepatică moderată și severă. Insuficiența hepatică ușoară (Child-Pugh A) nu a influențat expunerea într-o măsură semnificativă. Rata de absorbție nu a fost afectată de gradul insuficienței hepatice.

Într-un studiu de fază I, la 15 subiecți cu grade diferite de disfuncție renală, la care s-a administrat o doză unică de osilodrostat 30 mg, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la subiecții cu insuficiență renală severă, boală renală în stadiu terminal și funcție renală normală.

Rasă/etnie și masă corporală

Biodisponibilitatea relativă a fost cu aproximativ 20% mai mare la pacienții asiatici, comparativ cu alte etnii. Masa corporală nu s-a dovedit a fi un factor determinant major al acestei diferențe.

Vârstă și sex

Vârsta și sexul nu au avut un impact semnificativ asupra expunerii la osilodrostat la adulți. Numărul de pacienți vârstnici din studiile clinice a fost limitat (vezi pct. 4.2).

Toxicitatea după administrarea de doze repetate

În studiile privind toxicitatea după administrarea de doze repetate efectuate la șoareci, șobolani și câini, sistemul nervos central, ficatul, organele aparatului reproducător al femelelor și glandele suprarenale au constituit principalele organe-țintă. În studiile de lungă durată (26 și 39 săptămâni), valoarea minimă a dozei la care nu au apărut reacții adverse - NOAEL în ceea ce privește efectele asupra ficatului, organelor aparatului reproducător al femelelor și glandelor suprarenale a fost de minimum patru ori mai mare decât doza care determină expunerea clinică la om, pe baza ASC. Datele privind SNC (agresivitate, hipersensibilitate tactilă și activitate crescută sau scăzută) provin din studiile efectuate la șobolan, șoarece și câine. NOAEL pentru efectele de la nivelul SNC a fost de aproximativ 2 ori valoarea Cmax liber la om, la speciile cele mai sensibile.

Testele de genotoxicitate efectuate in vitro în sisteme bacteriene și in vitro și in vivo la sisteme mamifere, cu și fără activare metabolică, nu indică un risc relevant la om. În studii privind carcinogenitatea efectuate la șobolan și șoarece, a fost observată o incidență crescută a adenomului/carcinomului hepatocelular (la doze mai mici la masculi decât la femele) și modificări neoplazice ale adenomului/carcinomului folicular tiroidian (numai la șobolani masculi). Este probabil ca datele să fie specifice rozătoarelor și să fie considerate nerelevante la om.

Fertilitate și toxicitatea asupra funcției de reproducere

Studiile privind funcția de reproducere efectuate la iepure și șobolan au demonstrat embriotoxicitate, fetotoxicitate (resorbție crescută și viabilitate fetală scăzută, greutate corporală fetală redusă, malformații externe și variații viscerale și scheletale) și teratogenitate la doze materne toxice. NOAEL a fost de 10 ori mai mare decât doza care determină expunerea la om (ASC) într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală și de 8 până la 73 ori mai mare decât doza care determină expunerea la om (ASC) într-un studiu privind fertilitatea la șobolan și dezvoltarea embrionară incipientă.

NOAEL pentru mamă și fetus în studiul privind dezvoltarea embriofetală efectuat la iepure a fost de 0,6 ori mai mare decât doza care determină expunerea la om (ASC).

Datele din studiile privind toxicitatea la șobolani tineri au fost, în mare, conforme cu cele observate în studiile la șobolani adulți. A fost observată o maturizare sexuală întârziată la doze mari, fără efecte asupra performanței de reproducere generale sau parametrilor după o perioadă de recuperare de 6 săptămâni. Nu au existat efecte asupra dezvoltării oaselor lungi sau comportamentului.

Celuloză microcristalină

Manitol

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Comprimat de 1 mg

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Comprimat de 5 mg

Oxid galben de fer (E172)

Comprimat de 10 mg

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister din Al/Al a câte 10 comprimate.

Ambalaje conținând 60 comprimate (6 blistere a câte 10 comprimate).

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux

France

Isturisa 1 mg comprimate filmate

EU/1/19/1407/001

Isturisa 5 mg comprimate filmate

EU/1/19/1407/002

Isturisa 10 mg comprimate filmate

EU/1/19/1407/003

Data primei autorizări: 9 ianuarie 2020

Data ultimei reînnoiri: 07 octombrie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu/.