ISTURISA 1mg tablets merkblatt medikamente

Isturisa 1 mg Filmtabletten

Isturisa 5 mg Filmtabletten

Isturisa 10 mg Filmtabletten

Isturisa 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Osilodrostatphosphat entsprechend 1 mg Osilodrostat.

Isturisa 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Osilodrostatphosphat entsprechend 5 mg Osilodrostat.

Isturisa 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Osilodrostatphosphat entsprechend 10 mg Osilodrostat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Isturisa 1 mg Filmtabletten

Blassgelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit '1“ geprägtauf einer Seite. Durchmesser ca. 6,1 mm.

Isturisa 5 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit '5“ geprägt aufeiner Seite. Durchmesser ca. 7,1 mm.

Isturisa 10 mg Filmtabletten

Blasse, orange-braune, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchkerbe, mit'10“ geprägt auf einer Seite. Durchmesser ca. 9,1 mm.

Isturisa wird angewendet zur Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen.

Die Behandlung sollte von Ärzten mit Erfahrung auf dem Gebiet der Endokrinologie oder der inneren

Medizin eingeleitet und überwacht werden, die über Zugang zu geeigneten Einrichtungen zur

Kontrolle des biochemischen Ansprechens verfügen, da die Dosierung entsprechend dentherapeutischen Erfordernissen des Patienten in Abhängigkeit von der Normalisierung des

Cortisolspiegels eingestellt werden muss.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 2 mg Osilodrostat. Für Patienten asiatischer

Abstammung wird eine geringere Anfangsdosis von zweimal täglich 1 mg empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Dosis kann auf Grundlage des individuellen Ansprechens und der individuellen Verträglichkeitallmählich gesteigert werden (initial in Schritten von 1 oder 2 mg), um eine Normalisierung des

Cortisolspiegels zu erreichen. Es wird empfohlen, den Cortisolspiegel (z. B. freies Cortisol im 24-

Stunden-Urin, Cortisol im Serum/Plasma) alle 1 bis 2 Wochen zu kontrollieren, bis ein angemessenesklinisches Ansprechen aufrecht erhalten wird. Danach können weniger häufige Kontrollen in Betrachtgezogen werden wie klinisch indiziert, außer es gibt Gründe für zusätzliche Kontrollen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5). Dosiserhöhungen sollten nicht in kürzeren Abständen als einmal alle1 bis 2 Wochen stattfinden. Sie sollten sich nach den Ergebnissen der Cortisolbestimmungen und demindividuellen klinischen Ansprechen richten.

Die Dosis von Osilodrostat ist zu verringern oder die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen,falls der Cortisolspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt oder es zu einem raschen

Abfall des Cortisolspiegels in den unteren Teil des Normbereichs kommt oder der Patient Zeichenoder Symptome aufweist, die auf einen Hypokortisolismus hindeuten (siehe Abschnitt 4.4). Nach dem

Abklingen der Symptome kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosierung wiederaufgenommen werden, sofern der Cortisolspiegel ohne Glucocorticoid-Ersatztherapie oberhalb der

Untergrenze des Normbereichs liegt. Um andere vermutete Nebenwirkungen zu einem beliebigen

Zeitpunkt während der Therapie zu behandeln, kann ebenfalls eine vorübergehende Dosisreduktionoder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie erforderlich sein.

In klinischen Studien lag die übliche Erhaltungsdosis zwischen 2 und 7 mg zweimal täglich.

Die empfohlene Höchstdosis von Isturisa beträgt 30 mg zweimal täglich.

Wird eine Dosis vergessen, sollte der Patient die verordnete Dosis zum nächsten vorgesehenen

Zeitpunkt einnehmen; die nächste Dosis sollte nicht verdoppelt werden.

Es liegen keine Hinweise vor, dass bei Patienten ab 65 Jahren eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Zur Anwendung von Osilodrostat bei dieser Patientengruppe liegen jedoch nur begrenzte Daten vor,weshalb Isturisa in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden sollte.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die Konzentration des freien Cortisols im Harn (urinary free cortisol, UFC) ist bei

Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung aufgrund der herabgesetzten UFC-

Ausscheidung mit Vorsicht zu bewerten. Alternative Methoden zur Kontrolle des Cortisolspiegels sindbei dieser Patientengruppe in Betracht zu ziehen.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt dieempfohlene Dosierung zu Beginn der Behandlung 1 mg zweimal täglich. Bei Patienten mit schwereingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Dosierung zu Beginn der

Behandlung 1 mg einmal täglich am Abend, wobei diese initial auf 1 mg zweimal täglich aufdosiertwerden sollte (siehe Abschnitt 5.2).

Zur Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor. Währendder Dosistitration kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine häufigere Kontrolle der

Nebennierenfunktion erforderlich sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isturisa bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Isturisa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Hypokortisolismus

Die Hemmung der Cortisolsynthese durch Osilodrostat hat zu Hypokortisolismus-bedingten

Ereignissen wie einem Cortisol-Entzugssyndrom (symptomatischer Abfall des Cortisolspiegels, deraber noch oberhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt) und einer Nebenniereninsuffizienz(Cortisolspiegel unterhalb des Normbereichs) geführt.

Der Cortisolspiegel ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2), da Hypokortisolismus-bedingte Ereignisse zu jeder Zeit während der Behandlung und nach Abbruch der Behandlungauftreten können. Zusätzliche Kontrollen werden insbesondere in Situationen mit erhöhtem

Cortisolbedarf empfohlen, wie etwa bei hoher körperlicher oder psychischer Belastung oder bei

Änderungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Auswirkungen auf die Osilodrostat-

Exposition haben können (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, Labormethoden anzuwenden, diekeine signifikante Kreuzreaktivität mit Cortisolvorstufen wie 11-Desoxycortisol aufweisen, deren

Konzentration während der Behandlung mit Osilodrostat ansteigen kann.

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines Hypokortisolismus aufgeklärt werden(z. B. Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Bauchschmerzen, Appetitverlust und Schwindel).

Symptomatische Patienten sind auf Hypotonie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und/oder

Hypoglykämie zu überwachen. Bei Verdacht auf einen Hypokortisolismus ist der Cortisolspiegel zubestimmen und eine vorübergehende Dosissenkung oder Unterbrechung der Osilodrostat-Behandlungin Betracht zu ziehen. Nach Absetzen von Osilodrostat kann die Unterdrückung von Cortisolunabhängig von der verabreichten Dosis von Osilodrostat monatelang anhalten, was eine zusätzliche

Überwachung erfordern kann. Bei Bedarf ist eine Ersatztherapie mit Corticosteroiden einzuleiten.

Nach dem Abklingen der Symptome kann die Behandlung mit Isturisa in einer niedrigeren Dosierungwieder aufgenommen werden, sofern der Cortisolspiegel ohne Glucocorticoid-Ersatztherapie oberhalbder Untergrenze des Normbereichs liegt.

In einer umfassenden QT-Studie war Osilodrostat mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-

Intervalls assoziiert (maximaler geschätzter Anstieg des QTcF-Intervalls um im Mittel +5,3 ms bei derempfohlenen Höchstdosis von 30 mg), die Herzrhythmusstörungen hervorrufen kann (siehe

Abschnitt 5.1). QT-Verlängerungen als Nebenwirkung und klinisch relevante EKG-Befunde wurdenaus klinischen Studien berichtet.

Vor Beginn der Behandlung mit Isturisa, innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung unddanach je nach klinischer Indikation ist ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen. Ist das QTc-

Intervall vor oder während der Behandlung länger als 480 ms, wird die Konsultation eines

Kardiologen empfohlen. Es kann eine vorübergehende Dosissenkung oder Unterbrechung der

Behandlung erforderlich sein.

Jegliche Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie ist vor der Anwendung von Isturisa zukorrigieren, und die Elektrolytkonzentrationen sind während der Therapie regelmäßig zu kontrollieren.

Isturisa sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung mit Vorsicht angewendetund das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, wie bei:

- kongenitalem Long-QT-Syndrom,

- signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz, erstkürzlich aufgetretenem Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris, anhaltenden ventrikulären

Tachykardien, fortgeschrittenem Herzblock und klinisch signifikanten Bradyarrhythmien) sowie

- gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern(siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Isturisa bei Patienten mit diesen Risikofaktoren angewendet wird, werden häufigere EKG-

Kontrollen empfohlen.

Wachstum von kortikotropen Tumoren

Bei Patienten, die mittels MRT nachweisbare invasive korticotrope Tumore während der Behandlungentwickeln, sollte der Abbruch der Osilodrostat-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Gleichzeitige Anwendung starker Enzyminhibitoren oder -induktoren

Vorsicht und engmaschigere Kontrollen sind geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostateine gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln aufgenommen oder beendet wird, die mehrere Enzymestark inhibieren oder induzieren (siehe Abschnitt 4.5). Dies kann Auswirkungen auf die Osilodrostat-

Exposition haben: Als Folge kann ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (wegen der

Möglichkeit einer erhöhten Exposition) oder eine verringerte Wirksamkeit (wegen der Möglichkeiteiner verringerten Exposition) bestehen.

Isturisa kann fetale Schädigungen verursachen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der

Behandlung mit Isturisa der Schwangerschaftsstatus zu bestimmen, und die Patientinnen sind über daspotenzielle Risiko für den Fetus und die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen

Verhütungsmethode während der Behandlung und mindestens eine Woche nach Ende der Behandlungaufzuklären (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Osilodrostat mit anderen Therapien, die bekanntermaßen

Auswirkungen auf das QT-Intervall haben, kann bei Patienten mit bekannten Herzrhythmusstörungenzu einer QT-Verlängerung führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei einem Wechsel von anderen

Arzneimitteln, die bekanntermaßen Auswirkungen auf das QT-Intervall haben, wie etwa Pasireotidoder Ketoconazol, sollte eine Auswaschphase in Betracht gezogen werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Osilodrostat

Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die

Transporter oder ein einzelnes CYP- oder UGT-Enzym hemmen, ist gering (siehe Abschnitt 5.2).

Starke Enzyminhibitoren

Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit

Arzneimitteln, die mehrere Enzyme stark inhibieren, aufgenommen oder beendet wird (siehe

Abschnitt 4.4).

Starke Enzyminduktoren

Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Osilodrostat eine gleichzeitige Therapie mit

Arzneimitteln, die mehrere Enzyme stark induzieren (z. B. Rifampicin), aufgenommen oder beendetwird (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen von Osilodrostat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Da Osilodrostat und sein Hauptmetabolit M34.5 mehrere Enzyme und Transporter inhibieren und/oderinduzieren können, ist generell Vorsicht geboten, wenn Osilodrostat gleichzeitig mit sensitiven

Enzym- oder Transportersubstraten mit engem therapeutischen Index gegeben wird. Verfügbare

Wechselwirkungsdaten sind nachfolgend zusammengefasst (siehe Abschnitt 5.2).

In einer Studie an gesunden Probanden (n=20) erwies sich Osilodrostat nach Gabe einer Einzeldosisvon 50 mg Osilodrostat und einem Mix von Testsubstanzen als ein schwacher Inhibitor von CYP2D6und CYP3A4/5, als ein schwacher bis mäßig starker Inhibitor von CYP2C19 und ein mäßig starker

Inhibitor von CYP1A2.

- CYP2D6 - geometrisches Mittelwertsverhältnis der Fläche unter der Kurve (AUC) von 1,5 für

Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei Gabe zusammen mit Osilodrostat im Vergleich zuralleinigen Gabe.

- CYP3A4 - geometrisches Mittelwertsverhältnis der AUC von 1,5 für Midazolam (CYP3A4-

Substrat) bei Gabe zusammen mit Osilodrostat im Vergleich zur alleinigen Gabe.

- CYP2C19 - geometrisches Mittelwertsverhältnis der AUC von 1,9 für Omeprazol (CYP2C19-

Substrat) bei Gabe zusammen mit Osilodrostat im Vergleich zur alleinigen Gabe. In vitro wurdejedoch ein Signal einer zeitabhängigen Inhibierung beobachtet, daher ist die Auswirkung nachwiederholter Gabe unklar. Vorsicht ist geboten, wenn Osilodrostat gemeinsam mit sensitiven

CYP2C19-Substraten mit enger therapeutischer Breite gegeben wird.

- CYP1A2 - geometrisches Mittelwertsverhältnis der AUC von 2,5 für Coffein (CYP1A2-

Substrat) bei Gabe zusammen mit Osilodrostat im Vergleich zur alleinigen Gabe. In vitro wurdejedoch ein Signal für eine CYP1A2-Induktion beobachtet, daher ist die Auswirkung nachwiederholter Gabe unklar. Vorsicht ist geboten, wenn Osilodrostat gemeinsam mit sensitiven

CYP1A2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Theophyllin oder Tizanidin gegebenwird.

In einer Studie mit gesunden Probandinnen (n=24) hatte Osilodrostat (30 mg zweimal täglich über7 Tage vor der gleichzeitigen Gabe eines oralen Kombinations-Kontrazeptivums, das 0,03 mg

Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel enthielt und für weitere 5 Tage gegeben wurde) keineklinisch relevante Wirkung auf die AUC und die maximale Serumkonzentration (Cmax) von

Ethinylestradiol (mittlere geometrische Verhältnisse: 1,03 beziehungsweise 0,88) und auf die AUC auf

Levonorgestrel (mittleres geometrisches Verhältnis: 1,02). Die Cmax von Levonorgestrel lag leichtaußerhalb des Akzeptanzbereichs für eine Bioäquivalenz (mittleres geometrisches Verhältnis: 0,86;90 %-Konfidenzintervall: 0,737-1,00). Die Effekte einer längeren Induktionsphase und

Wechselwirkungen mit anderen hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht untersucht (siehe auch

Abschnitte 4.4 und 4.6).

In-vitro-Daten

In-vitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 deuten auf ein Potenzial sowohlfür eine Inhibition als auch für eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5, einem

Potenzial für eine zeitabhängige Inhibition (TDI) von CYP2C19 sowie ein inhibitorisches Potenzialauf CYP2E1 und UGT1A1 hin. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Osilodrostat eine Wirkungauf die Exposition sensitiver Substrate dieser Enzyme hat.

In-vitro-Daten zu Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 weisen auf ein inhibitorisches

Potenzial auf OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 und MATE1 hin. Es kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Osilodrostat die Exposition sensitiver Substrate dieser Transporter beeinflussen kann.

Aufgrund von präklinischen Daten besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Osilodrostatwährend der Schwangerschaft den Fetus schädigen kann. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor

Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssenwährend und mindestens eine Woche nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethodeanwenden. Bei Anwendung anderer hormonaler Kontrazeptiva als die orale Kombination von

Ethinylestradiol und Levonorgestrel wird eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung empfohlen(siehe Abschnitt 4.5). Isturisa sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nichtangewendet werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Osilodrostat bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Isturisa während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Osilodrostat/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko fürdas Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlungmit Isturisa und für mindestens eine Woche nach der Behandlung unterbrochen werden.

Es liegen keine Informationen zur Wirkung von Osilodrostat auf die menschliche Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien an Ratten haben Auswirkungen auf den Menstruationszyklus und eineherabgesetzte weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Isturisa hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass Schwindel und Ermüdung auftreten können(siehe Abschnitt 4.8), und anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome keine Fahrzeuge zu führen undkeine Maschinen zu bedienen.

Insgesamt 210 Patienten mit Morbus Cushing wurden in den Phase-III-Zulassungsstudien mit

Osilodrostat behandelt.

Die häufigsten in den Phase-III-Zulassungsstudien (C2301 und C2302) mit Isturisa gemeldetenunerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥ 10 %) waren Nebenniereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4,

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Ermüdung, Ödem,

Erbrechen, Übelkeit, Appetit vermindert, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypotonie, Arthralgie,

Myalgie, Tachykardie und Testosteron im Blut erhöht.

Das Sicherheitsprofil von Isturisa war im Allgemeinen bei allen Arten des Cushing-Syndroms, die inklinischen Studien untersucht wurden, gleich.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder

Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden

Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Bevorzugter Begriff*

Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Nebenniereninsuffizienz

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypokaliämie, Appetit vermindert

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig Synkope

Herzerkrankungen Sehr häufig Tachykardie

Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypotonie

Erkrankungen des Sehr häufig Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö,

Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Ausschlag, Hirsutismus**, Akne**

Unterhautzellgewebes

Erkrankungen des Sehr häufig Myalgie, Arthralgie

Bewegungssystems und des

Bindegewebes

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Fatigue, Ödem

Beschwerden am Häufig Malaise

Verabreichungsort

Untersuchungen Sehr häufig Testosteron im Blut erhöht**,

Kortikotropin im Blut erhöht

Häufig QT-Intervall im EKG verlängert,

Transaminasen erhöht

* Manche Begriffe kennzeichnen einen zusammenfassenden Begriff für zwei oder mehrbevorzugte Begriffe gemäß MedDRA, die als klinisch ähnlich eingestuft wurden. Der Begriff'Nebenniereninsuffizienz“, 'umfasst die Begriffe Glucocorticoid-Mangel“, 'akute

Nebennierenrindeninsuffizienz“, 'Steroidentzugssyndrom“, 'freies Cortisol im Harnerniedrigt“, 'Cortisol erniedrigt“.

** Beobachtung bei Frauen.

Die CYP11B1-Inhibition durch Osilodrostat ist mit einer Akkumulation adrenaler Steroidvorstufenund einer Erhöhung des Testosteronspiegels assoziiert. In einer klinischen Studie zu Osilodrostat stiegder mittlere Testosteronspiegel bei Patientinnen, bei denen dieser zu Studienbeginn im oberen Teil des

Normbereichs lag, auf einen Wert oberhalb der Obergrenze des Normbereichs an. Nach

Unterbrechung der Behandlung gingen die Anstiege zurück. Der Anstieg des Testosteronspiegels warin einer Subgruppe von Patientinnen mit leichten bis mäßig stark ausgeprägten Fällen von Hirsutismusoder Akne verbunden.

Bei manchen der in den klinischen Studien mit Osilodrostat behandelten Patienten mit Cushing-

Syndrom wurden Adrenocorticotropin (ACTH)-Werte beobachtet, die oberhalb des 10-Fachen der

Obergrenze des Normbereichs lagen (siehe Abschnitt 5.1). Diese können mit Cortisolwerten unterhalbder Untergrenze des Normbereichs assoziiert sein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann einen schweren Hypokortisolismus zur Folge haben. Mögliche Anzeichenund Symptome, die auf einen Hypokortisolismus hindeuten, sind Übelkeit, Erbrechen, Fatigue,niedriger Blutdruck, Bauchschmerzen, Appetitverlust, Schwindel und Synkope.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung ist die Behandlung mit Isturisa zu unterbrechen, der

Cortisolspiegel zu überprüfen und bei Bedarf eine Corticosteroid-Ersatztherapie einzuleiten. Bis sichder Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann eine engmaschige Überwachung mit Kontrolle des QT-

Intervalls, des Blutdrucks, des Glukosespiegels sowie des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltserforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anticorticosteroide, ATC-Code: H02CA02

Osilodrostat ist ein Inhibitor der Cortisolsynthese. Es ist ein starker Hemmstoff der 11β-Hydroxylase(CYP11B1), das Enzym, das für den letzten Schritt der Cortisolbiosynthese in der Nebenniereverantwortlich ist.

Die CYP11B1-Inhibition ist mit der Akkumulation von Vorstufen wie 11-Desoxycortisol und einerbeschleunigten Biosynthese von Nebennierenhormonen einschließlich Androgenen assoziiert. Beim

Morbus Cushing stimuliert der Abfall der Cortisolkonzentration im Plasma über den Feedback-

Mechanismus, der die Steroidbiosynthese beschleunigt, zudem die ACTH-Sekretion (siehe

Abschnitt 4.8).

In einer umfassenden QT-Studie (n=86 gesunde Probandinnen und Probanden) zu Osilodrostat betrugder maximale Unterschied in der Dauer des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo bei der Dosis von10 mg 1,73 ms (90 %-KI: 0,15; 3,31) und bei einer supratherapeutischen Dosis von 150 mg 25,38 ms(90 %-KI: 23,53; 27,22). Auf Grundlage einer Interpolation dieser Ergebnisse wird die mittleremaximale Verlängerung bei der empfohlenen Höchstdosis von 30 mg auf +5,3 ms geschätzt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat bei erwachsenen Patienten mit endogenem Cushing-

Syndrom wurden in zwei multizentrischen Phase-III-Studien untersucht (Studie C2301 und C2302).

Studie C2301 ist eine randomisierte Entzugsstudie (randomised withdrawal, RW) und Studie C2302ist eine doppelblinde, randomisierte Studie zu Osilodrostat im Vergleich zu Placebo.

Studie C2301

Die Studie C2301 bestand aus einer 26-wöchigen, offenen, einarmigen Behandlungsphase mit

Osilodrostat, gefolgt von einer 8-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Entzugsphase, in der die

Patienten randomisiert Osilodrostat oder Placebo im Verhältnis 1:1 erhielten, gefolgt von einer14-wöchigen offenen Phase mit Osilodrostat.

Patienten, bei denen weiterhin ein klinischer Nutzen unter Osilodrostat bestand, konnten in einerlangfristigen Verlängerungsphase weiter teilnehmen, bis der letzte Patient Woche 72 erreichte, umweitere Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit zu erheben.

Zu den Einschlusskriterien zählten Morbus Cushing (mit Bestätigung der Hypophyse als Quelle derüberschüssigen Adrenocorticotropin-Produktion) und ein mittleres freies Cortisol im Harn (mUFC,abgeleitet aus drei 24-Stunden-Urinsammlungen) von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des

Normbereichs (upper limit of normal, ULN) zum Zeitpunkt des Screenings.

Insgesamt wurden 137 erwachsene Patienten in die Studie aufgenommen. Das mittlere Alter der

Patienten lag bei 41,2 Jahren, und der Großteil waren Frauen (77 %). Sieben Patienten waren 65 Jahreoder älter. Als Vorbehandlung hatte bei 88% der Patienten eine Hypophysenoperation und bei 75%der Patienten eine medikamentöse Vorbehandlung stattgefunden. Der mUFC-Ausgangsspiegel lag im

Mittel und im Median bei 1.006,0 nmol/24 h (7 x ULN) bzw. 476,4 nmol/24 h (3 x ULN, ULN:138 nmol/24 h). Begleiterkrankungen zu Studienbeginn waren unter anderem Hypertonie (67,9% der

Patienten), Adipositas (29,9%), Diabetes mellitus (21,9%) und Osteoporose (27,7%).

Die Patienten erhielten initial eine Dosis von 2 mg Osilodrostat zweimal täglich, die in Abhängigkeitdes individuellen Ansprechens und der individuellen Verträglichkeit im Laufe der 12-wöchigen

Anfangsphase auftitriert werden konnte. Die Patienten, bei denen in den darauffolgenden 12 Wochenkeine weiteren Dosiserhöhungen stattfanden und bei denen der mUFC-Spiegel ≤ ULN in Woche 24war, erhielten in Woche 26 randomisiert Osilodrostat oder Placebo im Verhältnis 1:1 über 8 Wochen(doppelblinde, randomisierte Entzugsphase). Anschließend folgte für die restliche Studiendauer eineoffene Behandlung mit Osilodrostat. In Woche 26 wurden 71 Patienten im Verhältnis 1:1randomisiert, wobei 36 die Behandlung mit Osilodrostat fortsetzten und 35 auf Placebo umgestelltwurden. Patienten, die in Woche 24 nicht die Kriterien für die Randomisierung erfüllten (n=47),setzten die offene Behandlung mit Osilodrostat fort. Neunzehn Patienten brachen die Studie vor

Woche 26 ab. 113 Patienten schlossen die Studie bis Woche 48 ab, und 106 Patienten wurden in die

Verlängerungsphase aufgenommen. Weitere 8 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 48 und

Woche 72 ab.

Der primäre Endpunkt war der Vergleich der Rate an vollständigem Ansprechen in Woche 34 (am

Ende der 8-wöchigen randomisierten Entzugsphase) zwischen den Patienten, die mit Osilodrostatweiterbehandelt wurden, und denen unter Placebo. Bezüglich des primären Endpunkts war dasvollständige Ansprechen als ein mUFC-Wert ≤ULN in Woche 34 definiert. Patienten, deren Dosiswährend der randomisierten Entzugsphase erhöht wurde oder die die randomisierte Behandlungabbrachen, wurden als Non-Responder eingestuft. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die

Bewertung der Rate des vollständigen Ansprechens in Woche 24. Patienten, deren Dosis zwischen

Woche 12 und 24 erhöht wurde oder für die keine valide mUFC-Beurteilung in Woche 24 vorlag,wurden mit Blick auf den wichtigsten sekundären Endpunkt als Non-Responder eingestuft.

Die Studie C2301 erreichte ihren primären Endpunkt und ihren wichtigsten sekundären Endpunkt(Tabelle 2).

Der mediane mUFC-Spiegel sank in Woche 12 auf 62,5 nmol/24 h (-84,1% gegenüber dem

Ausgangswert, n=125), in Woche 24 auf 75,5 nmol/24 h (-82,3%, n=125), in Woche 48 auf63,3 nmol/24 h (-87,9%, n=108) und in Woche 72 auf 64 nmol/24 h (-86,6%, n=96).

Die mediane Zeit bis zum ersten normalen mUFC-Wert mit der in der Studie verwendeten

Dosissteigerung betrug 41 Tage.

Tabelle 2 Wichtigste Ergebnisse: Phase-III-Studie bei Patienten mit Morbus Cushing(Studie C2301)

Osilodrostat Placebon=36 n=34

Primärer Endpunkt: Anteil der 31 (86,1) 10 (29,4)

Patienten, die am Ende der (70,5; 95,3) (15,1; 47,5)randomisierten Entzugsphase(Woche 34) ein Ansprechen zeigten;n (%) (95 %-KI)

Differenz der Ansprechraten 13,7 (3,7; 53,4)(Odds Ratio): Osilodrostat vs. zweiseitiger p-Wert <0,001

Placebo

Alle Patienten

Sekundäre Endpunkte N=137

Wichtigster sekundärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit mUFC ≤ ULN 72 (52,6%)in Woche 24 und ohne Dosiserhöhung nach Woche 12 (95 %-KI) (43,9; 61,1)

Komplett-Ansprechrate anhand mUFC (mUFC ≤ ULN) in Woche 48 91 (66,4%)(95 %-KI) (57,9; 74,3)

Komplett-Ansprechrate anhand mUFC (mUFC ≤ ULN) in Woche 72 86 (62,8%)(95 %-KI) (54,1; 70,9)mUFC: mittleres freies Cortisol im Harn; ULN: Obergrenze des Normbereichs; KI:

Konfidenzintervall; Ansprechen: mUFC ≤ ULN.

Es wurden Verbesserungen bei kardiovaskulären und metabolischen Parametern beobachtet(Tabelle 3) und 85,6% der Patienten, für die Daten vorlagen, zeigten in Woche 48 eine Verbesserungbei mindestens einem physischen Merkmal des Morbus Cushing. Bei der verlängerten

Nachbeobachtung blieben die Verbesserungen der kardiovaskulären und metabolischen Parameter undkörperlichen Merkmale des Cushing-Syndroms erhalten.

Tabelle 3 Kardiovaskuläre und metabolische Parameter

Studienbeginn Woche 24 Woche 48

Systolischer Blutdruck (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%)

Diastolischer Blutdruck (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%)

Körpergewicht (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%)

Taillenumfang (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%)

HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%)

Die Behandlung mit Osilodrostat führte zudem zu einer Verbesserung der Patienteneinschätzungen.

Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert von mehr als dem minimalen relevanten Unterschied(minimal important difference, MID) wurden bei den Ergebnissen im Cushings-QoL-Fragebogen(Gesamtergebnis, Subskala körperliche Probleme und Subskala psychosoziale Probleme), im EQ-5D-

Utility-Index und im BDI-II (Depression) verzeichnet. Das mittlere Cushings-QoL-Gesamtergebnisverbesserte sich von 42,2 zu Studienbeginn auf 58,2 (+14,0; Veränderung von +52,3% gegenüber dem

Studienbeginn) in Woche 48. Die während der Hauptphase beobachteten Verbesserungen bliebenwährend der Verlängerungsphase erhalten.

Studie C2302

Die Studie C2302 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an 74 erwachsenen Patienten(von denen 73 behandelt wurden) mit Morbus Cushing. Die Studie bestand aus einer Hauptphase mit12 Wochen doppelblinder, placebokontrollierter Behandlung, gefolgt von einer 36-wöchigen offenen

Behandlungsphase mit Osilodrostat. Zu den Einschlusskriterien zählten ein mittleres freies Cortisol im

Harn (mean urinary free cortisol, mUFC), abgeleitet aus drei 24-Stunden-Urinsammlungen) von mehrals dem 1,3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (ULN=138 nmol/24h) zum Zeitpunkt des

Screenings und eine Bestätigung der Hypophyse als Quelle des überschüssigen ACTH.

Das mittlere Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41,2 Jahre, 84 % waren Frauen. Insgesamtwaren 87,7 % der Patienten vor Beginn der Studie operiert worden, und 12,3 % der Patienten hattenvor Studienbeginn eine Strahlentherapie erhalten. In der Anamnese der teilnehmenden Patientenwurden folgende relevante Komorbiditäten angegeben: Bluthochdruck (61,6 %), Adipositas (13,7 %),

Diabetes mellitus (16,4 %) und Osteoporose (26,0 %). Der Medianwert bzw. Der Mittelwert dermUFC-Ausgangswerte lagen bei jeweils 340,3 nmol/24h (2,5 x ULN) bzw. 431,7 nmol/24h(3 x ULN).

Zu Beginn der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 entweder einer

Behandlung mit Osilodrostat (2 mg zweimal täglich) oder Placebo zugeordnet. Die Dosis konnte in3-wöchigen Abständen schrittweise bis auf 20 mg zweimal täglich erhöht werden. Am Ende der12-wöchigen randomisierten Doppelblindphase wurden alle Patienten offen mit Osilodrostatbehandelt. Die Anfangsdosis betrug 2 mg zweimal täglich. Patienten, die während der 12-wöchigendoppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase eine Tagesdosis von < 2 mg zweimaltäglich erhielten, wurden unabhängig von der Behandlung mit ihrer letzten Dosis aus Phase 1weiterbehandelt.

Das primäre Studienziel war der Vergleich des Anteils mit vollständigem Ansprechen am Ende der12-wöchigen placebokontrollierten Phase (mUFC ≤ ULN) zwischen den Patienten, die mit

Osilodrostat behandelt wurden, und denen unter Placebo. Patienten, welche die randomisierte

Behandlung abbrachen oder die Studie während des placebokontrollierten Zeitraums abbrachen,wurden als Non-Responder eingestuft. Das wichtigste sekundäre Ziel war die Bewertung des Anteilsan mit Osilodrostat behandelten Patienten mit vollständigem Ansprechen in beiden Armen kombiniertin Woche 36 (mUFC ≤ ULN). Dosisreduzierungen und vorübergehende Dosisunterbrechungen aus

Sicherheitsgründen schlossen nicht aus, dass Patienten für den wichtigsten sekundären Endpunkt als

Patienten mit vollständigem Ansprechen gezählt wurden.

In Studie C2302 wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten mit vollständigem

Ansprechen am Ende des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums) erreicht.

Tabelle 4 Ergebnisse in Bezug auf den primären Endpunkt - Phase-III-Studie (C2302)

Osilodrostat Placebon=48 n=25

Primärer Endpunkt: 37 (77,1) 2 (8,0)

Komplett-Ansprechrate am Ende der12-wöchigen placebokontrollierten

Phase (95 %-KI*) (62,7, 88,0) (1,0, 26,0)

Differenz der Ansprechraten 43,4 (7,1; 343,2)(Odds Ratio): Osilodrostat vs. zweiseitiger p-Wert <0,0001

Placebo

Alle Patienten

Sekundäre Endpunkte N=73

Wichtigster sekundärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit vollständigem 59/73 (80,8 %)

Ansprechen nach 36 Wochen Behandlung mit Osilodrostat in beiden (69,9; 89,1)

Armen kombiniert (9 5%-KI)mUFC: mittleres freies Cortisol im Harn; ULN: Obergrenze des Normbereichs; KI:

Konfidenzintervall; Ansprechen: mUFC ≤ULN.

Insgesamt ging die mUFC während der Behandlung mit Osilodrostat kontinuierlich zurück. Dermediane mUFC-Spiegel sank bei den mit Osilodrostat behandelten Patienten von 342,2 nmol/24h(2,5 x ULN) bei Studienbeginn auf 49,2 nmol/24h (0,4 x ULN; -83,6 % gegenüber dem Ausgangswert)in Woche 12, während der mediane mUFC-Spiegel der Placebo-Patienten von 297,6 nmol/24h(2,2 x ULN) bei Studienbeginn auf 305,5 nmol/24h (2,2 x ULN; +4,5 % gegenüber dem

Ausgangswert) anstieg.

Die mediane Zeit bis zum ersten normalen mUFC-Spiegel betrug bei der in der Studie verwendeten

Dosiseskalation bei den mit Osilodrostat behandelten Patienten 35 Tage.

Die Behandlung mit Osilodrostat führte zu einer Verbesserung der kardiovaskulären klinischen undmetabolischen Parameter (z. B. Nüchternglukose, systolischer Blutdruck [SBD], diastolischer

Blutdruck [DBP], Gewicht und Taillenumfang) im Zusammenhang mit Cushing-Syndrom. Die

Verbesserung dieser Parameter wurde bereits am Ende des placebokontrollierten Zeitraums(Woche 12) beobachtet und hielt während der offenen Behandlungsphase (Woche 12 bis 48) weiter an.

Während der placebokontrollierten Phase gab es in der Osilodrostat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-

Gruppe eine Tendenz zur Verbesserung der körperlichen Merkmale des Cushing-Syndroms bei mehr

Patienten. Die Ausnahmen betrafen die Bereiche Gesichtsrötung, Striae rubrae und proximale

Muskelatrophie.

Andere Ursachen des Cushing-Syndroms

Die Wirksamkeit von Osilodrostat wurde darüber hinaus bei 9 erwachsenen japanischen Patienten mitanderen Ursachen des Cushing-Syndroms (Nebennierenadenom, ektopisches Kortikotropin-Syndromund ACTH-unabhängige makronoduläre Nebennierenhyperplasie; Studie C1201) untersucht. In

Woche 12 (primärer Endpunkt) wurde bei 6 Patienten (66,7 %) ein vollständiges Ansprechen (mUFC≤ULN) und bei einem weiteren Patienten (11,1 %) ein partielles Ansprechen (mUFC-Reduktion ummindestens 50 %) beobachtet. Die durchschnittliche Dosis in der Studie lag im Median bei 2,6 mg/Tag(Bereich: 1,3-7,5 mg/Tag). Die Behandlungsdauer in dieser Studie lag im Mittel bei 24 Wochen, unddie Langzeitexposition war begrenzt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Osilodrostat eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Behandlung der Nebennierenrindenüberfunktion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Osilodrostat ist eine Verbindung von hoher Löslichkeit und hohem Permeationsvermögen (BCS-

Klasse 1). Es wird schnell resorbiert (tmax ~1 h), und beim Menschen wird von einer nahezuvollständigen oralen Resorption ausgegangen. Der Steady State wird an Tag 2 erreicht.

Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusste die Resorption nicht in klinisch relevantem Maße.

In einer Studie mit gesunden Probanden (n=20) führte die Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg

Osilodrostat zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer mäßigen Reduktion von AUC und Cmaxum 11% bzw. 21%, die mediane tmax verzögerte sich von 1 auf 2,5 Stunden.

Eine klinisch relevante Akkumulation wurde in klinischen Studien nicht beobachtet. Für den

Dosisbereich von 2 bis 30 mg wurde eine Akkumulationsrate von 1,3 geschätzt.

Das mediane scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Osilodrostat beträgt ca. 100 Liter. Die

Proteinbindung von Osilodrostat und seinem Hauptmetaboliten M34.5 ist gering (unter 40%) undkonzentrationsunabhängig. Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Osilodrostat beträgt0,85.

Osilodrostat ist kein Substrat für die OATP1B1- oder OATP1B3-Transportsysteme.

In einer ADME-Studie beim Menschen, in der gesunde Probanden eine Einzeldosis von 50 mg[14C]-Osilodrostat erhielten, wurde der Metabolismus als die wichtigste Form der Clearance von

Osilodrostat eingestuft, da ~80% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden wurden. Die drei

Hauptmetaboliten im Plasma (M34.5, M16.5 und M24.9) machten 51%, 9% bzw. 7 %der Dosis aus.

Sowohl M34.5 als auch M24.9 haben längere Halbwertszeiten als Osilodrostat, sodass bei zweimaltäglicher Anwendung eine gewisse Akkumulation zu erwarten ist. Die mit der Zeit nach der

Anwendung eintretende Abnahme des Anteils von Osilodrostat zur AUC der Radioaktivität korrelierteeng mit einer entsprechenden Zunahme des Anteils von M34.5.

Im Urin wurden dreizehn Metaboliten identifiziert. Die drei Hauptmetaboliten waren M16.5, M22 (ein

M34.5-Glucuronid) und M24.9 mit 17%, 13% bzw. 11% der Dosis. Die Bildung des Hauptmetabolitenim Urin, M16.5 (direktes N-Glucuronid), wurde durch UGT1A4, 2B7 und 2B10 katalysiert. Wenigerals 1% der Dosis wurde als M34.5 (dioxygeniertes Osilodrostat) über den Urin ausgeschieden, jedoch13% der Dosis wurden als M22 (M34.5-Glucuronid) identifiziert. Die Bildung von M34.5 erfolgtenicht CYP-vermittelt.

Mehrere CYP-Enzyme und UDP-Glucuronosyltransferasen tragen zur Metabolisierung von

Osilodrostat bei, wobei kein einzelnes Enzym zu mehr als 25% der Gesamt-Clearance beiträgt. Diewichtigsten an der Metabolisierung von Osilodrostat beteiligten CYP-Enzyme sind CYP3A4, 2B6 und2D6. Der Gesamtbeitrag von CYP lag bei 26%, der Gesamtbeitrag von UGT bei 19%, und die nicht

CYP- und nicht UGT-vermittelte Metabolisierung trug zu ~50% zur Gesamt-Clearance bei. Darüberhinaus zeigte Osilodrostat eine hohe intrinsische Permeabilität, ein niedriges Efflux-Verhältnis undeinen mäßigen Einfluss von Inhibitoren auf das Efflux-Verhältnis in vitro. Dies deutet darauf hin, dassdas Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die

Transporter oder ein einzelnes CYP- oder UGT-Enzym hemmen, gering ist.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die Metaboliten nicht zur pharmakologischen Wirkung von

Osilodrostat beitragen.

Die Eliminationshalbwertszeit von Osilodrostat beträgt ca. 4 Stunden.

In einer ADME-Studie wurde der Großteil (91%) der radioaktiven Osilodrostat-Dosis über den Urinund nur ein geringer Teil über den Stuhl (1,6 %der Dosis) ausgeschieden. Der geringe Anteil der

Dosis, der als unverändertes Osilodrostat über den Urin ausgeschieden wurde (5,2%), deutet daraufhin, dass der Metabolismus beim Menschen die wichtigste Form der Clearance darstellt.

Über den therapeutischen Dosisbereich stieg die Exposition (AUCinf und Cmax) mehr alsdosisproportional an.

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe auch Abschnitt 4.5)

In-vitro-Daten legen nahe, dass weder Osilodrostat noch sein Hauptmetabolit M34.5 die folgenden

Enzyme und Transportsysteme in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen: CYP2A6, CYP2C8,

CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 und MATE2-K. Da die Exposition von

M34.5 nach wiederholter Gabe noch nicht bestimmt wurde, ist die klinische Bedeutung der Ergebnisseder Arzneimittelinteraktionsuntersuchungen in vitro nicht bekannt.

In einer Phase-I-Studie mit 33 Teilnehmern mit unterschiedlicher Leberfunktion, die eine Einzeldosisvon 30 mg Osilodrostat erhielten, war die AUCinf in den Kohorten mit mäßig (Child-Pugh B) undschwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) um das 1,4- bzw. 2,7-Fache erhöht. Die Cmaxwar in den Kohorten mit mäßig und schwer eingeschränkter Leberfunktion um 15 bzw. 20%erniedrigt. Die terminale Halbwertszeit stieg in den Kohorten mit mäßig und schwer eingeschränkter

Leberfunktion auf 9,3 Stunden bzw. 19,5 Stunden an. Eine leicht eingeschränkte Leberfunktion(Child-Pugh A) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition. Auf die Resorptionsrate hattedie Schwere der Leberfunktionsstörung keinen Einfluss.

In einer Phase-I-Studie an 15 Teilnehmern mit unterschiedlicher Nierenfunktion, die eine Einzeldosisvon 30 mg Osilodrostat erhielten, war die systemische Exposition bei Teilnehmern mit starkeingeschränkter Nierenfunktion, terminaler Niereninsuffizienz und normaler Nierenfunktionvergleichbar.

Ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht

Die relative Bioverfügbarkeit war bei asiatischen Patienten ca. 20% höher als bei anderen ethnischen

Gruppen. Das Körpergewicht erwies sich mit Blick auf diesen Unterschied nicht als wesentliche

Einflussgröße.

Alter und Geschlecht hatten bei Erwachsenen keine signifikanten Auswirkungen auf die Osilodrostat-

Exposition. Es nahm nur eine begrenzte Zahl älterer Patienten an klinischen Studien teil (siehe

Abschnitt 4.2).

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführtwurden, waren das Zentralnervensystem, die Leber, die weiblichen Fortpflanzungsorgane und die

Nebenniere die primären Zielorgane. Der NOAEL für Wirkungen auf die Leber, die

Fortpflanzungsorgane und die Nebenniere lag in Langzeitstudien (26 und 39 Wochen), bezogen aufdie AUC, bei mindestens dem 4-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen. Bei Ratten,

Mäusen und Hunden wurden ZNS-Veränderungen (Aggression, Überempfindlichkeit gegenüber

Berührungen und gesteigerte oder verminderte Aktivität) festgestellt. Der NOAEL für die Wirkungenauf das ZNS lag, bezogen auf die Spezies mit der höchsten Sensitivität, bei ca. dem 2-Fachen derfreien Cmax beim Menschen.

Untersuchungen zur Genotoxizität mit in-vitro-Bakteriensystemen sowie in-vitro- und in-vivo-

Säugersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf ein relevantes

Risiko beim Menschen. In Studien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte

Inzidenz hepatozellulärer Adenome/Karzinome (bei Männchen bei niedrigeren Dosen als bei

Weibchen) und neoplastischer Veränderungen follikulärer Schilddrüsenadenome/-karzinome (nur beimännlichen Ratten) beobachtet. Die Ergebnisse sind vermutlich spezifisch für Nager und werden nichtals relevant für den Menschen eingestuft.

Fertilität und Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien an Kaninchen und Ratten zeigten in maternal-toxischen Dosierungen eine

Embryotoxizität, Fetotoxizität (vermehrte Resorptionen und vermindertes fetales Überleben,verringertes fetales Gewicht, äußere Fehlbildungen sowie viszerale und skelettale Anomalien) und

Teratogenität. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung lag der NOAEL beim 10-Fachender humantherapeutischen Exposition (AUC), in einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen

Entwicklung an Ratten beim 8- bis 73-Fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC). In der

Studie zur embryofetalen Entwicklung von Kaninchen lag der maternale und fetale NOAEL beim0,6-Fachen der humantherapeutischen Exposition (AUC).

Die Ergebnisse von Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten entsprachen weitgehend jenen, die in

Studien an adulten Ratten beobachtet wurden. In hohen Dosierungen wurde eine verzögerte sexuelle

Reifung beobachtet, nach einer 6-wöchigen Erholungsphase waren jedoch keine Auswirkungen mehrauf die allgemeine Reproduktionsleistung oder allgemeine Reproduktionsparameter zu verzeichnen.

Es wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum der Röhrenknochen oder das Verhalten beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Mannitol (Ph.Eur.)

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

Talkum1-mg-Tablette

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)5-mg-Tablette

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)10-mg-Tablette

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Alu/Alu-Blisterpackung mit 10 Tabletten.

Packungen mit 60 Tabletten (6 Blisterpackungen mit je 10 Tabletten).

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52 avenue du Général de Gaulle92800 Puteaux

France

Isturisa 1 mg Filmtabletten

EU/1/19/1407/001

Isturisa 5 mg Filmtabletten

EU/1/19/1407/002

Isturisa 10 mg Filmtabletten

EU/1/19/1407/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 9. Januar 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Oktober 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.