ISENTRESS 100mg granule suspensie orală prospect medicament

ISENTRESS 100 mg granule pentru suspensie orală

Fiecare plic conţine raltegravir 100 mg (sub formă de potasiu). După reconstituire, suspensia orală areo concentrație de 10 mg pe ml.

Fiecare plic conţine fructoză până la 0,5 mg, sorbitol până la 1,5 mg şi zahăr până la 4,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Granule pentru suspensie orală.

Pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă, ce poate conține particule de culoare galbenăsau bej până la culoarea bronzului, într-un plic de unică utilizare.

ISENTRESS este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţieicu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 5.1 și pct. 5.2).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4și pct. 5.1).

Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici granulele pentru suspensieorală, nici comprimatele masticabile nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau comprimatulde 600 mg (vezi pct. 5.2). Granulele pentru suspensie orală și comprimatele masticabile nu au foststudiate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani) sau adulţi infectaţi cu HIV.

Nou-născuți, sugari şi copii mici

Dozarea este corelată cu greutatea după naștere așa cum este specificat în Tabelul 1 și Tabelul 2.

Pacienții pot continua tratamentul cu granulele pentru suspensie orală atât timp cât greutatea lor estemai mică de 20 kg.

Pentru pacienții cu greutatea corporală cuprinsă între 11 și 20 kg pot fi utilizate atât granulele pentrususpensie orală, cât și comprimatele masticabile, după cum este specificat în Tabelul 1 (vezi pct. 5.2).

Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru comprimatul masticabil.

Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și lanou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibiledate la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.

Tabel 1

Doza recomandată* de ISENTRESS granule pentru suspensie orală și comprimate masticabile lacopii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și greutate corporală între 3 și 25 kg

Greutate Volum (doză) de suspensie Număr de comprimatecorporală ce urmează a fi administrat masticabile(kg)3 până la mai 2,5 ml (25 mg) de două ori puțin de 4 pe zi4 până la mai 3 ml (30 mg) de două ori pepuțin de 6 zi6 până la mai 4 ml (40 mg) de două ori pepuțin de 8 zi8 până la mai 6 ml (60 mg) de două ori pepuțin de 11 zi11 până la mai 8 ml (80 mg) de două ori pe 3 x 25 mg de două ori pe zipuțin de 14† zi14 până la mai 10 ml (100 mg) de două ori 1 x 100 mg de două ori pe zipuțin de 20† pe zi20 până la mai 1,5 x 100 mg‡ de două ori pepuțin de 25 zi

*Doza recomandată în funcție de greutatea corporală pentru comprimatul masticabil șipentru suspensia orală obținută cu 10 ml de apă se bazează pe aproximativ 6 mg/kg/dozăde două ori pe zi (vezi pct. 5.2).†Pentru greutate corporală cuprinsă între 11 și 20 kg poate fi folosită oricare dintre formelede prezentare.

Notă: Comprimatele masticabile sunt disponibile sub formă de comprimate de 25 mg și de100 mg.‡Comprimatul masticabil de 100 mg poate fi divizat în doze egale de 50 mg.

Cu toate acestea, ruperea comprimatelor trebuie evitată oricând este posibil.

Tabel 2

Doza recomandată de ISENTRESS pentru suspensia orală la nou-născuții născuți la termen(născuți la vârsta de 4 săptămâni [28 zile]*)

Notă: În cazul în care mama a luat ISENTRESS cu 2-24 ore înainte de a naște, prima doză trebuieadministrată sugarului între 24-48 ore după naștere.

Greutate corporală Volum (doză) de suspensie (kg) ce urmează a fi administrat

De la momentul nașterii până la o săptămână - Administrare odată pe zi†2 până la mai puțin de 3 0,4 ml (4 mg) o dată pe zi3 până la mai puțin de 4 0,5 ml (5 mg) o dată pe zi4 până la mai puțin de 5 0,7 ml (7 mg) o dată pe zi1 până la 4 săptămâni - Administrare de două ori pe zi‡2 până la mai puțin de 3 0,8 ml (8 mg) de două ori pe zi3 până la mai puțin de 4 1 ml (10 mg) de două ori pe zi4 până la mai puțin de 5 1,5 ml (15 mg) de două ori pe zi

*Nu sunt disponibile date la nou-născuții prematuri. Administrarea

ISENTRESS nu este recomandată la nou-născuții prematuri.†Recomandările privind dozarea se bazează pe aproximativ 1,5 mg/kg/doză.

‡ Recomandările privind dozarea se bazează pe aproximativ 3 mg/kg/doză.

Doza maximă de suspensie orală este de 100 mg de două ori pe zi.

Fiecare plic destinat unei singure utilizări conține 100 mg de raltegravir care se va amesteca cu 10 mlde apă rezultând o suspensie cu concentrația finală de 10 mg pe ml (vezi pct. 6.6).

Programările consultaţiilor la medic trebuie respectate de către pacient deoarece doza de ISENTRESStrebuie ajustată pe măsură ce copilul creşte.

Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:

ISENTRESS este disponibil şi sub formă de comprimate de 400 mg pentru utilizarea la adulţi,adolescenţi și copii cu greutate corporală de cel puţin 25 kg și care pot sa înghită un comprimat. Pentrupacienții cu greutate corporală de cel puţin 25 kg, dar care nu pot sa înghită un comprimat, trebuie luatîn considerare comprimatul masticabil. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați

RCP-urile pentru comprimatul de 400 mg și pentru comprimatul masticabil.

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 600 mg, recomandat pentru adulți,adolescenți și copii (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), pentru a fi administrat în doza de1200 mg, o dată pe zi (două comprimate de 600 mg) la pacienți netratați anterior sau la pacienți careau prezentat supresie virologică în cadrul unei scheme terapeutice inițiale cu ISENTRESS 400 mg dedouă ori pe zi. Pentru informații suplimentare privind dozarea, consultați RCP-ul comprimatului de600 mg.

Informaţiile privind utilizarea de raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). De aceea,

ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente severe nuau fost stabilite . Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţăhepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

ISENTRESS granule pentru suspensie orală poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Pentru detalii cu privire la prepararea și administrarea suspensiei, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul actual antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi nu s-ademonstrat că împiedică transmiterea HIV la alte persoane prin contaminare cu sânge.

Raltegravirul are o barieră genetică de rezistenţă relativ scăzută. De aceea, oricând este posibil,raltegravirul trebuie administrat cu alte două TAR a ctive pentru a reduce la minimum potenţialul deeşec al răspunsului virusologic şi de dezvoltare a rezistenţei (vezi pct. 5.1).

La pacienţi netrataţi anterior, datele din studii clinice cu privire la utilizarea raltegravirului suntlimitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT)(emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil).

A fost raportată depresia, inclusiv ideație şi comportamente suicidare, mai ales la pacienţii cuantecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente dedepresie sau boală psihică.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţi cu afecţiuni hepaticesubiacente severe. De aceea, raltegravir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepaticăseveră (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită cronică prezintă o frecvenţă crescutăde tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţicorespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice la aceştipacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risccrescut pentru reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri deosteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunereîndelungată la terapie antiretrovirală combinată. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul mediculuiîn cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretroviralecombinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cugermeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic,astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemplerelevante sunt retinită cauzată de cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/saulocalizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii).

Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatităautoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutuluieste mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi magneziu a avut ca rezultatscăderea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir concomitent cuantiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Administrarea raltegravir concomitent cu inductori puternici ai uridin difosfatglucuronoziltransferazelor (UGT) 1A1 (de exemplu rifampicină) trebuie făcută cu precauţie.

Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţiiraltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poatelua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarearaltegravir concomitent cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.5).

Miopatie şi rabdomi oliză

S-au raportat cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avutantecedente de miopatie sau rabdomioliză sau care prezintă orice risc predispozant incluzând utilizareade alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii cutanate severe şi de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi reacţii cutanate letale lapacienţii care utilizează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociatecu aceste reacţii. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. Deasemenea, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi care s-au manifestat prin erupţie cutanatătranzitorie, simptome generale şi, uneori, disfuncţie de organ, incluzând insuficienţă hepatică. Seîntrerupe imediat tratamentul cu raltegravir şi alte medicamente suspectate dacă apar semne sausimptome de reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate (incluzând, dar nelimitându-se la,erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală derău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial,hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazelehepatice şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir saucu alte medicamente suspectate după apariţia erupţiei cutanate tranzitorii severe poate avea ca rezultato reacţie care pune viaţa în pericol.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienţi trataţi anterior cărora li s-au administratscheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienţii cărora li s-au administratraltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Fructoză

Acest medicament conţine până la 0,5 mg fructoză per plic.

Fructoza poate afecta dentiția.

Acest medicament conține până la 4,7 mg zahăr per plic.

Zahărul poate dăuna dinţilor.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie laglucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține până la 1,5 mg sorbitol (E 420) per plic.

Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altormedicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic 'nu conținesodiu”.

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nuinhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă

UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibătransportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir săinfluenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau aleglicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugăriimediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantăinterindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune, raltegravirul nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticiiurmătoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptivehormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir.

În unele studii, administrarea raltegravir în asociere cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă aconcentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea,efectul raltegravirului asupra concentraţiilor plasmatice de darunavir nu pare să fie semnificativ dinpunct de vedere clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Cunoscându-se că raltegravir este metabolizat în principal pe calea UGT1A1, trebuie luate precauţiicând raltegravir se administrează concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplurifampicină). Rifampicina reduce concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactulasupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă curifampicină, se poate lua în considerare o dublare a dozei de raltegravirla adulţi. Nu există date pentrua ghida administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezipct. 4.4). Nu se cunoaşte impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare amedicamentelor, cum sunt fenitoina şi fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai puţin potenţi (deexemplu efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fiutilizaţi împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Administrarea raltegravir în asociere cu medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1(de exemplu atazanavir) poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitori mai puţinputernici ai UGT1A1 (de exemplu indinavir, saquinavir) pot creşte, de asemenea, concentraţiileplasmatice ale raltegravirului, dar într-o mai mică măsură comparativ cu atazanavir. În plus, fumaratulde tenofovir disoproxil poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, cu toate cămecanismul acestui efect nu este cunoscut (vezi Tabelul 3). În studii clinice, o proporţie mare depacienţi a utilizat, în schemele terapeutice de fond optimizate, atazanavir şi/sau fumarat de tenofovirdisoproxil, ambele medicamente determinând creşteri ale concentraţiilor plasmatice de raltegravir.

Profilul de siguranţă observat la pacienţii care au utilizat atazanavir şi/sau fumarat de tenofovirdisoproxil a fost în general similar profilului de siguranţă observat la pacienţii care nu au utilizataceste medicamente. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu antiacide care conţin cationi metalici bivalenţi poate reduceabsorbţia raltegravirului prin chelare, având ca rezultat o scădere a concentraţiilor plasmatice aleraltegravirului. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu şi magneziu în decurs de 6 ore de laadministrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. De aceea,administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu esterecomandată. Administrarea raltegravir în asociere cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu ascăzut concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; cu toate acestea, această interacţiune nu esteconsiderată semnificativă din punct de vedere clinic. De aceea, la administrarea raltegravirconcomitent cu antiacide care conţin carbonat de calciu nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exempluomeprazol şi famotidină) poate creşte rata de absorbţie a raltegravirului şi poate avea ca rezultatcreşterea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului (vezi Tabelul 3). Profilurile de siguranţă însubgrupul de pacienţi din studiile de fază III care luau inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti

H2 au fost comparabile cu ale celor care nu luau aceste antiacide. Prin urmare nu este necesarăajustarea dozei la administrarea în asociere cu inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Tabel 3

Date de interacţiune farmacocinetică

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează (IP)atazanavir/ritonavir raltegravir ASC  41% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12ore  77% dozei de raltegravir.zi) raltegravir Cmax  24%(inhibarea UGT1A1)tipranavir/ritonavir raltegravir ASC  24% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12ore  55% dozei de raltegravir.zi) raltegravir Cmax  18%(inducţia UGT1A1)

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT)efavirenz raltegravir ASC  36% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore  21% dozei de raltegravir.

raltegravir Cmax  36%(inducţia UGT1A1)etravirină raltegravir ASC  10% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12ore  34% dozei de raltegravir sau dezi) raltegravir Cmax  11% etravirină.

(inducţia UGT1A1)etravirină ASC  10%etravirină C12ore  17%etravirină Cmax  4%

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptazăfumarat de tenofovir disoproxil raltegravir ASC  49% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12ore  3% dozei de raltegravir sau dezi) raltegravir Cmax ↑ 64% fumarat de tenofovir disoproxil.

(mecanism de interacţiunenecunoscut)tenofovir ASC  10%tenofovir C24ore  13%tenofovir Cmax ↓ 23%

Inhibitori CCR5maraviroc raltegravir ASC  37% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12ore  28% dozei de raltegravir sau dezi) raltegravir Cmax  33% maraviroc.

(mecanism de interacţiunenecunoscut)maraviroc ASC  14%maraviroc C12ore  10%maraviroc Cmax ↓ 21%

ANTIVIRALE VHC

Inhibitori de protează NS3/4A (IP)boceprevir raltegravir ASC ↑ 4% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore  25% dozei de raltegravir sau deraltegravir Cmax  11% boceprevir.

(mecanism de interacţiunenecunoscut)

ANTIMICROBIENE

Antimicobacterienerifampicină raltegravir ASC  40% Rifampicina reduce(raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore  61% concentraţiile plasmatice aleraltegravir Cmax  38% raltegravir. Dacă administrareaconcomitentă cu rifampicină(inducţia UGT1A1) este inevitabilă, se poate lua înconsiderare dublarea dozei deraltegravir (vezi pct. 4.4).

SEDATIVEmidazolam midazolam ASC  8% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe midazolam Cmax ↑ 3% dozei de raltegravir sau dezi) midazolam.

Aceste rezultate indică faptul căraltegravirul nu este un inductorsau un inhibitor al CYP3A4 şi,astfel, nu este de aşteptat caraltegravirul să afectezefarmacocineticamedicamentelor care suntsubstraturi ale CYP3A4.

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă

ANTIACIDE CATIONI METALICIantiacid hidroxid de aluminiu şi raltegravir ASC  49% Antiacidele care conținmagneziu raltegravir C12 ore  63% aluminiu şi magneziu scad(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir Cmax  44% concentraţiile plasmatice alezi) raltegravirului. Administrarea2 ore înainte de raltegravir raltegravir în asociere curaltegravir ASC  51% antiacide care conțin aluminiuraltegravir C  56% şi/sau magneziu nu este12 oreraltegravir C  51% recomandată.max2 ore după raltegravirraltegravir ASC  30%raltegravir C12 ore  57%raltegravir Cmax  24%6 ore înainte de raltegravirraltegravir ASC  13%raltegravir C12 ore  50%raltegravir Cmax  10%6 ore după raltegravirraltegravir ASC  11%raltegravir C12 ore  49%raltegravir Cmax  10%(chelarea cationilor metalici)antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC  55% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12 ore  32% dozei de raltegravir.zi) raltegravir Cmax  52%(chelarea cationilor metalici)

Alți CATIONI METALICI

Săruri de fier Se așteaptă: Administrarea concomitentă araltegravir ASC  sărurilor de fier este de așteptatsă scadă concentraţiile(chelarea cationilor metalici) plasmatice ale raltegravirului;administrarea sărurilor de fierla cel puțin două ore de laadministrarea raltegravir poatesă limiteze acest efect.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 ŞI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONIomeprazol raltegravir ASC ↑ 37% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12 ore ↑ 24% dozei de raltegravir.zi) raltegravir Cmax ↑ 51%(solubilitate crescută)famotidină raltegravir ASC ↑ 44% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe raltegravir C12 ore ↑ 6% dozei de raltegravir.zi) raltegravir Cmax ↑ 60%(solubilitate crescută)

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este cunoscut) administrarea concomitentă

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol Etinilestradiol ASC  2% Nu este necesară ajustarea

Norelgestromin Etinilestradiol Cmax ↑ 6% dozei de raltegravir sau de(raltegravir 400 mg de două ori pe Norelgestromin ASC ↑ 14% contraceptive hormonale (pezi) Norelgestromin Cmax ↑ 29% bază de estrogen şi/sauprogesteron).

ANALGEZICE OPIOIDEmetadonă metadonă ASC ↔ Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe metadonă Cmax ↔ dozei de raltegravir sau dezi) metadonă.

Nu există date privind utilizarea raltegravirului sub formă de granule pentru suspensie orală la femeilegravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mgadministrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospectiveobținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidenţiat efectetoxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administratde două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între300 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxicefeto/neo-natale.

Granulele pentru suspensie orală cu raltegravir trebuie utilizate în timpul sarcinii doar dacă beneficiulpreconizat justifică riscul potențial asupra fătului. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat dinneatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Mediciisunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentrutratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV lanou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică lagravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilăapariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datelefarmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir înlapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evitatransmiterea HIV.

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată laom.

La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinândraltegravir. Ameţeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosiutilaje (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cuscheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratațianterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratațianterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat detenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi pct. 5.1.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greaţa şi dureriabdominale. Reacţiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imunăși erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir caurmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării dupăpunerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (înmonoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piațăsunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţăsunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi< 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cualte TAR)

Infecţii şi infestări Mai puţin herpes genital, foliculită, gastroenterită, herpesfrecvente simplex, infecţii cu virus herpetic, herpes zoster,gripă, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscumcontagiosum, rinofaringită, infecţii ale tractuluirespirator superior

Tumori benigne, maligne şi Mai puţin papilom cutanatnespecificate (incluzând frecventechisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi Mai puţin anemie, anemie feriprivă, durere la nivelullimfatice frecvente ganglionilor limfatici, limfoadenopatie,neutropenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Mai puţin sindrom de reactivare imună, hipersensibilitate laimunitar frecvente medicament, hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de Frecvente scăderea apetitului alimentar

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cualte TAR)nutriţie Mai puţin caşexie, diabet zaharat, dislipidemie,frecvente hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie,hiperfagie, creşterea apetitului alimentar,polidipsie, tulburări ale ţesutului adipos

Tulburări psihice Frecvente vise neobişnuite, insomnie, coşmaruri,comportament neobişnuit, depresie

Mai puţin tulburări mentale, tentativă de suicid, anxietate,frecvente stare confuzională, stare depresivă, depresiemajoră, insomnie mediană, dispoziţie alterată, atacde panică, tulburări de somn, ideaţie suicidară,comportament suicidar (mai ales la pacienţi cuboală psihică pre-existentă în antecedente)

Tulburări ale sistemului Frecvente ameţeli, cefalee, hiperactivitate psihomotorienervos

Mai puţin amnezie, sindrom de tunel carpian, tulburărifrecvente cognitive, tulburări de atenţie, ameţeală posturală,disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie,tulburări de memorie, migrenă, neuropatieperiferică, parestezie, somnolenţă, cefalee detensiune, tremor, somn de slabă calitate

Tulburări oculare Mai puţin tulburări de vederefrecvente

Tulburări acustice şi Frecvente vertijvestibulare

Mai puţin tinitusfrecvente

Tulburări cardiace Mai puţin palpitaţii, bradicardie sinusală, extrasistolefrecvente ventriculare

Tulburări vasculare Mai puţin bufeuri, hipertensiune arterialăfrecvente

Tulburări respiratorii, Mai puţin disfonie, epistaxis, congestie nazalătoracice şi mediastinale frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente distensie abdominală, dureri abdominale, diaree,flatulenţă, greaţă, vărsături, dispepsie

Mai puţin gastrită, disconfort abdominal, durere în etajulfrecvente abdominal superior, sensibilitate abdominală,disconfort anorectal, constipaţie, xerostomie,disconfort epigastric, duodenită erozivă, eructaţie,boală de reflux gastroesofagian, gingivită, glosită,odinofagie, pancreatită acută, ulcer peptic,hemoragie rectală

Tulburări hepatobiliare Mai puţin hepatită, steatoză hepatică, hepatită alcoolică,frecvente insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorie

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cualte TAR)ţesutului subcutanat Mai puţin acnee, alopecie, dermatită acneiformă, tegumentfrecvente uscat, eritem, emaciere facială, hiperhidroză,lipoatrofie, lipodistrofie dobândită, lipohipertrofie,transpiraţii nocturne, prurigo, prurit, pruritgeneralizat, erupţie cutanată tranzitorie maculară,erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară,erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, leziunicutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens

Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cueozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Mai puţin artralgie, artrită, dureri de spate, durere în flanc,musculo-scheletice şi ale frecvente dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri laţesutului conjunctiv nivelul gâtului, osteopenie, dureri în extremităţi,tendinită, rabdomioliză

Tulburări renale şi ale Mai puţin insuficienţă renală, nefrită, nefrolitază, nicturie,căilor urinare frecvente chist renal, insuficienţă renală, nefritătubulointerstiţială

Tulburări ale aparatului Mai puţin disfuncţie erectilă, ginecomastie, simptomegenital şi sânului frecvente asociate menopauzei

Tulburări generale şi la Frecvente astenie, fatigabilitate, pirexienivelul locului deadministrare Mai puţin disconfort toracic, frisoane, edem facial, acumularefrecvente de ţesut adipos, nervozitate, stare de rău general,formaţiune submandibulară, edem periferic, durere

Investigaţii diagnostice Frecvente valori crescute ale alanin aminotransferazei,limfocite atipice, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute aletrigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei,valori crescute ale amilazei pancreatice sanguine

Mai puţin scăderea numărului absolut de neutrofile, valorifrecvente crescute ale fosfatazei alcaline, valori scăzute alealbuminei sanguine, valori crescute ale amilazeisanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine,creşterea colesterolemiei, valori crescute alecreatininei sanguine, creşterea valorilor glicemiei,valori crescute ale azotului ureic sanguin, valoricrescute ale creatinfosfochinazei, creştereavalorilor glicemiei în condiţii de repaus alimentar,glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cudensitate mare, creşterea raportului normalizatinternaţional,valori crescute ale lipoproteinelor cudensitate mică, scăderea numărului de trombocite,hematurie, creşterea circumferinţei taliei, creştereponderală, scăderea numărului de leucocite

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin supradozaj accidentalcomplicaţii legate de frecventeprocedurile utilizate

La pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravirîmpreună cu alte medicamente antiretrovirale, au fost raportate neoplazii. Tipurile şi ratele neoplaziilorspecifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltăriineoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul lacare s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilorcreatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie lapacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice riscpredispozant, inclusiv administrarea altor medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni(vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi,boală cauzată de HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretroviralăcombinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretroviralecombinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cugermeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala

Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este maivariabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezipct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpesgenital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită,hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fostmai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cucele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie,considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţesimilare. Ratele ajustate la expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR), iar pentru erupţia cutanată tranzitorie avândlegătură cu medicamentul administrat au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanatetranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare pînă la moderate ca severitate şi nu au avut carezultat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi concomitent infectaţi cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectațiconcomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B șicu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotrivavirusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cuvirus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fostinfectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi ratele de abatere de la valoareanormală ale ASAT şi ALAT au fost ceva mai mari în subgrupul infectat concomitent cu virushepatitic B şi/sau virus hepatitic C pentru ambele grupe de tratament.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare,reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă devalorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitenttrataţi cu raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir. La240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare,reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă devalorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitenttrataţi cu raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir.

Raltegravir a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârstacuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066(vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicamentpână la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitatepsihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanatătranzitorie alergică gravă de gradul 2 legată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator datorate medicamentului, degradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsăîntre 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul

IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicamentpână la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 legată de medicamentcare a dus la întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV-1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitateaveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16)nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni din viață, și la26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacțiiadverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare degradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevențieitransmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) șidouă creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fostconsiderate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor suportive standard, cum suntîndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice(inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului suportiv.

Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă desare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului

Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimăcodificată HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sauintegrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nupoate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedicăpropagarea infecţiei virale.

Raltegravir la concentraţii de 31  20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării

HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umaneinfectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibatreplicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni,infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipurinon-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-untest pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV,reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI50 cuprinse între 5 şi12 nM.

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat unnivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelulintegrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (deexemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scadsensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară asensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclusîncărcătura virală iniţială mai mică şi utilizarea unui alt medicament antiretroviral activ. Mutațiile caredetermină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor altransferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai marela raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decâtla raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una saumai multe mutații rezistente la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă dinpunct de vedere clinic la dolutegravir.

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice,randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoale018 şi 019), la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu HIV-1 şi pe analiza datelor dinsăptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ(STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV-1.

La pacienţii adulţi trataţi anterior

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb,controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mgde două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu tratament de fond optimizat (OBT), la pacienţiinfectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicamentdin fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare,

OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precumşi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), ca şi caracteristicile iniţiale au fostcomparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-aadministrat placebo. Pacienţii fuseseră trataţi anterior cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale,pentru o perioadă mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-uri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 4 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şisăptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii trataţi cu dozarecomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabel 4

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Parametrul 400 mg de OBT 400 mg de OBTdouă ori pe zi (N = 237) două ori pe zi (N = 237)+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462)

Procent ARN-HIV < 400 copii/ml (IÎ 95%) Toţi pacienţii† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100000 copii/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Număr celule CD4 ≤ 50 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)celule/mm3 > 200 celule/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 şi mai mult 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ 95%) Toţi pacienţii † 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100000 copii/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Număr celule CD4 ≤ 50 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)celule/mm3 > 200 celule/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39)

BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Parametrul 400 mg de OBT 400 mg de OBTdouă ori pe zi (N = 237) două ori pe zi (N = 237)+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462) 2 şi mai mult 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

Variaţia medie a numărului de celule

CD4 (IÎ 95%), celule/mm3 Toţi pacienţii ‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100000 copii/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Număr celule CD4 ≤ 50 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)celule/mm3 > 200 celule/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 13 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 şi mai mult 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Suntraportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsuluivirusologic modificările faţă de valorile iniţiale.

§ Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat(OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizareaenfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În modsimilar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui medicamentactiv în OBT.

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratamentincomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% din pacienţi în săptămâna 16, la62,1% în săptămâna 48 şi la 57% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral întresăptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi

OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir

Studiile SWITCHMRK 1 & 2 (Protocol 032 & 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-aadministrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeuticăstabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi i-au randomizat 1:1 pentru a continualopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocuilopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Nu au fostexcluşi pacienţii cu antecedente de eşec a răspunsului virusologic şi nu a fost limitat numărul detratamente antiretrovirale anterioare.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşitsă demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, însăptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4%din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administratlopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). A se vedea pct. 4.4 cu privire la necesitatea de aadministra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

La pacienţii adulţi netrataţi anterior

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ) a evaluatsiguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cuefavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovirdisoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml.

Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi> 50000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabileîntre grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administratefavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care au obţinut valori ale

ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administratraltegravir şi de 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintretratamente (raltegravir - efavirenz) a fost de 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind căraltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintretratamente (raltegravir - efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3)

Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată deraltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabel 5

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

Studiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni

ISENTRESS Efavirenz ISENTRESS Efavirenz

Parametrul 400 mg de 600 mg la ora 400 mg de 600 mg la oradouă ori pe zi de culcare două ori pe zi de culcare(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ95%) Toţi pacienţii† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100000 copii/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Număr celule CD4 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)≤ 50 celule/mm3 > 50 şi 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69)≤ 200 celule/mm3 > 200 celule/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Subtip viral clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Non-clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Variaţia medie a numărului de celule

CD4 (IÎ95%), celule/mm3 Toţi pacienţii‡ 189 (174, 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)204) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 196 (174, 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364)219) ≤ 100000 copii/ml 180 (160, 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)200) Număr celule CD4 170 (122, 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)≤ 50 celule/mm3 218) > 50 şi 193 (169, 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)≤ 200 celule/mm3 217) > 200 celule/mm3 190 (168, 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)212) Subtip viral clade B 187 (170, 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333)204) Non-clade B 189 (153, 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)225)† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Suntraportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsuluivirusologic modificările faţă de valorile iniţiale.

Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.

Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.

IMPAACT P1066 este un studiu de fază I/II deschis multicentric efectuat pentru a evalua profilulfarmacocinetic, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea raltegravir la copii infectaţi cu HIV. În aceststudiu au fost înrolaţi 126 copii şi adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani.

Pacienţii au fost stratificaţi după vârstă, înrolând mai întâi adolescenţi şi apoi succesiv copii mai mici.

Pacienţilor li s-a administrat fie comprimatul de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani), fiecomprimatul masticabil (celor cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puțin de 12 ani). Raltegravir a fostadministrat împreună cu un tratament de fond optimizat.

Etapa iniţială de stabilire a dozei a inclus evaluare farmacocinetică intensivă. Selecţia dozei a fostbazată pe obţinerea unei expuneri plasmatice la raltegravir şi concentraţii minime similare celorobservate la adulţi şi pe siguranţa acceptabilă pe termen scurt. După selecţia dozei, au fost înrolaţipacienţi suplimentari pentru a evalua siguranţa pe termen lung, tolerabilitatea şi eficacitatea. La96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066 (vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani)

Populaţia tratată cu doza finală

Parametrul N=96

Vârstă (ani), mediana [interval] 13 [2 - 18]

Sex masculin 49%

Caucaziană 34%

Neagră 59%

Caracteristici iniţiale

ARN HIV-1 plasmatic (log10 copii/ml), medie [interval] 4,3 [2,7 - 6]

Număr celule CD4 (celule/mm3), mediana [interval] 481 [0 - 2361]

Procent CD4, mediana [interval] 23,3% [0 - 44]

ARN HIV-1 > 100000 copii/ml 8%

Categoria HIV B sau C conform CDC 59%

Înainte de TAR în funcţie de clasă

INNRT 78%

IP 83%

Săptămâna 24 Săptămâna 48

Răspuns

Obţinerea scăderii ≥ 1 log10 ARN HIV faţă de valoareainiţială sau < 400 copii/ml 72% 79%

Obţinerea ARN HIV < 50 copii/ml 54% 57%

Creşterea numărului mediu de celule CD4 (%) faţă de 119 celule/mm3 156 celule/mm3valoarea iniţială (3,8%) (4,6%)

Sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani

În studiul IMPAACT P1066 au fost de asemenea înrolați sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani infectaţi cu HIV, care au primit anterior tratament antiretroviral fieprofilactic pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapieantiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formăde granule pentru suspensie orală indiferent de orarul meselor, în asociere cu un tratament de fondoptimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi din pacienți.

Tabel 7

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066(vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani)

Parametrul N=26

Vârstă (săptămâni), mediana [interval] 28 [4 - 100]

Sex masculin 65%

Caucaziană 8%

Neagră 85%

Caracteristici iniţiale

ARN HIV-1 plasmatic (log10 copii/ml), medie [interval] 5,7 [3,1 - 7]

Număr celule CD4 (celule/mm3), mediana [interval] 1400 [131 - 3648]

Procent CD4, mediana [interval] 18,6% [3,3 - 39,3]

ARN HIV-1 > 100000 copii/ml 69%

Categoria HIV B sau C conform CDC 23%

Înainte de TAR în funcţie de clasă

INNRT 73%

INRT 46%

IP 19%

Săptămâna 24 Săptămâna 48

Răspuns

Obţinerea scăderii ≥ 1 log10 ARN HIV faţă de valoareainiţială sau < 400 copii/ml 91% 85%

Obţinerea ARN HIV < 50 copii/ml 43% 53%

Creşterea numărului mediu de celule CD4 (%) faţă de 500 celule/mm3 492 celule/mm3valoarea iniţială (7,5%) (7,8%)

Eşec al răspunsului virusologic Săptămâna 24 Săptămâna 48

Pacienți non- respondenți 0 0

Pacienți care prezinta efect de rebound 0 4

Număr de pacienți cu genotip disponibil* 0 2

*Un pacient a prezentat o mutație la poziția 155.

Raltegravirul este rapid absorbit, cu un tmax de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, aşa cum s-ademonstrat la voluntari sănătoşi cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir, încondiţii de repaus alimentar. ASC şi Cmax pentru raltegravir cresc proporţional cu doza la dozecuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C12 ore a raltegravirului creşte proporţional cu doza la doze cuprinseîntre 100 mg şi 800 mg şi ceva mai puţin decât proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi1600 mg. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită la pacienţi.

În administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid,aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi Cmax şisunt dovezi de acumulare uşoară în C12 ore. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută araltegravirului.

raltegravir se poate administra cu sau fără alimente. În studiile pivot de siguranţă şi eficacitate,raltegravirul a fost administrat la pacienţii HIV-pozitivi indiferent de ingestia de alimente.

Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conţinut lipidic moderat nu a afectat

ASC pentru raltegravir într-o măsură importantă din punct de vedere clinic, creşterea fiind de 13%comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. C12 ore a raltegravirului a fost cu 66% maimare, iar Cmax a fost cu 5% mai mare după o masă cu conţinut lipidic moderat comparativ cuadministrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea raltegravirului după o masă bogată înlipide a crescut ASC şi Cmax de aproximativ 2 ori şi a crescut C12 ore de 4,1 ori. Administrarearaltegravirului după o masă cu conţinut lipidic scăzut a scăzut ASC şi Cmax cu 46% şi respectiv 52%;

C12 ore a fost în esenţă nemodificată. Alimentele par să crească variabilitatea parametrilorfarmacocinetici comparativ cu condiţia de repaus alimentar.

Global, a fost observată o variabilitate importantă privind farmacocinetica raltegravirului. În ceea cepriveşte valorile C12 ore observate în BENCHMRK 1 şi 2, coeficientul de variaţie (CV - coeficientul devariaţie) pentru variabilitatea interindividuală = 212%, iar coeficientul de variaţie pentru variabilitateaintraindividuală = 122%. Sursele de variabilitate pot include diferenţe privind administrarea înasociere cu alimente şi medicamente.

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie deaproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolan, raltegravirul a traversat rapid placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-oproporţie semnificativă.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg dedouă ori pe zi, raltegravirul a fost rapid detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18),concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (interval 1 până la 53,5%) din concentraţiaplasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidiana fost 3% (interval 1 până la 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţiimediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir în plasmă.

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază mai scurtă a timpului de înjumătăţire (1 oră) corespunzând pentru cea mai mare parte a ASC. Dupăadministrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fostexcretată în fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul,majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşacum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şiraltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compuscirculant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul deradioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care auutilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT)cADN-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarearaltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism alclearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

La compararea a 30 subiecţi cu genotip *28/*28 cu 27 subiecţi cu genotip sălbatic raportul mediugeometric (IÎ 90%) al ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09), iar raportul mediu geometric al C12 ore a fost 1,91(1,43, 2,55). Nu se consideră necesară ajustarea dozei la subiecţii cu o activitate redusă a UGT1A1datorată polimorfismului genetic.

Pe baza unui studiu comparativ al formulărilor efectuat la adulţi voluntari sănătoşi, comprimatulmasticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare comparativ cucomprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată îngrăsimi a determinat în medie scăderea ASC cu 6%, scăderea Cmax cu 62% şi creşterea C12ore cu 188%comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabilcu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravir în mod semnificativ clinic şicomprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de alimente. Efectul alimentelor asupragranulelor pentru suspensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 8 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabilşi granulele pentru suspensia orală, în fucție de greutatea corporală.

Tabel 8

Parametri farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1066 după administrareadozelor menţionate la pct. 4.2

Medie geometrică Medie geometrică

Greutate (%CV†) (%CV†)corporală Formulare Doză N* ASC0-12ore (μM●h) C12ore (nM)

Comprimat≥25 kg filmat 400 mg de două ori pe zi 18 14,1 (121%) 233 (157%)

Doză bazată pe greutateacorporală, a se vedea

Comprimat tabelele de dozaj pentru≥25 kg masticabil comprimatul masticabil 9 22,1 (36%) 113 (80%)

Doză bazată pe greutateacorporală, a se vedea11 până la mai Comprimat tabelele de dozaj pentrupuțin de 25 kg masticabil comprimatul masticabil 13 18,6 (68%) 82 (123%)

Doză bazată pe greutatea3 până la mai corporală, a se vedeapuțin de 20 kg Suspensie orală dozele din Tabelul 1 19 24,5 (43%) 113 (69%)

*Numărul de pacienţi cu rezultate farmacocinetice (FC) intensive la doza finală recomandată.†Coeficient geometric de variație.

Nou-născuții expuși la virusul HIV-1

IMPAACT P1110 este un studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța și farmacocineticaraltegravir granule pentru suspensie (GPS) cu schemă standard de îngrijire PMTCT la nou-născuțiexpuși la virusul HIV-1, născuți la termen. Nou-născuților din Cohorta 1 (N=16; 10 expuși și6 neexpuși la raltegravir în uter) li s-au administrat 2 doze unice de raltegravir GPS (în decurs de48 ore de la naștere și la 7 - 10 zile după naștere; nou-născuților din Cohorta 2 (N=26; toți neexpuși laraltegravir în uter) li s-au administrat doze zilnice de raltegravir GPS timp de 6 săptămâni: 1,5 mg/kg odată pe zi în primele 48 ore de la naștere pe parcursul Săptămânii 1; 3 mg/kg de două ori pezi - săptămânile 2 până la 4; și 6 mg/kg de două ori pe zi - săptămânile 5 și 6.

Tabelul 9 prezintă parametrii farmacocinetici pentru nou-născuții din Cohorta 2 la naștere și la2 săptămâni de viață. In vivo, eliminarea raltegravir la om se face în principal prin glucuronoconjugaremediată de UGT1A1. Activitatea catalitică a UGT1A1 este neglijabilă la naștere și începe să sedezvolte după naștere. Pentru doza recomandată pentru nou-născuții cu vârsta mai mică de4 săptămâni se ia în considerare creșterea rapidă a activității UGT1A1 și clearance-ul medicamentuluide la naștere până la vârsta de 4 săptămâni.

Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1110 pentrustabilirea dozarelor în funcție de vârstă și greutate corporală pentru granulele pentru suspensie

Media geometrică Media geometrică

Vârsta (ore/zile) la testarea (%CV†) (% CV†)farmacocinetică (PK) Doză (Vezi Tabelul 2) N* ASC (mg*oră/l) Cminimă (ng/ml)

Naștere - 48 ore 1,5 mg/kg o dată pe zi 25 38,2 (38,4%)‡ 947,9 (64,2%)‡15 până la 18 zile 3 mg/kg de două ori pe zi 23 14,3 (43,3%)§ 558 (83,7%)§

*Numărul de pacienți cu rezultate farmacocinetice (FC) intensive la doza finală recomandată.†Coeficient geometric de variație.‡ASC0-24ore (N = 24); C24ore§ASC0-12ore; C12ore

Nu s-a înregistrat niciun efect al vârstei important din punct de vedere clinic asupra parametrilorfarmacocinetici ai raltegravirului la subiecți sănătoși și la pacienți cu infecție produsă de virusul

HIV-1, în intervalul de vârstă studiat (19 la 84 ani, cu puţini indivizi cu vârsta peste 65 ani).

Sexul, rasa şi indicele de masă corporală (IMC)

Nu s-au înregistrat diferenţe de farmacocinetică semnificative clinic datorate sexului, rasei sauindicelui de masă corporală (IMC) la adulţi.

Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat este o cale minoră de eliminare. La adulţi, nu s-auînregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă renală severă şisubiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil,trebuie evitată administrarea înaintea unei şedinţe de dializă.

Raltegravirul este eliminat în principal prin glucuronoconjugare la nivel hepatic. La adulţi, nu s-auînregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă hepaticămoderată şi subiecţii sănătoşi. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei hepatice severe asuprafarmacocineticii raltegravirului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Studii non-clinice toxicologice, incluzând studii convenţionale farmacologice privind evaluareasiguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării şi toxicitateajuvenilă, au fost efectuate cu raltegravir la şoarece, şobolan, câine şi iepure. Efectele expunerii la dozesuficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

În testele in vitro de mutagenitate microbiană (Ames), în analizele in vitro prin eluţie alcalină pentruruperea ADN-ului şi studiile in vitro şi in vivo pentru aberaţii cromozomiale nu au existat dovezi demutagenitate sau genotoxicitate.

Un studiu de carcinogenitate efectuat cu raltegravir la şoarece nu a evidenţiat niciun potenţialcarcinogen. La cele mai mari valori ale dozei administrate, 400 mg/kg şi zi la femele şi 250 mg/kg şizi la masculi, expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de400 mg de două ori pe zi. La şobolan, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase)nazale/rinofaringiene la doze de 300 şi 600 mg/kg şi zi la femele şi la doze de 300 mg/kg şi zi lamasculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale şi/sau aspirării medicamentului prinmucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţieicronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă o relevanţă limitată pentru utilizarea clinicăurmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect

Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg dedouă ori pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenităţii şiclastogenităţii au fost negative.

Raltegravirul nu a fost teratogen în studiile efectuate la şobolani şi iepuri, privind toxicitatea asupradezvoltării. O uşoară creştere a incidenţei coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal dedezvoltare, a fost observată la fetușii de şobolan din femele expuse la raltegravir, la doze deaproximativ 4,4 ori mai mari decât expunerea la om pentru doza de 400 mg de două ori pe zi, pe baza

ASC0-24 ore. Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării în cazul nivelurilor de expunere de 3,4 orimai mari decât expunerea la om pentru doza de 400 mg de două ori pe zi, pe baza ASC0-24 ore.

Descoperiri similare nu au fost observate la iepuri.

- Hidroxipropil celuloză

- Sucraloză

- Manitol (E 421)

- Glicirizinat de monoamoniu

- Sorbitol (E 420)

- Fructoză

- Aromă de banană

- Zahăr

- Crospovidonă tip A

- Stearat de magneziu

- Hipromeloză 2910/6cP

- Macrogol/PEG 400

- Etilceluloză 20 cP

- Hidroxid de amoniu

- Trigliceride cu lanţ mediu

- Acid oleic

- Celuloză microcristalină

- Croscarmeloză sodică

Nu este cazul.

3 ani pentru plicul sigilat.

După reconstituire: 30 de minute atunci când este păstrat la temperaturi de sau sub 30 °C.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajuloriginal pentru a fi protejat de umiditate.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Plicuri PET/Al/PEJDL

O cutie conține 60 de plicuri, două seringi dozatoare de 1 ml, două seringi dozatoare de 3 ml, douăseringi dozatoare de 10 ml pentru administrare orală și 2 măsuri dozatoare pentru amestecare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Fiecare plic de unică utilizare conține 100 mg raltegravir care se va amesteca cu 10 ml de apărezultând o suspensie cu concentrația finală de 10 mg pe ml.

După administrarea volumului necesar, suspensia de medicament rămasă în măsura dozatoare pentruamestecare nu trebuie reutilizată, ci trebuie aruncată.

Părinții și/sau furnizorii de servicii medicale trebuie instruiți să citească broșura cu instrucțiunile deutilizare înainte de a prepara și de a administra ISENTRESS granule pentru suspensie orală la paciențiicopii și adolescenți.

Doza trebuie administrată oral în 30 de minute de la amestecare.

Detalii complete despre modul de preparare și administrare a suspensiei, se pot găsi în broșura cuinstrucțiuni de utilizare, care este inclusă în cutie.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/07/436/005

Data primei autorizări: 20 decembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 14 mai 2014.

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.