IQIRVO 80mg comprimate filmate prospect medicament

Iqirvo 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține elafibranor 80 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimatele filmate sunt rotunde, portocalii, cu un diametru de aproximativ 8 mm, având marcat pe o parte 'ELA 80”.

Iqirvo este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primare (CBP) în combinație cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulții cu un răspuns inadecvat la UDCA sau ca monoterapie la pacienţii care nu pot tolera UDCA.

Doza recomandată este de 80 mg o dată pe zi.

Dacă se omite o doză de elafibranor, pacientul nu trebuie să ia doza omisă ci, în schimb, să ia doza următoare la următorul moment de timp programat. Pacientul nu trebuie să ia o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta mai mare de 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Nu există o utilizare relevantă a elafibranorului la copii și adolescenți (sub 18 ani) în indicația de CBP.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B).

Siguranța și eficacitatea elafibranorului la pacienții cu CBP cu insuficiență hepatică severă nu au fost stabilite. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 5.2).

Pentru administrare orală.

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

* Sarcină cunoscută sau suspectată şi femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate creșteri ale testelor biochimice hepatice, inclusiv ale transaminazelor și ale nivelului de bilirubină, la participanții care au primit elafibranor.

Evaluarea clinică și de laborator a funcției hepatice trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu elafibranor și ulterior, în conformitate cu managementul de rutină al pacientului.

Dacă se observă creșteri ale testelor biochimice hepatice și/sau disfuncție hepatică, se recomandă investigarea promptă a cauzei și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu elafibranor.

Creșterea creatinfosfokinazei în sânge și leziuni musculare

Au fost raportate creșteri ale creatinfosfokinazei (CPK) în sânge la participanții care au primit elafibranor (vezi pct. 4.8). CPK trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu elafibranor și ulterior, în conformitate cu managementul de rutină al pacientului. Măsurătorile periodice ale CPK pot fi luate în considerare la pacienții care încep tratamentul cu elafibranor, în special la cei care iau concomitent inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Dacă se observă creșteri ale CPK sau semne și simptome inexplicabile de leziuni musculare, se recomandă investigarea promptă a cauzei și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu elafibranor (vezi pct. 4.8).

Pe baza datelor din studiile pe animale, se suspectează că elafibranor cauzează malformații congenitale și reduce supraviețuirea fetală atunci când este administrat la o femeie însărcinată (vezi pct. 4.6). Prin urmare, elafibranor este contraindicat femeilor cu sarcină cunoscută sau suspectată și femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.3). Femeile cu potenţial fertil trebuie să fie informate despre acest lucru.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Pe baza studiilor in vitro și in vivo, nu se așteaptă nicio interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic prin administrarea concomitentă a elafibranorului cu alte medicamente (vezi pct. 5.2).

Nu sunt disponibile date la om privind efectul elafibranorului asupra fertilității. Studiile pe animale nu indică efecte directe sau indirecte asupra fertilității sau capacității de reproducere (vezi pct 5.3).

Femei cu potențial fertil/contracepție

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul și până la cel puțin 3 săptămâni după ultima doză de elafibranor. Prezența sarcinii la pacientele cu potențial fertil trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cu elafibranor (vezi pct. 4.4).

Există o cantitate limitată de date privind utilizarea elafibranorului la femeile gravide.

Studiile cu elafibranor efectuate pe animale gestante au arătat toxicitate pentru reproducere (pierderi fetale, malformații, nașteri de pui morți și/sau decese perinatale) la o expunere relevantă din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3).

Elafibranor este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă o pacientă rămâne gravidă, tratamentul cu elafibranor trebuie întrerupt.

Nu se cunoaște dacă elafibranor sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Nu există informații privind excreția elafibranorului sau a metaboliților săi în laptele animalelor, dar au fost observate efecte adverse la descendenți atunci când elafibranor a fost administrat la șobolani femele în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3) și lactației la o expunere relevantă din punct de vedere clinic.

Nu poate fi exclus un risc pentru copilul care este alăptat.

Elafibranor nu trebuie utilizat în timpul alăptării și timp de cel puțin 3 săptămâni după ultima doză de elafibranor.

Elafibranor nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse la medicament asociate cu tratamentul cu elafibranor (n = 108), care au apărut la mai mult de 10 % dintre participanți și cu o incidență mai mare decât în grupul placebo (n = 53; diferență > 1 %) au fost durerile abdominale (11,1 % față de 5,7 %), diareea (11,1 % față de 9,4 %), greața (11,1 % față de 5,7 %) și vărsăturile (11,1 % față de 1,9 %). Acestea nu au fost grave, au fost ușoare până la moderate, au apărut la începutul tratamentului și au avut tendința de a dispărea în câteva zile sau câteva săptămâni, fără nicio modificare a dozei sau măsuri de susținere.

Cea mai frecventă reacție adversă medicamentoasă care a dus la întreruperea tratamentului a fost creșterea CPK în sânge (3,7 %).

În cadrul clasei de organe și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecv ente Mai puțin frecvente

Tulburări ale sistemului Cefalee nervos

Tulburări gastrointestinale Durere abdominalăa Constipație

Tulburări hepatobiliare Colelitiază

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată țesutului subcutanat pruriginoasă

Tulburări musculo-scheletice Mialgie și ale țesutului conjunctiv

Investigații diagnostice Creșterea CPK în Creșterea creatininei sânge în sânge a include dureri în partea superioară a abdomenului și în partea inferioară a abdomenului

În studiul pivot de fază 3 ELATIVE, 9 (8,3 %) participanți din grupul cu elafibranor și 6 (11,3 %) participanți din grupul cu placebo au prezentat cefalee. Cu toate acestea, în primele 10 zile de tratament în cadrul studiului, mai mulți participanți din grupul cu elafibranor au prezentat cefalee în comparație cu grupul cu placebo (3,7 % față de 0 %, respectiv).

Creșterea CPK în sânge

În studiul pivot de fază 3 ELATIVE, 4 (3,7 %) participanți din grupul cu elafibranor și niciun participant din grupul cu placebo au avut o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a CPK în sânge, ceea ce a dus la întreruperea tratamentului. La 2 dintre cei 4 participanți, CPK a fost > 5 x limita superioară a normalului (LSN). Toate reacțiile nu au fost grave, ci au avut o intensitate ușoară până la moderată.

Doi dintre participanți au prezentat, de asemenea, un simptom asociat de mialgie. La momentul inițial, valorile medii ale CPK au fost similare între grupurile de tratament și au fost în limitele normale; valorile în săptămâna 52 au rămas în limitele normale în ambele grupuri. Modificarea mediei (deviația standard) față de momentul inițial în săptămâna 52 a fost de 6,2 (38,1) U/l în grupul cu elafibranor și de 12,3 (67,0) U/l în grupul cu placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.*

În caz de suspiciune de supradozaj, pacienții trebuie observați cu atenție și trebuie inițiat un tratament simptomatic adecvat și îngrijiri de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: Tratament biliar și hepatic, Alte medicamente pentru tratament biliar, codul

ATC: A05AX06

Elafibranor și principalul său metabolit activ, GFT1007, sunt agoniști duali ai receptorului activat al proliferării peroxizomale (PPAR)α/δ.

Se consideră că PPAR α/δ sunt regulatori cheie ai homeostaziei acidului biliar (AB), ai inflamației și ai fibrozei.

Activarea PPARα și PPARδ scade toxicitatea biliară și îmbunătățește colestaza prin modularea sintezei acizilor biliari, a detoxifierii și a transportatorilor AB.

Activarea PPARα și PPARδ are, de asemenea, efecte antiinflamatorii prin acționarea pe diferite căi.

În cadrul studiului pivot de fază 3 ELATIVE, tratamentul cu elafibranor a dus la o reducere marcantă a fosfatazei alcaline (ALP) de la momentul inițial încă de la 4 săptămâni, care a fost menținută până în săptămâna 52. În concordanță cu răspunsul biochimic observat, în cadrul tratamentului cu elafibranor, au fost observate reduceri mai mari ale biomarkerilor de sinteză a AB, inclusiv precursorul AB 7 alfa-hidroxi-4-colesten-3-one (C4) și factorul de creștere a fibroblastelor-19 (FGF-19), un regulator al sintezei AB.

Analiza amănunțită a intervalului QT (TQT) a exclus orice efect de prelungire al elafibranorului asupra intervalului QT/QT corectat (QTc) la doze repetate de până la 300 mg timp de 14 zile.

În studiile clinice, nu au fost observate modificări semnificative din punct de vedere clinic ale semnelor vitale sau ale electrocardiogramei (EKG) (inclusiv intervalul QTc) la participanții tratați cu elafibranor.

Eficacitatea elafibranorului a fost evaluată în cadrul studiului GFT505B-319-1 (ELATIVE), un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb (DO), controlat cu placebo la 161 de adulți cu CBP cu răspuns inadecvat sau intoleranță la UDCA. Participanții au fost randomizați într-un raport de 2:1 stratificat pe baza a doi factori (ALP > 3 x LSN sau Bilirubină Totală (BT) > LSN și scorul Worst Itch Numetic

Rating Scale (WI-NRS) [Scala de evaluare numerică a celei mai rele mâncărimi posibile] în CBP ≥ 4) pentru a primi elafibranor 80 mg sau placebo o dată pe zi timp de cel puțin 52 de săptămâni. Atunci când a fost cazul, participanții și-au continuat doza de UDCA de dinaintea studiului pe toată durata studiului.

Participanții au fost incluși în studiu dacă ALP a fost ≥ 1,67 x LSN și bilirubina totală (BT) a fost ≤ 2 x LSN. Participanții au fost excluși în caz de ciroză decompensată sau alte cauze de boală hepatică.

În general, vârsta medie a fost de 57,1 ani, iar greutatea medie a fost de 70,8 kg. Populația studiată a fost predominant de sex feminin (96 %) și de culoare albă (91 %). Concentrația medie de ALP la momentul inițial a fost de 321,9 U/l, 39 % dintre participanți au avut o concentrație inițială de

ALP > 3 x LSN, iar 35 % dintre participanți au avut o boală avansată la momentul inițial, definită ca rigiditate hepatică > 10 kPa și/sau fibroză 'în punte” sau ciroză la examenul histologic.

Durata mediană a expunerii a fost de 63,07 și 61,00 săptămâni în grupurile cu elafibranor și, respectiv, cu placebo.

Concentrația medie de BT la momentul inițial a fost de 9,6 µmol/l și 96 % dintre participanți au avut o concentrație inițială de BT mai mică sau egală cu LSN. Valoarea medie a rigidității hepatice la momentul inițial măsurată prin elastografie tranzitorie a fost de 10,1 kPa. Scorul mediu WNRS în CBP la momentul inițial a fost egal cu 3,3 și 41 % au avut prurit moderat până la sever la momentul inițial (scorul WNRS în CBP ≥ 4); pentru cei cu prurit moderat până la sever, scorul mediu WNRS în CBP a fost de 6,2 pentru participanții din grupul cu elafibranor 80 mg și 6,3 pentru participanții din grupul cu placebo. Majoritatea participanților (95 %) au primit tratament în combinație cu UDCA sau ca monoterapie la 5 % dintre participanții care nu au putut tolera UDCA.

Criteriul principal de evaluare a fost răspunsul colestazei în săptămâna 52, definit ca fiind criteriul de evaluare compozit: ALP < 1,67 x LSN și BT ≤ LSN și scăderea ALP ≥ 15 %. Criteriile secundare cheie de evaluare au fost normalizarea ALP în săptămâna 52 și modificarea pruritului de la momentul inițial până în săptămâna 52 și până în săptămâna 24, pe baza scorului WNRS în CBP la participanții cu prurit moderat până la sever la momentul inițial.

Tabelul 1 prezintă criteriul principal de evaluare compozit a răspunsului colestazei și criteriul secundar cheie de evaluare a normalizării ALP.

Tabelul 1. Procentul de participanți adulți cu CBP care au atins criteriul principal compozit de evaluare a eficacității răspunsului colestazei și criteriul secundar cheie de evaluare a eficacității normalizării ALP în săptămâna 52

Analiza Elafibranor Placebo Diferența Raportul Valoare P populației 80 mg (n=53) de cotelor [4] (n=108) tratament (IÎ 95 %) (IÎ 95 %) [4] [3]

Criteriul principal compozit de evaluare: răspunsul colestazei [1] 37,6

ITT 51 % 4 % 47 % (32, 57) (7,6, < 0,0001 302,2)

Primul criteriu secundar cheie de evaluare: normalizarea ALP [2]

Infinit

ITT 15 % 0 15 % (6, 23) (2,8, 0,0019 infinit)

ITT: intenția de tratament [1] Răspunsul colestazei este definit ca ALP < 1,67 x LSN și BT ≤ LSN și scăderea ALP față de momentul inițial ≥ 15 % în săptămâna 52. Participanții care au întrerupt prematur tratamentul de studiu (eveniment intercurent 1) sau au utilizat un tratament de salvare pentru CBP (eveniment intercurent 2) înainte de evaluarea din săptămâna 52 au fost considerați ca fără răspuns la tratament. În cazul în care au lipsit datele în săptămâna 52 pentru participanții fără un eveniment intercurent, a fost luată în considerare cea mai apropiată evaluare care nu a lipsit din perioada de tratament DO. [2] Normalizarea ALP în săptămâna 52 definită ca proporție de participanți cu ALP ≤ 1,0 × LSN. Abordarea interpretării evenimentelor intercurente sau a datelor lipsă este aceeași ca și în cazul criteriului principal de evaluare.

[3] Diferențele de rată de răspuns între grupurile de tratament și IÎ 95 % au fost calculate folosind metoda

Newcombe stratificată în funcție de straturile de randomizare pentru răspunsul colestazei și nestratificată pentru normalizarea ALP. [4] Raporturile cotelor de răspuns și valorile P pentru compararea tratamentelor au fost obținute aplicând testul exact Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificat în funcție de straturile de randomizare.

O scădere semnificativă a ALP față de momentul inițial a fost observată încă din săptămâna 4 și a fost menținută pe parcursul a 52 de săptămâni de tratament în grupul cu elafibranor comparativ cu placebo (Figura 1).

Figura 1. Modificarea mediei (media Least Squares (LS) cu IÎ 95 %) ALP în timp față de momentul inițial - set de analiză ITT

Criteriul principal de evaluare a răspunsului colestazei la participanții cu ALP ≤ 3 x LSN sau

BT < LSN a fost atins la 71 % dintre participanții cu elafibranor față de 6 % dintre participanții cu placebo, comparativ cu cei cu ALP > 3 x LSN sau BT > LSN, unde răspunsul colestazei a fost atins la 21 % dintre participanții cu elafibranor față de 0 % cu placebo.

Dintre cei 54 de participanți cu boală în stadiu avansat, 16/35 (46 %) participanți cu elafibranor față de 0/19 (0 %) participanți cu placebo au atins criteriul principal de evaluare a răspunsului colestazei. Din cauza numărului limitat de participanți cu boală în stadiu avansat, aceste rezultate trebuie interpretate cu prudență.

La participanții cu prurit moderat până la sever la momentul inițial, o scădere semnificativă a mediei scorului WNRS în CBP până în săptămâna 52 și săptămâna 24 a fost observată la participanții randomizați cu elafibranor comparativ cu placebo, dar aceasta nu a atins o diferență statistic semnificativă (Tabelul 2).

Tabelul 2. Modificarea pruritului de la momentul inițial până în săptămâna 52 și săptămâna 24, măsurat prin WI-NRS în CBP la persoanele cu prurit moderat până la sever la momentul inițial Elafibranor 80 mg Placebo Diferența de tratament (n=44) (n=22)

Al doilea criteriu secundar cheie de evaluare: modificarea până în săptămâna 52 [1]

Media celor mai mici pătrate (IÎ 95 %) -1,9 (-2,6; -1,3) -1,1 (-2,1; -0,2) -0,8 (-2,0; 0,4)

Al treilea criteriu secundar cheie de evaluare: modificarea până în săptămâna 24 [1]

Media celor mai mici pătrate (IÎ 95 %) -1,6 (-2,2; -1,0) -1,3 (-2,2; -0,3) -0,3 (-1,5; 0,8) [1] Analiza a utilizat modelul mixt pentru măsurătorile repetate (MMRM) cu tratament, perioada de 4 săptămâni și interacțiunea tratament cu perioada de 4 săptămâni ca factori ficși și ajustarea pentru momentul inițial al WNRS în CBP și factorul de stratificare ALP > 3 x LSN sau BT > LSN. Se utilizează o structură de corelație nestructurată.

Efectul tratamentului până în săptămâna 52 este media modificărilor scorului NRS față de momentul inițial pentru cele treisprezece perioade de 4 săptămâni. Efectul tratamentului până în săptămâna 52 și săptămâna 24 reprezintă media efectelor tratamentului asupra modificărilor scorului NRS față de momentul inițial în primele treisprezece perioade de 4 săptămâni și, respectiv, primele șase perioade de 4 săptămâni. Evaluările scorurilor WNRS în CBP după ce participanții au întrerupt prematur tratamentul de studiu sau au luat un tratament de salvare pentru prurit au fost considerate ca fiind lipsă.

Tratamentul cu elafibranor a fost asociat cu o ameliorare a pruritului, așa cum a fost demonstrat de o reducere a scorurilor totale PBC-40 Itch și 5-D Itch, comparativ cu placebo în săptămâna 52 (Tabelul 3).

Tabelul 3. Modificarea pruritului de la momentul inițial până în săptămâna 52 în scorurile totale

PBC-40 Itch și 5-D Itch la persoanele cu prurit moderat până la sever la momentul inițial Elafibranor 80 mg Placebo Diferența de (n=44) (n=22) tratament

Scorul total PBC-40 Itch: modificare în săptămâna 52 [1]

Media celor mai mici -2,5 (-3,4; -1,6) -0,1 (-1,6; 1,3) -2,3 (-4,0; -0,7) pătrate (IÎ 95 %)

Scorul total 5-D Itch: modificare în săptămâna 52 [1]

Media celor mai mici -4,2 (-5,6; -2,9) -1,2 (-3,3; 0,9) -3,0 (-5,5; -0,5) pătrate (IÎ 95 %) [1] Analiza utilizează modelul mixt pentru măsurătorile repetate (MMRM) cu tratament, vizitele (până în săptămâna 52) și interacțiunea dintre tratament și vizită ca factor fix și ajustarea pentru scorul la momentul inițial și factorul de stratificare ALP > 3 x LSN sau BT > LSN.

Elafibranor a demonstrat un efect favorabil asupra parametrilor lipidici. Reducerea medie a colesterolului-lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL-C) și a trigliceridelor (TG) a fost mai mare la participanții tratați cu elafibranor comparativ cu placebo în săptămâna 52. Diferența medie a LS față de placebo în ceea ce privește VLDL-C a fost de -0,1 mmol/l [(IÎ 95 %: -0,2, -0,1); p < 0,001] și pentru

TG a fost de -0,3 mmol/l [(IÎ 95 %: -0,4, -0,1)]; p < 0,001]. Colesterolul-lipoproteine cu densitate mare (HDL-C) a rămas stabil în timpul tratamentului cu elafibranor.

Agenția Europeană pentru Medicamente a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu

Iqirvo în toate subgrupele de copii și adolescenți în colangita biliară primară (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a primit 'aprobare condiționată'. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui cel puțin o dată pe an informațiile noi privind acest medicament și acest prospect va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Expunerea plasmatică la Elafibranor (ASC) crește proporțional de la 50 la 360 mg (de 0,6 până la 4,5 ori doza recomandată). Starea de echilibru este atinsă în ziua 14 după administrarea unei singure doze zilnice. S-a constatat că farmacocinetica (FC) elafibranorului și a principalului său metabolit activ

GFT1007 este independentă de timp după administrarea repetată timp de 16 zile. Expunerea la

Elafibranor și la metabolitul său activ la participanții cu CBP este prezentată în tabelul 4.

Tabelul 4. Expunerile la Elafibranor și GFT1007 la participanții cu CBP în starea de echilibru după 80 mg o dată pe zi Cmax,ss (ng/ml) ASC0-24 (ng * h/ml) Rata de acumulare

Elafibranor 802 3758 2,9

GFT1007 2058 11985 1,3

În urma administrării repetate pe cale orală la participanții cu CBP, nivelurile plasmatice maxime mediane ale elafibranor și GFT1007 la doze de 80 mg apar în decurs de 1,25 ore.

Atunci când a fost administrat cu o masă bogată în grăsimi și calorii, a fost observată o întârziere de 30 de minute în Tmax pentru elafibranor și o întârziere de 1 oră pentru GFT1007 în condiții de alimentație comparativ cu cele de repaus alimentar. Expunerea plasmatică (ASC) a elafibranorului a scăzut cu 15 %, iar ASC plasmatică a GFT1007 nu a fost afectată. Având în vedere nivelurile plasmatice circulante mai ridicate ale metabolitului farmacologic activ GFT1007 în comparație cu elafibranor, s-a considerat că aportul alimentar are un impact clinic limitat pe baza expunerii globale a metabolitului părinte și a metabolitului activ.

Legătura cu proteinele plasmatice atât a elafibranorului cât și a GFT1007 este de aproximativ 99,7 % (în principal cu albumina serică). Volumul mediu aparent de distribuție (Vd/F) al elafibranorului la om este de 4731 l, după administrarea unei singure doze de elafibranor de 80 mg în condiții de repaus alimentar.

In vitro, elafibranor este metabolizat de 15-cetoprostaglandină 13-Δ reductază (PTGR1). In vitro, nici elafibranor, nici GFT1007 nu prezintă o metabolizare majoră de către principalele izoforme ale citocromului P450 (CYP) și ale uridin difosfat (UDP)-glucuronosiltransferazei (UGT).

În urma administrării orale de elafibranor radiomarcat cu 14C, acesta a fost rapid hidrolizat în metabolitul activ GFT1007. Au fost identificați doi metaboliți majori în plasmă, GFT1007 (metabolit activ) și conjugații de glucuronidă (metaboliți inactivi).

După administrarea unei doze unice de 80 mg în condiții de repaus alimentar, timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este de 68,2 ore pentru elafibranor și de 15,4 ore pentru metabolitul

GFT1007. Clearance-ul total aparent mediu al elafibranor (CL/F) a fost de 50,0 l/h după o singură doză de 80 mg în condiții de repaus alimentar.

În urma administrării unei doze orale unice de 120 mg de elafibranor radiomarcat cu 14C la participanți sănătoși, aproximativ 77,1 % din doză a fost recuperată în fecale, în principal sub formă de elafibranor (56,7 % din doza administrată) și metabolitul său activ GFT1007 (6,08 % din doza administrată).

Aproximativ 19,3 % au fost recuperate în urină, în principal sub formă de conjugați de glucuronidă.

Nu a existat nicio dovadă că vârsta (de la 18 la 80 de ani), sexul, rasa, indicele de masă corporală (IMC) și starea funcțională a rinichilor au avut un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra FC elafibranorului și a GFT1007.

Expunerea totală la medicament a metabolitului părinte și a metabolitului activ nu a fost semnificativ diferită între participanții cu funcție hepatică normală și participanții cu insuficiență hepatică (Child-

Pugh A, B și C). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-

Pugh A) sau moderată (Child-Pugh B). Cu toate acestea, fracția nelegată de elafibranor și GFT1007 a crescut de aproximativ 3 ori la participanții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C). Nu se recomandă utilizarea de elafibranor la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C).

Pe baza studiilor in vitro, s-a demonstrat că enzimele CYP și UGT nu joacă un rol major în metabolismul elafibranorului. Se așteaptă ca interacțiunile medicament-medicament (IMM) să fie minime cu medicamentele care modifică semnificativ activitatea CYP sau UGT.

Warfarină (substrat CYP2C9):

Administrarea concomitentă de elafibranor cu warfarină nu a determinat nicio creștere a expunerii (ASC,

Cmax) la warfarină și nicio diferență în raportul internațional normalizat (INR) comparativ cu warfarină în monoterapie.

Simvastatină (CYP3A, proteina de rezistență la cancerul de sân [BCRP], substraturile polipeptidelor de transport al anionilor organici 1B1 [OATP1B1] și OATP1B3) și atorvastatină (CYP3A, substraturile polipeptidelor de transport al anionilor organici 1B1 [OATP1B1] și OATP1B3):

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de elafibranor cu simvastatină sau atorvastatină nu a determinat o creștere a expunerii (ASC, Cmax) la simvastatină sau la metabolitul său β-hidroxiacid sau la atorvastatină.

Sitagliptină (inhibitor al dipeptidil peptidazei IV [DPP-IV]):

Nu au fost observate efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra nivelurilor sanguine de GLP-1 la administrarea concomitentă a 100 mg de elafibranor ca autor de IMM o dată pe zi, timp de 15 zile, cu o singură doză orală de 100 mg de sitagliptină în timpul unui test cu alimente.

Inhibarea și inducerea citocromului P450 (CYP):

Elafibranor și GFT1007 nu au fost considerați inhibitori ai principalilor CYP. Nu s-a observat nicio inhibiție CYP dependentă de timp.

Elafibranor și GFT1007 nu au determinat inducerea CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4.

Inhibarea UGT:

Pe baza datelor in vitro, nu se așteaptă ca elafibranor și GFT1007 să inhibe principalele UGT la concentrații semnificative din punct de vedere clinic.

Sisteme de transportori:

Elafibranor a fost un inhibitor al OATP1B3 și BCRP. Pe baza studiilor in vivo cu simvastatină și atorvastatină, nu se preconizează consecințe clinice în urma inhibării OATP1B3 și BCRP.

Datele nonclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicității după doze repetate, genotoxicității și potențialului carcinogen.

Elafibranor a prezentat dovezi de toxicitate pentru dezvoltare atât la șobolan, cât și la iepure.

În studiul pre- și post natal la șobolan, expuneri materne la elafibranor de 2 ori mai mari decât expunerea

ASC la doza maximă recomandată pentru om (DMRO) au condus la scăderea supraviețuirii puilor, întârziere în dezvoltare sau tromboză.

La iepuroaicele gestante, la o expunere maternă de 3 ori mai mare decât expunerea ASC la DMRO elafibranor a cauzat o toxicitate maternă marcantă, o letalitate embrionară crescută, o greutate fetală redusă și o incidență scăzută a malformațiilor fetale.

Celuloză microcristalină

Povidonă

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul

Alcool polivinilic parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacon de 40 ml din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu capac cu filet de polipropilenă cu siguranță pentru copii.

Fiecare flacon conține 30 de comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris, Franţa

EU/1/24/1855/001

Data primei autorizări: 19 Septembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.