IQIRVO 80mg filmtabletten merkblatt medikamente

Iqirvo 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Elafibranor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Die Tabletten sind rund, orange, haben einen Durchmesser von ca. 8 mm und tragen auf einer Seite die

Prägung 'Ela 80“.

Iqirvo ist indiziert für die Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) in Kombination mit

Ursodeoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die nicht ausreichend auf UDCA ansprechen, oder als

Monotherapie bei Patienten, die UDCA nicht vertragen.

Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 80 mg.

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis von Elafibranor vergessen wurde, sollte der Patient die vergessene Dosis nichteinnehmen und stattdessen die nächste Dosis zum nächsten vorgesehenen Zeitpunkt einnehmen. Der

Patient sollte keine doppelte Dosis einnehmen, um die vergessene Dosis nachzuholen.

Bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet PBC keinen relevanten Nutzen von Elafibranor bei Kindern und

Jugendlichen (unterhalb von 18 Jahren).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elafibranor wurde bei PBC-Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Zum Einnehmen.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Bekannte oder vermutete Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine

Verhütungsmittel anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Ereignisse im Zusammenhang mit der Leber

Bei Studienteilnehmern, die Elafibranor erhielten, wurde ein Anstieg von Leberwerten, einschließlich

Transaminasen und Bilirubin, berichtet.

Eine Beurteilung der Leberfunktion, sowohl klinisch als auch laborchemisch, sollte vor Beginn der

Behandlung mit Elafibranor und danach entsprechend der routinemäßigen Behandlung der Patientenerfolgen.

Werden Erhöhungen der Leberwerte und/oder Leberfunktionsstörungen beobachtet, wird einesofortige Untersuchung der Ursache empfohlen und eine Unterbrechung der Elafibranor-Behandlungsollte in Betracht gezogen werden.

Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut und Muskelverletzungen

Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CPK) im Blut wurden bei Studienteilnehmern, die Elafibranorerhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die CPK sollte vor Beginn der Behandlung mit Elafibranorund danach im Rahmen der routinemäßigen Behandlung der Patienten bestimmt werden. Regelmäßige

CPK-Messungen können vor Behandlungsbeginn in Betracht gezogen werden, insbesondere bei

Patienten, die gleichzeitig HMG-CoA-Reduktasehemmer einnehmen. Wenn ein Anstieg der CPK oderunerklärliche Anzeichen und Symptome einer Muskelschädigung beobachtet werden, wird einesofortige Untersuchung der Ursache empfohlen und eine Unterbrechung der Behandlung mit

Elafibranor sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryo-fötale Toxizität

Basierend auf Daten aus Tierversuchen besteht der Verdacht, dass Elafibranor bei Behandlung einerschwangeren Frau kongenitale Missbildungen und eine reduzierte fötale Überlebensrate verursacht(siehe Abschnitt 4.6). Daher ist Elafibranor bei Frauen mit bekannter oder vermuteter

Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden,kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollen darüber informiert werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Auf der Grundlage von in vitro- und in vivo-Studien ist bei gleichzeitiger Einnahme von Elafibranormit anderen Arzneimitteln keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten (siehe

Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Humandaten über die Auswirkungen von Elafibranor auf die Fertilität vor.

Tierexperimentelle Studien lassen keine direkten oder indirekten Auswirkungen auf die Fertilität oderdie Fortpflanzungsfähigkeit erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosisvon Elafibranor eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Bei Patientinnen im gebärfähigen

Alter soll vor Beginn der Behandlung mit Elafibranor überprüft werden, ob eine Schwangerschaftvorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Elafibranor bei Schwangeren vor.

Studien mit Elafibranor an trächtigen Tieren haben eine Reproduktionstoxizität (Verlust des Föten,

Missbildungen, Totgeburten und/oder perinatale Todesfälle) bei klinisch relevanter Exposition gezeigt(siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Elafibranor ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls eine Patientinschwanger wird, muss die Behandlung mit Elafibranor abgebrochen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Elafibranor oder dessen Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Es gibt keine Informationen darüber, ob Elafibranor/ Metabolite beim Tier in die Milch ausgeschiedenwerden. Bei weiblichen Ratten wurden jedoch schädliche Auswirkungen auf die Nachkommenbeobachtet, wenn Elafibranor in klinisch relevanter Exposition während der Trächtigkeit (siehe

Abschnitt 5.3) und der Laktation gegeben wurde.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Elafibranor soll nicht während der Stillzeit angewendet werden, und bis mindestens 3 Wochen nachder letzten Dosis von Elafibranor soll nicht gestillt werden.

Elafibranor hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit

Elafibranor (n = 108), die bei mehr als 10 % der Studienteilnehmer und mit einer höheren Inzidenz alsin der Placebogruppe (n = 53; Unterschied >1 %) auftraten, waren Bauchschmerzen (11,1 % vs.5,7 %), Durchfall (11,1 % vs. 9,4 %), Übelkeit (11,1 % vs. 5,7 %) und Erbrechen (11,1 % vs. 1,9 %).

Es handelte sich um nicht schwerwiegende, leichte bis moderate Nebenwirkungen, die zu Beginn der

Behandlung auftraten und in der Regel innerhalb weniger Tage bis Wochen ohne Dosisänderung oderunterstützende Maßnahmen abklangen.

Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war ein erhöhter CPK-Wert im

Blut (3,7 %).

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen entsprechend der Häufigkeit aufgelistet:sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Erkrankungen des Abdominalschmerza Obstipation

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe

Übelkeit

Leber- und Cholelithiasis

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Juckenderdes Unterhautgewebes Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Untersuchungen Kreatinphosphokinase Kreatinin in Blutim Blut erhöht erhöhta einschließlich Schmerzen im Ober- und im Unterbauch

In der pivotalen Phase-3-Studie ELATIVE traten bei 9 (8,3 %) Teilnehmern in der Elafibranor-Gruppeund 6 (11,3 %) Teilnehmern in der Placebo-Gruppe Kopfschmerzen auf. Innerhalb der ersten 10 Tageder Studienbehandlung traten jedoch in der Elafibranor-Gruppe mehr Kopfschmerzen auf als in der

Placebo-Gruppe (3,7 % im Vergleich zu 0 %).

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

In der pivotalen Phase-3-Studie ELATIVE kam es bei 4 (3,7 %) Teilnehmern in der Elafibranor-

Gruppe und bei keinem Teilnehmer in der Placebo-Gruppe zu einem klinisch signifikanten CPK-

Anstieg im Blut, der zum Absetzen des Medikaments führte. Bei 2 der 4 Teilnehmer lag der CPK-

Wert über dem 5-Fachen des oberen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN). Alle Ereignisse warennicht schwerwiegend und von leichter bis mittlerer Ausprägung. Bei zwei der Teilnehmer tratenaußerdem Myalgien als Begleiterscheinung auf. Bei Baseline waren die mittleren CPK-Wertezwischen den Behandlungsgruppen ähnlich und lagen im Normbereich; auch in Woche 52 lagen die

Werte in beiden Gruppen im Normbereich. Die mittlere Veränderung (Standardabweichung)gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 betrug 6,2 (38,1) U/l in der Elafibranor-Gruppe und12,3 (67,0) U/l in der Placebo-Gruppe.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollten die Patienten sorgfältig beobachtet werden, und eineentsprechende symptomatische Behandlung und unterstützende Maßnahmen sollten eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie; Andere Mittel zur Gallentherapie

ATC-Code: A05AX06

Elafibranor und sein aktiver Hauptmetabolit GFT1007 sind duale Peroxisom-Proliferator-aktivierte

Rezeptor (PPAR) α/δ-Agonisten.

PPAR α/δ gelten als wichtige Regulatoren der Gallensäure-Homöostase, bei Entzündungen und

Fibrose.

Die Aktivierung von PPARα und PPARδ verringert die Gallentoxizität und verbessert die Cholestasedurch Modulation der Gallensäuresynthese, der Entgiftung und der Transporter.

Die Aktivierung von PPARα und PPARδ hat auch entzündungshemmende Eigenschaften durch

Beeinflussung verschiedener Signalwege.

In der pivotalen Phase-3-Studie ELATIVE führte die Behandlung mit Elafibranor bereits nach vier

Wochen zu einem deutlichen Rückgang der alkalischen Phosphatase (AP) gegenüber dem

Ausgangswert, der bis Woche 52 anhielt. Gemäß dem beobachteten biochemischen Ansprechen wurdebei der Behandlung mit Elafibranor eine stärkere Verringerung der Biomarker für die

Gallensäuresynthese beobachtet, einschließlich des Vorläufers 7 α-Hydroxy-4-Cholesten-3-on (C4)und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors-19 (FGF-19), einem Regulator der Gallensäuresynthese.

In einer umfassenden QT-Analyse (thorough QT, TQT) wurde eine verlängernde Wirkung von

Elafibranor auf das QT/korrigierte QT (QTc)-Intervall bei wiederholten Dosen von bis zu 300 mg über14 Tage ausgeschlossen.

In klinischen Studien wurden bei Teilnehmern, die mit Elafibranor behandelt wurden, keine klinischbedeutsamen Veränderungen der Vitalparameter oder des Elektrokardiogramms (EKG) (einschließlich

QTc-Intervall) beobachtet.

Die Wirksamkeit von Elafibranor wurde in der Studie GFT505B-319-1 (ELATIVE) untersucht, einerrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 161 Erwachsenen mit PBCmit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber UDCA. Die Teilnehmer wurden ineinem Verhältnis von 2:1 randomisiert, nach zwei Faktoren (AP > 3 x ULN oder Gesamtbilirubin> ULN [Ja/Nein] und PBC Worst Itch Numeric Rating Scale [WI-NRS] Score ≥ 4 [Ja/Nein])stratifiziert, und erhielten einmal täglich Elafibranor 80 mg oder Placebo für mindestens 52 Wochen.

Falls zutreffend, erhielten die Teilnehmer während der gesamten Studie weiterhin ihre vor der Studieeingenommene UDCA-Dosis. Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn ihr AP-Wert≥ 1,67 x ULN und ihr Gesamtbilirubin-Wert ≤ 2 x ULN betrug. Patienten mit dekompensierter

Zirrhose oder anderen Ursachen einer Lebererkrankung wurden ausgeschlossen.

Insgesamt lag das Durchschnittsalter bei 57,1 Jahren und das Durchschnittsgewicht bei 70,8 kg. Die

Studienpopulation war überwiegend weiblich (96 %) und weiß (91 %). Die mittlere AP-Konzentrationzu Baseline betrug 321,9 U/l, 39 % der Teilnehmer hatten eine AP-Konzentration > 3 x ULN und35 % der Teilnehmer hatten zu Baseline eine fortgeschrittene Erkrankung, definiert als

Lebersteifigkeit > 10 kPa und/oder brückenbildende Fibrose oder Zirrhose.

Die mediane Dauer der Exposition betrug 63,07 Wochen in der Elafibranor-Gruppe und61,00 Wochen in der Placebogruppe.

Die mittlere Konzentration an Gesamtbilirubin zu Baseline betrug 9,6 µmol/l und bei 96 % der

Teilnehmer war die Konzentration ≤ ULN. Der mittlere Baselinewert für die Messung der

Lebersteifigkeit mittels transienter Elastographie betrug 10,1 kPa. Der mittlere Score der PBC WI-

NRS bei Baseline lag bei 3,3, und 41 % der Teilnehmer hatten bei Baseline mäßigen bis schweren

Juckreiz (WI-NRS-Score ≥ 4); bei den Patienten mit mäßigem bis schwerem Juckreiz lag der mittlere

Score der WI-NRS bei Baseline bei 6,2 in der Elafibranor-80-mg-Gruppe und bei 6,3 in der

Placebogruppe. Die Mehrheit (95 %) der Teilnehmer erhielt die Behandlung in Kombination mit

UDCA, 5 % als Monotherapie bei Unverträglichkeit gegenüber UDCA.

Der primäre Endpunkt war das Cholestase-Ansprechen in Woche 52, definiert als zusammengesetzter

Endpunkt: AP < 1,67 x ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN und AP-Abnahme ≥ 15 %. Die wichtigstensekundären Endpunkte waren die AP-Normalisierung in Woche 52 und die Veränderung des

Juckreizes von Baselinewert bis Woche 52 und bis Woche 24 auf der Grundlage des PBC WI-NRS-

Scores bei Teilnehmern mit mäßigem bis schwerem Juckreiz zu Baseline.

Tabelle 1 zeigt den primären zusammengesetzten Endpunkt des Cholestase-Ansprechens und denwichtigsten sekundären Endpunkt der AP-Normalisierung.

Tabelle 1. Prozent erwachsener Studienteilnehmer mit PBC, die den zusammengesetztenprimären Endpunkt Cholestase-Ansprechen und den wichtigsten sekundären Endpunkt AP-

Nor malisierung in Woche 52 erreicht haben

Elafibranor 80 mg Placebo Differenz Odds Ratio p-Wert [4](n = 108) (n = 53) (95 % KI) [3] (95 % KI) [4]

Primärer zusammengesetzter Endpunkt:

Cholestase-Ansprechen [1]

ITT 51 % 4 % 47 % 37,6(32; 57) (7,6; 302,2) < 0,0001

Wichtigster sekundärer Endpunkt: AP-

Normalisierung [2]

ITT 15 % 0 15 % unendlich(6; 23) (2,8; unendlich) 0,0019

ITT: Intention-to-treat[1] Das Cholestase-Ansprechen ist definiert als AP < 1,67 x ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN und AP-Abnahme vom

Ausgangswert ≥ 15 % in Woche 52. Teilnehmer, die die Studienbehandlung vorzeitig abbrachen (interkurrentes Ereignis 1)oder eine Rescue-Therapie für PBC (interkurrentes Ereignis 2) vor der Evaluierung in Woche 52 anwendeten, wurden als

Non-Responder betrachtet. Bei fehlenden Daten in Woche 52 für Teilnehmer ohne interkurrentes Ereignis wurde dernächstgelegene nicht fehlende Messwert aus der doppelblinden Behandlungsperiode berücksichtigt.[2] Normalisierung von AP in Woche 52 definiert als Anteil der Teilnehmer mit AP ≤ 1,0 × ULN. Das Vorgehen beiinterkurrenten Ereignissen oder fehlenden Daten ist identisch wie für den primären Endpunkt.[3] Die Unterschiede in der Ansprechrate zwischen den Behandlungsgruppen und die 95 %-KI wurden mit der Newcombe-

Methode berechnet, stratifiziert nach den Randomisierungsstrata für das Ansprechen der Cholestase und unstratifiziert für die

AP-Normalisierung.[4] Die Odds Ratios für das Ansprechen und die p-Werte für den Vergleich der Behandlungen wurden anhand des exakten

Cochran-Mantel-Haenszel-Tests (CMH) berechnet, stratifiziert nach den Randomisierungsstrata.

Bereits in Woche 4 wurde eine signifikante AP-Abnahme gegenüber dem Ausgangswert beobachtet,die in der Elafibranor-Gruppe im Vergleich zu Placebo über 52 Behandlungswochen anhielt(Abbildung 1).

Abbildung 1. Mittlere Veränderung (Least Squares [LS]-Mittelwert mit 95 % KI) von AP ab

Baseline im Zeitverlauf - ITT-Analyse-Population

Der primäre Endpunkt des Cholestase-Ansprechens bei Teilnehmern mit einem AP-Baselinewert≤ 3 x ULN oder Gesamtbilirubin < ULN wurde bei 71 % der Teilnehmer unter Elafibranor gegenüber6 % der Teilnehmer unter Placebo erreicht. Bei Teilnehmern mit AP > 3 x ULN oder Gesamtbilirubin> ULN wurde das Cholestase-Ansprechen bei 21 % der Teilnehmer unter Elafibranor gegenüber 0 %unter Placebo erreicht.

Von den 54 Teilnehmern mit fortgeschrittener Erkrankung erreichten 16/35 (46 %) Teilnehmer unter

Elafibranor gegenüber 0/19 (0 %) Teilnehmern unter Placebo den primären Endpunkt des Cholestase-

Ansprechens. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Teilnehmern mit fortgeschrittener Erkrankungsollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Patienten berichtete Endpunkte

Bei Teilnehmern mit mäßigem bis schwerem Juckreiz zu Baseline wurde bei denen, die auf

Elafibranor randomisiert waren, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verringerung des PBC WI-

NRS-Scores bis Woche 52 und Woche 24 im Vergleich zum Baselinewert beobachtet. Es wurdejedoch keine statistische Signifikanz erreicht (Tabelle 2).

Tabelle 2. Veränderung des Juckreizes von Baseline bis Woche 52 und Woche 24, gemessenanhand des PBC WI-NRS bei Patienten mit mäßigem bis schwerem Juckreiz zu Baseline

Elafibranor 80 mg Placebo Differenz P-Wert(N=44) (N=22)

Zweiter wichtiger sekundärer Endpunkt: Veränderung bis Woche 52 [1]

LS-Mittelwert (95% KI) -1,9 (-2,6; -1,3) -1,1 (-2,1; -0,2) -0,8 (-2,0; 0,4) 0,1970

Dritter wichtiger sekundärer Endpunkt: Veränderung bis Woche 24 [1]

LS-Mittelwert (95% KI) -1,6 (-2,2; -1,0) -1,3 (-2,2; -0,3) -0,3 (-1,5; 0,8) -[1] Bei der Analyse wurde das gemischte Modell für Messwiederholungen (mixed model for repeated measures,

MMRM) verwendet mit Behandlung, 4-Wochen-Zeitraum und Interaktion zwischen Behandlung und 4-Wochen-

Zeitraum als feste Effekte, und Adjustierung für den PBC WI-NRS-Ausgangswert und den Stratifikationsfaktor

AP > 3 x ULN oder Gesamtbilirubin > ULN (Ja/Nein). Eine unstrukturierte Korrelationsstruktur wurdeverwendet. Der Behandlungseffekt bis Woche 52 ist der Durchschnitt der Veränderungen der NRS-Wertegegenüber dem Ausgangswert über die dreizehn 4-Wochen-Perioden. Der Behandlungseffekt bis Woche 52 und

Woche 24 ist der durchschnittliche Behandlungseffekt der NRS-Score-Änderungen gegenüber dem

Ausgangswert über die ersten dreizehn 4-Wochen-Perioden bzw. die ersten sechs 4-Wochen-Perioden. Die

Bewertungen der PBC WI-NRS Scores, nachdem die Teilnehmer die Studienbehandlung vorzeitig abgebrochenoder eine Rescue-Therapie für Juckreiz eingenommen hatten, wurden als fehlend betrachtet.

Die Behandlung mit Elafibranor war mit einer Verbesserung des Juckreizes verbunden, was sich ineiner Verringerung der Gesamtscores des PBC-40 Jucken und des 5-D Itch im Vergleich zu Placebozu Woche 52 zeigte (Tabelle 3).

Tabelle 3. Veränderung des Juckreizes von Baseline zu Woche 52 in den PBC-40 Jucken-/ und 5-

D Itch-Gesamtscores bei Patienten mit mäßigem bis schwerem Juckreiz bei Baseline

Elafibranor 80 mg Placebo Differenz(N=44) (N=22)

PBC-40 Jucken-Gesamtscore: Veränderung zu Woche 52 [1]

LS-Mittelwert (95% KI) -2,5 (-3,4; -1,6) -0,1 (-1,6; 1,3) -2,3 (-4,0; -0,7)5-D Itch-Gesamtscore: Veränderung zu Woche 52 [1]

LS-Mittelwert (95% KI) -4,2 (-5,6; -2,9) -1,2 (-3,3; 0,9) -3,0 (-5,5; -0,5)[1] Es wurde eine MMRM-Analyse durchgeführt, mit Behandlung, Visiten (bis Woche 52) und Interaktionzwischen Behandlung und Visiten als feste Faktoren, und Adjustierung für den Baseline-Score und den

Stratifikationsfaktor AP > 3 x ULN oder Gesamtbilirubin > ULN (Ja/Nein).

Elafibranor zeigte eine günstige Wirkung auf Lipidparameter. Die mittlere Senkung des Very-Low-

Density-Lipoprotein-Cholesterols (VLDL-C) und der Triglyceride (TG) war bei den mit Elafibranorbehandelten Teilnehmern im Vergleich zu Placebo in Woche 52 größer. Die Differenz des LS-

Mittelwerts zu Placebo betrug für VLDL-C -0,1 mmol/l [(95 % KI: -0,2; -0,1); p < 0,001] und für TG -0,3 mmol/l [(95 % KI: -0,4; -0,1); p < 0,001]. Das High-Density-Lipoprotein-Cholesterol (HDL-C)blieb während der Behandlung mit Elafibranor stabil.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Iqirvo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei primär biliärer

Cholangitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Die Elafibranor-Plasmaexposition (AUC) steigt proportional von 50 bis 360 mg (0,6 bis 4,5-facheempfohlene Dosis) an. Ein Steady State wird am 14. Tag nach der einmal täglichen Einnahme erreicht.

Die Pharmakokinetik (PK) von Elafibranor und seinem wichtigsten aktiven Metaboliten GFT1007erwies sich nach 16 Tagen wiederholter Einnahme als zeitunabhängig. Die Exposition von Elafibranorund seinem aktiven Metaboliten bei Patienten mit PBC ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4. Exposition von Elafibranor und GFT1007 bei Patienten mit PBC im Steady Statenach 80 mg einmal täglich

Cmax,ss (ng/ml) AUC0-24 (ng * h/ml) Akkumulationsrate

Elafibranor 802 3758 2,9

GFT1007 2058 11985 1,3

Nach wiederholter oraler Gabe bei PBC-Patienten erreichen Elafibranor und GFT1007 bei einer Dosisvon 80 mg innerhalb von 1,25 Stunden ihre medianen Maximalplasmaspiegel.

Bei Einnahme zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verzögerte sich die Tmax von

Elafibranor um 30 Minuten und die von GFT1007 um 1 Stunde im Vergleich zu nüchternen

Bedingungen. Die AUC von Elafibranor reduzierte sich um 15 %, während die von GFT1007 nichtbeeinflusst wurde. Aufgrund der höheren zirkulierenden Plasmaspiegel des pharmakologisch aktiven

Metaboliten GFT1007 im Vergleich zu Elafibranor wurde davon ausgegangen, dass die

Nahrungsaufnahme nur begrenzte klinische Auswirkungen auf die Gesamtexposition von Elafibranorund seinem aktiven Metaboliten hat.

Die Plasmaproteinbindung sowohl von Elafibranor als auch von GFT1007 beträgt ungefähr 99,7 %(hauptsächlich an Serumalbumin). Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von

Elafibranor beim Menschen beträgt 4731 l, nach einer Einzeldosis von 80 mg Elafibranor unternüchternen Bedingungen.

In vitro wird Elafibranor durch die 15-Ketoprostaglandin-13-Δ-Reduktase (PTGR1) metabolisiert. Invitro weisen weder Elafibranor noch GFT1007 einen größeren Metabolismus durch die wichtigsten

Cytochrom P450 (CYP) und Uridindiphosphat (UDP)-Glucuronosyltransferase (UGT)-Isoformen auf.

Nach oraler Einnahme von 14C-radioaktiv markiertem Elafibranor wurde es rasch zum aktiven

Metaboliten GFT1007 hydrolysiert. Im Plasma wurden zwei Hauptmetaboliten identifiziert, GFT1007(aktiver Metabolit) und Glucuronid-Konjugate (inaktive Metaboliten).

Nach einer Einzeldosis von 80 mg unter nüchternen Bedingungen beträgt die mittlere

Eliminationshalbwertszeit für Elafibranor 68,2 Stunden und für den Metaboliten GFT100715,4 Stunden. Die mittlere scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Elafibranor betrug 50,0 l/h nacheiner Einzeldosis von 80 mg unter nüchternen Bedingungen.

Exkretion

Nach einer oralen Einzeldosis von 120 mg radioaktiv markiertem Elafibranor bei gesunden

Teilnehmern wurden etwa 77,1 % der Dosis in den Fäkalien nachgewiesen, hauptsächlich als

Elafibranor (56,7 % der verabreichten Dosis) und sein aktiver Metabolit GFT1007 (6,08 % derverabreichten Dosis). Ungefähr 19,3 % wurden im Urin vor allem als Glucuronid-Konjugate wiedergefunden.

Besondere Populationen

Es gab keine Hinweise darauf, dass Alter (von 18 bis 80 Jahren), Geschlecht, Ethnie, Body Mass

Index (BMI) und Nierenstatus irgendeinen klinisch signifikanten Einfluss auf die PK von Elafibranorund GFT1007 haben.

Die Gesamtexposition der Ursprungssubstanz und des aktiven Metaboliten unterschied sich nichtsignifikant zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion (Child Pugh A, B und C). Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A) oder mäßiger(Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings stieg derungebundene Anteil von Elafibranor und GFT1007 bei den Patienten mit stark eingeschränkter

Leberfunktion (Child Pugh C) um das etwa 3-Fache. Elafibranor wird für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) nicht empfohlen.

Auf der Basis von in vitro-Studien wurde gezeigt, dass die CYP- und UGT-Enzyme keine große Rollebeim Metabolismus von Elafibranor spielen. Es wird erwartet, dass die Wechselwirkungen mit

Medikamenten, die die CYP- oder UGT-Aktivität signifikant verändern, sehr gering sind.

Warfarin (CYP2C9-Substrat):

Die gleichzeitige Einnahme von Elafibranor mit Warfarin führte zu keinem Anstieg der Exposition(AUC, Cmax) von Warfarin und zu keinem Unterschied in der internationalen normalisierten Ratio(INR) im Vergleich zu Warfarin allein.

Simvastatin (CYP3A, Brustkrebsresistenzprotein [BCRP], organische Anionen transportierende

Polypeptide 1B1 [OATP1B1]- und OATP1B3-Substrate) und Atorvastatin (CYP3A, OATP1B1- und

OATP1B3-Substrate):

Die gleichzeitige Einnahme von wiederholten Dosen von Elafibranor mit Simvastatin oder

Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Exposition (AUC, Cmax) von Simvastatin oder seinem β-

Hydroxysäure-Metaboliten oder Atorvastatin.

Sitagliptin (Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV-Inhibitor):

Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf den GLP-1-Blutspiegel beobachtet, wenn100 mg Elafibranor einmal täglich über 15 Tage als Interaktionspartner zusammen mit einer oralen

Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin während eines Mahlzeitentests gegeben wurden.

Hemmung und Induktion von Cytochrom P450 (CYP):

Elafibranor und GFT1007 wurden nicht als Inhibitoren der wichtigsten CYP-Proteine eingestuft. Eswurde keine zeitabhängige CYP-Hemmung beobachtet.

Elafibranor und GFT1007 verursachten keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

UGT-Hemmung:

Auf der Grundlage von in vitro-Daten wird nicht erwartet, dass Elafibranor und GFT1007 diewichtigsten UGTs in klinisch signifikanten Konzentrationen hemmen.

Transportersysteme:

Elafibranor war ein Inhibitor von OATP1B3 und BCRP. Auf der Grundlage der in vivo-Studien mit

Simvastatin und Atorvastatin werden von der Hemmung von OATP1B3 und BCRP keine klinischen

Konsequenzen erwartet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Elafibranor hat sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen Hinweise auf eine Entwicklungstoxizitätgezeigt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten führte die mütterliche Elafibranor-Exposition(bei oder über dem 2-Fachen der AUC-Exposition bei der maximal beim Menschen empfohlenen

Dosis [MHRD]) zu einer verringerten Überlebensrate der Nachkommen, Entwicklungsverzögerungenoder Thrombosen. Bei trächtigen Kaninchen verursachte die mütterliche Elafibranor-Exposition (beider 3-fachen AUC-Exposition bei der MHRD) eine ausgeprägte maternale Toxizität, eine erhöhte

Embryo-Letalität, ein vermindertes Gewicht der Föten und eine geringe Inzidenz fötaler

Missbildungen.

Tabletteninhalt

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Partiell hydrolysierter Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (gelb, E172)

Eisen(III)-oxid rot (rot, E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

40 ml Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherem Schraubverschluss aus

Polypropylen.

Jede Flasche enthält 30 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ipsen Pharma70 rue Balard75015 Paris

Frankreich

EU/1/24/1855/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.