INVANZ 1g pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

INVANZ 1 g pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine ertapenem 1,00 g.

Fiecare doză de 1 g conţine sodiu aproximativ 6,00 mEq (aproximativ 137 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere albă sau aproape albă.

INVANZ este indicat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani) şi la adulţi pentrutratamentul următoarelor tipuri de infecţii provocate de bacterii care sunt sau ar putea fi sensibile laertapenem, când este necesară terapie parenterală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1):

- Infecţii intra-abdominale

- Pneumonie comunitară dobândită

- Infecţii ginecologice acute

- Infecţii ale tegumentului sau ale ţesutului moale de la nivelul membrelor inferioare în cazulpacienţilor diabetici (vezi pct 4.4)

INVANZ este indicat pentru profilaxia infecţiei locale după intervenţia chirurgicală colorectală laadulţi (vezi pct. 4.4).

Trebuie luat în considerare ghidul oficial privind utilizarea adecvată a agenţilor antibacterieni.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta între 13 şi 17 ani): Doza de INVANZ este de 1 gram (g) administratăo dată pe zi pe cale intravenoasă (vezi pct. 6.6).

Sugari şi copii (cu vârsta între 3 luni şi 12 ani): Doza de INVANZ este de 15 mg/kg administrată dedouă ori pe zi (nu trebuie să depăşească 1 g/zi) administrată intravenos (vezi pct. 6.6).

Adulţi: Pentru a preveni infecţiile locale după intervenţia chirurgicală colorectală, doza recomandatăeste de 1 g ca doză unică administrată intravenos, în întregime, cu 1 oră înainte de intervenţiachirurgicală.

Siguranţa şi eficacitatea INVANZ la copii cu vârsta sub 3 luni nu au fost încă stabilite. Nu suntdisponibile date.

INVANZ poate fi utilizat pentru tratarea infecţiilor la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală uşoară şimoderată. La pacienţii cu un clearance al creatininei 30 ml/min şi 1,73 m2 nu este necesară ajustareadozei. Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului lapacienţii cu insuficienţă renală severă, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea,ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi (Vezi pct. 5.2.). Nu sunt disponibile date privitoarela copiii şi adolescenţii care suferă de insuficienţă renală.

Nu există date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului la pacienţiihemodializaţi, pentru a se putea face recomandări privitoare la dozaj. De aceea, ertapenemul nutrebuie administrat acestor pacienţi.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată (vezi pct. 5.2).

Trebuie administrată doza de INVANZ recomandată, cu excepţia cazurilor de insuficienţă renalăseveră (vezi Insuficienţă renală).

Administrare intravenoasă: INVANZ trebuie să fie perfuzat pe o perioadă de 30 minute.

Durata obişnuită a tratamentului cu INVANZ este de 3 până la 14 zile, dar poate varia în funcţie detipul şi severitatea infecţiei şi a agentului/agenţilor patogen(i) care a(au) determinat-o. Când esteindicat din punct de vedere clinic, se poate face înlocuirea cu un medicament antibacterian oraladecvat, dacă s-a observat un progres clinic.

Pentru instrucţiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Hipersensibilitate la oricare alt agent antibacterian carbapenemic

- Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie tegumentară severă) la oricarealt tip de agent antibacterian beta-lactamic (de exemplu, peniciline sau cefalosporine).

S-au raportat reacţii de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale la pacienţii care auprimit tratament cu beta-lactamine. Apariţia acestor reacţii este mai probabilă la pacienţii cuantecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de începerea tratamentului cu ertapenem,trebuie efectuată o investigare atentă a reacţiilor de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine, altebeta-lactamine şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la ertapenem, tratamentultrebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.8). Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă.

Utilizarea îndelungată a ertapenemului poate favoriza colonizarea cu microorganisme rezistente.

Evaluarea repetată a stării pacientului este esenţială. Dacă survine o suprainfecţie în timpultratamentului, trebuie instituite măsuri adecvate.

Colita asociată cu administrarea de antibiotice şi colita pseudomembranoasă au fost raportate laertapenem şi pot varia ca severitate de la uşoare până la potenţial letale. De aceea, este important să seia în calcul acest diagnostic la pacienţii care prezintă diaree după administrarea agenţilor antibacterieni.

Trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu INVANZ şi administrarea unui tratamentspecific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie să fie administrate medicamente care inhibăperistaltismul.

De-a lungul investigaţiilor clinice la pacienţii adulţi trataţi cu ertapenem (1 g o dată pe zi) au fostraportate crize convulsive în timpul tratamentului sau în perioada de urmărire de 14 zile dupăadministrare. Crizele convulsive au apărut cel mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la aceia cu tulburăripreexistente ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu leziuni cerebrale sau antecedente deconvulsii) şi/sau funcţie renală compromisă. Observaţii similare au fost făcute în perioada dupăpunerea pe piaţă.

A fost raportată encefalopatie la utilizarea ertapenemului (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează aparițiaencefalopatiei induse de ertapenem (de exemplu mioclonie, convulsii, modificare a statusului mental,reducere a nivelului de conștiență), trebuie luată în considerare întreruperea administrăriiertapenemului. Pacienții cu insuficiență renală au risc mai mare de encefalopatie indusă de ertapenem,iar rezoluția poate fi prelungită.

Administrarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezipct. 4.5).

Pe baza datelor disponibile nu a putut fi exclus faptul că în câteva cazuri de intervenţii chirurgicale cudurata mai mare de 4 ore, pacienţii pot fi expuşi la concentraţii suboptimale de ertapenem ş iconsecutiv, riscului unui potenţial eşec al tratamentului. De aceea, este necesară precauţie în asemeneacazuri mai puţin întâlnite.

Experienţa privind utilizarea ertapenemului în tratamentul infecţiilor severe este limitată. În studiileclinice pentru tratamentul pneumoniei comunitare dobândite la adulţi, 25 % dintre pacienţii evaluaţitrataţi cu ertapenem au avut forma severă a bolii (definită conform indexului de severitate alpneumoniei > III). În cadrul studiilor clinice pentru tratamentul infecţiilor ginecologice acute la adulţi,26 % dintre pacienţii evaluaţi trataţi cu ertapenem au avut forma severă a bolii (definită în funcţie detemperatura ≥ 39°C şi/sau bacteriemie); zece pacienţi au avut bacteriemie. Dintre pacienţii evaluaţitrataţi cu ertapenem în cadrul unui studiu clinic pentru tratamentul infecţiilor intra-abdominale laadulţi, 30 % au avut peritonită generalizată şi 39 % au avut infecţii cu alte localizări decât la nivelulapendicelui, inclusiv la nivelul stomacului, duodenului, intestinului subţire, colonului, vezicii biliare; aexistat un număr redus de pacienţi evaluabili care au fost înrolaţi cu scorul APACHE II ≥ 15 şieficacitatea la aceşti pacienţi nu a fost stabilită.

Nu a fost stabilită eficacitatea INVANZ în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, datorată

Streptococcus pneumoniae care este rezistent la penicilină.

Nu a fost determinată eficacitatea ertapenemului în tratarea infecţiilor piciorului diabetic cuosteomielită concomitentă.

Există relativ puţină experienţă privind administrarea de ertapenem copiilor cu vârsta sub doi ani.

Pentru această grupă de vârstă, trebuie acordată atenţie deosebită în ceea ce priveşte stabilireasensibilităţii agentului (-ţilor) infecţioşi la ertapenem. Nu există date privitoare la copiii cu vârsta sub3 luni.

Acest medicament conţine aproximativ 137 mg sodiu per doza de 1,0 g, echivalent cu 6,85 % din dozamaximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Sunt puţin probabile interacţiunile cauzate de inhibiţia clearance-ului medicamentelor mediat pringlicoproteina P sau mediat prin citocromul P (CYP) (vezi pct. 5.2).

În cazul administrării concomitente de acid valproic şi medicamente carbapenemice au fost raportatescăderi ale concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic, care pot să ajungă sub intervalul terapeutic.

Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor;prin urmare, utilizarea concomitentă de ertapenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu esterecomandată şi trebuie avute în vedere tratamente antibacteriene sau anticonvulsivante alternative.

Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Studiile la animale nu au indicatefecte nocive directe sau indirecte privind sarcina, dezvoltarea embrio-fetală, naşterea sau dezvoltareapost-natală. Cu toate acestea, ertapenemul nu trebuie să fie utilizat în timpul sarcinii decât dacăbeneficiul potenţial depăşeşte riscul posibil asupra fătului.

Ertapenemul este excretat în laptele matern. Ca urmare a posibilelor reacţii adverse la sugar, mamelenu trebuie să-şi alăpteze sugarii în timpul tratamentului cu ertapenem.

Nu există studii adecvate şi bine controlate referitoare la efectul administrării de ertapenem asuprafertilităţii la bărbaţi şi femei. Studiile non-clinice nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte înceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii cu privire la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosiutilaje.

INVANZ poate influenţa capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţiitrebuie informaţi că la utilizarea INVANZ au fost raportate ameţeli şi somnolenţă (vezi pct. 4.8).

Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem î n cadrul studiilor clinice a fost de peste 2200, dintrecare peste 2150 au primit o doză de 1 g ertapenem. S-au raportat reacţii adverse (considerate deinvestigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20 % dintrepacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse la 1,30 % dintrepacienţi. Suplimentar, la 476 pacienţi s-a administrat ertapenem în doză unică de 1 g anteriorintervenţiei chirurgicale, într-un studiu clinic pentru profilaxia infecţiilor locale după intervenţiachirurgicală colorectală.

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente reacţii adverse raportate întimpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost:diaree (4,80 %), complicaţii la injectarea intravenoasă (4,50 %) şi greaţă (2,80 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente anomalii ale analizelor delaborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei deobservaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: creşteri ale valorilor concentraţiilorplasmatice de ALT (4,60 %), AST (4,60 %), fosfatază alcalină (3,80 %) şi a numărului de trombocite(3,0 %).

Numărul total de pacienţi trataţi cu ertapenem în cadrul studiilor clinice a fost de 384. Profilul globalde siguranţă este comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. S-au raportat reacţii adverse (considerate deinvestigator ca fiind posibil, probabil sau sigur legate de medicament) la aproximativ 20,80 % dinpacienţii trataţi cu ertapenem. Tratamentul a fost întrerupt datorită reacţiilor adverse la 0,50 % dintrepacienţi.

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente reacţii adverse raportate întimpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost:diaree (5,20 %) şi durere la locul de injectare (6,10 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar INVANZ, cele mai frecvente anomalii ale analizelor delaborator şi ratele respective de incidenţă ale acestora în timpul tratamentului şi al perioadei deobservaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului au fost: scăderi ale numărului de neutrofile(3,00 %) şi creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de ALT (2,90 %) şi AST (2,80 %).

Pentru pacienţii la care s-a administrat doar INVANZ, următoarele reacţii adverse au fost raportate întimpul tratamentului şi al perioadei de observaţie de 14 zile după întreruperea tratamentului:

Frecvente ( 1/100 până la < 1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1000 până la < 1/100); Rare ( 1/10000până la < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din dateledisponibile) Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârstacuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente: Candidoză orală, candidoză, infecţie fungică,enterocolită pseudomembranoasă,vaginită

Rare:Pneumonie, dermatomicoză,infecţia plăgii postoperatorii, infecţiatractului urinar

Tulburări hematologice şi Rare: Neutropenie, trombocitopenie limfatice

Tulburări ale sistemului Rare: Alergie imunitar Cu frecvenţă necunoscută: Anafilaxieincluzând reacţiile anafilactoide

Tulburări metabolice şi de Mai puţin frecvente: Anorexie nutriţie Rare: Hipoglicemie

Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârstacuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Insomnie, stare Cu frecvenţă necunoscută:confuzională Stare mentală modificată

Rare: Agitaţie, anxietate, depresie (incluzând agresivitate)

Cu frecvenţă necunoscută: Alterareastatusului mintal (incluzândcomportament agresiv, delir,dezorientare, modificări ale statusuluimintal)

Tulburări ale sistemului Frecvente: Cefalee Mai puţin frecvente: Cefaleenervos Mai puţin frecvente: Ameţeli, Cu frecvenţă necunoscută:

somnolenţă, schimbarea gustului, Halucinaţiicrize convulsive (vezi pct. 4.4)

Rare: Tremor, sincopă

Halucinaţii, scăderea nivelului deconştienţă, diskinezie, mioclonie,tulburări ale mersului, encefalopatie(vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare Rare: Tulburări la nivelul sclerei

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: bradicardiesinusală

Rare: Aritmie, tahicardie

Tulburări vasculare Frecvente: Complicaţii la locul de Mai puţin frecvente: Bufeuri,injectare în venă, hipertensiune arterialăflebită/tromboflebită

Mai puţin frecvente: Hipotensiunearterială

Rare: Hemoragie, creşterea tensiuniiarteriale

Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente: Dispnee,toracice şi mediastinale disconfort faringian

Rare: Congestie nazală, tuse,epistaxis, raluri/ronhus, respiraţiezgomotoasă

Tulburări Frecvente: Diaree, greaţă, vărsături Frecvente: Diareegastro-intestinale Mai puţin frecvente: Constipaţie, Mai puţin frecvente: Materiiregurgaţie acidă, gură uscată, fecale decolorate, melenădispepsie, durere abdominală

Rare: Disfagie, incontinenţă fecală,peritonită la nivelul pelvisului

Cu frecvență necunoscută: pătareadinților

Tulburări hepato-biliare Rare: Colecistită, icter, tulburări hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: Erupţii cutanate, prurit Frecvente: Dermatite de scutecţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: Eritem, urticarie Mai puţin frecvente: Eritem,

Rare: Dermatită, descuamare, erupţii cutanate, peteşiivasculită prin hipersensibilizare

Cu frecvenţă necunoscută: Pustulozăexantematică generalizată acută(PEGA), erupţie tranzitorie cutanatădeterminată de medicament cueozinofilie şi simptome sistemice(sindrom DRESS)

Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârstacuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Tulburări Rare: Crampe musculare, durere lamusulo-scheletice şi ale nivelul umăruluiţesutului conjunctiv Cu frecvenţă necunoscută: Slăbiciunemusculară

Tulburări renale şi ale Rare: Insuficienţă renală, insuficienţăcăilor urinare renală acută

Condiţii în legătură cu Rare: Avortsarcina, perioadapuerperală şi perinatală

Tulburări ale aparatului Rare: Hemoragie genitalăgenital şi sânului

Tulburări generale şi la Mai puţin frecvente: Extravazare, Frecvente: Durere la locul denivelul locului de astenie/fatigabilitate, febră, injectareadministrare edem/tumefiere, durere la nivelul Mai puţin frecvente: Senzaţietoracelui de arsură, prurit la locul

Rare: Induraţie la locul injectării, injectării, eritem la loculstare de rău injectării şi senzaţie de căldură Investigaţii diagnostice

Biochimie Frecvente: Creşteri ale valorilor Frecvente: Creşteri aleconcentraţiei plasmatice de ALT, valorilor concentraţiei

AST, fosfatază alcalină plasmatice de ALT şi AST

Mai puţin frecvente: Creşteri alevalorilor concentraţiei serice debilirubină totală, bilirubină directă,bilirubină indirectă, creatinină serică,uree, glucoză serică

Rare: Scăderi ale valorilorconcentraţiei serice de bicarbonat,creatinină, potasiu; creşteri alevalorilor concentraţiei serice de LDH,fosfor, potasiu

Hematologie Frecvente: Creşterea numărului de Comune: Scăderi aletrombocite numărului de neutrofile

Mai puţin frecvente: Scăderi ale Mai puţin frecvente: Creşterinumărului de leucocite, trombocite, ale numărului de trombocite, aneutrofile segmentate, reducerea timpului parţial devalorilor hemoglobinei şi tromboplastină activat, ahematocritului; creşteri ale numărului timpului de protrombină,de eozinofile, creşterea timpului scăderi ale valorilorparţial de tromboplastină activat, a hemoglobinei timpului de protrombină, creşteri alenumărului de neutrofile segmentate şide leucocite

Rare: Scăderi ale numărului delimfocite; creşteri ale numărului deneutrofile în bandă, limfocite,metamielocite, monocite, mielocite;limfocite atipice

Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste Copii şi adolescenţi (cu vârstacuprinsă între 3 luni şi 17 ani)

Sumar de urină Mai puţin frecvente: Creşteri alenumărului de bacterii din urină, anumărului de leucocite din urină, anumărului de celule epiteliale şihematii din urină, fungi prezenţi înurină

Rare: Creşterea valorilorconcentraţiei de urobilinogen

Diverse Mai puţin frecvente: toxina

Clostridioides difficile pozitivă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozajului cu ertapenem. Estepuţin probabil supradozajul cu ertapenem. Administrarea intravenoasă de ertapenem, cu o doză zilnicăde 3 g timp de 8 zile, la adulţii voluntari sănătoşi, nu a cauzat toxicitate semnificativă. În studiileclinice la adulţi, administrarea inadecvată de până la 3 g pe zi nu a dus la reacţii adverse importantedin punct de vedere clinic. În studiile clinice pediatrice, o singură doză administrată intravenos (i.v.)de 40 mg/kg până la maxim 2 g nu a determinat toxicitate.

Cu toate acestea, în cazul unui supradozaj, tratamentul cu INVANZ trebuie întrerupt şi trebuieadministrat un tratament general de susţinere până la eliminarea renală.

Ertapenemul poate fi eliminat într-o anumită măsură prin hemodializă (vezi pct 5.2); cu toate acestea,nu sunt disponibile informaţii referitoare la utilizarea hemodializei ca metodă de tratare asupradozajului.

Proprietăţi generale

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice pentru administrare sistemică, carbapeneme, codul ATC:

J01DH03

Ertapenemul inhibă sinteza peretelui celular bacterian, după ataşarea la proteinele de legare alepenicilinei (PBPs). La Escherichia coli, cea mai mare afinitate este pentru PBPs 2 şi 3.

Similar altor agenţi antimicrobieni beta-lactamici, timpul în care concentraţia plasmatică aertapenemului depăşeşte CMI a organismelor infectante s-a dovedit a fi cel mai bine corelată cueficacitatea terapiei în studiile preclinice FC/FD.

Pentru speciile considerate a fi sensibile la ertapenem, rezistenţa a fost mai puţin frecventă în studiilede observaţie din Europa. La culturile rezistente, rezistenţa la alţi agenţi antibacterieni din clasacarbapenemului a fost detectată numai la unele dar nu la toate probele recoltate. Ertapenemul esteefectiv stabil la hidrolizarea de către majoritatea claselor de beta-lactamaze, inclusiv penicilinaze,cefalosporinaze şi beta-lactamaze cu spectru extins, dar nu şi la metalo-beta-lactamaze.

Stafilococii şi enterococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la ertapenem, datorită lipsei desensibilitate a PBP ţintă; P. aeruginosa şi alte bacterii non-fermentative sunt în general rezistente,probabil datorită penetrării scăzute şi efluxului activ.

Rezistenţa apare mai puţin frecvent la Enterobacteriacee, iar ertapenemul este în general activîmpotriva celor care prezintă beta-lactamaze cu spectru extins (BLSE). Rezistenţa poate fi totuşiobservată când BLSE-urile sau alte beta-lactamaze potente (de exemplu, tipul AmpC) sunt corelate cupermeabilitatea membranară redusă, determinată de pierderea unuia sau mai multor pori de la nivelulmembranei externe sau cu efluxul reglat la nivel înalt. Rezistenţa poate apărea, de asemenea, prinachiziţionarea de beta-lactamaze cu activitate semnificativă de hidrolizare a carbapenemului (deexemplu, metalo-beta-lactamaze de tip IMP, VIM sau KPC), deşi acestea sunt rare.

Mecanismul de acţiune al ertapenemului diferă faţă de alte clase de antibiotice, cum ar fi quinolonele,aminoglicozidele, macrolidele şi tetraciclinele. Nu există nicio bază propusă care să justifice rezistenţaîncrucişată între ertapenem şi aceste substanţe. Cu toate acestea, microorganismele pot prezentarezistenţă la mai mult de o clasă de agenţi antibacterieni atunci când mecanismul este sau includeimpermeabilitate la unele componente şi/sau o pompă de eflux.

Valorile critice ale CMI conform EUCAST sunt următoarele:

- Enterobacterales: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

- Streptococcus pneumoniae: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

- Haemophilus influenzae: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

- M. catarrhalis: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

- Specii anaerobe Gram-negativ: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

- Specii anaerobe Gram-pozitiv: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l

- Streptococi din grupul Viridans: S ≤ 0,5 mg/l și R > 0,5 mg/l

- Concentraţii critice fără legătură cu speciile: S  0,5 mg/l şi R > 0,5 mg/l(NB: Sensibilitatea stafilococilor la ertapenem este indicată de sensibilitatea la meticilină șisensibilitatea streptococilor de grup A, B, C și G este indicată de sensibilitatea la benzilpenicilină)

Cei care prescriu medicamentul sunt informaţi că trebuie să consulte valorile critice pentru CMIvalabile local, dacă acestea sunt disponibile.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciileselectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale privitoare la rezistenţă, mai ales când setratează infecţii severe. Grupuri localizate de infecţie, datorate organismelor rezistente la carbapenem,au fost raportate în Uniunea Europeană. Informaţiile de mai jos prezintă doar o îndrumareaproximativă a probabilităţii ca microorganismele să fie sau nu sensibile la ertapenem.

Aerobe Gram-pozitiv:

Stafilococi sensibili la meticilină (inclusiv Staphylococcus aureus)*

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*†

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negativ:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobe:

Specii de Clostridium (exclusiv C. difficile)*

Specii de Eubacterium*

Specii de Fusobacterium*

Specii de Peptostreptococcus*

Porphyromonas asaccharolytica*

Specii de Prevotella*

Aerobe Gram-pozitive:

Stafilococi rezistenţi la meticilină +#

Anaerobe:

Bacteroides fragilis şi specii din Grupul B. fragilis*

Aerobe Gram-pozitive:

Corynebacterium jeikeium

Enterococi, inclusiv Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium

Aerobe Gram-negative:

Specii de Aeromonas

Specii de Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe:

Specii de Lactobacillus

Specii de Chlamydia

Specii de Mycoplasma

Specii de Rickettsia

Specii de Legionella

* Activitatea a fost demonstrată satisfăcător în cadrul studiilor clinice.† Eficacitatea INVANZ în tratarea pneumoniei comunitare dobândite, determinată de Streptococcus pneumoniaerezistent la penicilină, nu a fost stabilită.+ frecvenţa rezistenţei dobândite > 50 % în unele State Membre.# Stafilococii rezistenţi la meticilină (inclusiv MRSA) sunt întotdeauna rezistenţi la beta-lactamaze.

În cadrul studiilor randomizate, comparative, multicentrice, efectuate la pacienţii cu vârste între 3 lunişi 17 ani obiectivul principal a fost evaluarea siguranţei în administrare şi secundar evaluareaeficacităţii ertapenemului la acest grup.

Procentul pacienţilor cu răspuns clinic favorabil evaluat în cadrul vizitelor după tratament dinpopulaţia clinică modificată ITT, este prezentat mai jos:

Ertapenem Ceftriaxonă

Afecţiune† Vârstă n/m % n/m %

Pneumonie comunitară 3 la 23 luni 31/35 88,60 13/13 100,00dobândită (PCD)2 la 12 ani 55/57 96,50 16/17 94,1013 la 17 ani 3/3 100,00 3/3 100,00

Ertapenem Ticarcilină/clavulanat

Afecţiune Vârstă n/m % n/m %

Infecţii intra-abdominale (IIA) 2 la 12 ani 28/34 82,40 7/9 77,80 13 la 17 ani 15/16 93,80 4/6 66,70

Infecţii pelviene acute(IAP) 13 la 17 ani 25/25 100,00 8/8 100,00† Sunt incluşi 9 pacienţi din grupul care a primit ertapenem (7 cu CAP şi 2 cu IAI), 2 pacienţi din grupul care aprimit ceftriaxonă (2 CAP) şi 1 pacient cu IAI din grupul care a primit ticarcilină/clavulanat, cu bacteriemiesecundară la începutul studiului.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzieintravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la adulţi tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 25 și45 ani) a fost de 155 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore după administrare (la terminarea perfuzării),9 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1 microgram/ml la 24 ore după doză.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a ertapenemului la adulţi creşteaproximativ proporţional cu doza, în intervalul 0,50 - 2 g.

Nu există acumulări de ertapenem la adulţi după administrare intravenoasă de doze multiple, între0,50 şi 2 g zilnic.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzieintravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsteîntre 3 şi 23 luni, a fost de 103,80 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminareaperfuzării), 13,50 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 2,50 micrograme/ml la 12 oredupă doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzieintravenoasă de 30 minute a unei doze de 15 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsteîntre 2 şi 12 ani, a fost de 113,20 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminareaperfuzării), 12,80 micrograme/ml la 6 ore după administrarea dozei şi 3,00 micrograme/ml la 12 oredupă doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzieintravenoasă de 30 minute a unei doze de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g) la pacienţi cu vârsteîntre 13 şi 17 ani, a fost de 170,40 micrograme/ml (Cmax) la 0,5 ore după administrare (la terminareaperfuzării), 7,00 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei şi 1,10 micrograme/ml la 24 oredupă doză.

Valoarea medie a concentraţiei plasmatice a ertapenemului, după administrare unică prin perfuzieintravenoasă de 30 minute a unei doze de 1 g la 3 pacienţi cu vârste între 13 - 17 ani a fost de155,90 micrograme/ml (Cmax) la 0,50 ore după administrare (la terminarea perfuzării) şi6,20 micrograme/ml la 12 ore după administrarea dozei.

Ertapenemul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice umane. La adulţii tineri sănătoşi (cuvârsta cuprinsă între 25 și 45 ani), legarea ertapanemului de proteine scade pe măsură ce concentraţiaplasmatică creşte, de la o legare de aproximativ 95 % la o concentraţie plasmatică < 50 micrograme/ml,până la o legare de aproximativ 92 % la o concentraţie plasmatică de aproximativ 155 micrograme/ml(concentraţia medie realizată la terminarea perfuzării, după o doză intravenoasă de 1 g).

Volumul de distribuţie (Vdss) al ertapenemului la adulţi este de aproximativ 8 litri (0,11 litri/kg),aproximativ 0,20 litri/kg la copii cu vârste între 3 luni şi 12 ani şi de aproximativ 0,16 litri/kg la copiicu vârste între 13 şi 17 ani.

Concentraţia de ertapenem realizată la adult, în lichidul flictenular, la fiecare loc de recoltare, în ceade-a treia zi de administrare a dozei intravenoase de 1 g/zi a indicat un raport dintre ASC în lichidulflictenular şi ASC plasmatică de 0,61.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul are un efect redus asupra legării de proteinele plasmaticea unor medicamente cunoscute a se lega mult de aceste proteine (warfarină, etinil estradiol şinoretindronă). Modificarea nivelului de legare a fost < 12 % la concentraţia plasmatică maximă aertapenemului atinsă după o doză de 1 g. In vivo, probenecidul (500 mg la fiecare 6 ore) a scăzutfracţia de legare a ertapenemului în plasmă la terminarea perfuzării, la subiecţii care au primit osingură doză intravenoasă de 1 g, de la aproximativ 91 % până la 87 %. Efectele acestei modificărisunt anticipate a fi tranzitorii. Este puţin probabil să apară interacţiuni semnificative din punct devedere clinic datorate înlocuirii unui alt medicament de către ertapenem sau înlocuirii ertapenemuluicu un alt medicament.

Studiile in vitro indică faptul că ertapenemul nu inhibă transportul digoxinei sau vinblastinei mediat deglicoproteina P, iar ertapenemul nu este un substrat pentru transportul mediat de glicoproteina P.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 şi 49 ani), după administrarea intravenoasă aertapenemului marcat radioactiv în doză de 1 g, radioactivitatea plasmatică este în principaldeterminată de ertapenem ( 94 %). Principalul metabolit al ertapenemului este derivatul cu ineluldeschis format prin hidroliza mediată de dehidropeptidaza I a inelului beta-lactamic.

Studiile in vitro asupra microzomilor din ficatul uman indică faptul că ertapenemul nu inhibămetabolismul mediat de oricare dintre cele 6 principale izoenzime ale CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,2E1 şi 3A4.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 1 g ertapenem marcat radioactiv, la adulţi tinerisănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 23 și 49 ani) , aproximativ 80 % se regăseşte în urină, iar 10 % înmateriile fecale. Din procentul de 80 % regăsit în urină, aproximativ 38 % este excretat ca ertapenemnemodificat şi aproximativ 37 % ca metabolit cu inel deschis.

La adulţii tineri sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani) şi la pacienţii cu vârste între 13 şi 17 ani,cărora li s-a administrat o doză intravenoasă de 1 g, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de4 ore. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârste între 3 luni şi 12 ani este deaproximativ 2,5 ore. Concentraţia medie de ertapenem din urină depăşeşte 984 micrograme/ml înperioada de 0-2 ore după administrare şi 52 micrograme/ml în perioada de 12-24 ore dupăadministrare.

Concentraţiile plasmatice ale ertapenem s unt comparabile la bărbaţi şi femei.

Concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă a unor doze de ertapenem de 1 şi 2 g esteuşor mai mare (aproximativ 39 % şi respectiv 22 %) la adulţi vârstnici sănătoşi (≥ 65 ani) faţă deadulţii tineri (< 65). În lipsa unei insuficienţe renale severe, nu este necesară ajustarea dozei lapacienţii vârstnici.

Concentraţia plasmatică de ertapenem este comparabilă la adulţi şi copii cu vârste cuprinseîntre 13 şi 17 ani, după administrarea intravenoasă a unei doze zilnice de 1 g.

După administrarea dozei de 20 mg/kg (până la doza maximă de 1 g), valorile parametrilorfarmacocinetici la pacienţii cu vârste cuprinse între 13 şi 17 ani au fost în general comparabile cu celeale adulţilor tineri sănătoşi. Pentru a obţine o estimare a datelor farmacocinetice pentru cazul în caretoţi pacienţii din acest grup ar fi primit o doză de 1 g, datele farmacocinetice au fost calculate prinajustarea la doza de 1 g, presupunând o evoluţie lineară.Comparaţia rezultatelor indică faptul că o dozăzilnică de 1 g ertapenem realizează un profil farmacocinetic comparabil între pacienţii cu vârstecuprinse între 13 şi 17 ani şi adulţi. Raporturile (13-17 ani/adulţi) pentru ASC, concentraţia laterminarea perfuzării şi concentraţia la jumătatea intervalului de administrare a dozei au fost de 0,99,1,20, şi respectiv 0,84.

Concentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o singură dozăintravenoasă de ertapenem de 15 mg/kg la pacienţi cu vârste între 3 luni şi 12 ani este comparabilă cuconcentraţia plasmatică la jumătatea intervalului de administrare a dozei după o doză intravenoasăzilnică de 1 g la adulţi (vezi Concentraţia plasmatică). Clearance-ul plasmatic al ertapenemului(ml/min şi kg) la pacienţi cu vârste între 3 luni şi 12 ani este de aproximativ 2 ori mai mare comparativcu cel la adulţi. După administrarea dozei de 15 mg/kg valoarea ASC şi concentraţia plasmatică lajumătatea intervalului de administrare a dozei la pacienţii cu vârste între 3 luni şi 12 ani au fostcomparabile cu cele ale adulţilor tineri sănătoşi care au primit intravenos o doză de 1 g ertapenem.

Nu a fost stabilită farmacocinetica ertapenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Datoritămetabolizării hepatice limitate a ertapenemului, nu este de aşteptat ca farmacocinetica acestuia să fieafectată de insuficienţa hepatică. De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţăhepatică.

După o singură doză intravenoasă de 1 g de ertapenem administrată la adulţi, ASC pentru ertapenemultotal (legat şi nelegat) şi pentru ertapenemul nelegat sunt similare la pacienţii cu insuficienţă renalăuşoară (Cl 2cr 60 până la 90 ml/min şi 1,73 m ) comparativ cu subiecţii sănătoşi (cu vârsteîntre 25 şi 82 ani). ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat la pacienţii cu insuficienţărenală moderată (Clcr 31 până la 59 ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ 1,5 şi respectiv1,8 ori prin comparaţie cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemul nelegat lapacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr 5 până la 30 ml/min/1,73 m2) sunt mai mari de aproximativ2,6 şi respectiv 3,4 ori comparativ cu subiecţii sănătoşi. ASC pentru ertapenemul total şi ertapenemulnelegat la pacienţii care necesită hemodializă sunt mai mari de aproximativ 2,9 şi respectiv 6,0 oriîntre şedinţele de dializă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. După administrarea unei singure dozeintravenoase de 1 g imediat anterior şedinţei de hemodializă, aproximativ 30 % din doză esterecuperată în lichidul dializat. Nu există date privitoare la copiii care suferă de insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date suficiente privitoare la siguranţa şi eficacitatea administrării ertapenemului lapacienţii cu insuficienţă renală avansată care necesită hemodializă, pentru a se putea recomanda odoză. De aceea, ertapenemul nu trebuie administrat acestor pacienţi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionalefarmacologice privind evaluarea siguranţei, , toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şitoxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. La şobolanii care au primit doze mari deertapenem s-a înregistrat, totuşi, scăderea numărului de neutrofile, care nu a fost considerat a fi oproblemă de siguranţă semnificativă.

Nu s-au efectuat studii pe termen lung asupra animalelor pentru a evalua potenţialul carcinogen alertapenemului.

Bicarbonat de sodiu (E500)

Hidroxid de sodiu (E524) pentru ajustarea pH-ului la 7,50

A nu se utiliza solvenţi sau lichide perfuzabile care conţin dextroză pentru reconstituirea sauadministrarea ertapenemului.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cuexcepţia celor menţionate la pct. 6.6.

2 ani

După reconstituire: Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Dacă nu sunt utilizate imediat,responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare revine utilizatorului.

Soluţiile diluate (aproximativ 20 mg/ml de ertapenem) sunt stabile din punct de vedere fizic şi chimictimp de 6 ore la temperatura camerei (25°C) sau timp de 24 ore la temperaturi între 2 şi 8°C (înfrigider). Soluţiile trebuie să fie utilizate în decurs de 4 ore după ce au fost scoase din frigider. A nu secongela soluţiile de INVANZ.

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă de tip I a 15 ml, cu dop butilic gri şi capac alb din plastic, cu bandă de sigilarecolorată, din aluminiu.

Disponibil în cutii cu 1 flacon sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru utilizare unică.

Soluţiile reconstituite trebuie diluate în soluţie de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,90 %) imediat dupăpreparare.

INVANZ trebuie reconstituit şi apoi diluat înainte de administrare.

Conţinutul unui flacon cu 1 g INVANZ se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sausoluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţiede aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.)

Pentru o pungă cu 50 ml solvent: Pentru o doză de 1 g se transferă imediat conţinutul reconstituit alflaconului într-o pungă cu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %); sau

Pentru un flacon cu 50 ml solvent: Pentru o doză de 1 g, se extrag şi se îndepărtează 10 ml din flaconulcu 50 ml soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %). Se transferă apoi conţinutul reconstituit alflaconului cu 1 g INVANZ în flaconul de 50 ml cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %).

A se perfuza pe o perioadă de 30 minute.

Conţinutul unui flacon cu 1 g INVANZ se reconstituie cu 10 ml apă pentru preparate injectabile sausoluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o soluţie reconstituită cu o concentraţiede aproximativ 100 mg/ml. A se agita puternic pentru dizolvare. (Vezi pct. 6.4.)

Pentru o pungă cu solvent: Se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu se depăşi1 g pe zi) într-o pungă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine o concentraţiefinală de 20 mg/ml sau mai puţin; sau

Pentru un flacon cu solvent: Se transferă un volum corespunzător unei doze de 15 mg/kg (a nu sedepăşi 1 g pe zi) într-un flacon cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,90 %) pentru a obţine oconcentraţie finală de 20 mg/ml sau mai puţin.

A se perfuza pe o perioadă de 30 minute.

S-a demonstrat compatibilitatea INVANZ cu soluţiile intravenoase care conţin heparină sodică şiclorură de potasiu.

Înainte de administrare soluţiile reconstituite trebuie verificate vizual pentru a depista existenţa departicule şi modificări de culoare, în cazul în care recipientul permite acest lucru. Soluţiile de

INVANZ variază de la incolor la galben pal. Variaţiile de culoare în limitele acestei game nu îiinfluenţează efectul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/02/216/001

EU/1/02/216/002

Data primei autorizări: 18 aprilie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 decembrie 2011

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.