INVANZ 1g pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

INVANZ 1 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1,0 g Ertapenem.

Jede 1-g-Dosis enthält ca. 6,0 mmol Natrium (ca. 137 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis gebrochen-weißes Pulver.

INVANZ ist indiziert bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren) und bei

Erwachsenen zur Behandlung folgender Infektionen, wenn diese durch sicher oder wahrscheinlich

Ertapenem-empfindliche Bakterien verursacht sind und eine parenterale Therapie erfordern (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1):

- Intraabdominelle Infektionen

- Ambulant erworbene Pneumonie

- Akute gynäkologische Infektionen

- Infektionen der Haut und Weichteile beim diabetischen Fuß (siehe Abschnitt 4.4).

INVANZ ist zur Prophylaxe postoperativer Infektionen des Bauchraums nach elektiven kolorektalen

Eingriffen bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die offiziellen Therapieempfehlungen zum angemessenen Einsatz von Antibiotika sollten beachtetwerden.

Erwachsene und Jugendliche (13 - 17 Jahre): Die Dosis beträgt 1 Gramm (g) INVANZ einmal täglichintravenös (siehe Abschnitt 6.6).

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (3 Monate - 12 Jahre): Die Dosis beträgt 15 mg/kg KG INVANZzweimal täglich intravenös (maximal 1 g/Tag) (siehe Abschnitt 6.6).

Erwachsene: Zur Prävention postoperativer Infektionen des Bauchraums nach elektiven kolorektalen

Eingriffen sollte die Gabe der empfohlenen Dosierung von 1 g intravenös als Einzeldosis 1 Stunde vordem chirurgischen Eingriff beendet sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INVANZ bei Kindern unter 3 Monaten ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

INVANZ kann zur Behandlung von Infektionen auch bei erwachsenen Patienten mit geringer bismäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance > 30 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ertapenem bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigungder Nierenfunktion vor, die eine Dosierungsempfehlung ermöglichen. Daher darf Ertapenem beidiesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Für Kinder und Jugendliche mitbeeinträchtigter Nierenfunktion stehen keine Daten zur Verfügung.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ertapenem bei

Hämodialyse-Patienten vor, die eine Dosierungsempfehlung ermöglichen. Daher darf Ertapenem beidiesen Patienten nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis für INVANZ sollte angewendet werden, außer bei Fällen mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (siehe Beeinträchtigung der Nierenfunktion).

Intravenöse Anwendung: INVANZ sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert werden.

Normalerweise beträgt die Therapiedauer mit INVANZ 3 - 14 Tage, wobei sie nach Art und Schwereder Infektion und den zugrunde liegenden Krankheitserregern entsprechend schwanken kann.

Wenn klinisch angezeigt, kann nach einer Besserung des klinischen Befundes auf ein geeignetes orales

Antibiotikum umgestellt werden.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Überempfindlichkeit gegen andere Antibiotika vom Carbapenem-Typ

- Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenandere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine)

Schwere und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) wurden bei

Patienten unter Behandlung mit Beta-Laktam-Antibiotika berichtet. Diese Reaktionen sindinsbesondere bei Personen mit multiplen Allergien in der Anamnese zu erwarten. Vor Beginn der

Behandlung mit Ertapenem ist eine sorgfältige Nachfrage hinsichtlich einer früheren

Überempfindlichkeitsreaktion auf Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika undweitere Allergene einzuholen (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf

Ertapenem (siehe Abschnitt 4.8) muss die Therapie sofort abgebrochen werden.

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern sofortige Notfallmaßnahmen.

Eine Langzeitbehandlung mit Ertapenem kann zu einem überschießenden Wachstum nichtempfindlicher Erreger führen. Der Zustand des Patienten ist unbedingt wiederholt zu kontrollieren.

Wenn eine Superinfektion während der Behandlung auftritt, sind entsprechende Maßnahmen zuergreifen.

Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden unter Ertapenem berichtet; ihr

Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Deshalb ist diese Diagnose unbedingt in Erwägung zuziehen, wenn bei Patienten nach der Anwendung von Antibiotika Durchfälle auftreten. Ein Absetzender Therapie mit INVANZ und die Einleitung einer gegen Clostridioides difficile gerichteten

Behandlung sind in Erwägung zu ziehen. Peristaltikhemmende Arzneimittel dürfen nicht gegebenwerden.

In klinischen Studien wurden bei erwachsenen Patienten, die mit Ertapenem (1 g einmal täglich)behandelt wurden, während der Studiendauer und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase

Krampfanfälle berichtet. Krampfanfälle betrafen zumeist ältere Patienten, Patienten mitvorbestehenden Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) (z. B. Hirnläsionen oder

Krampfanfälle in der Krankengeschichte) und/oder mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nach

Markteinführung wurden ähnliche Beobachtungen gemacht.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Ertapenem wurden Fälle von Enzephalopathie berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf eine Ertapenem-induzierte Enzephalopathie (z. B. Myoklonus,

Krampfanfälle, veränderter mentaler Status, herabgesetztes Bewusstsein) sollte ein Absetzen von

Ertapenem erwogen werden. Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben ein höheres Risiko für eine

Ertapenem-induzierte Enzephalopathie und die Rückbildung kann verlängert sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Ertapenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Auf Basis der verfügbaren Daten ist nicht auszuschließen, dass in den wenigen Fällen, in denen einchirurgischer Eingriff länger als 4 Stunden dauert, Patienten suboptimalen Ertapenem-

Konzentrationen und damit dem Risiko eines möglichen Therapieversagens ausgesetzt sein könnten.

Daher ist bei diesen außergewöhnlichen Fällen Vorsicht geboten.

Zur Behandlung schwerer Infektionen mit Ertapenem liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Inklinischen Studien zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie bei Erwachsenen hatten25 % der auswertbaren Patienten, die mit Ertapenem behandelt wurden, eine schwere Pneumonie(definiert als Pneumonia Severity Index > Grad III). In einer klinischen Studie zur Behandlung akutergynäkologischer Infektionen bei Erwachsenen hatten 26 % der auswertbaren Patientinnen, die mit

Ertapenem behandelt wurden, eine schwere Infektion (definiert als Fieber ≥ 39 °C und/oder

Bakteriämie); zehn Patientinnen hatten eine Bakteriämie. In einer klinischen Studie zur Behandlungintraabdomineller Infektionen mit Ertapenem bei Erwachsenen hatten 30 % der auswertbaren

Patienten eine generalisierte Peritonitis und 39 % Infektionen, die andere Regionen als den Appendixbetrafen, wie Magen, Duodenum, Dünndarm, Kolon und Gallenblase; nur eine begrenzte Anzahl von

Patienten mit APACHE II Score ≥ 15 konnte mikrobiologisch ausgewertet werden. Die Wirksamkeitbei diesen Patienten ist nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit von INVANZ bei der Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie,verursacht durch Penicillin-resistente Streptococci pneumoniae, ist nicht nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von Ertapenem bei der Behandlung von Infektionen des diabetischen Fußes mitgleichzeitiger Osteomyelitis ist nicht nachgewiesen.

Bei Kindern unter zwei Jahren gibt es relativ wenig Erfahrung mit Ertapenem. In dieser Altersgruppesollte die Empfindlichkeit der Erreger für Ertapenem besonders sorgfältig ermittelt werden. Für

Kinder unter drei Monaten liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält ca. 137 mg Natrium pro 1,0 g Dosis, entsprechend 6,85 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Wechselwirkungen, die infolge einer Hemmung der durch Glykoprotein P oder der durch CYPvermittelten Clearance von Arzneimitteln verursacht werden, sind unwahrscheinlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Es wurde über Verminderungen der Valproinsäure-Konzentration im Serum berichtet, die unter dentherapeutischen Bereich sinken kann, wenn Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotikaangewendet wurde. Die erniedrigte Serum-Konzentration von Valproinsäure kann zu einerunzureichenden Kontrolle von Krampfanfällen führen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von

Ertapenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium nicht empfohlen und eine alternativeantibiotische oder eine alternative antikonvulsive Therapie sollte erwogen werden.

Es wurden keine adäquaten und kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt. Tierstudienergaben keinen Hinweis auf direkt oder indirekt schädigende Wirkungen im Hinblick auf eine

Schwangerschaft, die embryofetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale

Entwicklung.

Ertapenem sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzendas mögliche Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Ertapenem tritt in die Muttermilch über. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen auf den Säugling darfwährend der Behandlung mit Ertapenem nicht gestillt werden.

Hinsichtlich der Auswirkungen einer Behandlung mit Ertapenem auf die Fertilität von Männern und

Frauen liegen keine adäquaten und kontrollierten Studien vor. In präklinischen Studien zeigten sichkeine direkt und indirekt schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

INVANZ kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen der Patientenbeeinträchtigen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schwindel und Schläfrigkeitunter INVANZ berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Insgesamt wurden im Rahmen von klinischen Studien über 2.200 Patienten mit Ertapenem behandelt,von denen mehr als 2.150 Ertapenem in einer Dosierung von 1 g erhielten. Nebenwirkungen(d. h. vom Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher arzneimittelbedingte unerwünschte

Wirkungen bewertet) traten bei ca. 20 % der mit Ertapenem behandelten Patienten auf. Bei 1,3 % der

Patienten kam es zu einem Abbruch der Therapie infolge von Nebenwirkungen. In einer klinischen

Studie zur Prophylaxe postoperativer Infektionen des Bauchraums nach kolorektalen Eingriffenerhielten weitere 476 Patienten Ertapenem als 1-g-Einzeldosis vor einem chirurgischen Eingriff.

Bei Patienten, die mit INVANZ in Monotherapie behandelt wurden, traten während der Therapie mit

INVANZ und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf:

Diarrhö (4,8 %), Komplikationen an der Infusionsstelle (4,5 %) und Übelkeit (2,8 %).

Bei Patienten, die mit INVANZ in Monotherapie behandelt wurden, waren die am häufigstenberichteten Laborwertveränderungen sowie ihre jeweiligen Inzidenzen während der Therapie mit

INVANZ und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase: Anstieg von ALT (Alaninaminotransferase)(4,6 %), AST (Aspartataminotransferase) (4,6 %), der alkalischen Phosphatase (3,8 %) und der

Thrombozytenzahl (3,0 %).

Insgesamt wurden im Rahmen von klinischen Studien 384 Patienten mit Ertapenem behandelt.

Insgesamt ist das Sicherheitsprofil mit dem erwachsener Patienten vergleichbar. Nebenwirkungen(d. h. vom Prüfarzt als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher arzneimittelbedingte unerwünschte

Wirkungen bewertet) traten bei ca. 20,8 % der mit Ertapenem behandelten Patienten auf. Bei 0,5 %der Patienten kam es zu einem Abbruch der Therapie infolge von Nebenwirkungen.

Bei Patienten, die mit INVANZ in Monotherapie behandelt wurden, traten während der Therapie mit

INVANZ und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase folgende Nebenwirkungen am häufigsten auf:

Diarrhö (5,2 %) und Schmerzen an der Infusionsstelle (6,1 %).

Bei Patienten, die mit INVANZ in Monotherapie behandelt wurden, waren die am häufigstenberichteten Laborwertveränderungen sowie ihre jeweiligen Inzidenzen während der Therapie mit

INVANZ und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase: Abnahmen der neutrophilen Granulozyten(3,0 %), Anstiege von ALT (2,9 %) und AST (2,8 %).

Bei Patienten, die mit INVANZ in Monotherapie behandelt wurden, wurden während der Therapie mit

INVANZ und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase folgende Nebenwirkungen berichtet:

Häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1.000 bis <1/100), selten (1/10.000 bis <1/1.000), sehrselten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar)

Erwachsene ab 18 Jahren Kinder und Jugendliche(3 Monate - 17 Jahre)

Infektionen und parasitäre Gelegentlich: orale Candidiasis,

Erkrankungen Candidiasis, Pilzinfektion,pseudomembranöse

Enterokolitis, Kolpitis

Selten: Pneumonie,

Dermatomykose, postoperative

Wundinfektion,

Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und Selten: Neutropenie,des Lymphsystems Thrombozytopenie

Erkrankungen des Selten: Allergie

Immunsystems Nicht bekannt: Anaphylaxieeinschließlich anaphylaktoider

Reaktionen

Stoffwechsel- und Gelegentlich: Anorexie

Ernährungsstörungen Selten: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Nicht bekannt:

Verwirrtheitszustände Beeinträchtigung des mentalen

Selten: Unruhe, Angstzustände, Status (einschließlich

Depressionen Aggression)

Nicht bekannt: Beeinträchtigungdes mentalen Status(einschließlich Aggression,

Delirium, Orientierungsstörung,veränderter Gemütszustand)

Erkrankungen des Häufig: Kopfschmerzen Gelegentlich: Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich: Schwindel, Nicht bekannt:

Schläfrigkeit, Halluzinationen

Geschmacksstörungen,

Krampfanfälle (siehe

Abschnitt 4.4)

Selten: Tremor, Synkope

Nicht bekannt: Halluzinationen,getrübter Bewusstseinszustand,

Dyskinesie, Myoklonus,

Gangunsicherheit,

Enzephalopathie (siehe

Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen Selten: Veränderungen an den

Skleren

Herzerkrankungen Gelegentlich: Sinusbradykardie

Selten: Arrhythmie, Tachykardie

Gefäßerkrankungen Häufig: Komplikationen an der Gelegentlich: Flush,

Infusionsstelle, Phlebitis/ Hypertonie

Thrombophlebitis

Gelegentlich: Hypotonie

Selten: Blutungen, erhöhter

Erkrankungen der Atemwege, Gelegentlich: Dyspnö,des Brustraums und Beschwerden im Rachen- u.

Mediastinums Schlundraum

Selten: verstopfte Nase, Husten,

Nasenbluten, Rasselgeräusche,

Giemen

Erwachsene ab 18 Jahren Kinder und Jugendliche(3 Monate - 17 Jahre)

Erkrankungen des Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Häufig: Diarrhö.

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Gelegentlich: veränderte

Gelegentlich: Obstipation, Stuhlfarbe, Meläna

Säurereflux, Mundtrockenheit,

Dyspepsie, Bauchschmerzen

Selten: Dysphagie,

Stuhlinkontinenz,

Pelveoperitonitis

Nicht bekannt:

Zahnverfärbungen

Leber- und Selten: Cholezystitis, Gelbsucht,

Gallenerkrankungen Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und Häufig: Ausschlag, Pruritus Häufig: Windeldermatitis.des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Erythem, Urtikaria Gelegentlich: Erythem,

Selten: Dermatitis, Hautausschlag, Petechien

Desquamation,

Hypersensitivitätsvaskulitis

Nicht bekannt: Akutegeneralisierte exanthematische

Pustulose (AGEP),

Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS-Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Selten: Muskelkrämpfe,

Bindegewebs- und Schulterschmerzen

Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und Selten: Niereninsuffizienz,

Harnwege akutes Nierenversagen

Schwangerschaft, Wochenbett Selten: Abortund perinatale Erkrankungen

Erkrankungen der Selten: genitale Blutungen

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Gelegentlich: Extravasation, Häufig: Schmerzen an der

Beschwerden am Schwäche/Müdigkeit, Fieber, Infusionsstelle

Verabreichungsort Ödeme/Schwellungen, Gelegentlich: Brennen an der

Schmerzen im Brustkorb Infusionsstelle, Juckreiz an der

Selten: Verhärtungen an der Infusionsstelle, Erythem an

Infusionsstelle, Unwohlsein der Infusionsstelle, Erytheman der Injektionsstelle,

Wärmegefühl an der

Infusionsstelle

Erwachsene ab 18 Jahren Kinder und Jugendliche(3 Monate - 17 Jahre)

Untersuchungen

Klinische Chemie Häufig: Erhöhungen von ALT Häufig: Erhöhungen von ALTund AST und alkalischer und AST

Phosphatase

Gelegentlich: Erhöhung des

Gesamt-Serum-Bilirubins, desdirekten Serum-Bilirubins, desindirekten Serum-Bilirubins, des

Serum-Kreatinins, des Serum-

Harnstoffs und der Serum-

Glukose

Selten: Erniedrigung von Serum-

Bikarbonat, Serum-Kreatininund Serum-Kalium; Erhöhungvon Serum-LDH, Serum-

Phosphat und Serum-Kalium

Hämatologie Häufig: Anstieg der Häufig: Abnahme der Anzahl

Thrombozytenzahl der neutrophilen Granulozyten

Gelegentlich: Abnahme der Gelegentlich: Anstieg der

Anzahl der Leukozyten, der Thrombozytenzahl,

Thrombozyten, der Verlängerung der aktiviertensegmentkernigen neutrophilen partiellen Thromboplastinzeit

Granulozyten, des Hämoglobins (aPTT) und derund des Hämatokrits; Anstieg Prothrombinzeit; Abnahmender Anzahl der eosinophilen des Hämoglobins

Granulozyten, Verlängerung deraktivierten partiellen

Thromboplastinzeit (aPTT), der

Prothrombinzeit, Anstieg der

Anzahl der segmentkernigenneutrophilen Granulozyten undder Leukozyten

Selten: Abnahme der Anzahl der

Lymphozyten; Anstieg der

Anzahl der stabkernigenneutrophilen Granulozyten, der

Lymphozyten, der

Metamyelozyten, der

Monozyten, der Myelozyten, deratypischen Lymphozyten

Urinanalyse Gelegentlich: vermehrter

Nachweis von Bakterien im

Urin, Leukozyten im Urin,

Epithelzellen und Erythrozytenim Urin; Hefepilze im Urin.

Selten: Anstieg des Urobilinogen

Verschiedenes Gelegentlich: Clostridioidesdifficile-Toxin: positiv

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Ertapenem. Eine

Überdosierung von Ertapenem ist unwahrscheinlich. Die intravenöse Anwendung einer 3-g-

Tagesdosis Ertapenem über 8 Tage bei erwachsenen Probanden führte zu keinen signifikantentoxischen Wirkungen. In klinischen Studien mit Erwachsenen führten unbeabsichtigt höhere

Anwendungen von bis zu 3 g pro Tag nicht zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen. Inpädiatrischen klinischen Studien führte eine intravenöse (i. v.) Einzeldosis von 40 mg/kg bis zu einem

Maximum von 2 g pro Tag nicht zu toxischen Wirkungen.

Im Fall einer Überdosierung muss die Therapie mit INVANZ abgesetzt werden und allgemeineunterstützende Maßnahmen sind evtl. zu ergreifen, bis Ertapenem renal ausgeschieden ist.

Ertapenem ist bis zu einem gewissen Grad hämodialysierbar (siehe Abschnitt 5.2); es gibt keine Datenüber den Einsatz der Hämodialyse zur Behandlung der Überdosierung.

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme,

ATC-Code: J01DH03

Ertapenem hemmt die Zellwandsynthese von Bakterien nach Bindung an Penicillin-bindende Proteine(PBP). Bei Escherichia coli ist die Affinität zu den PBP 2 und 3 am höchsten.

Ähnlich wie für andere Beta-Laktam-Antibiotika wurde in präklinischen Studien zur Pharmakokinetikund Pharmakodynamik nachgewiesen, dass der Zeitpunkt, zu dem die Plasmakonzentration von

Ertapenem die MHK für die infektiösen Erreger übersteigt, eng mit der Wirksamkeit zusammenhängt.

Bei Bakterienspezies, die als Ertapenem-sensibel gelten, war in Überwachungsstudien in Europaselten eine Resistenz zu beobachten. Von den resistenten Isolaten zeigten einige, wenn auch nicht alle,eine Resistenz gegen andere Antibiotika der Carbapenem-Klasse. Ertapenem ist ausreichend stabilgegen Hydrolyse durch die meisten Beta-Laktamase-Klassen wie Penicillinasen, Cephalosporinasenund Breitspektrum-Beta-Laktamasen, nicht aber gegenüber Metallo-Beta-Laktamasen.

Methicillin-resistente Staphylococci und Enterococci sind gegenüber Ertapenem aufgrund einer

Unempfindlichkeit der Penicillin-bindenden Ziel-Proteine (PBP) resistent. P. aeruginosa und anderenicht fermentative Bakterien sind im Allgemeinen resistent, vermutlich aufgrund einer begrenzten

Penetration und eines aktiven Efflux.

Bei Enterobacteriaceae ist eine Resistenz ungewöhnlich und Ertapenem ist im Allgemeinen wirksamgegenüber jenen mit Breitspektrum-Beta-Laktamasen (extended-spectrum beta-lactamases ESBLs). Eskann jedoch eine Resistenz beobachtet werden, wenn ESBLs oder andere potente Beta-Laktamasen(z. B. vom AmpC-Typ) in Verbindung mit einer verminderten Permeabilität, die bei Verlust eines odermehrerer Porine der äußeren Membran oder bei erhöhtem Efflux entsteht, präsent sind. Es kannebenfalls zu einer Resistenz kommen, wenn Beta-Laktamasen mit einer signifikant Carbapenem-hydrolysierenden Aktivität (z. B. IMP- und VIM-Metallo-Beta-Laktamasen oder solche vom

KPC-Typ) dazukommen, obwohl diese selten sind.

Der Wirkmechanismus von Ertapenem unterscheidet sich von dem anderer Antibiotikaklassen wiez. B. Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetrazyklinen. Zwischen Ertapenem und diesen

Substanzen gibt es keine Kreuzresistenz durch unterschiedliche Zielstrukturen. Mikroorganismenkönnen jedoch Resistenzen gegen mehr als eine Antibiotikaklasse zeigen, wenn der Mechanismusgänzlich oder teilweise in der Impermeabilität und/oder einem aktiven Efflux für einige Verbindungenbesteht.

Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MHK-Grenzwerte sindwie folgt:

- Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- Gramnegative Anaerobier: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- Grampositive Anaerobier: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- Streptococcus-viridans Gruppe: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

- Nicht speziesspezifische Grenzwerte: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l(N.B: Für Staphylokokken werden die Grenzwerte von Methicillin, für Streptokokken der Gruppe A, B,

C und G die Grenzwerte von Benzylpenicillin für Ertapenem übernommen)

Die Verordner werden gebeten, Informationen zu lokalen MHK-Breakpoints, falls vorhanden,heranzuziehen.

Das Vorkommen erworbener Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch variieren undsich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der

Behandlung schwerer Infektionen. Örtlich begrenzte Infektionen mit Carbapenem-resistenten Erregernwurden in der Europäischen Gemeinschaft berichtet. Die unten stehende Tabelle kann nur einen

Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Ertapenem-sensibel sein werdenoder nicht.

Methicillin-sensible Staphylokokken (einschließlich Staphylococcus aureus)*

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*†

Streptococcus pyogenes*

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Clostridium spp. (außer C. difficile)*

Eubacterium spp.*

Fusobacterium spp.*

Peptostreptococcus spp.*

Porphyromonas asaccharolytica*

Prevotella spp.*

Methicillin-resistente Staphylokokken +#

Bacteroides fragilis und Spezies der B. fragilis-Gruppe*

Corynebacterium jeikeium

Enterokokken einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium

Aeromonas spp.

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Lactobacillus spp.

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Legionella spp.

* In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit zufriedenstellend nachgewiesen.† Ein Wirksamkeitsnachweis für INVANZ bei der Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie mit

Penicillin-resistenten Streptococci pneumoniae liegt nicht vor.+ Vorkommen erworbener Resistenz > 50 % in einigen Mitgliedsstaaten.# Methicillin-resistente Staphylokokken (einschließlich MRSA) sind grundsätzlich gegenüber Beta-Laktamenresistent.

In randomisierten multizentrischen Vergleichsstudien wurde in erster Linie die Sicherheit und inzweiter Linie die Wirksamkeit von Ertapenem bei Kindern zwischen drei Monaten und 17 Jahrengeprüft.

Unten abgebildet ist der Anteil der auf die Behandlung günstig ansprechenden Patienten (n) des

Studiengesamtkollektivs (m) der primären Wirksamkeitsanalyse [MITT = Modified-Intent-to-Treat]:

Krankheits- Ertapenem Ceftriaxongruppe† Altersgruppe n/m % n/m %ambulant 3 bis 23 Monate 31/35 88,6 13/13 100,0erworbene

Pneumonien2 bis 12 Jahre 55/57 96,5 16/17 94,113 bis 17 Jahre 3/3 100,0 3/3 100,0

Krankheits- Ertapenem Ticarcillin/Clavulanatgruppe Altersgruppe n/m % n/m %intraabdominelle 2 bis 12 Jahre 28/34 82,4 7/9 77,8

Infektionen13 bis 17 Jahre 15/16 93,8 4/6 66,7akute Becken- 13 bis 17 Jahre 25/25 100,0 8/8 100,0infektionen† Einschließlich 9 Patienten der Ertapenemgruppe (7 ambulant erworbene Pneumonien und 2 intraabdominelle

Infektionen), 2 Patienten in der Ceftriaxongruppe (2 ambulant erworbene Pneumonien) und eines Patientenmit intraabdominellen Infektionen in der Ticarcillin/Clavulanat-Gruppe mit sekundärer Bakteriämie bei

Studieneintritt.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen betrugen bei jungen gesunden Erwachsenen(25 - 45 Jahre alt) nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 1 g Ertapenem155 Mikrogramm/ml (Cmax) nach 0,5 Stunden (Beendigung der Infusion), 9 Mikrogramm/ml nach12 Stunden und 1 Mikrogramm/ml nach 24 Stunden.

Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Ertapenem nimmt bei Erwachsenennahezu proportional zur Dosis in einem Dosisbereich von 0,5 - 2 g zu.

Es gibt bei Erwachsenen keine Kumulation nach mehrfach intravenös verabreichten Dosen von0,5 - 2 g Ertapenem täglich.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen betrugen bei 3 - 23 Monate alten Patienten nach einer30-minütigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 15 mg/kg Ertapenem (bis zu einer

Höchstdosis von 1 g) 103,8 Mikrogramm/ml (Cmax) nach 0,5 Stunden (Beendigung der Infusion),13,5 Mikrogramm/ml nach 6 Stunden und 2,5 Mikrogramm/ml nach 12 Stunden.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen betrugen bei 2 - 12-jährigen Patienten nach einer30-minütigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 15 mg/kg Ertapenem (bis zu einer

Höchstdosis von 1 g) 113,2 Mikrogramm/ml (Cmax) nach 0,5 Stunden (Beendigung der Infusion),12,8 Mikrogramm/ml nach 6 Stunden und 3,0 Mikrogramm/ml nach 12 Stunden.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen betrugen bei 13 - 17-jährigen Patienten nach einer30-minütigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 20 mg/kg Ertapenem (bis zu einer

Höchstdosis von 1 g) 170,4 Mikrogramm/ml (Cmax) nach 0,5 Stunden (Beendigung der Infusion),7,0 Mikrogramm/ml nach 12 Stunden und 1,1 Mikrogramm/ml nach 24 Stunden.

Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen betrugen bei drei Patienten zwischen 13 und 17 Jahrennach einer 30-minütigen intravenösen Infusion einer Einzeldosis von 1 g Ertapenem155,9 Mikrogramm/ml (Cmax) nach 0,5 Stunden (Beendigung der Infusion) und 6,2 Mikrogramm/mlnach 12 Stunden.

Ertapenem ist in hohem Ausmaß an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei jungen gesunden

Erwachsenen (25 - 45 Jahre alt) nahm die Proteinbindung von Ertapenem mit zunehmenden

Plasmakonzentrationen von ca. 95 % Bindung bei einer Plasmakonzentration von< 50 Mikrogramm/ml auf ca. 92 % Bindung bei einer ungefähren Plasmakonzentration von ca.155 Mikrogramm/ml ab (mittlere Konzentration nach Beendigung der intravenösen Infusion von 1 g).

Das Verteilungsvolumen (Vdss) von Ertapenem beträgt ca. 8 Liter (0,11 Liter/kg) bei Erwachsenen, beipädiatrischen Patienten zwischen 3 Monaten und 12 Jahren ca. 0,2 Liter/kg und bei pädiatrischen

Patienten zwischen 13 und 17 Jahren ca. 0,16 Liter/kg.

Die Ertapenem-Konzentrationen, die in der Flüssigkeit von Hautblasen bei Erwachsenen am 3. Tagnach einer intravenös verabreichten Dosis von 1 g einmal täglich bei allen

Probenentnahmezeitpunkten erreicht wurden, zeigten ein Verhältnis der AUC in der Blasenflüssigkeitzur AUC im Plasma von 0,61.

In-vitro-Studien ergaben nur einen geringen Einfluss von Ertapenem auf die Plasmaproteinbindungvon Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung (Warfarin, Ethinylestradiol und Norethisteron).

Die Veränderung der Bindung betrug < 12 % zum Zeitpunkt der Plasmaspitzenkonzentration von

Ertapenem im Plasma nach einer Dosis von 1 g. Bei Probanden, denen Ertapenem mit einer

Einzeldosis von 1 g infundiert wurde, senkte Probenecid (500 mg alle 6 Stunden) den Anteil desgebundenen Ertapenem im Plasma von ca. 91 % auf ca. 87 % am Ende einer Infusion. Es ist zuerwarten, dass die Auswirkungen dieser Veränderung vorübergehend sind. Eine klinisch relevante

Wechselwirkung aufgrund der Verdrängung eines anderen Arzneimittels durch Ertapenem oderaufgrund der Verdrängung von Ertapenem durch ein anderes Arzneimittel ist unwahrscheinlich.

In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Ertapenem den durch Glykoprotein-P-vermittelten

Transport von Digoxin oder Vinblastin nicht hemmt und kein Substrat für den Glykoprotein-P-vermittelten Transport ist.

Bei jungen gesunden Erwachsenen (23 - 49 Jahre alt) bestand nach intravenöser Gabe einer radioaktivmarkierten Dosis von 1 g Ertapenem die Radioaktivität im Plasma überwiegend (94 %) aus

Ertapenem. Der Hauptmetabolit von Ertapenem entsteht durch Dehydropeptidase-I-vermittelte

Hydrolyse des Beta-Laktam-Ringes.

In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Ertapenem nicht den Stoffwechselhemmt, der durch die 6 Hauptisoformen von Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und3A4 vermittelt wird.

Nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 1 g Ertapenem an junge gesunde

Erwachsene (23 - 49 Jahre alt) wurden ca. 80 % im Urin und 10 % in den Fäzes wiedergefunden; vonden 80 % der im Urin wiedergefundenen Dosis wurden ca. 38 % unverändert als Ertapenem und ca.37 % als Hauptmetabolit ausgeschieden.

Nach intravenöser Gabe einer 1-g-Dosis an junge gesunde Erwachsene (18 - 49 Jahre alt) und an13 - 17-jährige Patienten beträgt die mittlere Plasmahalbwertszeit ca. 4 Stunden. Die mittlere

Plasmahalbwertszeit bei Kindern zwischen 3 Monaten und 12 Jahren beträgt ca. 2,5 Stunden. Diedurchschnittlichen Ertapenem-Konzentrationen im Urin lagen 0 - 2 Stunden nach Infusion über984 Mikrogramm/ml und in der Zeit von 12 - 24 Stunden nach Infusion über 52 Mikrogramm/ml.

Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem sind bei Männern und Frauen vergleichbar.

Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem liegen bei gesunden älteren Erwachsenen (≥ 65 Jahre)nach intravenöser Gabe einer Dosis von 1 g oder 2 g etwas höher (ca. 39 % bzw. 22 %) als beijüngeren Erwachsenen (< 65 Jahre). Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich,sofern keine schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegt.

Die Plasmakonzentrationen von Ertapenem sind nach intravenöser Gabe einer Tagesdosis von 1 g beipädiatrischen Patienten zwischen 13 und 17 Jahren und bei Erwachsenen vergleichbar.

Nach einer Dosis von 20 mg/kg (bis zu einem Maximum von 1 g) entsprachen die Werte derpharmakokinetischen Parameter bei Patienten zwischen 13 und 17 Jahren im Allgemeinen denen vongesunden jungen Erwachsenen. Um die pharmakokinetischen Daten einer hypothetischen 1-g-Dosisbei allen Patienten dieser Altersgruppe einschätzen zu können, wurden die pharmakokinetischen Datenunter der Annahme der Linearität für die 1-g-Dosis errechnet. Ein Vergleich der Ergebnisse zeigt, dasseine Dosis von 1 g Ertapenem einmal täglich bei 13 - 17-jährigen Patienten ein ähnlichespharmakokinetisches Profil ergibt wie bei Erwachsenen. Das Verhältnis der 13 - 17-Jährigen zu den

Erwachsenen beträgt für die AUC 0,99, für die Konzentration bei Beendigung der Infusion 1,20 undfür die Konzentration in der Mitte des Dosierungsintervalls 0,84.

Die Plasmakonzentrationen in der Mitte des Dosierungsintervalls nach einer intravenösen Einzeldosisvon 15 mg/kg Ertapenem bei Patienten zwischen 3 Monaten und 12 Jahren sind vergleichbar mit den

Plasmakonzentrationen in der Mitte des Dosierungsintervalls nach einer intravenösen einmal täglichen

Dosis von 1 g Ertapenem bei Erwachsenen (siehe Plasmakonzentrationen). Die Plasma-Clearance(ml/min/kg) von Ertapenem ist bei Patienten zwischen 3 Monaten und 12 Jahren etwa 2fach höher alsbei Erwachsenen. Bei einer Dosis von 15 mg/kg waren der AUC-Wert und die Plasmakonzentrationenin der Mitte des Dosierungsintervalls bei Patienten von 3 Monaten bis 12 Jahren vergleichbar mit denentsprechenden Werten bei jungen gesunden Erwachsenen nach einer intravenösen Dosis von 1 g

Ertapenem.

Die Pharmakokinetik von Ertapenem bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde nichtuntersucht. Da der Abbau von Ertapenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik von Ertapenem durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wirdfür Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen.

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 1 g Ertapenem an Erwachsene sind die AUCs der

Gesamtkonzentration von Ertapenem (gebunden und ungebunden) und des ungebundenen Ertapenemvon Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance60 - 90 ml/min/1,73 m2) mit jener von gesunden Erwachsenen (25 - 82 Jahre) vergleichbar. Beimäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 - 59 ml/min/1,73 m2) sind die

AUCs der Gesamtkonzentration bzw. des ungebundenen Ertapenem ca. 1,5-mal bzw. 1,8-mal größerals jene von gesunden Erwachsenen. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance 5 - 30 ml/min/1,73 m2) sind die AUCs der Gesamtkonzentration bzw. desungebundenen Ertapenem ca. 2,6-mal bzw. 3,4-mal größer als jene von gesunden Erwachsenen. Beihämodialysepflichtigen Patienten sind die AUCs der Gesamtkonzentration bzw. des ungebundenen

Ertapenem zwischen den Dialysebehandlungen ca. 2,9-mal bzw. 6,0-mal größer als jene von gesunden

Erwachsenen. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 1 g unmittelbar vor einer Hämodialysewerden ca. 30 % der Dosis im Dialysat wiedergefunden. Es liegen keine Daten zu Kindern und

Jugendlichen mit beeinträchtigter Nierenfunktion vor.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ertapenem bei Patienten mit

Beeinträchtigung der Nierenfunktion in fortgeschrittenem Stadium und bei Hämodialyse-Patientenvor, die eine Dosierungsempfehlung ermöglichen. Daher darf Ertapenem bei diesen Patienten nichtangewendet werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Allerdings wurde bei Ratten, die hohe Dosen

Ertapenem erhielten, eine Abnahme der Zahl der neutrophilen Granulozyten beobachtet; dies wirdjedoch nicht als relevanter Sicherheitsaspekt bewertet.

Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Ertapenemwurden nicht durchgeführt.

Natriumhydrogencarbonat (E 500)

Natriumhydroxid (E 524) zur pH-Einstellung auf 7,5

Lösungsmittel oder Infusionslösungen, die Dextrose enthalten, dürfen nicht zur Auflösung oder zur

Anwendung von Ertapenem verwendet werden.

Da keine Kompatibilitätsstudien mit INVANZ durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außermit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Nach Rekonstitution: Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Wird die Infusionslösungnicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten in der Verantwortung des Anwenders.

Verdünnte Lösungen (ca. 20 mg/ml Ertapenem) sind physikalisch und chemisch 6 Stunden lang bei

Raumtemperatur (25 °C) oder 24 Stunden lang bei 2 °C - 8 °C (im Kühlschrank) stabil. Nach

Entnahme aus dem Kühlschrank sind Lösungen innerhalb von 4 Stunden zu verwenden.

Lösungen von INVANZ nicht einfrieren.

Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

15-ml-Typ-I-Glasdurchstechflaschen mit einem grauen Butylstopfen und einer weißen Plastikkappemit einem farbigen Aluminiumstreifen als Siegel.

Packungsgrößen: Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Stammlösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung mit 9 mg/ml (0,9%iger)

Natriumchloridlösung verdünnt werden.

INVANZ muss aufgelöst und vor der Anwendung verdünnt werden.

Der Inhalt einer 1-g-Durchstechflasche INVANZ wird mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung aufgelöst, um eine Stammlösung mit einer Konzentrationvon ca. 100 mg/ml zu erhalten. Gut schütteln, um das Pulver aufzulösen (siehe Abschnitt 6.4).

Für einen 50-ml-Beutel mit Lösungsmittel:

Für eine 1-g-Dosis wird die Stammlösung aus der Durchstechflasche sofort nach Auflösung in einen50-ml-Beutel mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung transferiert;oder

Für eine 50-ml-Durchstechflasche mit Lösungsmittel:

Für eine 1-g-Dosis werden der 50-ml-Durchstechflasche mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natrium-chloridlösung 10 ml entnommen und verworfen. Dann wird die Stammlösung der1-g-Durchstechflasche INVANZ sofort nach Auflösung in die 50-ml-Durchstechflasche mit 9 mg/ml(0,9%iger) Natriumchloridlösung transferiert.

Infusion

Die Infusion erfolgt über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Der Inhalt einer 1-g-Durchstechflasche INVANZ wird mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösung aufgelöst, um eine Stammlösung mit einer Konzentrationvon ca. 100 mg/ml zu erhalten. Gut schütteln, um das Pulver aufzulösen (siehe Abschnitt 6.4).

Für einen Beutel mit Lösungsmittel:

Für Endkonzentrationen von höchstens 20 mg/ml wird ein Volumen entsprechend 15 mg/kg

Körpergewicht (Maximum 1 g pro Tag) in einen Beutel mit 9 mg/ml (0,9%iger) Natriumchloridlösungtransferiert;oder

Für eine Durchstechflasche mit Lösungsmittel:

Für Endkonzentrationen von höchstens 20 mg/ml wird ein Volumen entsprechend 15 mg/kg

Körpergewicht (Maximum 1 g pro Tag) in eine Durchstechflasche mit 9 mg/ml (0,9%iger)

Natriumchloridlösung transferiert.

Infusion

Die Infusion erfolgt über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die Kompatibilität von INVANZ mit Heparin-Natrium- und Kaliumchlorid-haltigen intravenösen

Lösungen ist erwiesen.

Die hergestellten Lösungen sind vor Anwendung auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen,soweit es der Behälter erlaubt. Lösungen von INVANZ sind farblos bis blassgelb. Farbschwankungeninnerhalb dieser Palette beeinträchtigen die Wirksamkeit nicht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/02/216/001

EU/1/02/216/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. April 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Dezember 2011

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.