INTRAROSA 6.5mg ovule prospect medicament

Intrarosa 6,5 mg ovule

Fiecare ovul conține prasteronă (prasteron.) 6,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Ovul

Ovul de culoare albă până la aproape albă, cu formă alungită, cu lungimea de aproximativ 28 mm și diametrul de 9 mm la capătul cel mai lat.

Intrarosa este indicat pentru tratamentul atrofiei vulvare și vaginale la femeile aflate în postmenopauză care prezintă simptome de la moderate la severe.

Doza recomandată este de 6,5 mg prasteronă (un ovul), administrată o dată pe zi, la culcare.

Pentru tratamentul simptomelor postmenopauzei, utilizarea Intrarosa trebuie inițiată numai pentru simptomele cu un impact negativ asupra calității vieții. În toate cazurile, cel puțin o dată la 6 luni, trebuie efectuată o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor, iar utilizarea Intrarosa trebuie continuată numai dacă beneficiile sunt mai mari decât riscurile.

Orice doză omisă trebuie administrată imediat ce pacienta își amintește. Cu toate acestea, în cazul în care doza următoare trebuie administrată în mai puțin de 8 ore, pacienta poate să omită ovulul neadministrat. Nu se vor utiliza două ovule pentru a compensa doza uitată.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

Pacienți cu insuficiență renală și/sau hepatică

Deoarece Intrarosa are acțiune locală la nivel vaginal, nu este necesară ajustarea dozei la femeile aflate în postmenopauză cu insuficiență renală sau hepatică sau cu orice alt tip de disfuncție sau afecțiune sistemică.

Intrarosa nu prezintă utilizare relevantă la fete și adolescente, indiferent de vârstă, în indicația de atrofie vulvară și vaginală asociată menopauzei.

Utilizare intravaginală

Intrarosa poate fi introdus în vagin cu degetul sau cu ajutorul aplicatorului furnizat în cutia de ambalaj.

Ovulul se introduce profund în vagin, atât cât este confortabil, fără a forța.

În cazul în care se utilizează aplicatorul pentru introducerea ovulului, se vor respecta etapele următoare:

1. Înainte de utilizare, se activează aplicatorul (prin retragerea pistonului). 2. Capătul plat al ovulului se fixează în capătul deschis al aplicatorului activat. 3. Aplicatorul se introduce profund în vagin, atât cât este confortabil, fără a forța. 4. Se apasă pistonul aplicatorului pentru a elibera ovulul. 5. Ulterior, se scoate aplicatorul și se desface în cele două părți componente, care se clătesc timp de 30 de secunde sub apa de la robinet, după care se șterg cu un prosop din hârtie și se reasamblează. Până la următoarea utilizare, aplicatorul se păstrează într-un loc curat.

6. Fiecare aplicator se aruncă după o săptămână de utilizare (sunt furnizate două aplicatoare suplimentare).

* Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1;

* Hemoragie genitală pentru care nu s-a stabilit un diagnostic;

* Cancer mamar diagnosticat în prezent, în antecedente sau suspectat;

* Tumori maligne dependente de estrogen diagnosticate în prezent sau suspectate (de exemplu, cancer endometrial);

* Hiperplazie endometrială netratată;

* Afecțiuni hepatice acute sau antecedente de afecțiuni hepatice, în condițiile în care rezultatele testelor de evaluare a funcției hepatice nu au revenit la valori normale

* Tromboembolism venos (TVE) în antecedente sau activ (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară);

* Afecțiuni trombofilice diagnosticate (de exemplu, deficit de proteină C, de proteină S sau de antitrombină, vezi pct. 4.4);

* Afecțiuni tromboembolice arteriale active sau recente (de exemplu, angină pectorală, infarct miocardic);

* Porfirie.

Pentru tratamentul simptomelor postmenopauzei, utilizarea Intrarosa trebuie inițiată numai pentru simptomele cu un impact negativ asupra calității vieții. În toate cazurile, cel puțin o dată la 6 luni, trebuie efectuată o reevaluare atentă a riscurilor și beneficiilor, iar utilizarea Intrarosa trebuie continuată numai dacă, în urma discuției cu medicul curant, beneficiile sunt mai mari decât riscurile.

Examinare/urmărire medicală

Înainte de a începe utilizarea Intrarosa, trebuie efectuată o anamneză personală și familială completă.

Aceasta, dar și contraindicațiile și atenționările și precauțiile speciale pentru utilizare pe baza deciziei medicului, trebuie să orienteze examenul fizic (inclusiv la nivel pelvin și mamar). În cursul tratamentului, se recomandă controale periodice a căror frecvență și natură trebuie adaptate pentru fiecare femeie în parte. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală cu privire la apariția oricăror modificări ale sânilor (vezi, în continuare, 'Cancerul mamar”).

Investigațiile, inclusiv teste Babeș-Papanicolau și măsurători ale tensiunii arteriale, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening acceptate la momentul respectiv, adaptate necesităților clinice individuale.

Afecțiuni care necesită supraveghere

* Dacă oricare dintre următoarele afecțiuni sunt prezente, au apărut anterior și/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecțiuni pot recidiva sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Intrarosa, în special: - Leiomiom (fibroame uterine) sau endometrioză - Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos) - Factori de risc pentru tumori dependente de estrogen, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer mamar - Hipertensiune arterială - Afecțiuni hepatice (de exemplu, adenom hepatic) - Diabet zaharat cu sau fără complicații vasculare - Litiază biliară - Migrenă sau cefalee (severă) - Lupus eritematos sistemic. - Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos) - Epilepsie - Astm bronșic - Otoscleroză

Terapia trebuie întreruptă în cazul identificării oricăreia dintre situațiile care reprezintă o contraindicație și în următoarele situații: - Icter sau deteriorare a funcției hepatice - Creștere semnificativă a tensiunii arteriale - Debutul unei cefalee de tip migrenă - Sarcină.

Hiperplazie endometrială și carcinom endometrial

* Estrogenul este un metabolit la prasteronei. La femeile cu uter intact, riscul de hiperplazie endometrială și carcinom endometrial este crescut atunci când se administrează estrogeni pe durata unor perioade prelungite. Nu s-au raportat cazuri de hiperplazie endometrială la femeile tratate pe durata a 52 de săptămâni în studiile clinice. Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu hiperplazie endometrială.

* În cazul utilizării de medicamente estrogenice pentru administrare intravaginală care asigură o expunerea sistemică la estrogeni cu valori ce se mențin în intervalul obișnuit pentru perioada postmenopauză, nu se recomandă adăugarea unui progestativ.

* Siguranța la nivel endometrial în cazul utilizării pe termen lung a prasteronei administrate intravaginal a fost studiată pe o perioadă de maximum un an. Prin urmare, dacă se repetă tratamentul, acesta trebuie reevaluat la interval de cel puțin un an.

* În cazul apariției unor sângerări intermenstruale sau pătări ale lenjeriei în orice moment pe durata tratamentului, trebuie investigată cauza, inclusiv prin biopsie endometrială, pentru a exclude malignitățile endometriale.

* Stimularea cu estrogeni administrați în monoterapie poate duce la transformarea premalignă sau malignă a focarelor reziduale de endometrioză. Prin urmare, se recomandă prudență în utilizarea acestui medicament la femeile cărora li s-a efectuat histerectomie din cauza endometriozei, în special dacă sunt diagnosticate cu endometrioză reziduală, deoarece utilizarea intravaginală de prasteronă nu a fost investigată la femei cu endometrioză.

Prasterona este metabolizată la compuși estrogenici. Următoarele riscuri au fost asociate cu terapia de substituție hormonală (TSH) administrată sistemic, aplicându-se în măsură mai mică medicamentelor estrogenice pentru utilizare intravaginală, care asigură o expunere sistemică la estrogeni cu valori ce se mențin în intervalul considerat normal pentru perioada postmenopauză. Cu toate acestea, aceste riscuri trebuie avute în vedere în cazul utilizării pe termen lung sau al reluării utilizării acestui medicament.

Cancer mamar

Dovezile în ansamblu sugerează un risc crescut de cancer mamar la femeile care utilizează tratamentul combinat estrogen-progestativ și, eventual, de asemenea, TSH sistemică doar cu estrogen, risc dependent de durata administrării TSH. Riscul suplimentar devine evident în câțiva ani de utilizare, însă revine la nivelul inițial după câțiva ani (cel mult cinci) de la oprirea tratamentului.

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu cancer mamar activ sau în antecedente. La 52 de săptămâni, s-a raportat un caz de cancer mamar în rândul a 1196 de femei tratate cu doza de 6,5 mg, o valoare mai mică decât incidența observată în populația normală de vârstă similară.

Cancerul ovarian este mult mai rar decât cancerul mamar.

Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la femeile care utilizează TSH estrogenică, riscul devenind evident în 5 ani de utilizare și diminuându-se în timp după încetarea tratamentului.

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu cancer ovarian activ sau în antecedente. S-a raportat un caz de cancer ovarian în rândul a 1196 de femei tratate cu doza de 6,5 mg, o valoare mai mare decât incidența observată în populația normală de vârstă similară. Trebuie remarcat că acest caz a precedat inițierea tratamentului și prezenta o mutație BRCA1.

Rezultate anormale ale testului Babeș-Papanicolau

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu rezultate anormale alte testului Babeș-

Papanicolau [celule scuamoase atipice cu semnificație nedeterminată (ASCUS))] sau cu contexte clinice asociate mai grave. Cazuri de rezultate anormale ale testului Babeș-Papanicolau, clasificate drept ASCUS sau leziuni scuamoase intraepiteliale de grad scăzut (LSIL) au fost raportate la femeile tratate cu doza de 6,5 mg (din categoria frecvente).

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu TVE activ sau în antecedente.

* TSH sistemică este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariție a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Probabilitatea de apariție a unui astfel de eveniment este mai mare în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.8).

* Pacientele cu status trombofilic cunoscut prezintă un risc crescut de TEV, iar TSH poate crește acest risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

* În general, factorii de risc recunoscuți pentru TEV includ utilizarea estrogenilor, vârsta înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizarea prelungită, obezitatea (IMC > 30 kg/m2), sarcina/perioada post-partum, lupusul eritematos sistemic (LES) și cancerul. Nu există un consens cu privire la rolul posibil al varicelor în etiologia TEV.

Ca în cazul tuturor pacienților post-intervenție chirurgicală, trebuie luate în considerare măsuri de profilaxie pentru a preveni apariția TEV după intervențiile chirurgicale. Dacă urmează o imobilizare prelungită, în urma unei intervenții chirurgicale elective, se recomandă întreruperea temporară a TSH cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenției. Tratamentul nu trebuie reînceput înainte ca pacienta să își recapete complet mobilitatea.

* La femeile fără antecedente personale de TEV, însă cu o rudă de gradul întâi cu antecedente de tromboză la o vârstă tânără, se poate face un screening după o consiliere atentă cu privire la limitările acestuia (screeningul identifică numai o parte din defectele trombofilice).

TSH este contraindicată dacă este identificat un defect trombofilic care predispune la tromboză în rândul membrilor familiei sau dacă defectul este 'sever” (de exemplu, deficit de antitrombină, deficit de proteină S sau deficit de proteină C sau o combinație de deficite).

* Femeile care urmează deja tratament cronic cu un anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc al utilizării TSH.

* Dacă TEV apare după inițierea terapiei, Intrarosa trebuie întrerupt. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potențial simptom tromboembolic (de exemplu, edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială acută, dispnee).

În timpul studiilor clinice s-a raportat câte un caz de embolie pulmonară în grupul de tratament cu doza de 6,5 mg și, respectiv, în grupul cu administrare de placebo.

Boală coronariană (BC)/Hipertensiune arterială

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu hipertensiune arterială necontrolată (valori ale tensiunii arteriale peste 140/90 mmHg) și boală cardiovasculară. În studiile clinice s-au raportat cazuri de hipertensiune arterială care s-au încadrat în categoria mai puțin frecvente și în ambele grupuri ( 6,5 mg prasteronă și placebo) au fost observate rate similare de incidență. În studiile clinice nu s-au raportat cazuri de boală coronariană.

Monoterapia sistemică cu estrogen se asociază cu o creștere de până la 1,5 ori a riscului de accident vascular cerebral ischemic. Riscul relativ nu se modifică în funcție de vârstă sau de intervalul de timp de la instalarea menopauzei. Cu toate acestea, având în vedere că între riscul inițial de accident vascular cerebral și vârstă există o corelație puternică, riscul global de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH crește odată cu vârsta (vezi pct. 4.8).

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile cu tromboembolism arterial activ sau în antecedente. În studiile clinice nu s-au raportat cazuri de tromboembolism arterial.

Alte probleme asociate în asociere cu TSH

* Estrogenii pot determina retenție lichidiană, de aceea pacientele cu disfuncție cardiacă sau renală trebuie atent monitorizate.

* Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituție estrogenică sau al TSH, deoarece, în cazul tratamentului cu estrogeni în acest context clinic, au fost raportate cazuri rare de creștere importantă a concentrațiilor plasmatice ale trigliceridelor, care au dus la pancreatită.

* Estrogenii cresc cantitatea de globulină care leagă tiroxina (TBG), determinând creșterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulație [măsurate prin iodul legat de proteine (PBI)], creșterea concentrațiilor de T4 (pe coloana cromatografică sau prin dozarea radioimunologică) sau a concentrațiilor de T3 (prin dozarea radioimunologică). Captarea pe rășini a T3 este scăzută, ceea ce reflectă creșterea TBG. Concentrațiile plasmatice de T4 și T3 libere nu sunt modificate. Alte proteine de legare pot avea valori serice crescute, și anume globulina care leagă hormonii corticosteroizi (CBG), globulina care leagă hormonii sexuali (SHBG), determinând creșterea concentrațiilor corticosteroizilor și, respectiv, a steroizilor sexuali din circulație.

Concentrațiile de hormoni liberi sau biologic activi nu sunt modificate. Valorile altor proteine plasmatice pot fi crescute (substratul angiotensinogen/renină, alfa-1 antitripsina, ceruloplasmina).

* Utilizarea TSH nu ameliorează funcția cognitivă. Există unele dovezi privind creșterea riscului de demență probabilă la femeile care au început TSH cu estrogeni continuă, combinată sau în monoterapie, după vârsta de 65 ani.

În studiile clinice efectuate cu Intrarosa nu s-a observat niciuna dintre aceste situații.

Femeile cu infecție vaginală trebuie să urmeze tratament antimicrobian adecvat, înainte de a începe utilizarea Intrarosa.

Din cauza topirii bazei de grăsime solidă, care se adaugă creșterii așteptate a secrețiilor vaginale asociate tratamentului, pot apărea scurgeri vaginale, fără a necesita însă oprirea utilizării Intrarosa (vezi pct. 4.8).

Trebuie evitată utilizarea Intrarosa concomitent cu prezervative, diafragme sau cupole cervicale confecționate din latex, deoarece acestea se pot deteriora în urma contactului cu medicamentul.

Nu a fost investigată utilizarea Intrarosa la femeile tratate concomitent cu terapie hormonalăTSH (cu estrogeni în monoterapie sau în combinație cu progestativ) sau terapie androgenică.

Utilizarea concomitentă cu sistemică TSH (cu estrogeni în monoterapie sau combinație de estrogen-progestativ sau terapie androgenică) sau cu estrogeni cu administrare intravaginală nu a fost investigată și, de aceea, este nerecomandată.

Intrarosa nu este indicat pentru utilizarea la femeile în pre-menopauză, femeile aflate la vârsta fertilă și, implicit, nici la gravide.

În cazul apariției unei sarcini în timpul tratamentului cu Intrarosa, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Nu există date provenite din utilizarea Intrarosa la femeile gravide.

Nu s-au efectuat studii la animale în ceea ce privește efectul asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut.

Intrarosa este contraindicat în timpul alăptării.

Intrarosa este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă.

Intrarosa nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Secrețiile vaginale au fost reacția adversă observată cel mai frecvent. Aceasta este consecința topirii bazei de grăsime solidă utilizată ca vehicul pentru substanța activă, care se adaugă creșterii așteptate a secrețiilor vaginale asociată tratamentului. În cazul apariției secrețiilor vaginale, nu se impune oprirea utilizării Intrarosa (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse observate în asociere cu administrarea de ovule care conțin prasteronă 6,5 mg înregistrate în studiile clinice sunt prezentate în tabelul 1 următor.

Tabelul 1: Reacția adversă observată la prasteron 6,5 mg ovule în studiile clinice

Aparate, sisteme și organe Frecvente Mai puțin frecvente conform MedDRA (≥1/100 și <1/10) (≥1/1000 și <1/100)

Tulburări generale și la Secreții la nivelul locului de aplicare - nivelul locului de administrare

Tulburări ale aparatului Rezultate anormale ale testului Polipi de col uterin/uterini genital și sânului Babeș-Papanicolau (mai ales

ASCUS sau LGSIL) Noduli mamari (benigni)

Investigații diagnostice Fluctuații ale greutății corporale -

Riscul de cancer mamar

* A fost raportată o creștere de până la de 2 ori a riscului de cancer mamar diagnosticat în rândul femeilor care urmează terapie combinată cu estrogen-progestativ timp de mai mult de 5 ani.

* Orice creștere a riscului la utilizatoarele monoterapiei cu estrogen este substanțial mai redusă decât cea observată la utilizatoarele combinației estrogen-progestativ.

* Nivelul riscului este dependent de durata utilizării (vezi pct. 4.4).

* Sunt prezentate rezultatele celui mai amplu studiu randomizat, controlat cu placebo (studiul

WHI) și ale celui mai amplu studiu epidemiologic (MWS).

Studiul Million Women Study - Risc suplimentar estimat de cancer mamar după utilizarea timp de 5 ani

Interval de Cazuri suplimentare la 1000 de Risc Cazuri suplimentare la 1000 de vârstă femei care nu utilizează TSH pe o relativ și IÎ utilizatoare de TSH pe o perioadă (ani) perioadă de 5 ani*1 95%# de 5 ani (IÎ 95%) TSH cu estrogen în monoterapie 50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) #Risc relativ global. Riscul relativ nu este constant, crescând pentru durate mai lungi de utilizare

Observație: Întrucât incidența de fond a cancerului mamar diferă între țările din Uniunea Europeană, numărul de cazuri suplimentare de cancer mamar se va modifica, de asemenea, proporțional.

Studiile WHI (SUA) - risc suplimentar de cancer mamar după utilizarea timp de 5 ani

Interval de Incidența la 1000 de femei în Risc relativ și IÎ Cazuri suplimentare la 1000 de vârstă grupul placebo pe o perioadă 95% utilizatoare de TSH pe o perioadă (ani) de 5 ani de 5 ani (IÎ 95%) Estrogeni equini conjugați în monoterapie 50-79 2,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0)*2

Utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie sau sub formă de combinație estrogen-progestativ a fost asociată cu o ușoară creștere a riscului cancerului ovarian diagnosticat (vezi pct. 4.4).

O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a raportat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează TSH, comparativ cu cele care nu au utilizat niciodată TSH (RR 1,43;

IÎ 95%, 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani, care au utilizat TSH timp de 5 ani, rezultatul a fost de aproximativ 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu 1 *Preluate din ratele de incidență de referință din țările dezvoltate 2 *Studiul WHI la femei cu histerectomie, care nu a indicat o creștere a riscului de cancer mamar vârsta cuprinsă între 50 și 54 de ani, care nu utilizează TSH, pe durata a 5 ani vor fi diagnosticate cu cancer ovarian aproximativ 2 femei din 2000.

TSH este asociată cu o creștere de 1,3-3 ori a riscului relativ de apariție a TEV, adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Probabilitatea de apariție a unui astfel de eveniment este mai mare în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Sunt prezentate rezultatele studiului WHI:

Studiile WHI - risc suplimentar de TEV pe durata a 5 ani de utilizare

Interval de Incidență la 1000 de femei în grupul cu Risc relativ și Cazuri suplimentare la vârstă administrare de placebo pe o perioadă IÎ 95% 1000 de utilizatoare de (ani) de 5 ani TSH

Estrogen în monoterapie orală*3 50-59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10)

Riscul de boală coronariană

* Riscul de boală coronariană este ușor crescut la utilizatoarele TSH cu combinația estrogen-progestativ, cu vârsta peste 60 de ani (vezi pct. 4.4).

* Utilizarea monoterapiei cu estrogen și a terapiei cu estrogen-progestativ este asociată cu o creștere de până la 1,5 ori a riscului relativ de accident vascular cerebral ischemic. Riscul de accident vascular cerebral hemoragic nu este crescut în timpul utilizării TSH.

* Acest risc relativ nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, dar întrucât riscul inițial este puternic dependent de vârstă, riscul global de apariție a accidentului vascular cerebral la femeile care utilizează TSH va crește odată cu vârsta, vezi pct. 4.4.

Studiile WHI combinate - Risc suplimentar de apariție a accidentului vascular cerebral ischemic*4 pe durata a 5 ani de utilizare

Interval de Incidență la 1000 de femei în Risc relativ și IÎ Cazuri suplimentare la 1000 vârstă grupul cu administrare de placebo 95% de utilizatoare a TSH pe o (ani) pe o perioadă de 5 ani perioadă de 5 ani 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

Au fost raportate și alte reacții adverse în asociere cu tratamentul cu estrogen/progestativ:

- Afecțiuni ale vezicii biliare. - Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură vasculară. - Probabilitate de apariție a demenței după vârsta de 65 de ani (vezi pct. 4.4).

3 *Studiu la femei cu histerectomie 4 *nu s-a făcut nicio diferențiere între accidentul vascular cerebral ischemic și accidentul vascular cerebral hemoragic

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

În cazul unui supradozaj, se recomandă spălături vaginale.

Grupa farmacoterapeutică: Alte hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, codul ATC: G03XX01.

Intrarosa conține substanța activă prasteronă, de fapt dehidroepiandrosteronă (DHEA), identică din punct de vedere biochimic și biologic cu DHEA endogenă umană, un steroid precursor inactiv în sine, care este convertit la estrogeni și androgeni. Astfel, Intrarosa este diferit de preparatele estrogenice, deoarece eliberează și metaboliți androgenici.

Se observă o creștere mediată de estrogen a numărului de celule superficiale și intermediare și o scădere a numărului de celule parabazale la nivelul mucoasei vaginale. În plus, nivelul pH-ului vaginal a scăzut spre intervalul normal, permițând astfel proliferarea florei bacteriene normale.

Răspunsuri fiziologice (parametri obiectivi)

Datele privind eficacitatea au fost obținute din două studii clinice pivot de fază III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, multicentrice, efectuate în SUA și Canada (ERC-231/Trial 1 și ERC-238/Trial 2) care au înrolat femei aflate în postmenopauză cu vârsta între 40 și 80 de ani (vârsta medie = 58,6 ani în Studiul 1 și 59,5 ani în Studiul 2), cu atrofie vulvară și vaginală (AVV). La înrolare, femeile prezentau ≤ 5,0% celule superficiale în frotiul vaginal, o valoare a pH-ului vaginal ˃ 5,0 și au confirmat dispareunia (de la moderată la severă) drept cel mai deranjant simptom (cmDS) al AVV.

După 12 săptămâni de tratament zilnic cu un ovul cu prasteronă 6,5 mg (n=81 în Studiul 1 și n=325 în

Studiul 2), modificarea față de inițial, comparativ cu utilizarea placebo (n=77 în Studiul 1 și n=157 în

Studiul 2), a demonstrat ameliorarea semnificativă în privința celor 3 criterii finale de evaluare principale comparativ cu placebo, în ambele studii, mai precis creșterea proporției de celule superficiale (p<0,0001), reducerea proporției de celule parabazale (p<0,0001) și scăderea valorii pH-ului vaginal (p<0,0001).

Simptome (parametri subiectivi)

Cel mai deranjant simptom (cmDS), dispareunia (criteriu final principal de evaluare), a fost evaluat la momentul inițial al studiului și la 12 săptămâni, intensitatea fiind apreciată după cum urmează:

Absentă=0, Ușoară=1, Moderată=2, Severă=3. Tabelul 2 prezintă modificarea medie a scorului pentru severitate a cmDS -dispareunie după 12 săptămâni cu testare statistică asociată pentru diferența, comparativ cu placebo, pentru Studiul 1 (ERC-231) și Studiul 2 (ERC-238).

Tabelul 2: Analiza principală a eficacității - Modificarea față de inițial la 12 săptămâni a celui mai deranjant simptom, dispareunia (populația în intenție de tratament; ultima observație extrapolată)

Studiu Dispareunie

Intrarosa 6,5 mg Placebo Valoare p

Trialul 1 -1,27 -0,87 0,0132

Trialul 2 -1,42 -1,06 0,0002

Tabelul 3 prezintă proporția de subiecți care au raportat modificarea față de inițial a cmDS - dispareunie la 12 săptămâni. 'Ameliorarea” a fost definită drept reducerea scorului pentru severitate ≥1. 'Remisiunea” a fost definită drept absența simptomelor sau simptomatologie de intensitate ușoară la 12 săptămâni. 'Ameliorarea considerabilă” a fost stabilită numai în cazul pacientelor cu cmDS de intensitate de la moderată la severă la momentul inițial, care s-a modificat de la severă la ușoară sau de la severă sau moderată la absentă.

Tabelul 3: Proporția de paciente cu ameliorare, remisiune sau ameliorare considerabilă a cmDS - dispareunie după 12 săptămâni de tratament cu Intrarosa, comparativ cu placebo (intenție de tratament, ultima observație extrapolată)

Ameliorare Remisiune Ameliorare considerabilă Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo

Studiul 1 72,8% 58,4% 58,0% 44,2% 43,2% 29,9% (Intrarosa: n= 81) (p=0,0565) (p=0,0813) (p=0,0821) (Placebo: n= 77)

Studiul 2 80,3% 65,0% 68,6% 51,6% 47,1% 35,7% (Intrarosa: n= 325) (p=0,0003) (p=0,0003) (p=0,0179) (Placebo: n= 157)

Siguranță clinică

În afară de cele două studii clinice principale de fază III, cu durata de 12 săptămâni, datele privind siguranța utilizării Intrarosa au fost obținute în cadrul unui studiu de evaluare a siguranței necomparativ, cu protocol deschis, cu durata de un an.

În rândul femeilor tratate cu 6,5 mg prasteronă timp de 52 de săptămâni s-au raportat cazuri de cancer mamar și ovarian (vezi pct. 4.4).

Cazuri de rezultate anormale ale testului Babeș-Papanicolau, clasificate fie ca prezență de ASCUS, fie ca LSIL au fost raportate ca frecvente în rândul femeilor tratate cu Intrarosa timp de 52 de săptămâni (vezi pct. 4.4).

Siguranța la nivel endometrial

Cele 389 de biopsii endometriale evaluabile la finalul studiului, efectuate după 52 de săptămâni de tratament cu Intrarosa nu au evidențiat anomalii histologice.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Intrarosa la toate subgrupele de copii și adolescenți.

Prasterona administrată intravaginal este un precursor inactiv care pătrunde în celulele vaginale și este convertit la nivel intracelular în cantități mici, în funcție de natura celulei, în estrogen și androgen, în funcție de nivelul enzimelor exprimate în fiecare tip de celulă. Efectele benefice în privința simptomelor și semnelor de atrofie vulvară și vaginală sunt mediate de activarea receptorilor pentru estrogen și androgen de la nivel vaginal.

Într-un studiu efectuat la femei aflate în postmenopauză, administrarea o dată pe zi de Intrarosa ovule timp de 7 zile a determinat atingerea unei valori medii a Cmax de prasteronă și a unei arii de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp corespunzătoare intervalului cuprins între 0 și 24 de ore (ASC0-24 ore) în ziua 7 de 4,4 ng/ml și, respectiv, de 56,2 ng oră/ml, valori semnificativ mai mari decât cele înregistrate în grupul cu administrare de placebo (Tabelul 4;,Figura 1). Valorile Cmax și ASC0-24 ore corespunzătoare metaboliților testosteron și estradiol au fost de asemenea ușor mai mari în rândul femeilor tratate cu Intrarosa ovule, comparativ cu cele la care s-a administrat placebo, însă toate valorile s-au situat în intervalul de valori normale pentru femeile în postmenopauză (< 10 pg estradiol/ml; < 0,26 ng testosteron/ml), conform determinărilor prin teste validate bazate pe spectrometrie de masă, atât în cazul probelor din studiu cât și al valorilor de referință.

Tabelul 4: Cmax și ASC0-24 ore corespunzătoare pentru prasteronă, testosteron și estradiol în ziua 7 după administrarea zilnică de placebo sau Intrarosa (valoare medie ± DS) Placebo (N=9) Intrarosa (N=10)

Cmax (ng/ml) 1,60 (±0,95) 4,42 (±1,49)

Prasteronă

ASC0-24 ore (ng⋅oră/ml) 24,82 (±14,31) 56,17 (±28,27)

Cmax (ng/ml) 0,12 (±0,04),15 (±0,05)

Testosteron

ASC0-24 ore (ng⋅oră/ml) 2,58 (±0,94),79 (±0,94)

Cmax (pg/ml) 3,33 (±1,31) 5,04 (±2,68)

Estradiol

ASC0-24 ore (pg⋅oră/ml) 66,49 (±20,70) 96,93 (±52,06) 1 : N=8 A-Prasteronă B- Testosteron C- Estradiol (E2)

Placebo

Intrarosa Timpul după administrarea dozei (ore)

Figura 1: Concentrațiile plasmatice de prasteronă (A), testosteron (B) și estradiol (C) determinate pe durata unui interval de 24 de ore, în ziua 7, după administrarea zilnică de placebo sau Intrarosa (valoare medie ± DS)

Distribuția prasteronei administrate intravaginal (exogenă) este în principal locală, însă s-a observat o oarecare creștere a expunerii sistemice, în principal în ceea ce privește metaboliții, situată, cu toate acestea, în limitele intervalului de valori considerate normale.

Prasterona exogenă este metabolizată în mod similar cu prasterona endogenă. Metabolizarea sistemică nu a fost investigată pentru acest mod de administrare.

Eliminarea sistemică nu a fost investigată specific pentru acest mod de administrare.

Într-un set standard de studii in vitro și in vivo, prasterona nu a evidențiat efecte mutagene sau clastogene.

Nu s-au realizat studii privind carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Bază de grăsime solidă (adeps solidus)

Nu este cazul

3 ani ng/ml ng/ml pg/ml

A se păstra la temperaturi sub 30 °C

A nu se congela

Blister alcătuit dintr-un strat exterior din PVC și un strat intern din PEJD (polietilenă de joasă densitate).

Aplicator confecționat din PEHD și colorant (dioxid de titan) 1%.

28 ovule sunt ambalate într-o cutie cu 6 aplicatoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Endoceutics S.A.

Rue Belliard 40 1040 Bruxelles

Belgia

EU/1/17/1255/001

Data primei autorizări: 08 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 septembrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.