INTRAROSA 6.5mg eier merkblatt medikamente

Intrarosa 6,5 mg Vaginalzäpfchen

Jedes Vaginalzäpfchen enthält 6,5 mg Prasteron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Vaginalzäpfchen

Weißes bis gebrochen weißes, kegelstumpfförmiges Vaginalzäpfchen mit einer Länge von ca. 28 mmund einem Durchmesser von ca. 9 mm am breitesten Ende.

Intrarosa wird angewendet zur Behandlung vulvärer und vaginaler Atrophie bei postmenopausalen

Frauen mit mittelschweren bis schweren Symptomen.

Die empfohlene Dosis beträgt 6,5 mg Prasteron (ein Vaginalzäpfchen) einmal täglich, angewendet vordem Zubettgehen.

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei

Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben. In jedem

Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisseserfolgen, und die Therapie mit Intrarosa sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzengegenüber den Risiken überwiegt.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte sie angewendet werden, sobald die Patientin daran denkt. Istdie nächste Dosis jedoch in weniger als 8 Stunden fällig, sollte die Patienten das vergessene

Vaginalzäpfchen auslassen. Es sollten keine zwei Vaginalzäpfchen angewendet werden, wenn einevorherige Dosis vergessen wurde.

Ältere Patientinnen

Bei älteren Frauen wird keine Dosisanpassung als erforderlich angesehen.

Patientinnen mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

Da Intrarosa lokal in der Vagina wirkt, ist bei postmenopausalen Frauen mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörung oder anderen systemischen Anomalien oder Erkrankungen keine

Dosisanpassung erforderlich.

Es gibt keine relevante Anwendung von Intrarosa bei weiblichen Kindern beliebigen Alters für die

Indikation der durch die Menopause bedingten vulvären und vaginalen Atrophie.

Vaginale Anwendung

Intrarosa kann mit dem Finger oder mit einem in der zugehörigen Packung enthaltenen Applikator indie Vagina eingeführt werden.

Das Vaginalzäpfchen sollte so weit in die Vagina vorgeschoben werden, wie dies ohne Kraftaufwandmöglich ist.

Beim Einführen mit einem Applikator sind folgende Schritte einzuhalten:

1. Den Applikator vor der Verwendung aktivieren (durch Zurückziehen des Kolbens).2. Das flache Ende des Vaginalzäpfchens in das offene Ende des aktivierten Applikators einsetzen.3. Den Applikator so weit in die Vagina vorschieben, wie dies ohne Kraftaufwand möglich ist.4. Den Kolben des Applikators nach innen drücken, um das Vaginalzäpfchen abzugeben.5. Den Applikator anschließend herausziehen und auseinandernehmen; die zwei Teile des

Applikators 30 Sekunden lang unter fließendem Wasser abspülen und danach mit einem

Papiertuch abwischen und wieder zusammensetzen. Den Applikator bis zum nächsten Gebrauchan einem sauberen Ort aufbewahren.

6. Jeder Applikator ist nach einwöchiger Verwendung zu entsorgen (es sind zwei weitere

Applikatoren in der Packung enthalten).

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteil;

* nicht abgeklärte Genitalblutung;

* bekannter, früherer oder vermuteter Brustkrebs;

* bekannte oder vermutete östrogenabhängige bösartige Tumoren (z. B. Endometriumkarzinom);

* unbehandelte Endometriumhyperplasie;

* akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Ergebnisse in

Leberfunktionstests nicht wieder normalisiert haben;

* frühere oder aktuelle venöse Thromboembolie (VTE) (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

* bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Anthithrombin-Mangel;siehe Abschnitt 4.4);

* bestehende oder kürzlich aufgetretene thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris,

Myokardinfarkt);

* Porphyrie.

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei

Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben. In jedem

Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisseserfolgen, und die Therapie mit Intrarosa sollte nur fortgesetzt werden, so lange der Nutzen gegenüberden Risiken überwiegt und nachdem ein Gespräch mit dem Arzt stattgefunden hat.

Ärztliche Untersuchung/Überwachung

Vor Einleitung der Therapie mit Intrarosa ist eine vollständige persönliche und Familienanamnese zuerheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken und Brust) sollte sich, im Ermessen des

Arztes, daran und an den Gegenanzeigen und besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Untersuchungenempfohlen; deren Häufigkeit und Art richten sich nach der jeweiligen Frau. Frauen sollten eine

Anleitung erhalten, welche Veränderungen in ihren Brüsten sie ihrem Arzt oder dem medizinischen

Fachpersonal melden sollten (siehe 'Brustkrebs“ unten). Untersuchungen, einschließlich PAP-

Abstriche und Blutdruckmessungen, sollten gemäß den derzeit akzeptierten Screening-Verfahrenerfolgen, jedoch angepasst an die klinischen Bedürfnisse der jeweiligen Person.

Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern

* Wenn eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen vorliegen, zuvor aufgetreten sindund/oder sich während der Schwangerschaft oder einer vorhergehenden Hormontherapieverschlechtert haben, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es gilt zu beachten, dassdiese Erkrankungen während der Behandlung mit Intrarosa erneut auftreten oder sichverschlechtern können, und zwar insbesondere:- Leiomyom (Uterusfibromyome) oder Endometriose- Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)- Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z. B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades- Hypertonie- Lebererkrankungen (z. B. Leberadenome)- Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung- Cholelithiasis- Migräne oder (starke) Kopfschmerzen- Systemischer Lupus erythematodes- Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)- Epilepsie- Asthma- Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie

Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Gegenanzeige entdeckt wird bzw. wenn einer der folgenden

Umstände eintritt:- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion- Signifikanter Blutdruckanstieg- Neu auftretende migräneartige Kopfschmerzen- Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie und -karzinom

* Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das

Risiko einer/eines Endometriumhyperplasie und -karzinoms erhöht, wenn exogene Östrogeneüber einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Bei Frauen, die in den klinischen

Studien über einen Zeitraum von 52 Wochen behandelt wurden, wurden keine Fälle von

Endometriumhyperplasie berichtet. Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit

Endometriumhyperplasie untersucht.

* Bei östrogenhaltigen Arzneimitteln zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische

Exposition gegenüber Östrogen im normalen Bereich der Postmenopause bleibt, wird diezusätzliche Anwendung eines Progestagens nicht empfohlen.

* Die Langzeitsicherheit für das Endometrium im Zusammenhang mit lokal-vaginalangewendetem Prasteron wurde nicht länger als ein Jahr untersucht. Bei einer wiederholten

Therapie sollte die Behandlung daher mindestens einmal jährlich überprüft werden.

* Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie Blutungen oder Schmierblutungenauftreten, sollte der Ursache nachgegangen werden; hierfür kann eine Endometriumbiopsieerforderlich sein, um maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen.

* Eine ungehinderte Östrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Umwandlungder noch bestehenden Endometrioseherde führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn dieses

Arzneimittel bei Frauen angewendet wird, die sich wegen einer Endometriose einer

Hysterektomie unterzogen haben, insbesondere, wenn bei ihnen bekanntermaßen eine

Restendometriose vorliegt, da intravaginal angewendetes Prasteron bei Frauen mit

Endometriose nicht untersucht wurde.

Prasteron wird zu Östrogenverbindungen verstoffwechselt. Die folgenden Risiken wurden mitsystemischer Hormonersatztherapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Maße füröstrogenhaltige Arzneimittel zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Expositiongegenüber dem Östrogen im normalen Bereich der Postmenopause bleibt. Sie sollten jedoch beilangfristiger bzw. wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die einekombinierte systemische HET mit Östrogen und Progestagen und möglicherweise auch einesystemische HET nur mit Östrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HET abhängig. Daserhöhte Risiko zeigt sich innerhalb von einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch nach Abbruch der

Behandlung innerhalb von einigen (längstens fünf) Jahren zum Ausgangswert zurück.

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktivem oder früherem Brustkrebs untersucht. Bei 1.196 Frauen,die die 6,5-mg-Dosis erhalten haben, wurde in Woche 52 ein Brustkrebsfall berichtet; dies liegt unterder Inzidenzrate, die in der normalen Population desselben Alters beobachtet wurde.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei

Frauen schließen, die eine systemische HET nur mit Östrogen anwenden; dieses Risiko zeigt sichinnerhalb von 5 Anwendungsjahren und nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab.

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktivem oder früherem Ovarialkarzinom untersucht. Bei1.196 Frauen, die die 6,5-mg-Dosis erhalten haben, wurde ein Fall eines Ovarialkarzinoms berichtet;dies liegt über der Inzidenzrate, die in der normalen Population desselben Alters beobachtet wurde.

Wichtig zu erwähnen ist, dass dieser Fall vor Beginn der Behandlung vorlag und eine BRCA1-

Mutation aufwies.

Anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich ('atypische squamöse

Zellen von unbestimmter Signifikanz“, ASCUS) oder schwerwiegenderen Befunden untersucht. Fällevon anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die ASCUS oder einer 'niedriggradigen squamösenintraepithelialen Läsion“ (LSIL) entsprechen, wurden bei Frauen berichtet, die mit der 6,5-mg-Dosisbehandelt wurden (Häufigkeit 'häufig“).

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktueller oder früherer venöser Thromboembolie untersucht.

* Systemische HET ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko verbunden, eine venöse

Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d. h. eine tiefe Venenthrombose oder eine

Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HETwahrscheinlicher als zu späteren Zeitpunkten (siehe Abschnitt 4.8).

* Bei Patientinnen mit anamnestisch bekannter Thrombophilie besteht ein erhöhtes Risiko für eine

VTE, und die HET kann dieses Risiko weiter verstärken. Bei diesen Patientinnen darf eine HETdaher nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

* Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE gehören unter anderem: Anwendung von

Östrogenen, höheres Alter, größere Operation, längere Immobilisation, Adipositas(BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Zeitraum nach der Entbindung, systemischer Lupuserythematodes (SLE) und Krebs. Es herrscht kein Konsens über die mögliche Rolle von

Krampfadern bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patientinnen müssen prophylaktische Maßnahmen in Erwägunggezogen werden, um eine VTE nach der Operation zu verhindern. Wenn auf einen elektiven

Eingriff eine längere Ruhigstellung folgen soll, wird empfohlen, die HET 4 bis 6 Wochen vorherzu unterbrechen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die

Patientin wieder vollständig mobil ist.

* Bei Frauen ohne VTE in der persönlichen Anamnese, bei denen aber ein Verwandter 1. Grades inder Anamnese eine Thrombose im jugendlichen Alter aufweist, kann, nach sorgfältiger Beratungbezüglich der Einschränkungen (nur ein gewisser Anteil der thrombophilen Erkrankungen wirddurch ein Screening erkannt), ein Screening angeboten werden.

Wenn eine thrombophile Erkrankung festgestellt wird, die isoliert von Thrombosen bei

Familienmitgliedern oder 'schwerwiegend“ (wie z. B. C-Protein-, S-Protein- oder Antithrombin-

Mangel oder eine Kombination dieser Störungen) ist, darf keine HET angewendet werden.

* Bei Frauen, die bereits eine chronische antikoagulative Therapie erhalten, muss das Nutzen-

Risiko-Verhältnis einer HET sorgfältig abgewogen werden.

* Wenn nach Einleitung der Therapie eine VTE auftritt, sollte Intrarosa abgesetzt werden.

Patientinnen sollten angewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wennmögliche Symptome eines thromboembolischen Ereignisses (z. B. schmerzhaftes Anschwelleneines Beines, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Dyspnoe) auftreten.

In der 6,5-mg-Gruppe und in der Placebogruppe wurde im Rahmen der klinischen Studien jeweils ein

Fall von Lungenembolie berichtet.

Koronare Herzkrankheit (KHK)/Hypertonie

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit unkontrollierter Hypertonie (Blutdruck über 140/90 mmHg) undkardiovaskulärer Erkrankung untersucht. In klinischen Studien wurden Fälle von Hypertonie mit der

Häufigkeit 'gelegentlich“ berichtet, und in beiden Gruppen (6,5 mg Prasteron und Placebo) wurdenähnliche Inzidenzraten beobachtet. Im Rahmen von klinischen Studien wurde kein Fall von koronarer

Herzkrankheit berichtet.

Ischämischer Schlaganfall

Eine systemische Östrogen-Monotherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko fürischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko verändert sich nicht mit zunehmendem

Alter oder der Zeit seit dem Einsetzen der Menopause. Da das grundlegende Schlaganfallrisiko jedochstark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko für Schlaganfall bei Frauen, die eine HET erhalten,mit dem Alter an (siehe Abschnitt 4.8).

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktueller oder früherer arterieller Thromboembolie untersucht.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden keine Fälle von arterieller Thromboembolie berichtet.

Andere im Zusammenhang mit HET beobachtete Erkrankungen

* Östrogene können Flüssigkeitsretention verursachen; daher sollten Patientinnen mit

Funktionsstörungen des Herzens oder der Nieren sorgfältig beobachtet werden.

* Frauen mit bestehender Hypertriglyzeridämie sollten während einer Östrogenersatz- oder einer

HET engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie massiverhöhte Plasmatriglyzeridspiegel, die zu Pankreatitis führen, beschrieben wurden.

* Östrogene erhöhen das thyroxinbindende Globulin (TBG). Dies führt zu einer erhöhten

Konzentration von zirkulierendem Gesamtschilddrüsenhormon, was sich anhand desproteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (mittels Säulen- oder Radioimmunoassay) bzw.der T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay) erkennen lässt. Die T3-Resin-Aufnahme istherabgesetzt, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 undfreiem T3 bleiben unverändert. Im Serum können andere bindende Proteine erhöht sein, wie daskortikoidbindende Globulin (CBG) oder das sexualhormonbindende Globulin (SHBG). Diesführt zu einer erhöhten Konzentration von zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. steroidalen

Sexualhormonen. Die Konzentrationen von freien oder biologisch aktiven Hormonen bleibenunverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat,

Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

* Eine HET führt nicht zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion. Es gibt einige Belege fürein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahreine kontinuierliche kombinierte HET oder eine HET nur mit Östrogen beginnen.

Im Rahmen der klinischen Studien wurde keine dieser Erkrankungen im Zusammenhang mit Intrarosabeobachtet.

Frauen mit Vaginalinfektion sollten vor Beginn der Behandlung mit Intrarosa eine entsprechendeantimikrobielle Therapie erhalten.

Da die Hartfettbasis schmilzt und zusätzlich aufgrund der Behandlung mit verstärkter

Vaginalsekretion zu rechnen ist, kann es zu Vaginalausfluss kommen; dies macht jedoch kein

Absetzen von Intrarosa erforderlich (siehe Abschnitt 4.8.).

Die Anwendung von Intrarosa zusammen mit Kondomen, Diaphragmen oder Portiokappen aus Latexmuss vermieden werden, da der Gummi durch das Präparat beschädigt werden kann.

Intrarosa wurde nicht bei Frauen untersucht, die aktuell mit Hormonen behandelt werden (HET[Östrogen-Monotherapie oder Östrogen in Kombination mit Progestagenen] oder Behandlung mit

Androgenen).

Die gleichzeitige Anwendung mit einer systemischen HET (Östrogen-Monotherapie, Kombination aus

Östrogen/Progestagen oder Androgen) oder vaginalen Östrogenen wurde nicht untersucht und wirddaher nicht empfohlen.

Intrarosa ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die die Menopause noch nicht erreicht haben(einschließlich bei Schwangeren), nicht indiziert.

Wenn während der Behandlung mit Intrarosa eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Behandlungunverzüglich abgebrochen werden. Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Intrarosa bei

Schwangeren vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität durchgeführt(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Intrarosa ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Intrarosa ist bei fertilen Frauen nicht indiziert.

Intrarosa hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Vaginalausfluss. Dies ist auf das Schmelzen des als

Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie auf die zu erwartende verstärkte Vaginalsekretionaufgrund der Behandlung zurückzuführen. Intrarosa muss bei Auftreten von Vaginalausfluss nichtabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen von Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen sindnachstehend in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen beobachtet in klinischen

Studien

MedDRA- Häufig Gelegentlich

Systemorganklasse (≥ 1/100, < 1/10) (> 1/1.000, < 1/100)

Allgemeine Ausfluss an der Applikationsstelle -

Erkrankungen und

Beschwerden am Ortder Anwendung

Erkrankungen der Anomale Ergebnisse im PAP- Zervix-/Uteruspolypen

Geschlechtsorgane und Abstrich (vorwiegend ASCUS oderder Brust LSIL) Raumforderung in der Brust(gutartig)

Untersuchungen Gewichtsschwankungen -

Brustkrebsrisiko

* Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Progestagen-Therapie über einen längeren Zeitraumals 5 Jahre erhalten, wird über ein bis zu 2-fach erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnoseberichtet.

* Eine etwaige Risikosteigerung bei Anwenderinnen, die eine Östrogen-Monotherapie erhalten,ist erheblich geringer als bei Patientinnen, die Östrogen-Progestagen-Kombinationen erhalten.

* Die Höhe des Risikos hängt von der Anwendungsdauer ab (siehe Abschnitt 4.4)

* Ergebnisse der größten randomisierten placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und dergrößten epidemiologischen Studie (MWS) werden im Folgenden präsentiert.

Eine-Million-Frauen-Studie - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5 Jahren

Zusätzliche Fälle

Altersbereich pro1.000 Nichtanwenderinnen Risikoquotient Zusätzliche Fälle pro 1.000 HET-einer HET über einen und 95%-KI# Anwenderinnen über 5 Jahre(Jahre)

Zeitraum von 5 Jahren*1 (95%-KI)

HET nur mit Östrogen50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)#Gesamtrisikoquotient Der Risikoquotient ist nicht konstant, steigt aber mit längerer

Anwendungsdauer an.

1 *Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in entwickelten Ländern

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die

Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

US-WHI-Studien - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung

Altersbereich Inzidenz pro Risikoquotient und Zusätzliche Fälle pro(Jahre) 1.000 Frauen im Placebo- 95%-KI 1.000 HET-Anwenderinnen

Arm über 5 Jahre über 5 Jahre (95%-KI)

Nur konjugiertes equines Östrogen (CEE)50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*2

Ovarialkarzinom

Die Anwendung einer HET nur mit Östrogen oder einer HET mit einer Kombination aus Östrogen und

Progestagen ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinomdiagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisikobei Frauen hervor, die gerade eine HET anwenden, im Vergleich zu Frauen, die nie eine HETangewendet haben (RR 1,43; 95%-KI 1,31-1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, dieeine HET 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauenim Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HET anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraumetwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Risiko für venöse Thromboembolien

HET ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten relativen Risiko verbunden, eine VTE zu entwickeln, d. h.eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist imersten Jahr der HET wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse der WHI-Studien werdenim Folgenden präsentiert:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko einer VTE bei 5-jähriger Anwendung

Altersbereich Inzidenz Risikoquotient und Zusätzliche Fälle pro(Jahre) pro 1.000 Frauen im 95%-KI 1.000 HET-Anwenderinnen

Placebo-Arm über5 Jahre

Nur orales Östrogen*350-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

Risiko für koronare Herzkrankheit

* Das Risiko für koronare Herzkrankheit ist bei Anwenderinnen einer HET mit einer Kombinationaus Östrogen und Progestagen, die über 60 Jahre alt sind, geringfügig erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für ischämischen Schlaganfall

* Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie sowie einer Östrogen-Progestagen-

Kombinationstherapie wird mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten relativen Risiko für einenischämischen Schlaganfall verbunden. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall istwährend der Anwendung einer HET nicht erhöht.

* Dieses relative Risiko ist nicht vom Alter oder der Anwendungsdauer abhängig; da jedoch das

Baseline-Risiko stark vom Alter abhängt, steigt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls bei

Frauen, die eine HET anwenden, mit zunehmendem Alter an (siehe Abschnitt 4.4).

2 *WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, in der kein erhöhtes Brustkrebsrisiko gezeigt wurde3 *Studie bei Frauen ohne Uterus

WHI-Studien (kombiniert) - zusätzliches Risiko eines ischämischen Schlaganfalls*4 bei5-jähriger Anwendung

Inzidenz Zusätzliche Fälle pro

Altersbereich pro 1.000 Frauen im Risikoquotient und 1.000 HET-(Jahre) Placebo-Arm über 95%-KI Anwenderinnen über5 Jahre 5 Jahre50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

Es wurde über andere Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Östrogen-Progestagen-Therapieberichtet:

- Erkrankungen der Gallenblase.- Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Chloasma, Erythema multiforme,

Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.- Wahrscheinliche Demenz über einem Alter von 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung wird eine Scheidenspülung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems,

ATC-Code: G03XX01.

Intrarosa enthält den Wirkstoff Prasteron, d. h. Dehydroepiandrosteron (DHEA), das mit demkörpereigenen humanen DHEA biochemisch und biologisch identisch ist. DHEA ist ein

Vorläufersteroid, das für sich allein genommen inaktiv ist und in Östrogene und Androgeneumgewandelt wird. Intrarosa unterscheidet sich in dieser Hinsicht von den östrogenhaltigen

Arzneimitteln, da es auch zur Entstehung von Androgenmetaboliten führt.

Es wurden eine durch Östrogen vermittelte Erhöhung der Anzahl der oberflächlichen und

Intermediärzellen und eine Verminderung der Anzahl der Parabasalzellen in der Vaginalschleimhautfestgestellt. Darüber hinaus fand eine Verminderung des pH-Werts in der Vagina hin zum

Normalbereich statt, was das Wachstum der normalen Bakterienflora begünstigt.

Physiologische Reaktionen (objektive Messgrößen)

Es wurden Wirksamkeitsdaten im Rahmen von zwei in den Vereinigten Staaten und in Kanadadurchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-

Pivot-Studien (ERC-231/Studie 1 und ERC-238/Studie 2) generiert; diese wurden anpostmenopausalen Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren (mittleres Alter 58,6 Jahre in Studie 1 und4 *es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden59,5 Jahre in Studie 2) mit vulvärer und vaginaler Atrophie (VVA) durchgeführt. Zum Baseline-

Zeitpunkt betrug der Anteil der oberflächlichen Zellen im Vaginalabstrich ≤ 5,0 %, der vaginale pH-

Wert lag bei > 5,0, und als am meisten belastendes Symptom (MBS) der VVA wurde Dyspareunie(mittelschwer bis schwer) identifiziert. Nach 12-wöchiger täglicher Behandlung mit einem Prasteron6,5 mg Vaginalzäpfchen (n = 81 in Studie 1 und n = 325 in Studie 2) wurden in beiden Studien anhandder Veränderung gegenüber Baseline im Vergleich zur Placebo-Behandlung (n = 77 in Studie 1 undn = 157 in Studie 2) signifikante Verbesserungen der 3 coprimären Endpunkte im Vergleich zu

Placebo gezeigt, und zwar Erhöhung des prozentualen Anteils oberflächlicher Zellen (p < 0,0001),

Verminderung des prozentualen Anteils der Parabasalzellen (p < 0,0001) und Verminderung desvaginalen pH-Werts (p < 0,0001).

Symptome (subjektive Messgrößen)

Das MBS Dyspareunie (coprimärer Endpunkt) wurde zum Baseline-Zeitpunkt sowie nach 12 Wochenbeurteilt. Der Schweregrad wurde dabei wie folgt bewertet: Keine Symptome=0, Leicht=1,

Mittelschwer=2, Schwer=3. Tabelle 2 zeigt die mittlere Veränderung des Schweregrad-Punktwerts im

Hinblick auf das MBS Dyspareunie nach 12 Wochen mit zugehörigem statistischem Test hinsichtlichdes Unterschieds im Vergleich zu Placebo für Studie 1 (ERC-231) und Studie 2 (ERC-238).

Tabelle 2: Primäre Wirksamkeitsanalyse - Veränderung gegenüber Baseline bis Woche 12 im

Hinblick auf das am meisten belastende Symptom Dyspareunie (ITT-Population;

LOCF)

Studie Dyspareunie

Intrarosa 6,5 mg Placebo p-Wert

Studie 1 -1,27 -0,87 0,0132

Studie 2 -1,42 -1,06 0,0002

Tabelle 3 zeigt den prozentualen Anteil der Studienteilnehmerinnen, die eine Veränderung gegenüber

Baseline im Hinblick auf ihr MBS Dyspareunie in Woche 12 meldeten. 'Besserung“ war definiert alseine Reduzierung des Schweregrad-Punktwerts von 1 oder mehr. 'Linderung“ war definiert als keineoder nur leichte Symptome in Woche 12. 'Erhebliche Besserung“ war auf Patientinnen beschränkt, diezum Baseline-Zeitpunkt ein mittelschweres bis schweres MBS hatten, das sich von 'schwer“ zu'leicht“ oder von 'schwer“ oder 'mittelschwer“ zu 'keine Symptome“ besserte.

Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patientinnen mit Besserung, Linderung oder erheblicher

Besserung des MBS Dyspareunie nach 12 Wochen unter Behandlung mit

Intrarosa vs. Placebo (ITT, LOCF)

Besserung Linderung Erhebliche

Besserung

Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo

Studie 1 72,8 % 58,4 % 58,0 % 44,2 % 43,2 % 29,9 %(Intrarosa: n = 81) (p = 0,0565) (p = 0,0813) (p = 0,0821)(Placebo: n = 77)

Studie 2 80,3 % 65,0% 68,6% 51,6% 47,1% 35,7%(Intrarosa: n = 325) (p = 0,0003) (p = 0,0003) (p = 0,0179)(Placebo: n = 157)

Klinische Sicherheit

Neben den zwei 12-wöchigen klinischen Hauptstudien der Phase III wurden Sicherheitsdaten zu

Intrarosa auch im Rahmen einer nicht vergleichenden offenen Sicherheitsstudie gewonnen, die ein

Jahr dauerte.

Bei Frauen, die 52 Wochen lang mit 6,5 mg Prasteron behandelt wurden, wurden Fälle von Brustkrebsund Ovarialkarzinomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen, die 52 Wochen lang mit Intrarosa behandelt wurden, wurden Fälle anomaler Ergebnisseim PAP-Abstrich entweder ASCUS oder LSIL mit der Häufigkeit 'häufig“ berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Endometriale Sicherheit

Bei den 389 auswertbaren Endometriumbiopsien zum Studienende, die nach 52-wöchiger Behandlungmit Intrarosa durchgeführt wurden, wurden keine histologischen Anomalien gemeldet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Intrarosa eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

Vaginal angewendetes Prasteron ist ein inaktiver Vorläufer, der in die Vaginalzellen eindringt und,abhängig von der Konzentration der in jedem Zelltyp exprimierten Enzyme, intrazellulär in kleinezellspezifische Mengen von Östrogenen und Androgenen umgewandelt wird. Die positiven

Wirkungen auf die Symptome und Anzeichen der vulvären und vaginalen Atrophie entstehen durchdie Aktivierung der vaginalen Östrogen- und Androgenrezeptoren.

In einer an postmenopausalen Frauen durchgeführten Studie führte die Anwendung des Intrarosa-

Vaginalzäpfchens einmal täglich für 7 Tage zu einer mittleren Prasteron-Cmax und Fläche unter der

Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24) an Tag 7 von 4,4 ng/ml bzw. 56,2 ng h/ml; diese Werte warensignifikant höher als jene in der Gruppe von Patientinnen, die mit Placebo behandelt wurden(Tabelle 4; Abbildung 1). Die Cmax und AUC0-24 der Metaboliten Testosteron und Estradiol warenebenfalls bei den mit dem Intrarosa-Vaginalzäpfchen behandelten Frauen geringfügig höher als beiden mit Placebo behandelten Patientinnen, aber alle Werte blieben im Normalbereich fürpostmenopausale Frauen (< 10 pg Estradiol/ml; < 0,26 ng Testosteron/ml), gemessen mittelsvalidierter Massenspektrometrie-Assays sowohl für die Studienproben als auch für die Referenzwerte.

Tabelle 4: Cmax und AUC0-24 von Prasteron, Testosteron und Estradiol an Tag 7 nach täglicher

Anwendung von Placebo oder Intrarosa (Mittelwert ± Standardabweichung)

Placebo (n = 9) Intrarosa (n = 10)

Cmax (ng/ml) 1,60 (± 0,95) 4,42 (± 1,49)

Prasteron

AUC0-24 (ng⋅h/ml) 24,82 (± 14,31) 56,17 (± 28,27)

C 1max (ng/ml) 0,12 (± 0,04) 0,15 (± 0,05)

Testosteron

AUC0-24 (ng⋅h/ml) 2,58 (± 0,94)1 2,79 (± 0,94)

Cmax (pg/ml) 3,33 (± 1,31) 5,04 (± 2,68)

Estradiol

AUC0-24 (pg⋅h/ml) 66,49 (± 20,70) 96,93 (± 52,06)1 : n = 8

Abbildung 1: Serumkonzentrationen von Prasteron (A), Testosteron (B) und Estradiol (C),gemessen über einen Zeitraum von 24 Stunden an Tag 7 nach täglicher

Anwendung von Placebo oder Intrarosa (Mittelwert ± Standardabweichung)

Die Verteilung von intravaginalem (exogenem) Prasteron erfolgt überwiegend lokal, jedoch ist eingewisser Anstieg der systemischen Exposition zu beobachten, und zwar insbesondere im Hinblick aufdie Metaboliten. Die Werte liegen jedoch im Normalbereich.

Exogenes Prasteron wird auf dieselbe Weise verstoffwechselt wie endogenes Prasteron. Dersystemische Metabolismus wurde bei dieser Anwendung nicht untersucht.

Die systemische Elimination wurde nicht speziell für diese Anwendung untersucht.

Prasteron wirkte in einer Standardreihe von In-vitro- und In-vivo-Studien nicht mutagen oderklastogen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität und zur Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Hartfett (Adeps Solidus)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern

Nicht einfrieren

Blisterpackung, bestehend aus einer äußeren PVC- und einer inneren LDPE-Schicht.

Applikator aus LDPE und 1 % Farbstoff (Titandioxid).

In einem Umkarton sind 28 Vaginalzäpfchen mit 6 Applikatoren verpackt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Endoceutics S.A.

Rue Belliard 401040 Brüssel

Belgien

EU/1/17/1255/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2018

Datum der letzte Verlängerung: 15. September 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.