INREBIC 100mg capsule prospect medicament

Inrebic 100 mg capsule

Fiecare capsulă conține diclorhidrat de fedratinib monohidrat echivalent cu fedratinib 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule opace de culoare brun-roșiatic, 21,4 - 22,0 mm (dimensiunea 0), inscripționate cu 'FEDR” pe capac și cu '100 mg” pe corp, cu cerneală albă.

Inrebic este indicat pentru tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienții adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib.

Tratamentul cu Inrebic trebuie început și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Pacienții care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Inrebic, trebuie să reducă treptat și să oprească ruxolitinib în conformitate cu informațiile de prescriere a ruxolitinibului.

Testarea inițială a concentrațiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) și a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului cu Inrebic, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice.

Tratamentul cu Inrebic nu trebuie inițiat la pacienții cu deficit de tiamină, până când concentrațiile de tiamină nu sunt corectate (vezi pct. 4.4). Începerea tratamentului cu Inrebic nu este recomandată la pacienții cu un număr inițial de trombocite sub 50 x 109/l și NAN < 1,0 x 109/l.

Se recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, și continuată ulterior după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.4). Administrarea Inrebic împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături.

Doza recomandată de Inrebic este de 400 mg o dată pe zi.

Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienții obțin beneficii clinice. Trebuie luate în considerare modificări ale dozei în cazul toxicităților hematologice și non-hematologice (Tabelul 1).

Inrebic trebuie oprit la pacienții care nu pot tolera o doză de 200 mg o dată pe zi.

Dacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată.

Modificările dozei în cazul toxicităților hematologice, toxicităților non-hematologice și tratamentul encefalopatiei Wernicke (EW) sunt prezentate în Tabelul 1.

Administrarea dozei în funcție de concentrațiile de tiamină

Înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului, concentrațiile de tiamină trebuie completate dacă sunt scăzute. Pe durata tratamentului, tuturor pacienților trebuie să li se administreze zilnic în scop profilactic 100 mg de tiamină pe cale orală și trebuie să li se evalueze concentrațiile de tiamină.

Modificările dozei în cazul utilizării concomitente de inhibitori puternici CYP3A4

Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Inrebic trebuie redusă la 200 mg. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție (de exemplu, cel puțin săptămânal) pentru siguranță (vezi pct. 4.4 și 4.5).

În cazurile în care administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 este oprită, doza de Inrebic trebuie crescută la 300 mg o dată pe zi în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4 și apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată. Trebuie efectuate ajustări suplimentare ale dozei, după cum este necesar, pe baza monitorizării siguranței și eficacității asociate cu Inrebic.

Dacă reacția adversă atribuită Inrebic care a dus la o reducere a dozei este controlată cu tratamentul eficace, iar toxicitatea este rezolvată timp de cel puțin 28 de zile, nivelul dozei poate fi modificat cu un nivel de doză mai mare pe lună, până la nivelul inițial al dozei. Creșterea dozei până la nivelul său inițial nu este recomandată dacă reducerea dozei a fost cauzată de o toxicitate non-hematologică de gradul 4, o creștere ≥ grad 3 a concentrațiilor alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) sau bilirubinei totale sau de reapariția unei toxicități hematologice de gradul 4.

Tabelul 1: Reduceri ale dozei în cazul toxicităților hematologice, toxicităților non-hematologice emergente terapeutic și tratamentul encefalopatiei Wernicke

Toxicitate hematologică Reducerea dozei

Trombocitopenie de gradul 3 cu hemoragie activă Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic (număr trombocite < 50 x 109/l) sau până la remiterea la ≤ gradul 2 (număr de trombocitopenie de gradul 4 (număr de trombocite < 75 x 109/l) sau la nivelul inițial. Se trombocite < 25 x 109/l) reia doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.

Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic până la remiterea la ≤ gradul 2 (NAN

Neutropenie de gradul 4 (număr absolut de < 1,5 x 10 /l) sau la nivelul inițial. Se reia doza neutrofile [NAN] < 0,5 x 109/l) cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată. Factorii de creștere granulocitară pot fi utilizați la latitudinea medicului (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic

Anemie de gradul 3 și peste, indicație de până la remiterea la ≤ gradul 2 (concentrație a transfuzie (concentrație a hemoglobinei hemoglobinei < 10,0 g/dl) sau la nivelul inițial. < 8,0 g/dl) Se reia doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.

Recurența toxicității hematologice de gradul 4 Se oprește tratamentul cu Inrebic la latitudinea medicului.

Toxicitate non-hematologică Reducerea dozei

Greață, vărsături sau diaree ≥ gradul 3, care nu Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic răspund la măsuri de susținere în interval până la remiterea la ≤ gradul 1 sau la nivelul de 48 de ore inițial. Se reia doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.

Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic până la remiterea la ≤ gradul 1 ((AST/ALT > LSN - 3,0 x LSN) sau bilirubină (> LSN - 1,5 x LSN)) sau la nivelul inițial. Se

ALT/AST (> 5,0 până la 20,0 x limita superioară reia doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză a normalului [LSN]) sau bilirubina (> 3,0 până administrată.

la 10,0 LSN) ≥ gradul 3 Se monitorizează concentrațiile ALT, AST și ale bilirubinei (totale și directe) o dată la 2 săptămâni timp de cel puțin 3 luni după reducerea dozei. În cazul reapariției unei creșteri de gradul 3 sau peste, se oprește tratamentul cu

Inrebic.

Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic până la remiterea la ≤ gradul 1 (> LSN - 1,5 x LSN) sau la nivelul inițial. Se reia doza cu 100 mg o dată pe zi sub amilază/lipază ≥ gradul 3 (> 2,0 până ultima doză administrată. la 5,0 x LSN) Se monitorizează amilaza/lipaza o dată la 2 săptămâni timp de cel puțin 3 luni după reducerea dozei. În cazul reapariției unei creșteri de gradul 3 sau peste, se oprește tratamentul cu

Inrebic.

Se întrerupe administrarea dozelor de Inrebic

Alte toxicități non-hematologice ≥ gradul 3 până la remiterea la ≤ gradul 1 sau la nivelul inițial. Se reia doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.

Gestionarea concentrațiilor de tiamină și tratamentul encefalopatiei Wernicke Reducerea dozei

Se întrerupe tratamentul cu Inrebic. Se administrează doze de 100 mg o dată pe zi, pe

În cazul concentrațiilor de tiamină < intervalul cale orală, până când concentrațiile de tiamină normal (74 până la 222 nmol/l), dar ≥ 30 nmol/l sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate fără semne sau simptome de EW lua în considerare reluarea tratamentului cu

Inrebic atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.

Se întrerupe tratamentul cu Inrebic. Se începe tratamentul cu tiamină parenterală la doze

În cazul concentrațiilor de tiamină < 30 nmol/l terapeutice până când concentrațiile de tiamină fără semne sau simptome de EW sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu

Inrebic atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.

În cazul semnelor sau simptomelor de EW, Se oprește tratamentul cu Inrebic și se indiferent de concentrațiile de tiamină administrează imediat tiamină parenterală la doze terapeutice.

*intervalul normal poate diferi în funcție de metodele utilizate de laborator.

Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creșterii potențiale a expunerii, pacienții cu insuficiență renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranței cel puțin o dată pe săptămână și, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacțiilor adverse.

Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, pe baza clasificării Child-Pugh.

Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta > 65 de ani).

Siguranța și eficacitatea Inrebic la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Inrebic este pentru administrare orală.

Capsulele nu trebuie desfăcute, sparte sau mestecate. Acestea trebuie înghițite întregi, preferabil cu apă, și pot fi luate cu sau fără alimente. Administrarea împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături, prin urmare, se recomandă administrarea împreună cu alimente.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcina (vezi pct. 4.6).

Encefalopatie, inclusiv encefalopatie Wernicke

Au fost raportate cazuri de encefalopatie gravă și letală, inclusiv Wernicke, la pacienții la care se administrează Inrebic. Encefalopatia Wernicke reprezintă o urgență neurologică care rezultă din deficiența de tiamină (vitamina B1). Semnele și simptomele encefalopatiei Wernicke pot include ataxie, modificări ale stării mintale și oftalmoplegie (de exemplu, nistagmus, diplopie). Orice modificare a stării mintale, confuzie sau afectarea memoriei trebuie să reprezinte un motiv de îngrijorare pentru o potențială encefalopatie, inclusiv Wernicke, și trebuie să determine o evaluare completă, inclusiv un examen neurologic, evaluarea concentrațiilor de tiamină și imagistică (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Concentrațiile de tiamină și starea nutrițională ale pacienților trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului cu Inrebic. Tratamentul cu Inrebic nu trebuie început la pacienții cu deficit de tiamină.

Înainte de începerea tratamentului, concentrațiile de tiamină trebuie completate dacă sunt scăzute. Pe durata tratamentului, tuturor pacienților trebuie să li se administreze în scop profilactic tiamină pe cale orală și trebuie să li se evalueze concentrațiile de tiamină conform indicațiilor clinice. Dacă se suspectează encefalopatia, tratamentul cu Inrebic trebuie oprit imediat și trebuie început tratamentul cu tiamină parenterală în timp ce evaluați toate cauzele posibile. Pacienții trebuie monitorizați până când la remiterea sau ameliorarea simptomelor și normalizarea concentrațiilor de tiamină (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Anemie, trombocitopenie și neutropenie

Tratamentul cu Inrebic poate cauza anemie, trombocitopenie și neutropenie. Hemoleucograma completă trebuie efectuată la momentul inițial, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.2 și 4.8). Inrebic nu a fost studiat la pacienți cu un număr inițial de trombocite < 50 x 109/l și NAN < 1,0 × 109/l.

Anemia apare în general în primele 3 luni de tratament. Pacienții cu o concentrație a hemoglobinei sub 10,0 g/dl la începutul terapiei sunt mai predispuși să manifeste anemie de gradul 3 sau peste în timpul tratamentului și trebuie monitorizați cu atenție (de exemplu, săptămânal pentru prima lună, până la ameliorarea valorilor hemoglobinei). Pacienții care manifestă anemie pot necesita transfuzii de sânge. Luați în considerare reducerea dozei pentru pacienții care manifestă anemie, în special pentru cei care devin dependenți de transfuziile de eritrocite (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Trombocitopenia apare în general în primele 3 luni de tratament. Pacienții cu un număr scăzut de trombocite (< 100 x 109/l) la începutul terapiei sunt mai predispuși să manifeste trombocitopenie de gradul 3 sau peste în timpul tratamentului și trebuie monitorizați cu atenție (de exemplu, săptămânal pentru prima lună, până la ameliorarea numărului de trombocite) (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Trombocitopenia este în general reversibilă și, de obicei, este gestionată cu tratament de susținere, cum ar fi întreruperile dozei, reducerea dozei și/sau transfuziile de trombocite, dacă este necesar.

Pacienții trebuie să fie informați cu privire la riscul crescut de sângerare asociat trombocitopeniei.

Neutropenia a fost în general reversibilă și a fost gestionată prin întreruperea temporară a tratamentului cu Inrebic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Evenimente gastrointestinale

Greața, vărsăturile și diareea sunt printre cele mai frecvente reacții adverse la pacienții tratați cu

Inrebic. Majoritatea reacțiilor adverse sunt de gradul 1 sau 2 și apar de obicei în primele 2 săptămâni de tratament. Luați în considerare administrarea profilactică a terapiei antiemetice adecvate (de exemplu, antagoniști ai receptorului 5-HT3) în timpul tratamentului cu Inrebic. Tratați cu promptitudine diareea cu medicamente antidiareice la primul debut al simptomelor. Pentru cazurile de greață, vărsături și diaree de gradul 3 sau peste care nu răspund la măsuri de susținere în interval de 48 de ore, administrarea dozelor de Inrebic trebuie întreruptă până la remiterea la gradul 1 sau mai mic/nivelul inițial. Doza trebuie reluată cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.

Concentrațiile de tiamină trebuie monitorizate și recompletate, după caz (vezi pct. 4.2 și 4.8).

S-au raportat creșteri ale ALT și AST în asociere cu tratamentul cu Inrebic și s-a raportat un caz de insuficiență hepatică. Pacienților trebuie să li se monitorizeze funcția hepatică la momentul inițial, cel puțin lunar în primele 3 luni, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice. După observarea toxicității, pacienții trebuie monitorizați cel puțin o dată la 2 săptămâni până la rezolvare.

Creșterile ALT și AST au fost în general reversibile odată cu modificările dozei sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Creșteri ale amilazei/lipazei

S-au raportat creșteri ale amilazei și/sau lipazei în asociere cu tratamentul cu Inrebic și s-a raportat un caz de pancreatită. Pacienților trebuie să li se monitorizeze amilaza și lipaza la momentul inițial, cel puțin lunar în primele 3 luni, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice. După observarea toxicității, pacienții trebuie monitorizați cel puțin o dată la 2 săptămâni până la rezolvare.

Pentru amilaza și/sau lipaza de gradul 3 sau peste, se recomandă modificări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Creșterea creatininei

S-au raportat creșteri ale creatininei în asociere cu tratamentul cu Inrebic (vezi pct. 4.8). Pacienților trebuie să li se monitorizeze concentrațiile de creatinină la momentul inițial, cel puțin lunar în primele 3 luni, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice. Pentru insuficiența renală severă (ClCr 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda C-G), se recomandă modificări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă de Inrebic și inhibitori puternici ai CYP3A4 crește expunerea la Inrebic.

Expunerea crescută la Inrebic poate crește riscul de reacții adverse. În locul inhibitorilor puternici ai

CYP3A4, luați în considerare terapii alternative care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4. Dacă inhibitorii puternici ai CYP3A4 nu pot fi înlocuiți, doza de Inrebic trebuie redusă când este administrată concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir).

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție (de exemplu, cel puțin săptămânal) pentru siguranță.

Administrarea concomitentă prelungită a unui inhibitor moderat al CYP3A4 poate impune monitorizarea de siguranță atentă și, dacă este necesar, modificări ale dozelor în funcție de reacțiile adverse (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Medicamentele care inhibă simultan CYP3A4 și CYP2C19 (de exemplu, fluconazol, fluvoxamină) sau asocierea de inhibitori ai CYP3A4 și CYP2C19 pot crește expunerea la Inrebic. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori duali ai CYP3A4 și ai CYP2C19 pot necesita o monitorizare mai atentă a siguranței și, dacă este necesar, modificări ale dozei de Inrebic pe baza reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Medicamentele care induc puternic sau moderat CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, efavirenz) pot reduce expunerea la Inrebic și trebuie evitate la pacienții cărora li se administrează

Inrebic (vezi pct. 4.5).

Dacă Inrebic trebuie administrat concomitent cu un substrat al CYP3A4 (de exemplu, midazolam, simvastatină), CYP2C19 (de exemplu, omeprazol, S-mefenitoină) sau CYP2D6 (de exemplu, metoprolol, dextrometorfan), se vor efectua modificări ale dozelor din medicamentele administrate concomitent după cum este necesar și se va asigura monitorizarea atentă a siguranței și eficacității (vezi pct. 4.5).

Dacă Inrebic trebuie administrat concomitent cu substanțe care sunt excretate renal prin intermediul transportorului de cationi organici (TCO) 2 și transportorului polimedicament și de extruziune a toxinelor (MATE) 1/2-K (de exemplu, metformin), trebuie luate măsuri de precauție și să se facă modificări ale dozei, după cum este necesar (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a factorilor de creștere hematopoietică cu Inrebic nu a fost studiată. Nu se cunosc siguranța și eficacitatea acestei administrări concomitente (vezi pct. 4.5 și 4.2).

Evenimente adverse cardiovasculare majore (EACM)

Într-un studiu randomizat, controlat cu comparator activ, de mari proporții, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o rată mai mare de evenimente adverse cardiovasculare majore (EACM), definite ca deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic (IM) neletal și accident vascular cerebral neletal, în cazul administrării de tofacitinib, comparativ cu inhibitorii de TNF.

La pacienții cărora li s-a administrat Inrebic au fost raportate evenimente EACM. Înainte de începerea sau continuarea terapiei cu Inrebic, trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient în parte, în special la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, la pacienții care fumează de mult timp sau care s-au lăsat după o perioadă lungă de fumat și la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular.

Tromboză

Într-un studiu randomizat, controlat cu comparator activ, de mari proporții, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o rată mai mare, dependentă de doză, de evenimente tromboembolice venoase (ETV), inclusiv tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), în cazul administrării de tofacitinib, comparativ cu inhibitorii de TNF.

La pacienții cărora li s-a administrat Inrebic au fost raportate evenimente de tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP). Înainte de începerea sau continuarea terapiei cu Inrebic, trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient în parte, în special la pacienții cu factori cardiovasculari (vezi și pct. 4.4 'Evenimente adverse cardiovasculare majore (EACM)”).

La pacienții cu factori de risc pentru ETV cunoscuți, alții decât factorii de risc cardiovascular sau de afecțiuni maligne, Inrebic trebuie utilizat cu prudență. Factorii de risc pentru ETV, alții decât factorii de risc cardiovascular sau de afecțiuni maligne, includ ETV în antecedente, pacienți supuși unei intervenții chirurgicale majore, pacienți imobilizați, utilizarea contraceptivelor hormonale combinate sau a terapiei de substituție hormonală și tulburarea de coagulare ereditară.

Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu Inrebic pentru a evalua modificările riscului de ETV.

Pacienții care prezintă semne și simptome de ETV trebuie evaluați cu promptitudine și tratamentul cu

Inrebic trebuie oprit la pacienții cu suspiciune de ETV, indiferent de doză.

Într-un studiu randomizat, controlat cu comparator activ, de mari proporții, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK) la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 50 de ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, s-a observat o rată mai mare de afecțiuni maligne, în special cancer pulmonar, limfom și cancer cutanat non-melanom (CPNM), în cazul administrării de tofacitinib, comparativ cu inhibitorii de TNF.

La pacienții cărora li s-au administrat inhibitori JAK, inclusiv Inrebic, au fost raportate limfom și alte afecțiuni maligne. Înainte de începerea sau continuarea terapiei cu Inrebic, trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient în parte, în special la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și la pacienții care fumează de mult timp sau care au renunțat, după o perioadă lungă de fumat.

Experiența la grupa de vârstă 75 de ani și peste este limitată. În studiile clinice, 13,8% (28/203) dintre pacienții tratați cu Inrebic aveau vârsta de 75 de ani și peste, iar reacțiile adverse grave și reacțiile adverse care au dus la întreruperea tratamentului s-au produs mai frecvent.

Inrebic capsule conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Efectul altor medicamente asupra fedratinib

Fedratinib este metabolizat in vitro de mai multe enzime CYP, cu contribuția predominantă a

CYP3A4 și cu o contribuție mai mică din partea CYP2C19 și flavin-monooxigenazelor (FMO).

Inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4: 200 mg de două ori pe zi) și o doză unică de fedratinib (300 mg) a crescut în timp aria de sub curbă a concentrației plasmatice a fedratinib de la zero la infinit (ASCinf) de aproximativ 3 ori (vezi pct. 4.2).

Pe baza simulărilor fiziologice farmacocinetice (PBPK), se așteaptă ca administrarea concomitentă a inhibitorilor moderați CYP3A4, eritromicinei (500 mg de trei ori pe zi) sau diltiazemei (120 mg de două ori pe zi) cu 400 mg de fedratinib, o dată pe zi, să crească ASC a fedratinibei până la un punct de echilibru de 1,1 ori. Nu pot fi excluse reacții adverse în urma administrării concomitente pe termen lung a unui inhibitor moderat CYP3A4.

Inhibarea simultană a CYP3A4 și CYP2C19

Administrarea concomitentă a fluconazolului (inhibitor dual al CYP3A4 și al CYP2C19, 200 mg o dată pe zi) cu o doză unică de fedratinib (100 mg) a crescut ASCinf a fedratinib de 1,7 ori.

Pe baza simulărilor fiziologice farmacocinetice (PBPK), se așteaptă ca administrarea concomitentă a fluconazolului (200 mg o dată pe zi) cu fedratinib 400 mg o dată pe zi să crească ASC a fedratinib până la starea de echilibru de 1,5 ori.

Din cauza creșterii potențiale a expunerii la fedratinib, pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori duali ai CYP3A4 și ai CYP2C19 pot necesita o monitorizare mai atentă a siguranței și, dacă este necesar, modificări ale dozei de Inrebic pe baza reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă de rifampicină (un inductor puternic al CYP3A4: 600 mg o dată pe zi) sau de efavirenz (un inductor moderat al CYP3A4: 600 mg o dată pe zi) și o doză unică de fedratinib (500 mg) a determinat scăderea ASCinf a fedratinibului cu aproximativ 80% sau respectiv 50%.

Administrarea concomitentă de pantoprazol (inhibitor al pompei de protoni: 40 mg o dată pe zi) și o doză unică de fedratinib (500 mg) a crescut ASCinf a fedratinib într-o măsură nesemnificativă clinic (de 1,15 ori). Prin urmare, nu se preconizează ca o creștere a pH-ului gastric să aibă un impact semnificativ clinic asupra expunerii la fedratinib și nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de fedratinib și medicamente care cresc pH-ul gastric.

Efectul fedratinib asupra altor medicamente

Efecte asupra enzimelor: substraturi ale CYP3A4, CYP2C19 sau CYP2D6

Administrarea concomitentă de fedratinib și substratul CYP3A4, midazolam (2 mg), substratul

CYP2C19, omeprazol (20 mg) și substratul CYP2D6, metoprolol (100 mg), crește valoarea ASCinf a midazolamului, omeprazolului și metoprololului de 3,8, 2,8, 1,8 ori și concentrații maxime (Cmax) de 1,8, 1,1 și, respectiv, 1,6 ori. Prin urmare, trebuie efectuate modificări ale dozelor din medicamentele care sunt substraturi ale CYP3A4, CYP2C19 sau CYP2D6, după cum este necesar și să se asigure monitorizarea atentă a siguranței și eficacității.

Efecte asupra transportorilor

În cadrul studiilor in vitro, fedratinib inhibă glicoproteina P (gp P), proteina de rezistență la neoplasmul mamar (BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptidul de transport al anionilor organici (OATP)1B1, OATP1B3 și OCT2. Administrarea concomitentă a unei doze unice de fedratinib (600 mg) cu o doză unică de digoxină (substrat gp-P: 0,25 mg), rosuvastatină (OATP1B1/1B3 și substrat BCRP: 10 mg) și metformin (substrat OCT2 și MATE1/2-K: 1000 mg) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra ASCinf a digoxinei, rosuvastatinei și metforminului. Clearance-ul renal al metformin a scăzut cu 36% în prezența fedratinib. Efectul farmacodinamic al metformin de scădere a glucozei în prezența fedratinib pare redus, ASC0-3h a glucozei fiind cu 17% mai mare. Trebuie să se acorde prudență și să se facă modificări ale dozei, după cum este necesar, pentru substanțele excretate renal prin intermediul OCT2 și MATE1/2-K.

Factori de creștere hematopoietici

Administrarea concomitentă de factori de creștere hematopoietici și fedratinib nu a fost studiată. Nu se cunoaște dacă inhibarea JAK de către fedratinib reduce eficacitatea factorilor de creștere hematopoietici sau dacă factorii de creștere hematopoietici afectează eficacitatea fedratinibului (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Femeile care se află în perioada fertilă/Contracepția

Femeile care se află în perioada fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide cât timp li se administrează Inrebic și trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu

Inrebic și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.

Nu există date provenite din utilizarea Inrebic la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3); expunerea în cadrul acestor studii a fost mai mică decât expunerea la om la doza recomandată. Pe baza mecanismului său de acțiune, Inrebic poate avea efecte nocive asupra fătului. Inrebic aparține unei clase de medicamente, inhibitori ai JAK, despre care s-a demonstrat, la femelele gestante de șobolan și iepure, că provoacă mortalitate embrio-fetală și teratogenitate la expuneri relevante clinic. Inrebic este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 1 lună după ultima doză. Dacă Inrebic este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia acest medicament, aceasta trebuie să fie informată cu privire la posibilul pericol pentru făt.

Nu se cunoaște dacă fedratinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarii care sunt alăptați.

Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Inrebic și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză de Inrebic.

Nu sunt disponibile date privind efectele fedratinib asupra fertilității la om. Nu sunt disponibile date privind efectelor asupra fertilității la animale, la niveluri de expunere relevante clinic (vezi pct. 5.3).

Inrebic are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și a folosi utilaje. Pacienții care manifestă amețeală după ce au luat Inrebic trebuie să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Informațiile generale privind siguranța Inrebic au fost evaluate la 608 de pacienți cărora li s-au administrat continuu doze de Inrebic în studiile clinice de fază 1, 2 și 3.

Mielofibroză primară sau secundară (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)

În studiile la pacienții cu mielofibroză primară (MF), mielofibroză post-policitemie vera (MF post-PV) sau mielofibroză post-trombocitemie esențială (MF post-TE), tratați cu Inrebic 400 mg (N = 203), inclusiv pacienți expuși anterior la ruxolitinib (N = 97; JAKARTA2), expunerea mediană a fost de 35,6 săptămâni (interval: 0,7 până la 114,6 săptămâni) și numărul median de cicluri (1 ciclu = 28 de zile) începute a fost de 9 cicluri. Șaizeci și trei la sută din 203 pacienți au fost expuși timp de 6 luni sau mai mult, iar 38% au fost expuși timp de 12 luni sau mai mult.

Dintre cei 203 de pacienți cu MF tratați cu o doză de Inrebic 400 mg în studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice la medicament au fost diareea (67,5%), greața (61,6%) și vărsăturile (44,8%). Cele mai frecvente reacții adverse hematologice au fost anemia (99,0%) și trombocitopenia (68,5%) pe baza valorilor de laborator (Tabelul 2). Cele mai frecvente reacții adverse grave la pacienții cu MF tratați cu 400 mg au fost anemia (2,5% pe baza evenimentelor adverse raportate și nu pe baza valorilor de laborator) și diareea (1,5%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienții cărora li s-a administrat Inrebic 400 mg.

Reacțiile adverse din studiile clinice pe întreaga durată a tratamentului (Tabelul 2) sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. În fiecare categorie de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cele mai frecvente reacții fiind incluse primele. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Toate reacțiile adverse pe aparate, sisteme și organe și termenul preferat

Aparate, sisteme și Reacția adversă Frecvența organe

Infecții și infestări Infecție la nivelul tractului Foarte frecvente urinar

Tulburări hematologice și Anemiea Foarte frecvente limfatice Trombocitopeniea Foarte frecvente

Neutropeniea Foarte frecvente

Hemoragieb Foarte frecvente

Tulburări metabolice și Creșterea lipazeia Foarte frecvente de nutriție Creșterea amilazeia Foarte frecvente

Tulburări ale sistemului Cefalee Foarte frecvente nervos Encefalopatie Wernicke Frecvente

Amețeală Frecvente

Tulburări vasculare Hipertensiune arterială Frecvente

Tulburări Diaree Foarte frecvente gastro-intestinale Vărsături Foarte frecvente

Greață Foarte frecvente

Constipație Foarte frecvente

Dispepsie Frecvente

Tulburări hepatobiliare Creșterea alanin Foarte frecvente aminotransferazeia

Creșterea aspartat Foarte frecvente aminotransferazeia

Tulburări Durere osoasă Frecvente musculo-scheletice și ale Spasme musculare Foarte frecvente țesutului conjunctiv Durere la nivelul extremităților Frecvente

Tulburări renale și ale Creștere a valorilor creatininei Foarte frecvente căilor urinare sanguinea

Disurie Frecvente

Tulburări generale și la Oboseală/ Foarte frecvente nivelul locului de Astenie administrare

Investigații diagnostice Creștere ponderală Frecvente

MedDRA = Dicționarul medical pentru activități de reglementare

SMQ = interogare MedDRA standardizată (o grupare a mai multor termeni preferați MedDRA pentru a reflecta un concept medical). a Frecvența se bazează pe valoarea de laborator. b Hemoragia include orice tip asociat trombocitopeniei care necesită intervenție clinică. Hemoragia este evaluată utilizând termenii SMQ

MedDRA de 'hemoragie” (sferă amplă).

Encefalopatie, inclusiv encefalopatie Wernicke

Au fost raportate cazuri grave de encefalopatie, inclusiv 1 caz stabilit de encefalopatie Wernicke, la 1,3% (8/608) din pacienții tratați cu Inrebic în studiile clinice; 7 pacienți luau Inrebic la o doză de 500 mg o dată pe zi înainte de debutul constatărilor neurologice și au avut factori predispozanți cum sunt malnutriția, evenimentele adverse gastrointestinale și alți factori de risc care ar putea duce la deficit de tiamină. S-a stabilit că un pacient tratat cu Inrebic la o doză de 400 mg avea encefalopatie hepatică. Majoritatea evenimentelor s-au soldat cu câteva simptome neurologice reziduale, inclusiv pierderea memoriei, afectarea cognitivă și amețeala, cu excepția unui caz letal (1/608; 0,16%). Acesta a fost un pacient cu cancer la nivelul capului și gâtului, cu metastază cerebrală, dificultăți de hrănire și scădere în greutate, căruia i s-a administrat fedratinib 500 mg într-un studiu pentru o altă indicație (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul și pct. 4.9).

În cadrul unui studiu ulterior punerii pe piață, controlat, randomizat (FEDR-MF-002) privind fedratinib, comparativ cu cea mai bună terapie disponibilă (best available therapy, BAT), incidența concentrațiilor de tiamină sub limita inferioară a valorilor normale (< 70 nmol/l) a fost de 20,9% pentru fedratinib, comparativ cu 4,5% pentru BAT. În cadrul studiului nu au fost observate concentrații ale tiaminei < 30 nmol/l. Perioada mediană până la prima concentrație scăzută de tiamină după începerea tratamentului cu fedratinib a fost de 29,5 zile. Frecvența concentrațiilor scăzute de tiamină la participanții cărora li s-a administrat fedratinib a fost de 4,8% la cei la care s-au administrat suplimente de tiamină 100 mg pe cale orală pe zi, comparativ cu 23,9% la cei care nu au utilizat suplimente de tiamină.

Toxicitate gastrointestinală

Greața, vărsăturile și diareea sunt printre cele mai frecvente reacții adverse la pacienții tratați cu

Inrebic. La pacienții cu mielofibroză (MF) tratați cu Inrebic 400 mg, diareea a apărut la 68% din pacienți, greața la 62% din pacienți și vărsăturile la 45% din pacienți. Diareea, greața și vărsăturile de gradul 3 au apărut la 5%, 0,5% și, respectiv, 2% dintre pacienți. Perioada mediană până la debutul evenimentelor de greață, vărsături și diaree de orice grad a fost de 2 zile, 75% din cazuri apărând în decurs de 3 săptămâni de la începerea tratamentului. Întreruperile și reducerile dozei ca urmare a toxicității gastrointestinale au fost raportate la 11% și, respectiv, 9% din pacienți. Oprirea definitivă a administrării de Inrebic 400 mg din cauza toxicității gastrointestinale a avut loc la 4% dintre pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul).

La pacienții cu mielofibroză primară sau secundară tratați cu Inrebic 400 mg, 52% dintre pacienți au dezvoltat anemie de gradul 3. Perioada mediană până la primul debut al evenimentului de anemie gradul 3 a fost de aproximativ 60 de zile, 75% dintre cazuri apărând în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului. Transfuziile de eritrocite s-au efectuat la 58% din pacienții tratați cu Inrebic 400 mg și oprirea definitivă a Inrebic 400 mg din cauza anemiei a avut loc la 1,5% din pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul).

La pacienții cu mielofibroză primară sau secundară tratați cu Inrebic 400 mg, 14% și 9% din pacienți au dezvoltat trombocitopenie de gradul 3 și, respectiv, gradul 4. Perioada mediană până la primul debut al trombocitopeniei gradul 3 sau 4 a fost de aproximativ 70 de zile, 75% din cazuri apărând în decurs de 7 luni de la începerea tratamentului. Transfuziile de trombocite s-au efectuat la 9% din pacienții tratați cu Inrebic 400 mg. Hemoragia (asociată trombocitopeniei), care a necesitat intervenție clinică, a apărut la 11% din pacienți. Oprirea definitivă a tratamentului din cauza trombocitopeniei a avut loc la 3% dintre pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul).

Neutropenia de gradul 4 a apărut la 3,5% dintre pacienți și întreruperea dozei din cauza neutropeniei a fost raportată la 0,5% din pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul).

Creșterile ALT și AST (toate gradele) au apărut la 52% și, respectiv, 59%, gradul 3 sau 4 apărând la 3% și, respectiv, 2% dintre pacienții tratați cu Inrebic 400 mg. Perioada mediană până la debutul creșterii transaminazelor de orice grad a fost de aproximativ 1 lună, 75% din cazuri apărând în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul).

Creșteri ale amilazei/lipazei

Creșteri ale amilazei și/sau lipazei (toate gradele) au apărut la 24% și, respectiv, 40% dintre pacienții cu MF tratați cu Inrebic. Majoritatea acestor evenimente au fost de gradul 1 sau 2, gradul 3/4 apărând la 2,5% și, respectiv, 12% (vezi pct. 4.2). Perioada mediană până la debutul creșterii amilazei sau lipazei de orice grad a fost de 16 zile, 75% din cazuri apărând în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului. Oprirea definitivă a tratamentului din cauza creșterii amilazei și/sau lipazei a avut loc la 1,0% dintre pacienții cărora li se administra Inrebic 400 mg (vezi pct. 4.2 și 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și tratamentul).

Creșterea creatininei

Creșterea creatininei (toate gradele) a apărut la 74% dintre pacienții cu MF care luau Inrebic 400 mg.

Aceste creșteri au fost, în general, evenimente asimptomatice de gradul 1 sau 2, creșterile de gradul 3 fiind observate la 3% dintre pacienți. Perioada mediană până la debutul creșterii creatininei de orice grad a fost de aproximativ 27 de zile, 75% din cazuri apărând în decurs de 3 luni de la începerea tratamentului. Întreruperile și reducerile dozei ca urmare a creșterii creatininei au fost raportate la 1% și, respectiv, 0,5% dintre pacienți. Oprirea definitivă a tratamentului din cauza creșterii creatininei a avut loc la 1,5% dintre pacienții tratați cu Inrebic 400 mg (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Experiența în cazul supradozajului cu Inrebic este limitată. În cadrul studiilor clinice cu Inrebic la pacienții cu mielofibroză, dozele au fost crescute până la 600 mg o dată pe zi, inclusiv 1 supradozaj accidental la 800 mg. La doze mai mari de 400 mg, toxicitatea gastrointestinală, oboseala și amețeala, precum și anemia și trombocitopenia au apărut mai frecvent. În cadrul datelor de studiu cumulate, encefalopatia, inclusiv encefalopatia Wernicke, a fost asociată cu doze de 500 mg. În eventualitatea unei supradoze, nu trebuie administrată nicio doză suplimentară de Inrebic; persoana trebuie monitorizată din punct de vedere clinic și trebuie luate măsuri de susținere, conform indicațiilor clinice.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai protein-kinazei, codul ATC:

L01EJ02

Fedratinib este un inhibitor al kinazei cu activitate împotriva tipului sălbatic și activat mutațional al kinazei Janus 2 (JAK2) și tirozin-kinazei 3 similare FMS (FLT3). Faţă de membrii familiei JAK1,

JAK3 și TYK2, fedratinib este un inhibitor selectiv al JAK2, cu activitate inhibitorie mai mare pentru

JAK2. Fedratinib a redus fosforilarea mediată de JAK2 a proteinelor traductoare de semnal și activatoare ale transcripției (STAT3/5), inhibând proliferarea celulelor maligne in vitro și in vivo.

Fedratinib inhibă fosforilarea traductorului de semnal și activator al transcripției (STAT)3 indusă de citokine în sângele integral de la pacienții cu mielofibroză. Administrarea unei doze unice de fedratinib 300, 400 sau 500 mg a dus la inhibarea maximă a fosforilării STAT3 la aproximativ 2 ore după administrarea dozei, valorile revenind la nivelul inițial la 24 de ore. S-au obținut niveluri similare de inhibare la starea de echilibru FC în ciclul 1 ziua 15, după administrarea de fedratinib 300, 400 sau 500 mg pe zi.

Eficacitate și siguranță clinice

S-au efectuat două studii clinice cheie (JAKARTA și JAKARTA2) la pacienții cu mielofibroză.

JAKARTA a fost un studiu de fază 3, randomizat, controlat cu placebo, la pacienții care nu au fost expuși anterior la inhibitori JAK. JAKARTA2 a fost un studiu cu un singur braț la pacienții care au fost tratați cu ruxolitinib.

JAKARTA: Pacienți cu mielofibroză care nu fuseseră expuși anterior la inhibitori JAK

JAKARTA a fost un studiu de fază 3 în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la pacienții cu mielofibroză cu risc intermediar 2 sau cu risc ridicat, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitopenie esențială cu splenomegalie și număr de trombocite ≥ 50 x 109/l. În total, 289 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra Inrebic 500 mg (N = 97), 400 mg (n = 96) sau placebo (n = 96) o dată pe zi timp de cel puțin 24 de săptămâni (6 cicluri x 28 de zile).

Pacienții cu placebo au putut efectua tranziția la tratamentul activ după 24 de săptămâni. Doza de 400 mg a părut să fie mai bine tolerată decât doza de 500 mg, mai puțini pacienți din brațul cu 400 mg raportând evenimentele adverse emergente la tratament (EAET) de gradul 3 sau 4, EAET care au dus la reducerea dozei sau la întreruperea administrării dozei și EAET care au dus la oprirea definitivă a tratamentului. Cincizeci și nouă la sută (59%) dintre pacienți au fost de sex masculin și vârsta mediană a fost de 65 de ani (interval între 27 și 86 de ani), 40% dintre pacienți având vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani și 11% dintre pacienți având vârsta de cel puțin 75 de ani. Șaizeci și patru la sută (64%) dintre pacienți aveau MF primară, 26% aveau MF post-policitemie vera, iar 10% aveau MF post-trombocitemie esențială. Cincizeci și doi la sută (52%) dintre pacienți prezentau un risc intermediar 2, iar 48% aveau boală cu risc ridicat. Concentrația mediană a hemoglobinei la momentul inițial a fost de 10,2 g/dl (interval între 4,5 și 17,4 g/dl). Numărul median de trombocite a fost de 213,5 x 109/l (interval între 23,0 și 1155,0 x 109/l); 16,3% din pacienți aveau un număr de trombocite < 100 x 109/l și 83,7% din pacienți aveau un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Pacienții aveau o lungime mediană a splinei palpabile de 15 cm (interval 4 până la 40 cm) la momentul inițial și un volum median al splinei, așa cum a fost măsurat prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT), de 2568,0 ml (interval între 316 și 8244 ml) la momentul inițial. (Volumul median al splinei normale este de aproximativ 215 ml).

Criteriul final de evaluare primar privind eficacitatea a fost proporția de pacienți care obțin o reducere ≥ 35% față de momentul inițial a volumului splinei în săptămâna 24 (sfârșitul ciclului 6), așa cum este măsurată prin IRM sau CT după 4 săptămâni.

Criteriul final de evaluare secundar cheie a fost proporția de pacienți cu o reducere ≥ 50% a Scorului

Total al Simptomelor (TSS) față de momentul inițial până la sfârșitul ciclului 6, măsurată prin

Formularul de Evaluare a Simptomelor de mielofibroză (MFSAF) v2.0 modificat.

Analizele reducerii volumului splinei sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Procentajul de pacienți care obțin o reducere a volumului splinei față de momentul inițial până la sfârșitul ciclului 6 în studiul de fază 3, JAKARTA (populația cu intenție de tratament [ITT])

Volumul splinei și dimensiunea splinei la Inrebic 400 mg Placebo sfârșitul ciclului 6 N = 96 N = 96 n (%) n (%)

Volumul splinei

Numărul (%) de pacienți cu reducere a 45 (46,9) 1 (1,0) volumului splenic cu 35% sau mai mult la sfârșitul ciclului 6

Interval de încredere 95% 36,9, 56,9 0,0, 3,1

Valoarea p p < 0,0001

Volumul splinei și dimensiunea splinei la Inrebic 400 mg Placebo sfârșitul ciclului 6 N = 96 N = 96 n (%) n (%)

Numărul (%) de pacienți cu reducere a 35 (36,5) 1 (1,0) volumului splenic cu 35% sau mai mult la sfârșitul ciclului 6 (cu o scanare de control după 4 săptămâni)

Interval de încredere 95% 26,8, 46,,0, 3,1

Valoarea p p < 0,0001

O proporție mai mare de pacienți din grupul cu Inrebic 400 mg a obținut o reducere ≥ 35% față de momentul inițial a volumului splinei indiferent de prezența sau absența mutației JAKV617F.

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, durata mediană a răspunsului splinei a fost de 18,2 luni pentru grupul cu Inrebic 400 mg.

MFSAF modificat a inclus 6 simptome cheie asociate cu MF: transpirații nocturne, mâncărime, disconfort abdominal, senzație de sațietate precoce, durere sub coaste pe partea stângă și durere osoasă sau musculară. Simptomele au fost măsurate pe o scală de la 0 (absent) la 10 (cel mai rău care se poate imagina).

Procentajul de pacienți (intervalul de încredere de 95%) cu o reducere ≥ 50% a TSS la finalul ciclului 6 a fost de 40,4% (36/89, IÎ 95%: 30,3%, 50,6%) în brațul cu Inrebic 400 mg și de 8,6% (7/81,

IÎ 95%: 2,5%, 14,8%) în brațul cu placebo.

JAKARTA2: Pacienți cu mielofibroză care fuseseră tratați cu ruxolitinib

JAKARTA2, a fost un studiu multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, la pacienți expuși anterior la ruxolitinib cu diagnostic de mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitopenie esențială cu risc intermediar 1 cu simptome, risc intermediar 2 sau cu risc ridicat, cu splenomegalie și număr de trombocite ≥ 50 x 109/l. În total, 97 de pacienți care fuseseră tratați excesiv anterior (79% din pacienți primiseră ≥ 2 terapii anterioare și 13% primiseră ≥ 4 terapii anterioare) au fost înrolați și au început tratamentul cu Inrebic 400 mg o dată pe zi cu o creștere permisă a dozei de până la 600 mg. Cincizeci și cinci la sută (55%) dintre pacienți au fost de sex masculin și vârsta mediană a fost de 67 de ani (interval între 38 și 83 de ani), 46% dintre pacienți având vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani și 17% dintre pacienți având vârsta de cel puțin 75 de ani. Cincizeci și cinci la sută (55%) din pacienți aveau MF primară, 26% aveau MF post-policitemie vera, iar 19% aveau MF post-trombocitemie esențială. Șaisprezece la sută (16%) dintre pacienți aveau boală cu risc intermediar 1 cu simptome, 49% cu risc intermediar 2 și 35% cu risc ridicat. Concentrația mediană a hemoglobinei la momentul inițial a fost de 9,8 g/dl (interval între 6,8 și 15,3 g/dl). Numărul median de trombocite a fost de 147,0 x 109/l (interval între 48,0 și 929,0 x 109/l) la momentul inițial; 34,0% dintre pacienți aveau un număr de trombocite < 100 x 109/l și 66,0% dintre pacienți aveau un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l. Pacienții aveau o lungime mediană a splinei palpabile de 18 cm (interval 5 până la 36 cm) la momentul inițial și un volum median al splinei, așa cum a fost măsurat prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT), de 2893,5 ml (interval între 737 și 7815 ml) la momentul inițial.

Durata mediană a expunerii anterioare la ruxolitinib fusese de 10,7 luni (interval între 0,1 și 62,4 luni).

La șaptezeci și unu la sută (71%) dintre pacienți li se administrase o doză de ruxolitinib 30 mg sau 40 mg o dată pe zi înainte de intrarea în studiu.

Criteriul de evaluare primar a eficacității a fost proporția de pacienți care obțin o reducere ≥ 35% față de momentul inițial a volumului splinei la sfârșitul ciclului 6, așa cum este măsurată prin IRM sau CT.

În cadrul criteriului de evaluare primar, procentul de pacienți (intervalul de încredere de 95%) care a obținut o reducere ≥ 35% a volumului splinei, măsurată prin IRM sau CT la o doză de 400 mg la sfârșitul ciclului 6, a fost de 22.7% (22/97, 95% IÎ: 14.8%, 32.3%) .

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Inrebic la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul mielofibrozei (MF) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Administrarea unei doze unice de fedratinib între 300 mg si 500 mg pe zi (0,75 până la 1,25 ori doza recomandată de 400 mg) duce la o creștere proporțională cu doza a mediei geometrice a valorii Cmax a fedratinib și a ariei de sub curba concentrației plasmatice în timp, pe parcursul intervalului de doze (ASCtau). Concentrațiile medii la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 15 zile de la administrarea dozei zilnice. Raporturile medii de acumulare sunt similare la pacienții adulți cu MF primară, MF post-PV sau MF post-ET, variind de la 3 la 4 ori.

La doza de 400 mg o dată pe zi, media geometrică (coeficientul de variație, %CV) a valorii Cmax,ss a fedratinib este de 1804 ng/ml (49%) și ASCtau,ss este de 26870 ng.h/ml (43%) la pacienții cu mielofibroză.

După administrarea orală a unei doze de 400 mg o dată pe zi, fedratinib este absorbit rapid, atingând

Cmax la starea de echilibru în 3 ore (interval între 2 și 4 ore). Pe baza unui studiu de echilibrare a masei la om, se estimează că absorbția orală a fedratinibului este de aproximativ 63-77%.

O masă cu conținut scăzut de grăsimi și de calorii (total, 162 calorii: 6% din grăsimi, 78% din carbohidrați și 16% din proteine) sau o masă cu conținut bogat de grăsimi și de calorii (total, 815 calorii: 52% din grăsimi, 33% din carbohidrați și 15% din proteine) a crescut valoarea

ASCinf cu până la 24% și valoarea Cmax cu până la 14% din doza unică de fedratinib 500 mg. Astfel, fedratinib poate fi luat cu sau fără alimente, întrucât nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii fedratinibului în asociere cu alimente. Administrarea împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături și astfel, se recomandă administrarea împreună cu alimente.

Volumul de distribuție aparent mediu al fedratinib la starea de echilibru este de 1770 l la pacienții cu mielofibroză, la o doză de 400 mg o dată pe zi, sugerând distribuția extinsă în țesuturi. Legarea fedratinibului de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%, în principal de glicoproteina α1-acid.

Fedratinib este metabolizat in vitro de mai multe enzime CYP, cu contribuția predominantă a

CYP3A4 și cu o contribuție mai mică din partea CYP2C19 și FMO.

Fedratinib a fost entitatea predominantă (aproximativ 80% din radioactivitatea plasmatică) în circulația sistemică după administrarea orală de fedratinib etichetat radioactiv. Niciunul dintre metaboliți nu contribuie la mai mult de 10% din expunerea totală la substanța principală în plasmă.

După o doză orală unică de fedratinib etichetat radioactiv, eliminarea s-a făcut în principal prin metabolizare, aproximativ 77% din radioactivitate fiind excretată în materiile fecale și numai aproximativ 5% fiind excretată în urină. Substanța principală nemodificată a fost componenta principală in excreta, cuantificând în medie aproximativ 23% și 3% din doza în materiile fecale și, respectiv, în urină.

Farmacocinetica fedratinibului este caracterizată printr-o dispunere bifazică cu o înjumătățire efectivă de 41 de ore, un timp de înjumătățire plasmatică efectiv de aproximativ 114 ore și un clearance aparent (CL/F) (%CV) de 13 l/oră (51%) la pacienții cu mielofibroză.

Vârstă, greutate corporală, sex și rasă

Într-o analiză de farmacocinetică populațională a datelor cumulate de la 452 de pacienți, nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii fedratinibului în ceea ce privește vârsta (analiza incluzând 170 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani, 54 cu vârsta cuprinsă între 75 și 84 de ani și 4 cu vârsta peste 85 de ani), greutatea corporală (între 40 și 135 kg), sexul (analiza a inclus 249 de bărbați și 203 femei) și rasa (analiza a inclus 399 de caucazieni, 7 negroizi, 44 de asiatici și 2 subiecți de altă rasă).

După o doză unică de fedratinib 300 mg, valoarea ASCinf a fedratinib a crescut de 1,5 ori la subiecții cu insuficiență renală moderată (ClCr 30 ml/min până la 59 ml/min, măsurată prin metoda C-G) și 1,9 ori la subiecții cu insuficiență renală severă (ClCr 15 ml/min până la 29 ml/min, măsurată prin metoda C-G), comparativ cu valoarea obținută la subiecții cu funcție renală normală (ClCr ≥ 90 ml/min, măsurată prin metoda C-G).

Într-o analiză farmacocinetică populațională a datelor cumulate de la 452 de pacienți, nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii fedratinibului în ceea ce privește insuficiența renală ușoară (definită ca 60 ≤ ClCr < 90 m/min).

Siguranța și farmacocinetica unei doze orale unice de fedratinib au fost evaluate la subiecți cu funcție hepatică normală și cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A și clasa B) la o doză de 300 mg; la subiecți cu funcție hepatică normală și cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) la o doză de 200 mg. Nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii fedratinibului la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă comparativ cu cea a subiecților cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2).

Într-o analiză de farmacocinetică populațională a datelor cumulate de la 452 de pacienți, nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii fedratinibului în ceea ce privește tratamentul insuficiența hepatică ușoară (definită ca bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN sau bilirubină totală de 1 până la 1,5 ori LSN și orice creștere a AST; n = 115) sau moderată (definită ca bilirubină totală > 1,5 până la 3 ori LSN și orice creștere a AST; n = 17).

Fedratinib a fost evaluat în cadrul studiilor farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și carcinogenitatea. Fedratinib nu a fost genotoxic și nu este carcinogen în cadrul unui model de șoarece transgen Tg.rasH2 de 6 luni. Studiile preclinice au demonstrat că, la doze relevante clinic, fedratinib nu inhibă transportul de tiamină în tractul gastrointestinal sau creier (vezi pct. 4.2 și 4.8).

În studiile de toxicitate după doze repetate cu durata de până la 9 luni la șoareci, șobolani și câini, toxicitățile principale observate au inclus hipoplazia măduvei osoase; hipertrofia, necroza și proliferarea tractului biliar; atrofia/depleția nodulilor limfatici; degenerarea/necroza tubulilor renali; inflamația tractului gastrointestinal; degenerarea/necroza mușchilor scheletici și cardiaci; infiltrația histiocitică a plămânilor; și dovezi de imunosupresie, inclusiv pneumonie și/sau abcese. Cele mai mari expuneri plasmatice obținute în studiile de toxicitate după doze repetate au fost asociate cu toxicitate semnificativă, inclusiv mortalitate, și au fost sub expunerile plasmatice tolerate la pacienții cu cea mai mare doză recomandată de 400 mg, sugerând că oamenii sunt mai puțin sensibili decât speciile preclinice la toxicitățile fedratinibului. Nu au fost atinse expuneri relevante din punct de vedere clinic la speciile utilizate în studiile de toxicologie; prin urmare, aceste studii au o valoare limitată în generarea de date de siguranță relevante din punct de vedere clinic cu privire la fedratinib.

Fertilitatea și dezvoltarea embrionică timpurie

Fedratinib nu a avut niciun efect asupra parametrilor ciclului estral, performanței de împerechere, fertilității, frecvenței de gestație sau a parametrilor reproductivi la masculii sau femelele de șobolan.

Expunerea (ASC) a fost de aproximativ 0,10 până la 0,13 ori expunerea clinică la doza recomandată de 400 mg o dată pe zi. Într-un studiu de toxicitate după doze repetate, la expuneri aproximativ echivalente cu expunerea clinică la om, fedratinib a cauzat aspermie, oligospermie și degenerescențe ale tubului seminifer la câinii masculi (vezi pct. 4.6).

Dezvoltarea embrio-fetală

Administrarea de fedratinib la femelele gestante de șobolan în timpul organogenezei (zilele de gestație 6 până la 17) a fost asociată cu reacții adverse embrio-fetale, inclusiv pierderea post-implantare, greutăți corporale fetale mai scăzute și variații scheletice. Aceste efecte au apărut la șobolani la aproximativ 0,1 ori expunerea clinică la doza zilnică recomandată la om de 400 mg/zi. La iepuri, fedratinib nu a produs toxicitate asupra dezvoltării la nivelul de doză cel mai ridicat testat (expunere de aproximativ 0,08 ori expunerea clinică la doza zilnică recomandată la om).

Celuloză microcristalină silicificată (conține celuloză microcristalină (E460) și siliciu coloidal anhidru (E551)).

Stearilfumarat de sodiu

Gelatină (E441)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fier (E172)

Șelac (E904)

Dioxid de titan (E171)

Propilenglicol (E1520)

Nu este cazul.

4 ani.

A se ține flaconul bine închis pentru a proteja de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) cu capac din polipropilenă cu protecție pentru copii și sigiliu cu inducție termică.

Fiecare flacon conține 120 de capsule și este ambalat într-o cutie de carton.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie returnat farmacistului pentru a fi eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/20/1514/001

Data primei autorizări: 8 februarie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.