INREBIC 100mg kapseln merkblatt medikamente

Inrebic 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Fedratinib-Dihydrochlorid-Monohydrat, entsprechend 100 mg Fedratinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Rötlich-braune opake Kapseln, 21,4 - 22,0 mm (Größe 0), mit dem weißen Aufdruck 'FEDR“ auf der

Kappe und '100 mg“ auf dem Kapselkörper.

Inrebic wird angewendet für die Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptome beierwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder

Post-Essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose, die nicht mit einem Janus-assoziierten

Kinase (JAK)-Inhibitor vorbehandelt sind oder die mit Ruxolitinib behandelt wurden.

Die Behandlung mit Inrebic soll unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die

Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs haben.

Patienten, die vor Beginn der Inrebic-Behandlung mit Ruxolitinib behandelt werden, müssen

Ruxolitinib gemäß der Fachinformation von Ruxolitinib ausschleichen und absetzen.

Vor Beginn der Behandlung mit Inrebic, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und wieklinisch angezeigt sollten die Werte von Thiamin (Vitamin B1), ein großes Blutbild, Leberpanel,

Amylase/Lipase, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin erhoben werden. Eine Behandlungmit Inrebic sollte bei Patienten mit Thiaminmangel erst begonnen werden, wenn die Thiaminspiegelaufgefüllt worden sind (siehe Abschnitt 4.4). Der Beginn einer Behandlung mit Inrebic wird bei

Patienten mit einem Ausgangswert der Thrombozytenzahl von unter 50 x 109/l und einer ANC von< 1,0 x 109/l nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, in den ersten 8 Wochen der Behandlung prophylaktische Antiemetika gemäßlokaler Behandlungsstandards zu verwenden und danach wie klinisch angezeigt fortzusetzen (siehe

Abschnitt 4.4). Die Verabreichung von Inrebic mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Häufigkeit von

Übelkeit und Erbrechen verringern.

Die empfohlene Dosis von Inrebic beträgt 400 mg einmal täglich.

Die Behandlung kann fortgeführt werden, solange die Patienten klinischen Nutzen daraus ziehen.

Dosisanpassungen sollten bei hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitäten in Betrachtgezogen werden (Tabelle 1). Inrebic sollte bei Patienten, die eine Dosis von 200 mg täglich nichtvertragen, abgesetzt werden.

Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die nächste geplante Dosis am folgenden Tag eingenommenwerden. Es sollten keine zusätzlichen Kapseln eingenommen werden, um die versäumte Dosisauszugleichen.

Dosisanpassungen bei hämatologischen Toxizitäten, nicht-hämatologischen Toxizitäten sowie zum

Management einer Wernicke-Enzephalopathie (WE) sind in Tabelle 1 dargestellt.

Dosismanagement von Thiaminspiegeln

Vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung sollten Thiaminspiegel aufgefüllt werden, wennsie niedrig sind. Während der Behandlung sollten alle Patienten eine Prophylaxe mit 100 mg oralem

Thiamin täglich erhalten und die Thiaminspiegel beurteilt werden.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren

Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, solltedie Dosis von Inrebic auf 200 mg reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z. B. mindestenswöchentlich) in Bezug auf die Sicherheit überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors abgebrochen wird,sollte die Inrebic-Dosis in den ersten zwei Wochen nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors auf 300 mgeinmal täglich und danach auf 400 mg einmal täglich bei entsprechender Verträglichkeit erhöhtwerden. Zusätzliche Dosisanpassungen sollten bei Bedarf vorgenommen werden, basierend auf der

Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit im Zusammenhang mit Inrebic.

Erneute Dosiserhöhung

Wenn die durch Inrebic hervorgerufene Nebenwirkung, die zu einer Dosisreduktion führte, durch einewirksame Behandlung unter Kontrolle gebracht ist und die Toxizität für mindestens 28 Tage behobenist, kann die Dosis wieder um eine Dosisstufe pro Monat bis zur ursprünglichen Dosis erhöht werden.

Eine erneute Dosiserhöhung wird nicht empfohlen, wenn die Dosisreduktion wegen einernicht-hämatologischen Toxizität Grad 4, Alaninaminotransferase (ALT) ≥ Grad 3,

Aspartataminotransferase (AST) ≥ Grad 3 oder einer Erhöhung des Gesamtbilirubins oder wegen des

Wiederauftretens einer hämatologischen Toxizität Grad 4 erfolgte.

Tabelle 1: Dosisreduktionen bei hämatologischen und nicht-hämatologischenbehandlungsbedingten Toxizitäten sowie zum Management einer

Wernicke-Enzephalopathie

Hämatologische Toxizität Dosisreduktion

Thrombozytopenie Grad 3 mit aktiven Blutungen Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine(Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) oder Rückbildung auf ≤ Grad 2 (Thrombozytenzahl

Thrombozytopenie Grad 4 (Thrombozytenzahl < 75 x 10 /l) oder den Ausgangswert erreicht< 25 x 109/l) wird. Wiederaufnahme der täglichen Dosis mit100 mg unter der letzten verabreichten Dosis.

Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf ≤ Grad 2 (ANC < 1,5 x 109/l)oder den Ausgangswert erreicht wird.

Neutropenie Grad 4 (absolute Neutrophilenzahl Wiederaufnahme der täglichen Dosis mit[ANC] < 0,5 x 109/l) 100 mg unter der letzten verabreichten Dosis.

Granulozyten-Wachstumsfaktoren können nach

Ermessen des Arztes verwendet werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf

Anämie Grad 3 und höher, Transfusion angezeigt ≤ Grad 2 (Hämoglobinwert < 10,0 g/dl) oder den(Hämoglobinwert < 8,0 g/dl) Ausgangswert erreicht wird. Wiederaufnahmeder täglichen Dosis mit 100 mg unter der letztenverabreichten Dosis.

Erneutes Auftreten einer hämatologischen

Toxizität Grad 4 Inrebic nach Ermessen des Arztes absetzen

Nicht-hämatologische Toxizität Dosisreduktion

Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine

Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe ≥ Grad 3 ohne Rückbildung auf ≤ Grad 1 oder den

Ansprechen auf unterstützende Maßnahmen Ausgangswert erreicht wird. Wiederaufnahmeinnerhalb von 48 Stunden der täglichen Dosis mit 100 mg unter der letztenverabreichten Dosis.

Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf ≤ Grad 1 (AST/ALT(> ULN - 3,0 x ULN) oder Bilirubin(> ULN - 1,5 x ULN)) oder den Ausgangswerterreicht wird. Wiederaufnahme der täglichen

ALT/AST ≥ Grad 3 (> 5,0 bis 20,0 x obere Dosis mit 100 mg unter der letzten verabreichten

Normgrenze [ULN]) oder Bilirubin Dosis.≥ Grad 3 (> 3,0 bis 10,0 ULN)

ALT, AST und Bilirubin (gesamt und direkt)alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der

Dosisreduktion überwachen. Bei erneutem

Anstieg auf Grad 3 oder höher die Behandlungmit Inrebic abbrechen.

Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine

Rückbildung auf Grad 1 (> ULN - 1,5 x ULN)oder der Ausgangswert erreicht wird.

Wiederaufnahme der täglichen Dosis mit100 mg unter der letzten verabreichten Dosis.

Amylase/Lipase ≥ Grad 3 (> 2,0 bis 5,0 x ULN)

Amylase/Lipase alle 2 Wochen fürmindestens 3 Monate nach der Dosisreduktionüberwachen. Bei erneutem Anstieg auf

Grad 3 oder höher die Behandlung mit Inrebicabbrechen.

Inrebic-Dosis unterbrechen, bis eine

Andere nicht-hämatologische Toxizitäten Rückbildung auf ≤ Grad 1 oder der≥ Grad 3 Ausgangswert erreicht wird. Wiederaufnahmeder täglichen Dosis mit 100 mg unter der letztenverabreichten Dosis.

Management der Thiaminspiegel und einer

Wernicke-Enzephalopathie Dosisreduktion

Inrebic-Behandlung unterbrechen.

Für Thiaminspiegel unterhalb des Normbereichs Täglich 100 mg Thiamin oral verabreichen, bis(74 bis 222 nmol/l)*, aber ≥ 30 nmol/l ohne die Thiaminspiegel wieder im Normbereich*

Anzeichen oder Symptome einer WE liegen. Erwägen Sie die Wiederaufnahme der

Behandlung mit Inrebic, wenn die

Thiaminspiegel im Normbereich* liegen.

Inrebic-Behandlung unterbrechen. Leiten Sieeine parenterale Thiaminbehandlung in

Für Thiaminspiegel < 30 nmol/l ohne Anzeichen therapeutischer Dosierung ein, bis dieoder Symptome einer WE Thiaminspiegel wieder im Normbereich* liegen.

Erwägen Sie die Wiederaufnahme der

Behandlung mit Inrebic, wenn die

Thiaminspiegel im Normbereich* liegen.

Bei Anzeichen oder Symptomen einer WE Setzen Sie Inrebic ab und verabreichen Sieunabhängig vom Thiaminspiegel sofort Thiamin parenteral in therapeutischer

*Der Normbereich für Thiamin kann je nach der im Labor verwendeten Messmethode unterschiedlich sein.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance [CLcr] 15 ml/minbis 29 ml/min nach Cockcroft-Gault [C-G]) sollte die Dosis auf 200 mg reduziert werden. Bei

Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 ml/min bis 89 ml/min nach C-G)wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Aufgrund einer möglichen Erhöhung der

Exposition kann bei Patienten mit vorbestehender mäßiger Nierenfunktionsstörung eine mindestenswöchentliche Überwachung in Bezug auf die Sicherheit erforderlich sein und, falls notwendig,

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen.

Bei Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung gemäß

Child-Pugh-Klassifikation ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inrebic bei Kindern und Jugendlichen im Alter von bis zu18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Inrebic wird oral eingenommen.

Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Sie sollten im Ganzenvorzugsweise mit Wasser geschluckt werden und können zu oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden. Die Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Inzidenz von

Übelkeit und Erbrechen verringern, daher wird die Einnahme mit einer Mahlzeit empfohlen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie

Fälle von schwerwiegender und tödlich endender Enzephalopathie, einschließlich der

Wernicke-Enzephalopathie, wurden bei Patienten berichtet, die Inrebic einnahmen. Bei der

Wernicke-Enzephalopathie handelt es sich um einen neurologischen Notfall, der auf einen Mangel an

Thiamin (Vitamin B1) zurückzuführen ist. Zu den Anzeichen und Symptomen der

Wernicke-Enzephalopathie können Ataxie, psychische Veränderungen und Ophthalmoplegie (z. B.

Nystagmus, Diplopie) gehören. Jede psychische Veränderung, Verwirrung oder Gedächtnisstörungsollte Anlass zur Besorgnis über eine mögliche Enzephalopathie, einschließlich der

Wernicke-Enzephalopathie, geben und eine vollständige Beurteilung einschließlich einerneurologischen Untersuchung, einer Beurteilung des Thiaminspiegels und einer Bildgebung nach sichziehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Die Thiaminspiegel und der Ernährungszustand der Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit

Inrebic beurteilt werden. Die Behandlung mit Inrebic sollte bei Patienten mit Thiaminmangel nichtbegonnen werden. Vor Behandlungsbeginn sollten die Thiaminspiegel aufgefüllt werden, wenn sieniedrig sind. Während der Behandlung sollten alle Patienten eine Prophylaxe mit oralem Thiaminerhalten und die Thiaminspiegel sollten wie klinisch angezeigt beurteilt werden. Bei Verdacht auf

Enzephalopathie ist die Behandlung mit Inrebic sofort abzubrechen und eine parenterale

Thiaminbehandlung einzuleiten, wobei alle möglichen Ursachen zu prüfen sind. Die Patienten solltenüberwacht werden, bis die Symptome abgeklungen sind oder sich gebessert und die Thiaminspiegelsich normalisiert haben (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie

Die Behandlung mit Inrebic kann zu Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie führen. Große

Blutbilder sollten vor Behandlungsbeginn, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung undwie klinisch angezeigt erstellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Inrebic wurde nicht bei Patientenmit einem Ausgangswert der Thrombozytenzahl < 50 x 109/l und ANC < 1,0 x 109/l untersucht.

Eine Anämie tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung auf. Patienten, die zu

Beginn der Therapie einen Hämoglobinspiegel unter 10,0 g/dl haben, entwickeln während der

Behandlung mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Anämie von Grad 3 oder höher und sollten sorgfältigüberwacht werden (z. B. einmal wöchentlich im ersten Monat bis der Hämoglobinspiegel sichverbessert). Patienten, die eine Anämie entwickeln, können Bluttransfusionen benötigen. Erwägen Sieeine Dosisreduktion für Patienten, die eine Anämie entwickeln, insbesondere für diejenigen, die eine

Erythrozyten-Transfusionsabhängigkeit entwickeln (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine Thrombozytopenie tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung auf.

Patienten, die zu Beginn der Therapie eine niedrige Thrombozytenzahl (< 100 x 109/l) haben,entwickeln während der Behandlung mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie von

Grad 3 oder höher und sollten sorgfältig überwacht werden (z. B. einmal wöchentlich im ersten Monatbis die Thrombozytenzahl sich verbessert) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Eine Thrombozytopenie istim Allgemeinen reversibel und wird in der Regel durch unterstützende Behandlung wie

Dosisunterbrechungen, Dosisreduktion und/oder Thrombozytentransfusionen, falls erforderlich,gehandhabt. Die Patienten sollten auf das erhöhte Blutungsrisiko, das mit einer Thrombozytopenieassoziiert ist, aufmerksam gemacht werden.

Eine Neutropenie war im Allgemeinen reversibel und wurde durch ein vorübergehendes Absetzen von

Inrebic gehandhabt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gastrointestinale Ereignisse

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Inrebicbehandelten Patienten. Die meisten Nebenwirkungen sind Grad 1 oder 2 und treten normalerweiseinnerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf. Ziehen Sie die Gabe einer geeignetenprophylaktischen antiemetischen Therapie (z. B. 5-HT3-Rezeptorantagonisten) während der

Inrebic-Behandlung in Betracht. Behandeln Sie Diarrhoe mit Antidiarrhoika sofort beim ersten

Auftreten der Symptome. Bei Fällen von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe von Grad 3 oder höher, dienicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Maßnahmen ansprechen, sollte die Dosis von

Inrebic unterbrochen werden, bis sie auf Grad 1 oder weniger/den Zustand vor Behandlungsbeginnabgeklungen sind. Die tägliche Dosis sollte mit 100 mg unter der letzten verabreichten Dosis wiederaufgenommen werden. Die Thiaminspiegel sollten überwacht und bei Bedarf aufgefüllt werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatische Toxizität

Unter der Behandlung mit Inrebic wurden Erhöhungen von ALT und AST und ein Fall von

Leberversagen berichtet. Die Leberfunktion der Patienten sollte bei Behandlungsbeginn, in denersten 3 Monaten mindestens monatlich, während der Behandlung in regelmäßigen Abständen und wieklinisch angezeigt überwacht werden. Wenn eine Toxizität beobachtet wird, sollten die Patienten biszur Ausheilung mindestens alle 2 Wochen überwacht werden. ALT- und AST-Erhöhungen waren mit

Dosisanpassungen oder dauerhaftem Behandlungsabbruch im Allgemeinen reversibel (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Erhöhte Amylase/Lipase

Unter der Behandlung mit Inrebic wurden Erhöhungen der Amylase und/oder Lipase und ein Fall von

Pankreatitis berichtet. Amylase und Lipase der Patienten sollten bei Behandlungsbeginn, in denersten 3 Monaten mindestens monatlich, während der Behandlung in regelmäßigen Abständen und wieklinisch angezeigt überwacht werden. Wenn eine Toxizität beobachtet wird, sollten die Patienten biszur Ausheilung mindestens alle 2 Wochen überwacht werden. Für Amylase und/oder Lipase von

Grad 3 oder höher werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Erhöhtes Kreatinin

Unter der Behandlung mit Inrebic wurden Erhöhungen des Kreatininspiegels berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Kreatininspiegel der Patienten sollten bei Behandlungsbeginn, in denersten 3 Monaten mindestens monatlich, während der Behandlung in regelmäßigen Abständen und wieklinisch angezeigt überwacht werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 ml/minbis 29 ml/min nach C-G) werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die

Inrebic-Exposition. Eine erhöhte Exposition mit Inrebic kann das Risiko für Nebenwirkungenerhöhen. Ziehen Sie anstelle von starken CYP3A4-Inhibitoren alternative Therapien in Betracht, diedie CYP3A4-Aktivität nicht stark hemmen. Wenn starke CYP3A4-Inhibitoren nicht ersetzt werdenkönnen, sollte die Dosis von Inrebic bei Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Ritonavir) reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z. B. mindestenswöchentlich) in Bezug auf die Sicherheit überwacht werden. Bei länger andauernder gleichzeitiger

Anwendung eines moderaten CYP3A4-Inhibitors kann eine engmaschige Überwachung der Sicherheiterforderlich sein und, falls notwendig, Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Wirkstoffe, die gleichzeitig CYP3A4 und CYP2C19 hemmen (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin), oderdie Kombination von CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren können die Inrebic-Exposition erhöhen.

Daher kann bei Patienten, die gleichzeitig duale Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C19 anwenden,eine intensivere Überwachung der Sicherheit erforderlich sein und, falls notwendig, Dosisanpassungenvon Inrebic aufgrund von Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Wirkstoffe, die stark oder moderat CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Efavirenz),können die Inrebic-Exposition verringern und sollten bei Patienten, die Inrebic erhalten, vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Inrebic zusammen mit einem Substrat von CYP3A4 (z. B. Midazolam, Simvastatin),

CYP2C19 (z. B. Omeprazol, S-Mephenytoin) oder CYP2D6 (z. B. Metoprolol, Dextromethorphan)verabreicht werden soll, sollten Dosisanpassungen der gemeinsam verabreichten Arzneimittel nach

Bedarf unter enger Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit vorgenommen werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Wenn Inrebic zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden soll, die renal über den organischen

Kationentransporter (OCT)2 und das Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE)1/2-Kausgeschieden werden (z. B. Metformin), ist Vorsicht geboten und Dosisanpassungen sollten nach

Bedarf erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Inrebic wurde nichtuntersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gemeinsamen Anwendung ist nicht bekannt (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.2).

Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein anderer JAK-Inhibitor)bei Patienten ab 50 Jahren mit rheumatoider Arthritis mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere

Rate von schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major adverse cardiovascularevents, MACE), definiert als kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt (MI) undnichttödlicher Schlaganfall, beobachtet.

Bei Patienten, die Inrebic erhielten, wurden Fälle von MACE berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzungder Behandlung mit Inrebic müssen Nutzen und Risiken der Behandlung für den individuellen

Patienten abgewogen werden. Dies gilt insbesondere für Patienten ab 65 Jahren, für Patienten, dieaktuell Raucher sind oder lange Zeit Raucher waren, sowie für Patienten mit anamnestisch bekannteratherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Thrombose

In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein anderer JAK-Inhibitor)bei Patienten ab 50 Jahren mit rheumatoider Arthritis mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitorendosisabhängig eine höhere Rate von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) beobachtet,darunter tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE).

Bei Patienten, die Inrebic erhielten, wurden Fälle von tiefer Venenthrombose (TVT) und

Lungenembolie (LE) berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzung der Behandlung mit Inrebic müssen

Nutzen und Risiken der Behandlung für den betreffenden Patienten abgewogen werden, insbesonderebei Patienten mit kardiovaskulären Faktoren (siehe auch Abschnitt 4.4 'Schwere unerwünschtekardiovaskuläre Ereignisse (MACE)“).

Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für VTE, außer kardiovaskulären odermalignitätsbedingten Risikofaktoren, sollte Inrebic mit Vorsicht angewendet werden. Zu den

Risikofaktoren für VTE, außer kardiovaskulären oder malignitätsbedingten Risikofaktoren, zählenfrühere VTE, Patienten, die sich großen operativen Eingriffen unterziehen, Immobilisation,

Anwendung von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie sowievererbte Blutgerinnungsstörung.

Die Patienten sollten während der Behandlung mit Inrebic in regelmäßigen Abständen in Bezug auf

Veränderungen des VTE-Risikos wiederholt beurteilt werden.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen von VTE müssen umgehend untersucht werden und bei

Verdacht auf VTE ist die Behandlung mit Inrebic unabhängig von der Dosis abzubrechen.

Sekundäre Malignitäten

In einer großen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ein anderer JAK-Inhibitor)bei Patienten ab 50 Jahren mit rheumatoider Arthritis mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere

Rate von malignen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanozytärer

Hautkrebs (NMSC), beobachtet.

Bei Patienten, die JAK-Inhibitoren einschließlich Inrebic erhielten, wurden Lymphome sowie anderemaligne Erkrankungen berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzung der Behandlung mit Inrebic sollten

Nutzen und Risiken der Behandlung für den individuellen Patienten abgewogen werden, insbesonderebei Patienten ab 65 Jahren sowie bei Patienten, die aktuell Raucher sind oder lange Zeit Raucherwaren.

Die Erfahrung in der Altersgruppe von 75 Jahren und älter ist begrenzt. In klinischen Studienwaren 13,8 % (28/203) der mit Inrebic behandelten Patienten 75 Jahre und älter, wobeischwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten,häufiger auftraten.

Inrebic-Kapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., sie sind nahezu'natriumfrei“.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Fedratinib

Fedratinib wird in vitro von mehreren CYP metabolisiert, überwiegend durch CYP3A4 und zu einemgeringeren Anteil durch CYP2C19, sowie durch flavinhaltige Monooxygenasen (FMO).

Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor: 200 mg zweimal täglich)mit einer Einzeldosis Fedratinib (300 mg) vergrößerte die Fläche unter der

Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Fedratinib vom Zeitpunkt Null bis unendlich (AUCinf) um etwadas 3-Fache (siehe Abschnitt 4.2).

Auf der Grundlage von physiologiebasierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen vergrößertdie gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren, Erythromycin (500 mg dreimal täglich)oder Diltiazem (120 mg zweimal täglich), und einmal täglich verabreichtem Fedratinib 400 mgvoraussichtlich die AUC von Fedratinib im Steady State um das 1,1-Fache. Nebenwirkungen nacheiner länger andauernden gleichzeitigen Anwendung eines moderaten CYP3A4-Inhibitors könnennicht ausgeschlossen werden.

Gleichzeitige Hemmung von CYP3A4 und CYP2C19

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (dualer Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C19, 200 mgeinmal täglich) mit einer Einzeldosis Fedratinib (100 mg) erhöhte die AUCinf von Fedratinib um das1,7-Fache.

Auf der Grundlage von PBPK-Simulationen wird durch die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol(200 mg einmal täglich) mit Fedratinib 400 mg einmal täglich die AUC von Fedratinib im Steady

State voraussichtlich um das 1,5-Fache vergrößert.

Aufgrund einer möglichen Erhöhung der Fedratinib-Exposition kann bei Patienten, die gleichzeitigduale Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C19 anwenden, eine intensivere Überwachung der

Sicherheit erforderlich sein und, falls notwendig, Dosisanpassungen von Inrebic aufgrund von

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2).

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Die gemeinsame Anwendung von Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor: 600 mg einmal täglich) oder

Efavirenz (moderater CYP3A4-Induktor: 600 mg einmal täglich) mit einer Einzeldosis Fedratinib(500 mg) senkte die AUCinf von Fedratinib um etwa 80 % bzw. 50 %.

Protonenpumpenhemmer

Die gemeinsame Anwendung von Pantoprazol (Protonenpumpenhemmer: 40 mg täglich) mit einer

Einzeldosis Fedratinib (500 mg) erhöhte die AUCinf von Fedratinib in einem klinisch nichtsignifikanten Ausmaß (um das 1,15-Fache). Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Erhöhung despH-Wertes im Magen klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Fedratinib-Exposition hat, und beigleichzeitiger Anwendung von Fedratinib mit Wirkstoffen, die den pH-Wert im Magen erhöhen, istkeine Dosisanpassung erforderlich.

Wirkung von Fedratinib auf andere Arzneimittel

Auswirkungen auf Enzyme: Substrate von CYP3A4, CYP2C19 oder CYP2D6

Die gleichzeitige Anwendung von Fedratinib mit dem CYP3A4-Substrat Midazolam (2 mg), dem

CYP2C19-Substrat Omeprazol (20 mg) und dem CYP2D6-Substrat Metoprolol (100 mg) erhöht die

AUCinf von Midazolam, Omeprazol und Metoprolol um das 3,8-, 2,8- bzw. 1,8-Fache und die

Höchstkonzentrationen (Cmax) um das 1,8-, 1,1- bzw. 1,6-Fache. Daher sollten Dosisanpassungen von

Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4, CYP2C19 oder CYP2D6 sind, nach Bedarf unter enger

Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit vorgenommen werden.

Auswirkungen auf Transporter

In In vitro-Studien hemmt Fedratinib P-Glykoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein(BCRP), MATE1, MATE2-K, Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 und

OCT2. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Fedratinib (600 mg) mit einer Einzeldosis

Digoxin (P-gp Substrat: 0,25 mg), Rosuvastatin (OATP1B1/1B3 und BCRP Substrat: 10 mg) sowie

Metformin (OCT2 und MATE1/2-K Substrat: 1000 mg) hatte keinen klinisch bedeutsamen Effekt aufdie AUCinf von Digoxin, Rosuvastatin und Metformin. Die renale Clearance von Metforminverringerte sich bei Anwesenheit von Fedratinib um 36 %. Die glukosesenkende pharmakodynamische

Wirkung von Metformin zeigte sich bei Anwesenheit von Fedratinib reduziert mit einer 17 % höheren

Glucose-AUC0-3h. Bei Arzneimitteln, die renal über OCT2 und MATE1/2-K ausgeschieden werden, ist

Vorsicht geboten und Dosisanpassungen sollten nach Bedarf erfolgen.

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Die gleichzeitige Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Fedratinib wurde nichtuntersucht. Es ist nicht bekannt, ob die JAK-Inhibition durch Fedratinib die Wirksamkeit derhämatopoetischen Wachstumsfaktoren senkt oder ob die hämatopoetischen Wachstumsfaktoren die

Wirksamkeit von Fedratinib beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Inrebic eine

Schwangerschaft zu vermeiden sowie während der Behandlung mit Inrebic und fürmindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Bisher liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von Inrebic bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3); die

Exposition in diesen Studien war geringer als die humane Exposition mit der empfohlenen Dosis.

Basierend auf seinem Wirkmechanismus kann Inrebic den Fötus schädigen. Inrebic gehört zur

Medikamentenklasse der JAK-Inhibitoren, die bei trächtigen Ratten und Kaninchen bei klinischrelevanter Exposition nachweislich zu embryo-fetaler Mortalität und Teratogenität geführt haben.

Inrebic ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen

Alter müssen während der Behandlung und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn Inrebic während der Schwangerschaft angewendetwird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, ist die

Patientin auf die potenzielle Gefährdung des Fötus hinzuweisen.

Es ist nicht bekannt, ob Fedratinib/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Inrebic und für mindestens 1 Monat nach der letzten

Dosis von Inrebic nicht stillen.

Es liegen keine Daten beim Menschen zu den Auswirkungen von Fedratinib auf die Fertilität vor. Esliegen keine Daten zu den Auswirkungen auf die Fertilität bei Tieren bei klinisch relevanten

Expositionen vor (siehe Abschnitt 5.3).

Inrebic hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten, bei denen ein Schwindelgefühl nach der Einnahme von Inrebic auftritt, solltennicht am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Die allgemeinen Sicherheitsinformationen von Inrebic wurden bei 608 Patienten beurteilt, die inklinischen Studien der Phase I, II und III kontinuierliche Dosisgaben von Inrebic erhielten.

Primäre oder sekundäre Myelofibrose (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)

In klinischen Studien an Patienten mit primärer Myelofibrose (MF), Post-Polycythaemia

Vera-Myelofibrose (post-PV-MF) oder Post-Essentielle Thrombozytämie-Myelofibrose(post-ET-MF), die mit Inrebic 400 mg behandelt wurden (N = 203), einschließlich Patienten, die zuvormit Ruxolitinib behandelt wurden (N = 97; JAKARTA2), betrug die mediane Exposition 35,6 Wochen(Spanne: 0,7 bis 114,6 Wochen) und die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 9 Zyklen(1 Zyklus = 28 Tage). 63 % der 203 Patienten waren 6 Monate oder länger exponiert, und 38 %waren 12 Monate oder länger exponiert.

Unter den 203 Patienten mit MF, die in den klinischen Studien mit einer 400-mg-Dosis Inrebicbehandelt wurden, waren die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen Diarrhoe (67,5 %),

Übelkeit (61,6 %) und Erbrechen (44,8 %). Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen,basierend auf Laborwerten, waren Anämie (99,0 %) und Thrombozytopenie (68,5 %) (Tabelle 2). Diehäufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei MF-Patienten, die mit 400 mg behandelt wurden,waren Anämie (2,5 %, basierend auf berichteten unerwünschten Ereignissen und nicht auf

Laborwerten) und Diarrhoe (1,5 %). Bei 24 % der Patienten, die 400 mg Inrebic erhielten, kam esunabhängig von der Kausalität zu einem dauerhaften Absetzen aufgrund eines unerwünschten

Ereignisses.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien für die gesamte Behandlungsdauer (Tabelle 2) sind nach

Systemorganklasse gemäß MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die

Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genanntwerden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Alle Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff

Systemorganklasse Nebenwirkung Alle Grade

Häufigkeit

Infektionen und Harnwegsinfektion Sehr häufigparasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes Anämiea Sehr häufigund des Lymphsystems Thrombozytopeniea Sehr häufig

Neutropeniea Sehr häufig

Blutungenb Sehr häufig

Stoffwechsel- und Lipase erhöhta Sehr häufig

Ernährungsstörungen Amylase erhöhta Sehr häufig

Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig

Nervensystems Wernicke-Enzephalopathie Häufig

Schwindelgefühl Häufig

Gefäßerkrankungen Hypertonie Häufig

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig

Obstipation Sehr häufig

Dyspepsie Häufig

Leber- und Alaninaminotransferase Sehr häufig

Gallenerkrankungen erhöhta

Aspartataminotransferase Sehr häufigerhöhta

Skelettmuskulatur-, Knochenschmerzen Häufig

Bindegewebs- und Muskelspasmen Sehr häufig

Knochenerkrankungen Schmerz in einer Extremität Häufig

Erkrankungen der Kreatinin im Blut erhöhta Sehr häufig

Nieren und Harnwege Dysurie Häufig

Allgemeine Ermüdung/ Sehr häufig

Erkrankungen und Asthenie

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Gewicht erhöht Häufig

MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities)

SMQ = Standardisierte MedDRA-Abfrage (Standardized MedDRA Query; eine Gruppierung mehrerer bevorzugter Begriffe nach MedDRAzur Erfassung eines medizinischen Konzepts).a Häufigkeit basiert auf Laborwert.b Blutungen umfassen jede Art von Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie, die eine klinische Intervention erfordern.

Blutungen werden unter Verwendung der SMQ-Begriffe für Blutungen nach MedDRA (breiter Bereich) beurteilt.

Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie

Schwerwiegende Fälle von Enzephalopathie, einschließlich eines bestätigten Falls einer

Wernicke-Enzephalopathie, wurden bei 1,3 % (8/608) der Patienten berichtet, die in klinischen

Studien mit Inrebic behandelt wurden; 7 Patienten nahmen vor dem Auftreten neurologischer Befunde

Inrebic in einer Dosierung von 500 mg täglich ein und wiesen prädisponierende Faktoren wie

Mangelernährung, gastrointestinale Nebenwirkungen und andere Risikofaktoren auf, die zu

Thiaminmangel führen konnten. Bei einem Patienten, der mit 400 mg Inrebic behandelt wurde, wurdeeine hepatische Enzephalopathie festgestellt. Die meisten Ereignisse klangen mit einigenverbleibenden neurologischen Symptomen wie Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigung und

Schwindelgefühl ab, mit Ausnahme eines tödlich verlaufenen Falles (1/608; 0,16 %). Dabei handeltees sich um einen Patienten mit Kopf- und Halskrebs, Hirnmetastasen, Schwierigkeiten beim Essen und

Gewichtsverlust, der in einer Studie für eine andere Indikation 500 mg Fedratinib erhielt (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitung bezüglich Überwachung und Management sowie

Abschnitt 4.9).

In einer randomisierten, kontrollierten Post-Marketing-Studie (FEDR-MF-002) von Fedratinib im

Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (Best Available Therapy, BAT) lag die Inzidenz von

Thiaminspiegeln unterhalb der unteren Normgrenze (< 70 nmol/l) bei 20,9 % für Fedratinib gegenüber4,5 % für BAT. Thiaminspiegel < 30 nmol/l wurden in der Studie nicht beobachtet. Die mediane Zeitbis zum ersten Auftreten niedriger Thiaminspiegel nach Beginn der Behandlung mit Fedratinib betrug29,5 Tage. Die Häufigkeit niedriger Thiaminspiegel bei Teilnehmern, die Fedratinib erhielten, betrug4,8 % bei denjenigen, die eine Thiaminsupplementierung von 100 mg oral pro Tag erhielten im

Vergleich zu 23,9 % bei denjenigen, die keine Thiaminsupplementierung erhielten.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen bei den mit Inrebicbehandelten Patienten. Bei MF-Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, traten bei 68 %der Patienten Diarrhoe, bei 62 % der Patienten Übelkeit und bei 45 % der Patienten Erbrechen auf.

Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen Grad 3 traten bei 5 %, 0,5 % bzw. 2 % der Patienten auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe jeglichen Gradesbetrug 2 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten.

Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrund von gastrointestinaler Toxizität wurden bei 11 %bzw. 9 % der Patienten berichtet. Bei 4 % der Patienten wurde Inrebic 400 mg aufgrundgastrointestinaler Toxizität abgesetzt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitung bezüglich

Überwachung und Management).

Anämie52 % der Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandeltwurden, entwickelten eine Anämie Grad 3. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines

Anämie-Ereignisses Grad 3 betrug etwa 60 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten nach

Behandlungsbeginn auftraten. 58 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten erhielten

Erythrozytentransfusionen, und bei 1,5 % der Patienten wurde Inrebic 400 mg aufgrund von Anämiedauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitung bezüglich Überwachung und

Management).

Thrombozytopenie14 % der Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandeltwurden, entwickelten eine Thrombozytopenie Grad 3 und 9 % eine Thrombozytopenie Grad 4. Diemediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 betrug etwa 70 Tage,wobei 75 % der Fälle innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. 9 % dermit 400 mg Inrebic behandelten Patienten erhielten Thrombozytentransfusionen. Bei 11 % der

Patienten traten Blutungen (assoziiert mit Thrombozytopenie) auf, die eine klinische Interventionerforderten. Bei 3 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Thrombozytopenie abgesetzt(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitung bezüglich Überwachung und Management).

Bei 3,5 % der Patienten trat eine Neutropenie Grad 4 auf und Dosisunterbrechungen aufgrund von

Neutropenie wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitungbezüglich Überwachung und Management).

Hepatische Toxizität

Bei 52 % bzw. 59 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten traten Erhöhungen von ALT und

AST (alle Grade) auf, Grad 3 bei 3 % bzw. Grad 4 bei 2 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer

Transaminasen-Erhöhung jeglichen Grades betrug etwa 1 Monat, wobei 75 % der Fälle innerhalbvon 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitungbezüglich Überwachung und Management).

Erhöhte Amylase/Lipase

Bei 24 % bzw. 40 % der mit Inrebic behandelten MF-Patienten traten Erhöhungen der Amylaseund/oder Lipase (alle Grade) auf. Die meisten dieser Ereignisse waren Grad 1 oder 2, Grad 3 bei 2,5 %und Grad 4 bei 12 % (siehe Abschnitt 4.2). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Erhöhung der

Amylase oder Lipase jeden Grades betrug 16 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monatennach Behandlungsbeginn auftraten. Bei 1,0 % der Patienten, die 400 mg Inrebic erhielten, wurde die

Behandlung aufgrund einer Erhöhung der Amylase und/oder Lipase dauerhaft abgesetzt (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4 für eine Anleitung bezüglich Überwachung und Management).

Erhöhtes Kreatinin

Bei 74 % der MF-Patienten, die 400 mg Inrebic einnahmen, traten Erhöhungen von Kreatinin (alle

Grade) auf. Diese Erhöhungen waren generell asymptomatische Ereignisse Grad 1 oder 2, wobeibei 3 % der Patienten Erhöhungen von Grad 3 beobachtet wurden. Die mediane Zeit bis zum Auftreteneiner Erhöhung von Kreatinin jeglichen Grades betrug 27 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalbvon 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrundvon erhöhtem Kreatinin wurden bei 1 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Bei 1,5 % der mit 400 mg

Inrebic behandelten Patienten wurde die Behandlung aufgrund von erhöhtem Kreatinin dauerhaftabgesetzt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung zur Überdosierung von Inrebic ist begrenzt. Während der klinischen Studien mit Inrebicbei Myelofibrose-Patienten wurde die Dosierung auf bis zu 600 mg pro Tag erhöht,einschließlich einer versehentlichen Überdosierung von 800 mg. Bei Dosierungen über 400 mg tratentendenziell häufiger gastrointestinale Toxizität, Ermüdung und Schwindelgefühl sowie Anämie und

Thrombozytopenie auf. In gepoolten klinischen Studiendaten war eine Enzephalopathie einschließlichder Wernicke-Enzephalopathie mit Dosen von 500 mg assoziiert. Im Falle einer Überdosierung sollte

Inrebic nicht weiter verabreicht werden; die Person sollte klinisch überwacht werden undunterstützende Maßnahmen sollten, wie klinisch angezeigt, durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EJ02

Fedratinib ist ein Kinase-Inhibitor mit Aktivität gegen Wildtyp und mutationsaktivierte

Janus-assoziierte Kinase 2 (JAK2) und FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3). Fedratinib ist ein

JAK2-selektiver Inhibitor mit höherer inhibitorischer Aktivität gegenüber JAK2 als gegenüber denanderen Familienmitgliedern JAK1, JAK3 und TYK2. Fedratinib reduzierte die JAK2-vermittelte

Phosphorylierung von Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkriptionsproteine (STAT3/5)und hemmte die Proliferation maligner Zellen in vitro und in vivo.

Fedratinib hemmt die Zytokin-induzierte Signal Transducer and Activator of

Transcription(STAT3)-Phosphorylierung im Vollblut von Myelofibrose-Patienten. Die Verabreichungeiner Einzeldosis von 300, 400 oder 500 mg Fedratinib führte zu einer maximalen Hemmung der

STAT3-Phosphorylierung etwa 2 Stunden nach der Verabreichung, wobei die Werte nach 24 Stundenfast wieder zum Ausgangswert zurückkehrten. Ähnliche Hemmungsgrade wurden bei der

Steady-State-PK an Tag 15 im Zyklus 1, nach Verabreichung von 300, 400 oder 500 mg Fedratinibpro Tag erreicht.

Zwei wichtige klinische Studien (JAKARTA und JAKARTA2) wurden mit Myelofibrose-Patientendurchgeführt. JAKARTA war eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten,die nicht mit JAK-Inhibitoren vorbehandelt waren. JAKARTA2 war eine einarmige Studie bei

Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt worden waren.

JAKARTA: Myelofibrose-Patienten, die nicht mit JAK-Inhibitoren vorbehandelt waren

Bei JAKARTA handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte

Phase-III-Studie bei Patienten mit Intermediärrisiko 2 - oder Hochrisiko-MF, mit post-PV-MF oderpost-ET-MF mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l. Insgesamt wurden 289 Patientenrandomisiert und erhielten entweder Inrebic 500 mg (N = 97), 400 mg (N = 96) oder Placebo (N = 96)einmal täglich über mindestens 24 Wochen (6 x 28-Tages-Zyklen). Placebo-Patienten konntennach 24 Wochen zur aktiven Behandlung wechseln. Die 400 mg Dosis schien besser verträglich zusein als die 500 mg Dosis, im 400 mg-Arm berichteten weniger Patienten über unerwünschte

Ereignisse von Grad 3 oder 4, die unter Behandlung aufgetreten sind (treatment emergent adverseevents, TEAE), über TEAE, die zu einer Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung führten, und über

TEAE, die zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung führten. 59 % der Patienten warenmännlich und das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 27 bis 86 Jahre), wobei 40 % der Patientenzwischen 65 und 74 Jahre alt waren und 11 % der Patienten mindestens 75 Jahre alt waren. 64 % der

Patienten hatten eine primäre MF, 26 % eine post-PV-MF und 10 % eine post-ET-MF. 52 % der

Patienten wiesen eine Intermediärrisiko 2-Erkrankung, und 48 % eine Hochrisiko-Erkrankung auf. Dermediane Hämoglobinwert bei Therapiebeginn betrug 10,2 g/dl (Spanne: 4,5 bis 17,4 g/dl). Diemediane Thrombozytenzahl betrug 213,5 x 109/l (Spanne: 23,0 bis 1.155,0 x 109/l); 16,3 % der

Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und 83,7 % der Patienten hatten eine

Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l. Die Patienten hatten bei Therapiebeginn eine mediane tastbare

Milzlänge von 15 cm (Spanne: 4 bis 40 cm) und ein medianes Milzvolumen von 2.568,0 ml(Spanne: 316 bis 8.244 ml), gemessen mittels Magnetresonanztomografie (MRT) oder

Computertomografie (CT). (Das mediane normale Milzvolumen beträgt etwa 215 ml).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 (Ende von

Zyklus 6) eine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35 % gegenüber Baseline erreichten, gemessenmittels MRT oder CT, mit Bestätigung 4 Wochen später.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des

Gesamtsymptom-Scores (TSS) um ≥ 50 % ab Therapiebeginn bis zum Ende von Zyklus 6, gemessenmittels modifiziertem Myelofibrose-Symptombewertungsformular (MFSAF)-Tagebuch v2.0.

Die Analysen der Reduktion des Milzvolumens sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patienten, die in der Phase-III-Studie JAKARTA eine

Reduktion des Milzvolumens ab Baseline bis zum Ende von Zyklus 6 erreichthaben (Intent-to-Treat(ITT)-Population)

Milzvolumen und Milzgröße am Ende von Inrebic 400 mg Placebo

Zyklus 6 N = 96 N = 96n (%) n (%)

Milzvolumen

Anzahl (%) der Patienten mit Reduktion des 45 (46,9) 1 (1,0)

Milzvolumens um 35 % oder mehr am Endevon Zyklus 695 %-Konfidenzintervall 36,9; 56,9 0,0; 3,1p-Wert p < 0,0001

Anzahl (%) der Patienten mit Reduktion des 35 (36,5) 1 (1,0)

Milzvolumens um 35 % oder mehr am Endevon Zyklus 6 (mit einem Follow-up Scan 4

Wochen später)95 %-Konfidenzintervall 26,8; 46,1 0,0; 3,1p-Wert p < 0,0001

Ein höherer Anteil der Patienten in der Gruppe mit 400 mg Inrebic erreichte eine Reduktion des

Milzvolumens gegenüber Baseline um ≥ 35 %, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen der

JAKV617F-Mutation.

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug die mediane Dauer des Milzansprechens18,2 Monate für die Gruppe mit Inrebic 400 mg.

Das modifizierte MFSAF umfasste 6 MF-assoziierte Hauptsymptome: Nachtschweiß, Juckreiz,abdominale Beschwerden, frühe Sättigung, Schmerzen unter den Rippen auf der linken Seite und

Knochen- oder Muskelschmerzen. Die Symptome wurden auf einer Skala von 0 (fehlend) bis 10 (amschlimmsten vorstellbar) gemessen.

Der prozentuale Anteil der Patienten (95-%-Konfidenzintervall) mit einer Reduktion um ≥ 50 % im

TSS am Ende von Zyklus 6 war 40,4 % (36/89, 95%-KI: 30,3 %, 50,6 %) im Inrebic 400 mg-Armund 8,6 % (7/81, 95-%-KI: 2,5 %, 14,8 %) im Placebo-Arm.

JAKARTA2: Myelofibrose-Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt worden waren

JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie mit Patienten, die zuvor Ruxolitiniberhalten hatten, mit Intermediärrisiko 1 mit Symptomen, mit Intermediärrisiko 2 oder Hochrisikoprimärer Myelofibrose (PMF), einer post-PV-MF oder einer post-ET-MF, mit Splenomegalie und

Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l. Insgesamt wurden 97 stark vorbehandelte Patienten aufgenommen(79 % der Patienten hatten ≥ 2 vorherige Therapien erhalten, und 13 % hatten ≥ 4 vorherige Therapienerhalten) und begannen die Behandlung mit Inrebic 400 mg einmal täglich, wobei eine

Dosiseskalation auf bis zu 600 mg gestattet war. 55 % der Patienten waren männlich und das mediane

Alter betrug 67 Jahre (Spanne: 38 bis 83 Jahre), wobei 46 % der Patienten zwischen 65 und 74 Jahrealt waren und 17 % der Patienten mindestens 75 Jahre alt waren. 55 % der Patienten wiesen eineprimäre MF auf, 26 % eine post-PV-MF und 19 % eine post-ET-MF. 16 % der Patienten hatten eine

Intermediärrisiko 1-Erkrankung mit Symptomen, 49 % hatten eine Intermediärrisiko 2-Erkrankungund 35 % hatten eine Hochrisiko-Erkrankung. Der mediane Hämoglobinwert bei Therapiebeginnbetrug 9,8 g/dl (Spanne: 6,8 bis 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenzahl betrug 147,0 x 109/l(Spanne: 48,0 bis 929,0 x 109/l) bei Therapiebeginn; 34,0 % der Patienten hatten eine

Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl≥ 100 x 109/l. Die Patienten hatten bei Therapiebeginn eine mediane tastbare Milzlänge von 18 cm(Spanne: 5 bis 36 cm) und ein medianes Milzvolumen von 2.893,5 ml (Spanne: 737 bis 7.815 ml),gemessen mit MRT oder CT.

Die mediane Dauer der vorherigen Exposition mit Ruxolitinib betrug 10,7 Monate(Spanne: 0,1 bis 62,4 Monate). 71 % der Patienten hatten vor Eintritt in die Studie eine Dosis vonentweder 30 mg oder 40 mg Ruxolitinib täglich erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die am Ende von Zyklus 6 eine

Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35 % gegenüber Baseline erreichten, gemessen mit MRT oder CT.

Für den primären Endpunkt betrug der prozentuale Anteil der Patienten (95 %-Konfidenzintervall), diemit der 400-mg-Dosis am Ende von Zyklus 6 eine Reduktion des Milzvolumens um ≥ 35 % gemäß

MRT oder CT erreichten, 22,7 % (22/97, 95%-KI: 14,8 %, 32,3 %).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Inrebic eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von MFgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Fedratinib 300 mg bis 500 mg einmal täglich (das 0,75- bis 1,25-Fache der empfohlenen Dosisvon 400 mg) führt zu einem dosisproportionalen Anstieg des geometrischen Mittels der Cmax und der

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall (AUCtau) für

Fedratinib. Die mittleren Steady-State-Werte werden innerhalb von 15 Tagen täglicher Verabreichungerreicht. Die mittleren Akkumulationsverhältnisse sind bei erwachsenen Patienten mit primärer MF,post-PV-MF oder post-ET-MF vergleichbar und reichen vom 3- bis zum 4-Fachen.

Bei einer Dosis von 400 mg einmal täglich beträgt das geometrische Mittel(Variationskoeffizient, %CV) der Cmax,ss von Fedratinib 1.804 ng/ml (49 %) und

AUCtau,ss 26.870 ng.Std/ml (43 %) bei Patienten mit Myelofibrose.

Nach oraler Verabreichung von 400 mg einmal täglich wird Fedratinib schnell resorbiert und erreichtin 3 Stunden (Bereich: 2 bis 4 Stunden) die Cmax im Steady State. Basierend auf einer

Massenbilanzstudie am Menschen wird die orale Resorption von Fedratinib auf ungefähr 63 - 77 %geschätzt.

Eine fettarme, kalorienarme (insgesamt 162 Kalorien: 6 % aus Fett, 78 % aus Kohlenhydratenund 16 % aus Protein) oder eine fettreiche, kalorienreiche (insgesamt 815 Kalorien: 52 % aus

Fett, 33 % aus Kohlenhydraten und 15 % aus Protein) Mahlzeit erhöhte bei einer Einzeldosisvon 500 mg Fedratinib die AUCinf auf bis zu 24 % und die Cmax auf bis zu 14 %. Daher kann

Fedratinib mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da keine klinisch bedeutsame Wirkung aufdie Pharmakokinetik von Fedratinib mit Nahrung beobachtet wurde. Die Verabreichung mit einerfettreichen Mahlzeit kann die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verringern, daher wird die

Einnahme von Fedratinib mit einer Mahlzeit empfohlen.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Fedratinib im Steady State beträgt 1.770 l bei

Patienten mit Myelofibrose bei einer einmal täglichen Dosis von 400 mg, was auf eine ausgedehnte

Gewebeverteilung schließen lässt. Die Bindung von Fedratinib an humanes Plasmaprotein beträgtungefähr 95 %, die Bindung erfolgt hauptsächlich an α1-Säureglykoprotein.

Fedratinib wird in vitro von mehreren CYP metabolisiert, überwiegend durch CYP3A4 und zu einemgeringeren Anteil durch CYP2C19 und FMO.

Fedratinib war die vorherrschende Form (etwa 80 % der Plasma-Radioaktivität) in der systemischen

Zirkulation nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fedratinib. Keiner der Metabolitenträgt mehr als 10 % zur gesamten ausgangsstoffbezogenen Exposition im Plasma bei.

Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Fedratinib erfolgte die Eliminationhauptsächlich durch Verstoffwechselung, wobei etwa 77 % der Radioaktivität über die Fäzes und nuretwa 5 % mit dem Urin ausgeschieden wurden. Der unveränderte Wirkstoff war der Hauptbestandteilder Ausscheidungen und machte im Durchschnitt etwa 23 % bzw. 3 % der Dosis im Fäzes bzw. Urinaus.

Die Pharmakokinetik von Fedratinib bei Patienten mit Myelofibrose ist gekennzeichnet durch einebiphasische Disposition mit einer effektiven Halbwertszeit von 41 Stunden, einer terminalen

Halbwertszeit von etwa 114 Stunden und einer scheinbaren Clearance (CL/F) (%CV) von 13 l/Std(51 %).

Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der kumulativen Daten von 452 Patienten wurdekein klinisch bedeutsamer Effekt auf die Pharmakokinetik von Fedratinib in Bezug auf Alter (die

Analyse umfasste 170 Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren, 54 im Alter von 75 bis 84 Jahrenund 4 im Alter von 85+ Jahren), Körpergewicht (40 bis 135 kg), Geschlecht (die Analyseumfasste 249 Männer und 203 Frauen) und ethnische Zugehörigkeit (die Analyseumfasste 399 Weiße, 7 Schwarze, 44 Asiaten und 2 andere) beobachtet.

Nach einer Einzeldosis von 300 mg Fedratinib stieg die AUCinf von Fedratinib bei Patienten mitmoderater Nierenfunktionsstörung um das 1,5-Fache (CLcr 30 ml/min bis 59 ml/min nach C-G) undbei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,9-Fache (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/minnach C-G), im Vergleich zu derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥ 90 ml/minnach C-G).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der kumulativen Daten von 452 Patienten wurdekein klinisch bedeutsamer Effekt auf die Pharmakokinetik von Fedratinib im Hinblick auf eine leichte

Nierenfunktionsstörung (definiert als 60 ≤ CLcr < 90 ml/min) beobachtet.

Die Sicherheit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Fedratinib wurde an Patienten mitnormaler Leberfunktion und mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B)bei einer Dosis von 300 mg untersucht, sowie an Patienten mit normaler Leberfunktion und schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) bei einer Dosis von 200 mg. Bei Patienten mit leichter,mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler

Leberfunktion kein klinisch bedeutsamer Effekt auf die Pharmakokinetik von Fedratinib beobachtet(siehe Abschnitt 4.2).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse der kumulativen Daten von 452 Patienten wurdekein klinisch bedeutsamer Effekt auf die Pharmakokinetik von Fedratinib im Hinblick auf eine leichte(definiert als Gesamt-Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamt-Bilirubin 1- bis 1,5-Fache ULNund jede AST-Erhöhung; n = 115) oder moderate (definiert als Gesamt-Bilirubin > 1,5- bis 3-Fache

ULN und jede AST; n = 17) Leberfunktionsstörung beobachtet.

Fedratinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung,

Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sowie in einer Karzinogenitätsstudie untersucht. Fedratinibwar im 6-monatigen Tg.rasH2-transgenen Mausmodell nicht genotoxisch und nicht karzinogen.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Fedratinib bei klinisch relevanten Dosierungen den

Thiamintransport im Gastrointestinaltrakt oder im Gehirn nicht hemmt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 9 Monaten an

Mäusen, Ratten und Hunden wurden hauptsächlich folgende Toxizitäten beobachtet:

Knochenmarkhypoplasie; Hypertrophie, Nekrose und Proliferation der Gallenwege; lymphoide

Atrophie/Depletion; Degeneration/Nekrose der Nierentubuli; Entzündung des Gastrointestinaltrakts;

Degeneration/Nekrose von Skelett- und Herzmuskulatur; histiozytäre Infiltration der Lunge; Hinweiseauf eine Immunsuppression einschließlich Lungenentzündung und/oder Abszesse. Die höchsten

Plasma-Expositionen, die in den toxikologischen Studien mit wiederholten Dosen erreicht wurden,waren mit einer signifikanten Toxizität, einschließlich Mortalität, verbunden und lagen unter denverträglichen Plasma-Expositionen bei Patienten mit der höchsten empfohlenen Dosis von 400 mg,was darauf hinweist, dass Menschen weniger empfindlich auf die Toxizitäten von Fedratinib reagierenals präklinische Spezies. Bei den in den Toxikologiestudien untersuchten Spezies wurden keineklinisch relevanten Expositionen festgestellt. Deswegen sind diese Studien nur eingeschränkt nützlichfür die Sammlung klinisch relevanter Sicherheitsdaten über Fedratinib.

Fertilität und frühe embryonale Entwicklung

Fedratinib hatte keinen Einfluss auf die Parameter des Östrogenzyklus, die Paarungsleistung, die

Fruchtbarkeit, die Trächtigkeitsrate oder die Reproduktionsparameter bei männlichen oder weiblichen

Ratten. Die Exposition (AUC) entsprach etwa dem 0,10- bis 0,13-Fachen der klinischen Expositionbei der empfohlenen Dosis von 400 mg einmal täglich. In einer Toxizitätsstudie bei wiederholten

Dosen verursachte Fedratinib bei Expositionen, die in etwa der klinischen Exposition des Menschenentsprachen, Aspermie, Oligospermie und eine Degeneration der Tubuli seminiferi bei Rüden (siehe

Abschnitt 4.6).

Embryofetale Entwicklung

Fedratinib, das trächtigen Ratten während der Organogenese (Trächtigkeitstage 6 bis 17) verabreichtwurde, war mit nachteiligen Auswirkungen auf den Embryo und den Fötus verbunden, darunterpost-implantärer Verlust, geringeres fetales Körpergewicht und Skelettveränderungen. Diese

Wirkungen traten bei Ratten bei etwa der 0,1-fachen klinischen Exposition bei der für den Menschenempfohlenen Tagesdosis von 400 mg auf. Bei Kaninchen verursachte Fedratinib bei der höchstengetesteten Dosis keine Entwicklungstoxizität (Exposition etwa das 0,08-Fache der klinischen

Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis).

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet (enthält mikrokristalline Cellulose (E460) undhochdisperses Siliciumdioxid (E551)).

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Gelatine (E441)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Schellack (E904) (gebleicht und wachsfrei)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol (E1520)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Flasche aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylenverschluss und

Induktionsversiegelung.

Jede Flasche enthält 120 Hartkapseln und ist in einem Pappkarton verpackt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist für eine sichere Beseitigung entsprechend dennationalen Anforderungen an den Apotheker zurückzugeben.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/20/1514/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.