INOMAX 400 ppm mol / mol gaz inhalații prospect medicament

INOmax 400 ppm mol/mol gaz medicinal comprimat

Oxid de azot (NO) 400 ppm mol/mol.

Butelie de 2 litri umplută cu gaz la o presiune absolută de 155 bari, conţinând 307 litri de gaz sub presiune de 1 bar la 15oC.

Butelie de 10 litri umplută cu gaz la o presiune absolută de 155 bari, conţinând 1535 litri de gaz sub presiune de 1 bar la 15oC.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Gaz medicinal comprimat.

INOmax, împreună cu dispozitivul de ventilaţie artificială şi alte substanţe active corespunzătoare, este indicat▪ în tratamentul nou-născuţilor cu gestaţie  34 săptămâni cu insuficienţă respiratorie hipoxică asociată cu semne clinice sau ecocardiografice de hipertensiune pulmonară, pentru a ameliora oxigenarea şi reduce nevoia de oxigenare prin membrană extracorporală.

▪ în cadrul tratamentului hipertensiunii pulmonare peri- şi postoperatorii la adulţi şi nou-născuţi, sugari şi copii cu vârsta sub 1 an, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani în asociere cu intervenţii chirurgicale cardiace, pentru scăderea selectivă a tensiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea funcţiei ventriculare drepte şi a oxigenării.

Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (PPHNN)

Prescrierea oxidului de azot trebuie supravegheată de un medic cu experienţă în terapie intensivă neonatală. Prescrierea trebuie limitată la acele secţii pentru nou-născuţi care au beneficiat de instruire adecvată în ceea ce priveşte utilizarea unui sistem de alimentare cu oxid de azot. INOmax trebuie administrat doar conform prescripţiei unui neonatalog.

INOmax trebuie utilizat la nou-născuţi ventilaţi care pot necesita ventilaţie artificială > 24 de ore.

INOmax trebuie utilizat doar după ce asistenţa respiratorie a fost optimizată. Acest lucru include optimizarea presiunii/volumului tidal şi restabilirea pulmonară (surfactant, frecvenţă ventilatorie crescută şi presiune expiratorie finală pozitivă).

Hipertensiune pulmonară asociată chirurgiei cardiace

Prescrierea oxidului de azot trebuie efectuată de către un medic cu experienţă în anestezia şi terapia intensivă cardiotoracică. Prescrierea trebuie limitată la unităţile cardiotoracice care au beneficiat de instruire adecvată în utilizarea unui sistem de alimentare cu oxid de azot. INOmax trebuie administrat numai conform recomandărilor unui anestezist sau ale unui medic specializat în terapie intensivă.

REG-15292/v.23

Page 2/55

Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (PPHNN)Doza maximă recomandată de

INOmax este de 20 ppm şi această doză nu trebuie depăşită. În cadrul studiilor clinice pivot, doza iniţială a fost de 20 ppm. Începând cât mai curând posibil şi în 4-24 ore de terapie, doza trebuie scăzută la 5 ppm, cu condiţia ca oxigenarea arterială să fie adecvată la această doză mai mică.

Tratamentul cu oxid de azot inhalat trebuie menţinut la 5 ppm până când se produce o ameliorare în oxigenarea nou-născutului, astfel încât FiO2 (fracţia oxigenului inspirat) < 0,60.

Tratamentul poate fi menţinut timp de până la 96 de ore sau până când a dispărut desaturarea primară a oxigenului şi nou-născutul este gata să fie scos de la terapia cu INOmax. Durata tratamentului este variabilă, dar în general este mai mică de patru zile. În cazul eşecurilor privind răspunsul la oxidul de azot inhalat, vezi pct. 4.4.

Dezobişnuire

Trebuie să se încerce întreruperea INOmax după ce ventilaţia artificială este redusă substanţial sau după 96 de ore de terapie. Când se ia decizia de întrerupere a tratamentului cu oxid de azot inhalat, doza trebuie redusă la 1 ppm timp de 30 de minute până la o oră. Dacă nu are loc nici o schimbare în oxigenare în timpul administrării de INOmax la 1 ppm, FiO2 trebuie crescută cu 10%, tratamentul cu

INOmax trebuie întrerupt, iar nou-născuţii monitorizaţi îndeaproape pentru a se detecta semne de hipoxemie. Dacă oxigenarea scade cu > 20%, tratamentul cu INOmax trebuie reluat la 5 ppm, iar întreruperea terapiei cu INOmax trebuie reconsiderată după 12 până la 24 de ore. Sugarii care nu pot fi scoşi de la tratamentul cu INOmax într-un interval de 4 zile trebuie supuşi unei diagnosticări atente pentru alte boli.

Hipertensiunea pulmonară asociată chirurgiei cardiace

INOmax trebuie utilizat numai după optimizarea asistenţei de conservare (menţinere a funcţiilor vitale). În cadrul studiilor clinice, INOmax a fost administrat în asociere cu alte regimuri de tratament în mediul perioperator, incluzând medicamente inotropice şi vasoactive. INOmax trebuie administrat în condiţii de monitorizare atentă a hemodinamicii şi oxigenării.

Nou-născuţi, sugari şi copii cu vârsta sub 1 an, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani

Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 10 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 20 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Datele clinice care confirmă doza sugerată în grupa de vârstă 12-17 ani sunt limitate.

Doza iniţială de oxid de azot inhalat este de 20 ppm (părţi per milion) de gaz inhalat. Doza poate fi crescută până la 40 ppm dacă doza mai scăzută nu a produs efecte clinice suficiente. Trebuie să se administreze doza minimă eficace, iar pentru dezobişnuire doza trebuie redusă la 5 ppm cu condiţia ca tensiunea arterială pulmonară şi oxigenarea arterială sistemică să rămână adecvate la această doză mai scăzută.

Efectele oxidului de azot inhalat sunt rapide, scăderea tensiunii arteriale pulmonare şi ameliorarea oxigenării fiind observate în decurs de 5-20 de minute. În cazul unui răspuns insuficient, doza poate fi titrată după minim 10 minute.

Trebuie analizată posibilitatea întreruperii tratamentului dacă nu se observă efecte fiziologice benefice după o probă terapeutică cu durata de 30 minute.

Tratamentul poate fi iniţiat în orice moment perioperator pentru scăderea tensiunii arteriale pulmonare.

În cadrul studiilor clinice, tratamentul a fost adesea iniţiat înainte de separarea de bypass-ul cardiopulmonar. Oxidul de azot (NO) inhalat a fost administrat pe perioade de timp de până la 7 zile în mediul perioperator, dar duratele frecvente de tratament sunt de 24-48 de ore.

REG-15292/v.23

Page 3/55

Dezobişnuire

Trebuie să se încerce întreruperea INOmax de îndată ce hemodinamica a fost stabilizată, în asociere cu întreruperea ventilaţiei artificiale şi a asistenţei inotropice. Întreruperea terapiei cu oxid de azot inhalat trebuie efectuată treptat. Doza trebuie redusă pas cu pas până la 1 ppm în decurs de 30 de minute, cu o observare atentă a tensiunii arteriale sistemice şi centrale, şi apoi întreruptă.

Întreruperea trebuie încercată cel puţin la fiecare 12 ore când pacientul este stabil la o doză scăzută de

INOmax.

Întreruperea prea rapidă a terapiei cu oxid de azot inhalat prezintă riscul unei noi creşteri a tensiunii arteriale pulmonare urmate de instabilitate circulatorie.

Siguranţa şi eficacitatea INOmax la sugarii prematuri cu vârstă gestaţională mai mică de 34 săptămâni nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Pentru uz endotraheopulmonar.

Oxidul de azot este administrat pacientului prin ventilaţie mecanică după diluarea cu un amestec de oxigen/aer utilizându-se un sistem de alimentare cu oxid de azot aprobat (marcat CE). Înainte de iniţierea tratamentului, în timpul instalării, asiguraţi-vă că setarea dispozitivului corespunde concentraţiei de gaz din butelie.

Sistemul de alimentare trebuie să furnizeze o concentraţie constantă de INOmax inhalat indiferent de ventilator. Cu un ventilator neonatal cu flux continuu, acest lucru se poate realiza prin infuzarea unui debit scăzut de INOmax în membrul inspirator al circuitului de ventilaţie artificială. Ventilaţia neonatală cu flux intermitent poate fi asociată cu valori extreme ale concentraţiei de oxid de azot.

Sistemul de alimentare cu oxid de azot pentru ventilaţie cu flux intermitent trebuie să fie adecvat pentru a evita valorile extreme ale concentraţiei de oxid de azot.

Concentraţia de INOmax inspirat trebuie măsurată continuu în membrul inspirator al circuitului din apropierea pacientului. Concentraţia de dioxid de azot (NO2) şi FiO2 trebuie de asemenea măsurate în acelaşi loc utilizându-se echipamente de monitorizare calibrate şi aprobate (marcate CE). Pentru siguranţa pacientului, trebuie setate alarme corespunzătoare pentru INOmax ( 2 ppm din doza prescrisă), NO2 (1 ppm) şi FiO2 ( 0,05). Presiunea gazului in butelia cu INOmax trebuie afişată pentru a permite înlocuirea la timp a buteliei fără întreruperi accidentale ale tratamentului şi butelii cu gaz de rezervă trebuie să fie disponibile pentru a asigura o înlocuire promptă. Tratamentul cu INOmax trebuie să fie disponibil pentru ventilaţie manuală, precum aspiraţie, transportul pacientului şi resuscitare.

În cazul unei defectări a sistemului sau al unei căderi de curent la priza de perete, trebuie să fie disponibile o sursă de rezervă de alimentare cu energie pe baterie şi un sistem de alimentare cu oxid de azot de schimb. Sursa de curent a echipamentelor de monitorizare trebuie să fie independentă de funcţia dispozitivului de alimentare.

Limita superioară de expunere (expunerea medie) la oxid de azot pentru personal definită de legislaţia muncii este de 25 ppm pentru 8 ore (30 mg/m3) în majoritatea ţărilor, iar limita corespunzătoare pentru

NO2 este de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Instruire cu privire la administrare

Elementele cheie care trebuie incluse în instruirea personalului din spital sunt următoarele.

Instalare şi conexiuni corecte

- Conexiunile la butelia cu gaz şi la circuitul de ventilaţie artificială a pacientului

REG-15292/v.23

Page 4/55

Operare

- Procedura listei de verificare înainte de utilizare (o serie de măsuri necesare imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient pentru a se asigura că sistemul funcţionează în mod corespunzător şi că acesta este curăţat de NO2)

- Setarea dispozitivului la concentraţia corectă de oxid de azot care trebuie administrată

- Setarea monitoarelor de NO, NO2 şi O2 la limitele superioare şi inferioare de alarmă

- Utilizarea sistemului de alimentare de rezervă manual

- Proceduri pentru schimbarea corectă a cilindrilor cu gaz şi a sistemului de purjare

- Alarme pentru acţiuni de depanare

- Calibrarea monitoarelor de NO, NO2 şi O2

- Proceduri lunare de verificare a performanţelor sistemului

Monitorizarea formării de methemoglobină (MetHb)

Se cunoaşte faptul că nou-născuţii şi sugarii prezintă o activitate diminuată a reductazei MetHb în comparaţie cu adulţii. Concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu INOmax, utilizându-se un analizor care poate distinge în mod fiabil hemoglobina fetală de methemoglobină. Dacă este > 2,5%, doza de INOmax trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen. Deşi este neobişnuită creşterea semnificativă a concentraţiei de methemoglobină dacă primul nivel este scăzut, este prudentă repetarea măsurătorilor methemoglobinei în fiecare zi sau din două în două zile.

La adulţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, concentraţia methemoglobinei trebuie măsurată în interval de o oră de la iniţierea terapiei cu INOmax. Dacă fracţia de methemoglobină creşte la un nivel care poate compromite administrarea adecvată a oxigenului, doza de INOmax trebuie scăzută şi poate fi avută în vedere administrarea unor medicamente reducătoare precum albastru de metilen.

Monitorizarea formării de dioxid de azot (NO2)

Imediat înainte de iniţierea tratamentului în cazul fiecărui pacient, trebuie să se aplice procedura corespunzătoare de curăţare a sistemului de NO2. Concentraţia de NO2 trebuie menţinută la un nivel cât mai scăzut posibil şi întotdeauna < 0,5 ppm. Dacă NO2 este > 0,5 ppm, sistemul de alimentare trebuie evaluat pentru a se detecta o eventuală funcţionare inadecvată, analizorul de NO2 trebuie recalibrat, iar INOmax şi/sau FiO2 trebuie reduse dacă este posibil. Dacă are loc o modificare neaşteptată a concentraţiei de INOmax, sistemul de alimentare trebuie evaluat pentru a se detecta o eventuală funcţionare inadecvată, iar analizorul trebuie recalibrat.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Nou-născuţii cunoscuţi a fi dependenţi de şunt sanguin dreapta - stânga sau stânga - dreapta semnificativ.

Răspuns inadecvat

Dacă se consideră că răspunsul clinic este inadecvat la 4-6 ore de la iniţierea tratamentului cu

INOmax, trebuie avute în vedere următoarele:

Pentru pacienţii care vor fi trimişi la un alt spital, pentru a preveni agravarea stării lor la întreruperea acută a tratamentului cu INOmax, trebuie să se asigure disponibilitatea oxidului de azot în timpul transportului. Măsuri de urgenţă, precum oxigenarea prin membrană extracorporală (ECMO), dacă există, trebuie avute în vedere în situaţia unei deteriorări continue sau a lipsei ameliorării, definite de criterii pe baza circumstanţelor locale.

REG-15292/v.23

Page 5/55

În cadrul studiilor clinice, nu s-a demonstrat eficacitatea utilizării de oxid de azot inhalat la pacienţii cu hernie diafragmatică congenitală.

Tratamentul cu oxid de azot inhalat poate agrava insuficienţa cardiacă în situaţia unui şunt stânga - dreapta. Aceasta se datorează unei vasodilataţii pulmonare nedorite cauzate de inhalarea oxidului de azot, ceea ce duce la o creştere şi mai mare a hiperperfuziei pulmonare deja existente, putând cauza astfel insuficienţă cardiacă anterogradă sau retrogradă. Prin urmare, se recomandă ca, înainte de administrarea oxidului de azot, să se efectueze cateterismul arterei pulmonare sau examinarea ecocardiografică a hemodinamicii centrale. Oxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu defect cardiac complex, în care tensiunea ridicată din artera pulmonară este importantă pentru menţinerea circulaţiei.

De asemenea, oxidul de azot inhalat trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu funcţie ventriculară stângă compromisă şi presiune capilară pulmonară (PCP) crescută la nivelul iniţial, întrucât aceştia pot prezenta un risc crescut de dezvoltare a insuficienţei cardiace (de exemplu, edem pulmonar).

Doza de INOmax nu trebuie întreruptă brusc deoarece poate determina creşterea presiunii arteriale pulmonare (PAP) şi/sau la scăderea oxigenării sanguine (PaO2). Scăderea oxigenării şi creşterea PAP se pot produce, de asemenea, la nou-născuţii fără un răspuns evident la INOmax. Dezobişnuirea de la oxidul de azot inhalat trebuie efectuată cu precauţie. Pentru pacienţii transportaţi la alte unităţi medicale pentru tratament suplimentar, care necesită continuarea tratamentului cu oxid de azot inhalat, trebuie să se ia măsuri pentru a se asigura furnizarea continuă de oxid de azot inhalat în timpul transportului. Medicul trebuie să aibă acces, la patul pacientului, la un sistem de alimentare cu oxid de azot de rezervă.

Formarea de methemoglobină

O mare porţiune de oxid de azot pentru inhalare este absorbită sistemic. Produşii finali ai oxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul. Concentraţiile de methemoglobină din sânge trebuie monitorizate (vezi pct. 4.2).

Formarea de NO2

NO2 se formează rapid în amestecurile de gaze ce conţin oxid de azot şi O2, iar oxidul de azot poate astfel cauza inflamări şi leziuni ale căilor respiratorii. Doza de oxid de azot trebuie redusă în cazul în care concentraţia de dioxid de azot depăşeşte 0,5 ppm.

Efecte asupra trombocitelor

Modelele animale au arătat că oxidul de azot poate interacţiona cu hemostaza, având ca rezultat o durată a hemoragiei crescută. Datele referitoare la subiecţii umani adulţi sunt contradictorii şi nu s-a produs nici o creştere a complicaţiilor hemoragice în cadrul studiilor randomizate controlate la pacienţii neonatali născuţi la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică.

Se recomandă monitorizarea periodică a hemostazei şi măsurarea timpului de sângerare în timpul administrării INOmax mai mult de 24 ore pacienţilor cu modificări cantitative sau funcţionale ale trombocitelor, cu un factor scăzut de coagulare sau care urmează tratament anticoagulant.

Boală pulmonară veno-ocluzivă

S-au raportat cazuri de edem pulmonar care poate pune viața în pericol în cazul administrării de oxid nitric pacienților cu boală pulmonară venoocluzivă. Prin urmare, posibilitatea unei boli veno-ocluzive trebuie evaluată cu atenție dacă apar semne de edem pulmonar după administrarea oxidului nitric la pacienții cu hipertensiune pulmonară. Dacă se confirmă prezența bolii, tratamentul trebuie oprit.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Pe baza datelor disponibile, nu se poate exclude o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic cu alte medicamente folosite în tratamentul insuficienţei respiratorii hipoxice. Ar putea exista un efect aditiv cu INOmax asupra riscului de dezvoltare a methemoglobinemiei cu substanţe donoare ale

REG-15292/v.23

Page 6/55oxidului de azot, incluzând nitroprusiat de sodiu şi nitroglicerină. INOmax a fost administrat în condiţii de siguranţă împreună cu tolazolină, dopamină, dobutamină, steroizi, surfactant şi ventilaţie de mare frecvenţă.

Utilizarea în asociere cu alte vasodilatatoare (de exemplu sildenafil) nu este studiată pe scară largă.

Datele disponibile sugerează efecte cumulative asupra circulaţiei centrale, a tensiunii arteriale pulmonare şi a performanţei ventriculului drept. Asocierea oxidului de azot inhalat cu alte vasodilatatoare care acţionează prin intermediul sistemelor cGMP sau cAMP trebuie efectuată cu prudenţă.

Există un risc crescut de formare a methemoglobinei dacă se administrează substanţe cu tendinţă cunoscută de mărire a concentraţiilor de methemoglobină concomitent cu oxid de azot (de exemplu, nitraţi alchilici şi sulfamide). Substanţele cunoscute a cauza niveluri crescute de methemoglobină trebuie astfel utilizate cu precauţie în timpul terapiei cu oxid de azot inhalat. Prilocaina, administrată fie pe cale orală, parenterală sau topică, poate cauza methemoglobinemie. Trebuie acţionat cu prudenţă atunci când se administrează INOmax în acelaşi timp cu medicamente ce conţin prilocaină.

În prezenţa oxigenului, oxidul de azot se oxidează rapid în derivaţi care sunt toxici pentru epiteliul bronşic şi membrana alveolo-capilară. Dioxidul de azot (NO2) este principala substanţă formată şi poate cauza inflamaţii şi leziuni ale căilor respiratorii. Există, de asemenea, date la animale care sugerează o sensibilitate crescută la infecţii ale căilor respiratorii în urma expunerii la concentraţii scăzute de NO2. În timpul tratamentului cu oxid de azot, concentraţia de NO2 trebuie să fie < 0,5 ppm în intervalul de dozare a oxidului de azot < 20 ppm. Dacă, în orice moment, concentraţia de NO2 depăşeşte 1 ppm, doza de oxid de azot trebuie redusă imediat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind monitorizarea NO2.

Nu există date adecvate despre utilizarea oxidului de azot la gravide. Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.

Nu se cunoaşte dacă oxidul de azot se excretă în laptele uman.

INOmax nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau alăptării.

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra fertilităţii.

Nu sunt relevante.

Întreruperea bruscă a administrării de oxid de azot inhalat poate cauza o reacţie de rebound, care constă în scăderea oxigenării şi creşterea presiunii arteriale centrale, urmată de scăderea tensiunii arteriale sistemice. Reacţia de rebound este cea mai frecventă reacţie adversă observată în asociere cu utilizarea clinică a INOmax. Reacţia de rebound poate fi observată la începutul, dar şi mai târziu în timpul tratamentului.

În cadrul unui studiu clinic (NINOS), grupurile de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa şi severitatea hemoragiei intracraniene, hemoragiei de Gradul IV, leucomalaciei periventriculare, infarctului cerebral, convulsiilor care au necesitat terapie cu anticonvulsivante, hemoragiei pulmonare sau hemoragiei gastrointestinale.

REG-15292/v.23

Page 7/55

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse (RAM) care au fost raportate în urma utilizării INOmax fie din studiul CINRGI efectuat la 212 nou-născuţi, fie din experienţa ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului la nou-născuţi (cu vârsta <1 lună). Categoriile de frecvenţă afişate utilizează următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă aparate, frecvente frecvente rare necunoscutăsisteme şi organe

Tulburări Trombocitop - Methemoglob - - - hematologice şi eniea inemiealimfatice

Tulburări - - - - - Bradicardieb cardiace (în urma întreruperii bruşte a terapiei)

Tulburări - Hipotensiune - - - -vasculare arterialăa,b,d

Tulburări - Atelectaziea - - - Hipoxieb,drespiratorii, Dispneectoracice şi Disconfort mediastinale toracicc

Uscăciune a gâtuluic

Tulburări ale - - - - - Cefaleecsistemului nervos Ameţealăca: Identificate din studiul clinicb: Identificate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă.c: Identificate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, prezentate de personalul medical în urma expunerii accidentaled: Date din cadrul supravegherii siguranţei după punerea pe piaţă (Post Marketing Safety Surveillance-

PMSS), efecte asociate cu întreruperea bruscă a medicamentului şi/sau defectarea sistemului de alimentare. Au fost descrise reacţii de rebound rapide precum vasoconstricţie pulmonară accentuată şi hipoxie în urma întreruperii bruşte a tratamentului cu oxid de azot inhalat, precipitând colapsul cardiovascular.

Tratamentul cu oxid de azot inhalat poate cauza o creştere a concentraţiei de methemoglobină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în .

Supradozajul INOmax se manifestă prin creşteri ale concentraţiilor de methemoglobină şi de NO2.

Concentraţia crescută de NO2 poate cauza leziuni pulmonare acute. Creşterea methemoglobinemiei reduce capacitatea sistemului circulator de transport al oxigenului. În cadrul studiilor clinice,

REG-15292/v.23

Page 8/55concentraţiile de NO2 > 3 ppm sau concentraţiile de methemoglobină > 7% au fost tratate prin reducerea dozei sau întreruperea INOmax.

Methemoglobinemia care nu dispare după reducerea sau întreruperea terapiei poate fi tratată prin administrarea intravenoasă a vitaminei C, administrarea intravenoasă a albastrului de metilen sau prin transfuzii de sânge, în funcţie de situaţia clinică.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul aparatului respirator, codul ATC

R07AX01.

Oxidul de azot este un compus produs de numeroase celule din organism. Acesta relaxează muşchiul neted vascular prin legarea guanilat-ciclazei citosolice de hem, activând guanilat-ciclaza şi crescând concentraţiile intracelulare de guanozină 3’,5’ciclic monofosfat, care cauzează apoi vasodilataţia.

Atunci când este inhalat, oxidul de azot produce vasodilataţie pulmonară selectivă.

INOmax pare să crească presiunea parţială a oxigenului arterial (PaO2) prin dilatarea vaselor pulmonare în zonele mai bine ventilate ale plămânului, redistribuind fluxul sanguin pulmonar din regiunile plămânului cu raporturi de ventilaţie/perfuzie (V/Q) scăzute spre regiunile cu raporturi normale.

Hipertensiunea pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPNN) se produce ca defect de dezvoltare primar sau ca o afecţiune secundară altor boli precum sindromul de aspiraţie a meconiului (SAM), pneumonie, sepsis, boala membranelor hialine, hernie diafragmatică congenitală (HDC) şi hipoplazie pulmonară. În aceste afecţiuni, rezistenţa vasculară pulmonară (RVP) este ridicată, ceea ce duce la hipoxemie secundară şuntului sanguin dreapta - stânga prin ductul arterial şi foramen ovale. La nou-născuţii cu PPHN, INOmax poate ameliora oxigenarea (după cum s-a indicat prin creşteri semnificative ale PaO2).

Eficacitatea INOmax a fost investigată la nou-născuţii la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică rezultată dintr-o varietate de etiologii.

În cadrul studiului NINOS, 235 de nou-născuţi cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost randomizaţi pentru a primi 100% O2 cu (n=114) sau fără (n=121) oxid de azot, majoritatea cu o concentraţie iniţială de 20 ppm cu dezobişnuire pe cât posibil la doze mai mici şi o durată medie de expunere de 40 de ore. Obiectivul acestui studiu dublu-orb, randomizat, cu placebo controlat a fost de a determina dacă oxidul de azot inhalat ar reduce incidenţa decesului şi/sau a iniţierii oxigenării prin membrană extracorporală (ECMO). Nou-născuţii cu un răspuns incomplet la 20 ppm au fost evaluaţi pentru un răspuns la 80 ppm de oxid de azot sau gaz de control. Incidenţa combinată a decesului şi/sau iniţierii ECMO (obiectivul principal definit prospectiv) a arătat un avantaj semnificativ pentru grupul tratat cu oxid de azot (46% faţă de 64%, p=0,006). Datele au mai sugerat lipsa beneficiilor suplimentare pentru doza mai ridicată de oxid de azot. Reacţiile adverse înregistrate s-au produs cu rate de incidenţă similare la ambele grupuri. Examinările de urmărire la vârsta de 18-24 de luni au fost similare la ambele grupuri cu privire la evaluările mentale, motorii, audiologice şi neurologice.

În cadrul studiului CINRGI, 186 de nou-născuţi la termen şi aproape de termen cu insuficienţă respiratorie hipoxică și fără hipoplazie pulmonară au fost randomizaţi pentru a primi fie INOmax (n=97), fie gaz de azot (placebo; n=89), cu o doză iniţială de 20 ppm redusă la 5 ppm în interval de 4 până la 24 de ore, cu o durată medie de expunere de 44 de ore. Obiectivul principal definit prospectiv a fost primirea de ECMO. Semnificativ mai puţini nou-născuţi din grupul tratat cu INOmax au necesitat

ECMO faţă de grupul de control (31% faţă de 57%, p<0,001). Grupul tratat cu INOmax prezenta o oxigenare semnificativ ameliorată, măsurată în funcţie de PaO2, OI şi gradientul alveolar-arterial (p<0,001 pentru toţi parametrii). Din cei 97 de pacienţi trataţi cu INOmax, la 2 (2%) administrarea

REG-15292/v.23

Page 9/55medicamentului de studiu a fost întreruptă datorită concentraţiilor de methemoglobină >4%. Frecvenţa şi numărul de reacţii adverse au fost similare la ambele grupuri de studiu.

La pacienţii supuşi intervenţiilor chirurgicale cardiace, se observă frecvent o creştere a tensiunii arteriale pulmonare din cauza vasoconstricţiei. S-a demonstrat că oxidul de azot inhalat reduce selectiv rezistenţa vasculară pulmonară şi scade hipertensiunea arterială pulmonară. Aceasta poate creşte fracţia de ejecţie a ventriculului drept. La rândul lor, aceste efecte determină îmbunătăţirea circulaţiei sanguine şi a oxigenării în circulaţia pulmonară.

În cadrul studiului INOT27, 795 de sugari prematuri (GA < 29 săptămâni) cu insuficienţă respiratorie hipoxică au fost repartizaţi randomizat pentru a li se administra fie INOmax (n=395) în doză de 5 ppm, fie azot (placebo n=400), începând cu primele 24 ore de viaţă, şi trataţi timp de cel puţin 7 zile, până la 21 de zile. Rezultatul principal, constând în criteriile finale de evaluare a eficacităţii a combinaţiei deces sau BPD la VG de 36 săptămâni, nu a fost semnificativ diferit de la un grup la altul, chiar şi în cazul ajustării în funcţie de vârsta gestaţională ca şi covariabilă (p = 0,40) sau cu greutatea la naştere ca şi covariabilă (p = 0,41). Incidenţa generală a hemoragiei intraventriculare a fost de 114 (28,9%) în rândul nou-născuţilor trataţi cu iNO faţă de 91 (22,9%) în rândul grupului de control. Numărul total de decese în săptămâna 36 a fost puţin mai mare în grupul cu iNO; 53/395 (13,4%) faţă de 42/397 (10,6%) în grupul de control. Studiul INOT25, care a investigat efectele iNO la nou-născuţi prematuri cu hipoxie, nu a indicat o îmbunătăţire a numărului de pacienţi vii fără BDP. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa hemoragiei intraventriculare sau a decesului în acest studiu. Studiul BALLR1, care a evaluat, de asemenea, efectele iNO la nou-născuţi prematuri, dar în care tratamentul cu iNO a fost iniţiat la 7 zile şi într-o doză de 20 ppm, a constatat o creştere semnificativă a numărului de nou-născuţi vii fără BPD în săptămâna 36 de gestaţie, 121 (45% faţă de 95 (35,4%) p<0,028. Nu s-au observat semne ale unei creşteri a reacţiilor adverse în acest studiu.

Oxidul de azot reacţionează chimic cu oxigenul formând dioxid de azot.

Oxidul de azot are un electron liber, care face ca molecula să fie reactivă. În ţesutul biologic, oxidul de azot poate forma peroxinitrit cu peroxidul (O2-), un compus instabil care poate cauza leziuni tisulare prin alte reacţii de oxido-reducere. În plus, oxidul de azot are afinitate pentru metaloproteine şi poate reacţiona de asemenea cu grupările de SH din proteine formând compuşi nitrozilici. Nu se cunoaşte importanţa clinică a reactivităţii chimice a oxidului de azot în ţesuturi. Studiile arată că oxidul de azot prezintă efecte farmacodinamice pulmonare în concentraţii de numai 1 ppm în căile respiratorii.

Agenţia Europeană a Medicamentului a amânat obligaţia de depunere a rezultatele studiilor efectuate cu INOmax la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în hipertensiunea pulmonară persistentă şi alte boli cardiopulmonare. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Farmacocinetica oxidului de azot a fost studiată la adulţi. Oxidul de azot este absorbit sistemic în urma inhalării. Cea mai mare parte a acestuia traversează patul capilar pulmonar unde se combină cu hemoglobina care este 60% până la 100% saturată cu oxigen. La acest nivel de saturare cu oxigen, oxidul de azot se combină predominant cu oxihemoglobina pentru a produce methemoglobină şi nitrat.

La un nivel scăzut de saturare cu oxigen, oxidul de azot se poate combina cu deoxihemoglobina pentru a forma temporar nitrozil-hemoglobină, care este transformată în oxizi de azot şi methemoglobină în urma expunerii la oxigen. În cadrul sistemului pulmonar, oxidul de azot se poate combina cu oxigenul şi apa producând dioxid de azot şi, respectiv, nitrit, care interacţionează cu oxihemoglobina pentru a produce methemoglobină şi nitrat. Astfel, produsele finale ale oxidului de azot care intră în circulaţia sistemică sunt în principal methemoglobina şi nitratul.

Dispunerea methemoglobinei a fost investigată în funcţie de timp şi concentraţia de expunere la oxidul de azot la nou-născuţii cu insuficienţă respiratorie. Concentraţiile de methemoglobină cresc în primele 8 ore de expunere la oxidul de azot. Concentraţiile medii de methemoglobină au rămas sub 1% la grupul cu placebo şi la grupurile tratate cu INOmax 5 ppm şi 20 ppm, dar au atins aproximativ 5% la grupul tratat cu INOmax 80 ppm. Niveluri de methemoglobină > 7% au fost atinse doar la pacienţii

REG-15292/v.23

Page 10/55care au primit 80 ppm, reprezentând 35% din grup. Timpul mediu de atingere a concentraţiei maxime de methemoglobină a fost de 10 ± 9 (SD) ore (în medie, 8 ore) la aceşti 13 pacienţi; dar un singur pacient nu a depăşit 7% înainte de 40 de ore.

Nitratul a fost identificat ca metabolitul predominant al oxidului de azot excretat în urină, reprezentând > 70% din doza de oxid de azot inhalat. Nitratul este eliminat din plasmă de către rinichi la rate care se apropie de rata de filtrare glomerulară.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, indicând o relevanţă mică în utilizarea clinică.

Toxicitatea după doză unică este legată de anoxia determinată de concentraţiile crescute de methemoglobină.

Oxidul de azot este genotoxic în unele sisteme de testare. Nu au existat dovezi clare ale unui efect carcinogen, la expuneri prin inhalare la doze de până la doza recomandată (20 ppm), la şobolani, timp de 20 h/zi, pe o perioadă de până la doi ani. Nu au fost investigate expuneri mai mari.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Azot

În prezenţa oxigenului, NO formează rapid NO2 (vezi pct. 4.5).

3 ani

Trebuie respectate toate reglementările referitoare la manipularea recipientelor sub presiune.

Păstraţi buteliile cu gaz în interior în încăperi bine aerisite sau în exterior în magazii ventilate unde sunt ferite de ploaie şi lumina directă a soarelui.

Feriţi buteliile cu gaz de şocuri, căderi, materiale oxidante şi inflamabile, umezeală, surse de căldură sau aprindere.

Păstrarea în departamentul farmaceutic

Buteliile cu gaz trebuie păstrate într-un loc aerisit, curat şi încuiat, destinat exclusiv păstrării gazului medicinal. În acest loc, un spaţiu separat trebuie dedicat păstrării buteliilor ce conţin oxid de azot.

Păstrarea în departamentul medical

Butelia cu gaz trebuie amplasată într-un loc dotat cu materialele corespunzătoare pentru a menţine butelia cu gaz în poziţie verticală.

REG-15292/v.23

Page 11/55

Transportul buteliilor cu gaz

Buteliile cu gaz trebuie transportate cu ajutorul unor materiale corespunzătoare pentru a le proteja împotriva riscurilor de şocuri şi căderi.

În timpul transferurilor pacienţilor trataţi cu INOmax între sau în cadrul spitalelor, buteliile cu gaz trebuie ambalate fix şi menţinute în poziţie verticală pentru a se evita riscul căderii sau al unui debit modificat necorespunzător. De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită fixării regulatorului de presiune pentru a se evita riscul unor defectări accidentale.

O butelie cu gaz din aluminiu de 2 litri (identificare după calota acvamarin şi corpul alb) umplută la o presiune de 155 bari, prevăzută cu un ventil de închidere cu valvă pentru menţinerea presiunii (reziduale) pozitive din oţel inoxidabil cu racord de ieşire specific şi o roată de mână pentru valvă standard.

O butelie cu gaz din aluminiu de 2 litri (identificare după calota acvamarin şi corpul alb) umplută la o presiune de 155 bari, prevăzută cu un ventil de închidere cu valvă pentru menţinerea presiunii (reziduale) pozitive din oţel inoxidabil cu racord de ieşire specific şi o roată de mână pentru valvă prevăzută cu un dispozitiv INOmeter.

O butelie cu gaz din aluminiu de 10 litri (identificare după calota acvamarin şi corpul alb) umplută la o presiune de 155 bari, prevăzută cu un ventil de închidere cu valvă pentru menţinerea presiunii (reziduale) pozitive din oţel inoxidabil cu racord de ieşire specific şi o roată de mână pentru valvă standard.

O butelie cu gaz din aluminiu de 10 litri (identificare după calota acvamarin şi corpul alb) umplută la o presiune de 155 bari, prevăzută cu un ventil de închidere cu valvă pentru menţinerea presiunii (reziduale) pozitive din oţel inoxidabil cu racord de ieşire specific şi o roată de mână pentru valvă prevăzută cu un dispozitiv INOmeter.

Instrucţiuni de utilizare/manipulare a INOmax

La conectarea unei butelii INOmax la sistemul de alimentare, asiguraţi-vă întotdeauna că butelia conţine aceeaşi concentraţie pentru care este configurat sistemul.

Pentru a se evita orice incidente, trebuie respectate cu stricteţe următoarele instrucţiuni.

- trebuie să se verifice starea corespunzătoare a materialului înainte de utilizare

- buteliile cu gaz trebuie ambalate fix pentru a preveni căderea

- ventilul trebuie deschis complet, dar deschiderea nu se face cu violenţă

- un ventil defect nu trebuie nici utilizat, nici reparat. Returnați butelia la distribuitor/fabricant

- nu trebuie să se utilizeze o butelie cu gaz a cărei ventil de închidere nu este protejat cu un capac sau un sigiliu

- trebuie să se utilizeze un racord specific, cu un filet de 30 mm, special conceput pentru uz medical, conform standardului ISO 5145, şi un regulator de presiune care admite o presiune cel puţin egală cu 1,5 ori presiunea de lucru maximă (155 bari) a cilindrului cu gaz

- regulatorul de presiune trebuie purjat de amestecul azot-oxid de azot înaintea fiecărei noi utilizări pentru a preveni inhalarea de dioxid de azot

- regulatorul de presiune nu trebuie strâns cu cleştele, din cauza riscului de deteriorare a garniturii de etanşare

Toate echipamentele, inclusiv conectorii, tuburile şi circuitele utilizate la furnizarea de oxid de azot trebuie confecţionate din materiale compatibile cu gazul. Din punct de vedere al coroziunii, sistemul de alimentare poate fi împărţit în două zone: 1) De la ventilul de închidere al buteliei cu gaz la umidificator (gaz uscat) şi 2) De la umidificator la orificiul de ieşire (gaz umed care poate conţine

REG-15292/v.23

Page 12/55

NO2). Testele arată că amestecurile uscate de oxid de azot pot fi utilizate cu majoritatea materialelor.

Cu toate acestea, prezenţa dioxidului de azot şi a umidităţii creează o atmosferă agresivă. Dintre materialele de construcţie metalice, se poate recomanda doar oţelul inoxidabil. Polimerii testaţi care pot fi utilizaţi în sistemele de administrare a oxidului de azot includ polietilenă (PE) şi polipropilenă (PP). Nu trebuie să se utilizeze butil-cauciuc, poliamidă şi poliuretan. Politrifluorocloroetilena, copolimerul hexafluoropropilenă-viniliden şi politetraflouretilena au fost utilizate în mare măsură cu oxid de azot pur şi alte gaze corozive. Acestea au fost considerate atât de inerte, încât nu a fost nevoie de testare.

Instalarea unui sistem de conducte pentru oxid de azot cu staţie pentru butelii cu gaz, reţea fixă şi unităţi terminale este interzisă.

În general, nu este necesară evacuarea gazului în exces, cu toate acestea, trebuie avută în vedere calitatea aerului ambiant de la locul de muncă, iar concentraţiile reziduale de NO sau NO2/NOx nu trebuie să depăşească limitele naţionale de expunere ocupaţională stabilite. Expunerea accidentală la

INOmax a personalului din spitale a fost asociată cu reacţii adverse (vezi pct. 4.8).

Buteliile prevăzute cu o roată de mână pentru valvă standard nu pot fi utilizate cu sistemul de alimentare DSIR INOmax.

Instrucţiuni de eliminare a buteliei cu gaz

Butelia nu trebuie aruncată dacă este goală. Buteliile golite vor fi colectate de furnizor.

Linde Healthcare AB

Rättarvägen 3169 68 Solna

Suedia

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

Data primei autorizări: 01/08/2001

Data ultimei reînnoiri: 01/06/2006

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu .

REG-15292/v.23

Page 13/55