INOMAX 400 ppm mol / mol gas zur inhalation merkblatt medikamente

INOmax 400 ppm mol/mol, Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

Stickstoffmonoxid (NO) 400 ppm mol/mol.

Ein 2-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 155 bar abs. ergibt 307 Liter Gas bei einem

Druck von 1 bar und 15 °C.

Ein 10-Liter-Druckbehältnis mit einem Fülldruck von 155 bar abs. ergibt 1535 Liter Gas bei einem

Druck von 1 bar und 15 °C.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

INOmax ist in Verbindung mit künstlicher Beatmung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt:

* für die Behandlung von Neugeborenen, die nach einer Schwangerschaftsdauer von≥ 34 Wochen entbunden wurden, mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischenoder echokardiographischen Anzeichen von pulmonaler Hypertonie einhergeht. Es dient der

Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler

Membranoxygenierung.

* als Teil der Behandlung einer peri- und postoperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenenund bei Neugeborenen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen, Alter 0-17 Jahre, in

Verbindung mit einer Herzoperation, um selektiv den pulmonal-arteriellen Druck zu senkensowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenierung zu verbessern.

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrungin der intensivmedizinischen Betreuung von Neugeborenen verfügt. Die Verordnung sollte auf solche

Neugeborenenstationen beschränkt werden, die in der Anwendung eines

Stickstoffmonoxidabgabesystems angemessen geschult wurden. INOmax darf nur nach Verordnungeines Neonatologen abgegeben werden.

INOmax sollte bei Säuglingen angewendet werden, die erwartungsgemäß > 24 Stunden künstlichbeatmet werden müssen. INOmax darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung verabreichtwerden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungen-'recruitment' (Surfactant, Hochfrequenzbeatmung, und positiver endexspiratorischer Druck).

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

Die Verordnung von Stickstoffmonoxid muss unter Aufsicht eines in der Herz-Thorax-Anästhesie undin der Intensivmedizin erfahrenen Arztes erfolgen. Eine Verordnung sollte nur in kardiologischen

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Abteilungen erfolgen, die angemessen in der Anwendung des Abgabesystems für Stickstoffmonoxidgeschult sind. INOmax darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmedizinersverabreicht werden.

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die empfohlene Höchstdosis für INOmax beträgt 20 ppm, und diese Dosis sollte nicht überschrittenwerden. In den klinischen Hauptstudien lag die Anfangsdosis bei 20 ppm. Bei möglichst schnellem

Beginn und innerhalb von 4-24 Therapiestunden sollte die Dosis auf 5 ppm verringert werden,vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat. Die Therapie mitinhaliertem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis eine

Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eintritt, wie z. B. eine FiO2 (Fraktion deseingeatmeten Sauerstoffs) < 0,60.

Die Behandlung kann bis zu 96 Stunden aufrechterhalten werden oder bis die zugrunde liegende

Sauerstoffuntersättigung beendet ist und das Neugeborene für die Entwöhnung von der INOmax-

Therapie bereit ist. Die Dauer der Therapie variiert, üblicherweise liegt sie aber unter 4 Tagen. Beiausbleibendem Ansprechen auf inhaliertes Stickstoffmonoxid, siehe Abschnitt 4.4.

Entwöhnung

Wenn die Unterstützung durch das Beatmungsgerät erheblich vermindert wurde, spätestens aber nach96 Therapiestunden, sollte versucht werden, das Neugeborene von INOmax zu entwöhnen. Nach der

Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid wird die Dosis für30 Minuten bis 1 Stunde auf 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von INOmax miteiner Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung ergibt, wird die FiO2 um 10 % erhöht,die Zugabe von INOmax abgebrochen und das Neugeborene sorgfältig auf Anzeichen von Hypoxämieüberwacht. Sinkt die Oxygenierung um > 20 %, wird die Therapie mit INOmax mit einer Dosis von5 ppm wieder aufgenommen, und ein erneuter Abbruch der INOmax-Therapie sollte nach 12 bis24 Stunden versucht werden. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von INOmax entwöhnt werdenkönnen, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.

Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer Herzoperation

INOmax darf erst nach Optimierung der konservativen Beatmung angewendet werden. In klinischen

Studien wurde INOmax zusätzlich zu anderen perioperativen Standardbehandlungsmaßnahmen,einschließlich inotroper und vasoaktiver Arzneimittel, verabreicht. INOmax ist unter engmaschiger

Überwachung der Hämodynamik und Oxygenierung anzuwenden.

Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, Alter 0-17 Jahre

Die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 10 ppm (parts per million)

Inhalationsgas. Die Dosis kann auf 20 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keineausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosisangewendet werden und die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, dass der

Pulmonalarteriendruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigen Dosisadäquat bleiben.

Klinische Daten, die die empfohlene Dosierung im Altersbereich von 12 bis 17 Jahren belegen, sindbegrenzt.

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Die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid beträgt 20 ppm (parts per million)

Inhalationsgas. Die Dosis kann auf 40 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keineausreichenden klinischen Wirkungen erzielt werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosisangewendet werden und die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, dass der

Pulmonalarteriendruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigen Dosisadäquat bleiben.

Die Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid setzen schnell ein, nach 5-20 Minuten ist eine

Verminderung des Pulmonalarteriendrucks und eine verbesserte Oxygenierung zu beobachten. Im

Falle eines unzureichenden Ansprechens kann die Dosis nach frühestens 10 Minuten erhöht werden.

Falls sich nach einem 30-minütigen Therapieversuch keine positiven physiologischen Wirkungenzeigen, sollte ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Die Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um denpulmonalen Druck zu senken. In klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennungvon der Herz-Lungen-Maschine begonnen. Inhaliertes NO wurde im Rahmen der perioperativen

Versorgung bis zu 7 Tage lang verabreicht, die übliche Behandlungszeit beträgt aber 24-48 Stunden.

Entwöhnung

Sobald sich die Hämodynamik in Verbindung mit einer Entwöhnung von Beatmungsgerät undinotroper Unterstützung stabilisiert hat, sollte eine Entwöhnung von INOmax versucht werden. Das

Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise erfolgen. Die Dosis istfür 30 Minuten unter engmaschiger Beobachtung des systemischen und zentralen Drucks auf 1 ppm zuverringern und anschließend abzusetzen. Wenn der Patient unter einer niedrigeren INOmax-Dosisstabil ist, sollte mindestens alle 12 Stunden eine Entwöhnung versucht werden.

Eine zu schnelle Entwöhnung von der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid birgt das Risikoeiner erneuten Zunahme des Pulmonalarteriendrucks (Rebound-Effekt) mit anschließender

Kreislaufinstabilität.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INOmax bei Frühgeborenen, die nach einer

Schwangerschaftsdauer von weniger als 34 Wochen entbunden wurden, ist noch nicht nachgewiesen.

Die aktuelle Datenlage ist in Abschnitt 5.1 dargestellt, jedoch können keine Behandlungs- oder

Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Zur endotracheopulmonalen Anwendung.

Stickstoffmonoxid wird dem Patienten über ein künstliches Beatmungssystem nach Verdünnung miteinem Sauerstoff-/Luftgemisch unter Verwendung eines zugelassenen (CE-markierten) Systems fürdie Abgabe von Stickstoffmonoxid verabreicht. Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) istsicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät die gleiche ist wie die, dieim Druckbehältnis herrscht.

Das Abgabesystem muss eine konstante Konzentration von INOmax bereitstellen, unabhängig vom

Beatmungsgerät. Bei einem Beatmungsgerät für Neugeborene mit konstantem Fluss kann dies durcheinen niedrigen Fluss von INOmax in den Inhalationsschlauch des Beatmungsgerätekreislaufs erreichtwerden. Beatmungsgeräte für Neugeborene mit intermittierendem Fluss können zu Spitzen in der

Stickstoffmonoxidkonzentration führen. Das Stickstoffmonoxidabgabesystem für die Beatmung mitintermittierendem Fluss sollte Spitzen in der Stickstoffmonoxidkonzentration angemessen verhindern.

Die eingeatmete Konzentration von INOmax muss kontinuierlich im inspiratorischen Schenkel des

Beatmungskreislaufs nahe am Patienten gemessen werden. An derselben Stelle müssen auch die

Stickstoffdioxid (NO2)-Konzentration und FiO2 unter Verwendung kalibrierter und zugelassener(CE-markierter) Überwachungsgeräte gemessen werden. Um die Sicherheit des Patienten zu

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Page 4/59gewährleisten, müssen für INOmax ( 2 ppm der verschriebenen Dosis), NO2 (1 ppm) und FiO2( 0,05) geeignete Alarme eingestellt werden. Der INOmax-Behältnisdruck muss angezeigt werden,damit ein frühzeitiger Ersatz des Druckbehältnisses ohne unbeabsichtigte Therapieunterbrechungmöglich ist. Ersatzdruckbehältnisse müssen aus diesem Grund zur Verfügung stehen. Die INOmax-

Therapie muss auch für die manuelle Beatmung wie zum Beispiel Absaugen, Patiententransport und

Wiederbelebung zur Verfügung stehen.

Für den Fall eines Systemausfalls oder Stromausfalls in der Wandsteckdose sollte eine Reserve-

Batterie als Stromversorgung sowie ein weiteres Stickstoffmonoxidabgabesystem als Reservevorhanden sein. Das Überwachungsgerät muss an eine von der Funktion des Abgabegerätsunabhängige Stromversorgung angeschlossen sein.

Die Obergrenze für die Stickstoffmonoxidexposition des Personals (mittlere Exposition) liegt nach

Definition der Arbeitsschutzgesetzgebung in den meisten Ländern bei 25 ppm über 8 Stunden(30 mg/m3), das entsprechende Limit für NO2 liegt bei 2-3 ppm (4-6 mg/m3).

Schulung in der Verabreichung

Bei der Schulung des Krankenhauspersonals müssen folgende Schlüsselelemente behandelt werden:

Korrekter Aufbau und Verbindungen- Verbindungen zum Druckbehältnis und zum Patienten-Atemkreislauf des Beatmungsgeräts.

Bedienung- Checkliste vor der Anwendung (eine Anzahl von Schritten, die unmittelbar vor Beginn beijedem Patienten erforderlich sind, um sicherzustellen, dass das System ordnungsgemäß arbeitetund dass NO2 aus dem System herausgespült wird)- Einstellung des Geräts auf die korrekte Konzentration des zu verabreichenden

Stickstoffmonoxids- Einstellung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2 für hohe und niedrige Alarmgrenzen- Verwendung des manuellen Reserve-Abgabesystems- Verfahren für korrektes Austauschen der Druckbehältnisse und des Spülsystems- Alarmmeldungen zur Fehlersuche/Fehlerbehebung- Kalibrierung der Überwachungsgeräte für NO, NO2 und O2- Verfahren für die monatliche Überprüfung der Systemleistung

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb)

Es ist bekannt, dass die MetHb-Reduktase-Aktivität von Neugeborenen und Säuglingen im Vergleichzu Erwachsenen verringert ist. Der Methämoglobinwert muss innerhalb einer Stunde nach Beginn der

INOmax-Therapie mit Hilfe eines Analysengerätes gemessen werden, das zuverlässig zwischenfötalem Hämoglobin und Methämoglobin unterscheiden kann. Liegt er bei > 2,5 %, muss die

INOmax-Dosis reduziert werden und die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie

Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden. Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nichtsignifikant ansteigt, wenn die erste Messung niedrig war, sollten die Messungen des

Methämoglobinwerts vorsichtshalber alle 1-2 Tage wiederholt werden.

Bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, muss der Methämoglobinwert innerhalbeiner Stunde nach Beginn der INOmax-Therapie gemessen werden. Steigt der Anteil an

Methämoglobin auf einen Wert, der potentiell eine adäquate Sauerstoffzufuhr beeinträchtigt, ist die

INOmax-Dosis zu senken und die Anwendung reduzierender Wirkstoffe wie Methylenblau zuerwägen.

Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO2)

Unmittelbar vor Beginn der Behandlung muss bei jedem Patienten NO2 mit einem geeigneten

Verfahren aus dem System gespült werden. Die NO2-Konzentration muss so niedrig wie möglichgehalten werden. Sie sollte immer unter 0,5 ppm liegen. Steigt die NO2-Konzentration über 0,5 ppm,muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht, das NO2-Analysengerät erneut kalibriert

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Page 5/59und INOmax und/oder FiO2, wenn möglich, reduziert werden. Tritt eine unerwartete Veränderung der

INOmax-Konzentration auf, muss das Abgabesystem auf eine Fehlfunktion untersucht und das

Analysengerät erneut kalibriert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem Links-Rechts-

Shunt des Blutes.

Unzureichendes Ansprechen

Wenn 4-6 Stunden nach Beginn der INOmax-Therapie festgestellt wird, dass der Patient klinischnicht ausreichend auf die Behandlung anspricht, sollten folgende Punkte in Erwägung gezogenwerden. Bei Patienten, die in ein anderes Krankenhaus überführt werden sollen, muss während des

Transports Stickstoffmonoxid zur Verfügung stehen, um eine Verschlechterung ihres Zustands durchplötzliches Absetzen von INOmax zu verhindern. Notfallmaßnahmen, wie ggf. die extrakorporale

Membranoxygenierung (ECMO), sollten bei einer fortlaufenden Verschlechterung oder ausbleibender

Besserung in Erwägung gezogen werden, definiert anhand von Kriterien je nach den lokalen

Gegebenheiten.

In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mitangeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann eine Herzinsuffizienz bei Vorliegen eines

Links-Rechts-Shunts verschlimmern. Dies kommt von der durch inhaliertes Stickstoffmonoxidverursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme derbereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was folglich potentiell Vorwärts- oder

Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es wird daher empfohlen, vor der Verabreichung von

Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiographische

Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen. Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei

Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur

Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktionund bereits bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsichtanzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz(z. B. Lungenödem) besteht.

Abbruch der Therapie

Die INOmax-Dosis sollte nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einem Anstieg des

Pulmonalarteriendrucks (PAP) und/oder einer Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO2) führenkann. Auch bei Neugeborenen, die scheinbar nicht auf INOmax ansprechen, kann es zu einer

Verschlechterung der Oxygenierung und einem Anstieg des PAP kommen. Inhaliertes

Stickstoffmonoxid sollte vorsichtig abgesetzt werden. Bei Patienten, die im Verlauf ihrer Behandlungmit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu einer weiteren medizinischen Versorgung verlegt werden unddie inhaliertes Stickstoffmonoxid benötigen, sind auch während des Transports mit inhaliertem

Stickstoffmonoxid zu versorgen. Der Arzt muss am Bett des Patienten Zugriff auf ein zusätzliches

Reservesystem zur Abgabe von Stickstoffmonoxid haben.

Bildung von Methämoglobin

Ein großer Anteil des Stickstoffmonoxids für die Inhalation wird systemisch absorbiert. Die in densystemischen Kreislauf eintretenden Endprodukte des Stickstoffmonoxids sind hauptsächlich

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Methämoglobin und Nitrat. Die Methämoglobinkonzentration im Blut muss überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Bildung von NO2

Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, schnell zur Bildung von NO2 kommt,können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die

Stickstoffmonoxiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm übersteigt.

Wirkung auf Thrombozyten

Tierversuche haben gezeigt, dass NO mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten

Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnenen Daten widersprechen sich, und inrandomisierten, kontrollierten Studien an termingerecht und fast termingerecht geborenen

Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz kam es nicht vermehrt zu

Blutungskomplikationen.

Eine regelmäßige Überwachung der Hämostase und Messung der Blutungszeit während der

Anwendung von INOmax über mehr als 24 Stunden wird empfohlen bei Patienten mit funktionellenoder quantitativen Thrombozytenanomalien, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder bei Patientenunter Antikoagulationstherapie.

Lungenvenenverschluss

Es wurden Fälle von lebensbedrohlichem Lungenödem bei der Anwendung von Stickstoffmonoxid bei

Patienten mit Lungenvenenverschluss berichtet. Daher sollte die Möglichkeit einer

Venenverschlusskrankheit sorgfältig geprüft werden, wenn nach der Verabreichung von

Stickstoffmonoxid an Patienten mit pulmonaler Hypertonie Anzeichen eines Lungenödems auftreten.

Bei Bestätigung ist die Behandlung einzustellen.

Bislang wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine klinisch signifikante Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Behandlung vonhypoxisch respiratorischer Insuffizienz angewendet werden, kann daher auf der Grundlage dervorliegenden Daten nicht ausgeschlossen werden. Stickstoffmonoxid-Donatoren, einschließlich

Nitroprussidnatrium und Nitroglyzerin, zusammen mit INOmax können das Risiko, eine

Methämoglobinämie zu entwickeln, möglicherweise verstärken. INOmax wurde bisher mit Tolazolin,

Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzbeatmung sicher eingesetzt.

Die kombinierte Anwendung mit anderen Vasodilatatoren (z. B. Sildenafil) wurde nicht umfassenduntersucht. Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen auf den zentralen Kreislauf, den

Pulmonalarteriendruck und die Leistungsfähigkeit des rechten Ventrikels nahe. Bei Anwendung voninhaliertem Stickstoffmonoxid in Kombination mit anderen Vasodilatatoren, die auf das cGMP- odercAMP-System wirken, ist Vorsicht geboten.

Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Methämoglobinbildung, wenn Arzneimittel mit einer bekannten

Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfonamide)gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden. Daher sollten Substanzen, von denen bekanntist, dass sie zur Erhöhung der Methämoglobinkonzentration führen, während der Therapie mitinhaliertem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden. Prilocain kann oral, parenteral odertopisch verabreicht Methämoglobinämie verursachen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn INOmaxgleichzeitig mit Arzneimitteln, die Prilocain enthalten, verabreicht wird.

In Gegenwart von Sauerstoff oxidiert Stickstoffmonoxid schnell zu Derivaten, welche toxische

Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolenkapillarmembran haben. Die dabei gebildete

Hauptkomponente ist NO2; sie kann Entzündungen und Schädigungen der Atemwege hervorrufen.

Tierexperimentelle Studien haben auf eine erhöhte Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen nach

Exposition gegenüber NO2 in geringen Konzentrationen hingewiesen. Während der Behandlung mit

Stickstoffmonoxid sollte die NO2-Konzentration < 0,5 ppm betragen im

Stickstoffmonoxiddosierungsbereich < 20 ppm. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt die NO2-

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Konzentration 1 ppm übersteigt, muss die Stickstoffmonoxiddosis umgehend reduziert werden. Siehe

Abschnitt 4.2 für Informationen zur NO2-Überwachung.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Stickstoffmonoxid bei Schwangerenvor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Ob Stickstoffmonoxid in die menschliche Milch übertritt, ist unbekannt.

INOmax sollte während Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Nicht zutreffend.

Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen, eineverschlechterte Sauerstoffversorgung und eine Erhöhung des zentralen Drucks mit anschließendem

Rückgang des systemischen Blutdrucks bewirken, Rebound-Reaktionen sind die häufigsten

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von INOmax. Rebound-Reaktionenkönnen in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.

In einer klinischen Studie (NINOS) waren sich die Behandlungsgruppen ähnlich im Hinblick auf die

Häufigkeit und Schwere von intrakraniellen Blutungen, Blutungen Stufe IV, periventrikulärer

Leukomalazie, Hirninfarkt, epileptischen Anfällen, die eine antikonvulsive Therapie nötig machen,pulmonalen oder gastrointestinalen Blutungen.

In der folgenden Tabelle werden Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der

Anwendung von INOmax entweder aus der CINRGI-Studie, an der 212 Neugeborene teilnahmen oderaus der Überwachung des Arzneimittels im Markt nach seiner Zulassung bei Neugeborenen(Lebensalter < 1 Monat) berichtet wurden. Die Häufigkeiten sind gemäß folgender Konventionangegeben: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nicht bekanntorganklasse selten

Erkrankungen Thrombo- - Methämo- - - -des Blutes und zytopeniea globinämieades

Lymphsystems

Herzerkran- - - - - - Bradykardiebkungen (nach abruptem

Absetzen der

Therapie)

Gefäßerkran- - Hypotonie a,b,d - - - -kungen

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Erkrankungen - Atelektasena - - - Hypoxieb,dder Atemwege, Dyspnoecdes Engegefühl in

Brustraums der Brustcund Trockener

Mediastinums Halsc

Erkrankungen - - - - - Kopf-des schmerzenc

Nervensystems Schwindelca: Im Rahmen der klinischen Studie.b: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.c: Im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nachversehentlicher Exposition.d: Daten aus Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Safety Surveillance PMSS), Wirkungen, die mit demplötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Störungen des Verabreichungssystems im Zusammenhangstehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem

Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollapsführten.

Die Behandlung mit inhaliertem Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobinspiegelsbewirken.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von INOmax manifestiert sich durch erhöhte Methämoglobin- und NO2-Werte.

Erhöhte NO2-Werte können akute Lungenverletzungen verursachen. Erhöhte Methämoglobinwertereduzieren die Fähigkeit des Blutes, Sauerstoff abzugeben. In klinischen Studien wurde bei NO2-

Werten von > 3 ppm oder Methämoglobinwerten von > 7 % die INOmax-Dosis reduziert oder die

Behandlung abgebrochen.

Bildet sich eine Methämoglobinämie nicht von selbst nach Reduzierung oder Abbrechen der Therapiezurück, kann je nach klinischer Situation mit intravenösem Vitamin C, intravenösem Methylenblauoder einer Bluttransfusion behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Atemwegsprodukte ATC-Code R07AX01

Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es relaxiertdie glatte Gefäßmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylatzyklase,

Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem

Guanosin-3’,5’-Monophosphat, was dann zur Vasodilatation führt. Das Einatmen von

Stickstoffmonoxid bewirkt eine selektive pulmonale Vasodilatation. INOmax scheint den Partialdruckdes arteriellen Sauerstoffs (PaO2) durch Dilatation der Pulmonalgefäße in den besser ventilierten

Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von den Lungenbereichenmit niedrigen Ventilations/Perfusions-(V/Q)-Quotienten zu Bereichen mit normalen Quotienten.

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Persistierende pulmonale Hypertonie von Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklungoder als sekundäre Erkrankung in Folge anderer Krankheiten wie Mekoniumaspirationssyndrom(MAS), Lungenentzündung, Sepsis, hyaline Membrankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH)und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale vaskuläre Gefäßwiderstand(PVR) erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutesdurch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt. Bei Neugeborenen mit PPHNverbessert INOmax die Oxygenierung (erkennbar durch eine signifikante Erhöhung des PaO2).

Die Wirksamkeit von INOmax wurde bei termingerechten und fast termingerechten Neugeborenen mithypoxisch respiratorischer Insuffizienz aufgrund verschiedener Ursachen untersucht.

In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienzrandomisiert und erhielten 100 % O2 mit (n = 114) oder ohne (n = 121) Stickstoffmonoxid, meistensmit einer Anfangskonzentration von 20 ppm, wobei die Entwöhnung auf niedrigere Dosen mit einermedianen Expositionsdauer von 40 Stunden möglich war. In dieser randomisierten,placebokontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob inhaliertes Stickstoffmonoxiddas Auftreten von Tod und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO)verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, obsie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprechen. Die kombinierte Inzidenz von Todund/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einensignifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46 % vs. 64 %, p = 0,006).

Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxiddosis keine zusätzlichen

Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen mit ähnlichen

Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von18-24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen undneurologischen Bewertungen vergleichbar.

In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerechte und fast termingerechte Neugeborene mithypoxisch respiratorischer Insuffizienz und ohne Lungenhypoplasie entweder auf INOmax (n = 97)oder auf Stickstoffgas (Placebo; n = 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die

Dosis innerhalb von 4 bis 24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauerbetrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. Inder INOmax-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe(31 % vs. 57 %, p < 0,001). Die INOmax-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf,gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p < 0,001 für alle Parameter).

Von den 97 mit INOmax behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2 %) wegen

Methämoglobinspiegeln > 4 % abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren inbeiden Studiengruppen vergleichbar.

Bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, kommt es aufgrund einer pulmonalen

Vasokonstriktion häufig zu einer Zunahme des Pulmonalarteriendrucks. Inhaliertes Stickstoffmonoxidvermindert nachgewiesenermaßen selektiv den pulmonalen Gefäßwiderstand und senkt den erhöhten

Pulmonalarteriendruck. Dadurch kann sich die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion erhöhen. Diese

Wirkungen wiederum führen zu einer verbesserten Blutzirkulation und Oxygenierung im

Lungenkreislauf.

In der INOT27-Studie wurden 795 Frühgeborene (GA < 29 Wochen) mit hypoxisch respiratorischer

Insuffizienz entweder auf INOmax (n = 395) in einer Dosis von 5 ppm oder Stickstoff (Placebo;n = 400) randomisiert, beginnend mit den ersten 24 Lebensstunden und mit einer Behandlungsdauervon mindestens 7 Tagen und bis zu 21 Tagen. Der primäre Zielparameter der kombinierten

Wirksamkeitsendpunkte für Tod oder Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bei einem Gestationsaltervon 36 Wochen unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen, selbst bei Anpassungnach Gestationsalter als Kovariate (p = 0,40) oder mit dem Geburtsgewicht als Kovariate (p = 0,41).

Bei insgesamt 114 (28,9 %) der mit iNO behandelten Neugeborenen trat eine intraventrikuläre

Blutung (IVB) auf, im Vergleich zu 91 (22,9 %) in der Kontrollgruppe. Die Gesamtzahl der Todesfällein Woche 36 war in der iNO-Gruppe leicht erhöht; 53/395 (13,4 %) verglichen mit 42/397 (10,6 %) inder Kontrollgruppe. Die INOT25-Studie, welche die Wirkungen von iNO bei Frühgeborenen mit

REG-15308/v.30

Page 10/59hypoxischer Insuffizienz untersuchte, zeigte keine Verbesserung hinsichtlich der Anzahl von

Überlebenden ohne BPD. In dieser Studie wurde jedoch kein Unterschied bezüglich der Häufigkeitvon IVB oder Todesfällen beobachtet. Die BALLR1-Studie, die ebenfalls die Wirkungen von iNO bei

Frühgeborenen beurteilte, bei der die Behandlung mit iNO allerdings nach 7 Tagen in einer Dosis von20 ppm begonnen wurde, ergab in Gestationswoche 36 eine signifikant höhere Anzahl lebender

Neugeborene ohne BPD: 121 (45 %) verglichen mit 95 (35,4 %), p < 0,028. Diese Studie ergab keine

Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen.

Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxidein.

Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. Inbiologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O -2 ) Peroxynitrit bilden, eine instabile

Verbindung, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Außerdem hat

Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metalloproteinen und kann ebenso mit Sulfhydryl-Gruppen in

Proteinen reagieren und Nitrosylverbindungen bilden. Die klinische Bedeutung der chemischen

Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass

Stickstoffmonoxid bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Effekte auf die

Lunge hat.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die Pflicht zur Einreichung von Studienergebnissenzu INOmax bei Neugeborenen und Säuglingen, Kindern und Jugendlichen für alle Untergruppenpädiatrischer Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie aufgehoben. Siehe Abschnitt 4.2zur Verwendung bei pädiatrischen Patienten.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Stickstoffmonoxid wurden an Erwachsenen untersucht.

Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen systemisch absorbiert. Der größte Teil durchquert daspulmonale Kapillarbett, wo es Verbindungen mit 60-100%ig sauerstoffgesättigtem Hämoglobineingeht. Bei diesem Niveau der Sauerstoffsättigung geht Stickstoffmonoxid vorwiegend

Verbindungen mit Oxyhämoglobin ein und bildet so Methämoglobin und Nitrat. Bei niedriger

Sauerstoffsättigung kann Stickstoffmonoxid eine Verbindung mit Desoxyhämoglobin eingehen undbildet so übergangsweise Nitrosylhämoglobin, welches dann bei Exposition mit Sauerstoff in

Stickstoffoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Im Lungensystem kann Stickstoffmonoxidsich mit Sauerstoff oder Wasser verbinden und Stickstoffdioxid bzw. Nitrit bilden. Diese interagierenmit Oxyhämoglobin und bilden Methämoglobin und Nitrat. Daher sind die Endprodukte von

Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, vorwiegend Methämoglobin und

Nitrat.

Methämoglobin-Disposition ist an Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeitvon der Zeit und Stickstoffmonoxidexpositionskonzentration untersucht worden.

Methämoglobinkonzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der

Stickstoffmonoxidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und inden Gruppen mit 5 ppm und 20 ppm INOmax unter 1 %. In der Gruppe mit 80 ppm INOmaxerreichten sie allerdings circa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der

Gruppe mit 80 ppm auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des

Methämoglobinspitzenwertes lag für diese 13 Patienten bei 10 ± 9 (SA) Stunden (Median 8 Stunden),bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.

Nitrat ist der mit dem Urin ausgeschiedene Stickstoffmonoxid-Hauptmetabolit. Er steht für > 70 % derinhalierten Stickstoffmonoxiddosis. Das Nitrat im Plasma wird über die Nieren ausgeschieden. Die

Ausscheidungsrate liegt knapp unter der glomerulären Filtrationsrate.

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Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als hinreichendüber der maximal beim Menschen auftretenden Exposition liegend gelten, sodass die Relevanz für dieklinische Anwendung gering ist.

Die akute Toxizität steht im Zusammenhang mit einer durch einen erhöhten Methämoglobinspiegelverursachten Anoxie.

Stickstoffmonoxid ist in einigen Testmodellen genotoxisch. Bei inhalativen Expositionen in Ratten biszur empfohlenen Dosis von 20 ppm für 20 Stunden/Tag für bis zu zwei Jahre, gab es keine Hinweiseauf eine karzinogene Wirkung. Höhere Expositionen wurden nicht untersucht.

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.

Stickstoff

NO reagiert in Anwesenheit von Sauerstoff rasch zu NO2 (siehe Abschnitt 4.5).

3 Jahre

Alle Anweisungen zur Handhabung von Druckgefäßen müssen befolgt werden.

Druckbehältnisse in Gebäuden in gut belüfteten Räumen oder im Freien in belüfteten Schuppenaufbewahren, wo sie vor Regen und direkter Sonneneinstrahlung geschützt sind.

Druckbehältnisse vor Stößen, Umfallen, oxidierenden und entflammbaren Materialien, Wärme- oder

Zündquellen und Feuchtigkeit schützen.

Lagerung in der Apotheken-Abteilung

Die Druckbehältnisse sind an einem gut belüfteten, sauberen und verschlossenen Ort, der nur für die

Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist, zu lagern. An diesem Aufbewahrungsort sollte einspezieller Platz für die Lagerung von Stickstoffmonoxid-Druckbehältnissen vorgesehen sein.

Lagerung in der medizinischen Abteilung

Die Druckbehältnisse sind an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Zubehör ausgestattetist, um die Druckbehältnisse aufrecht stehend zu befestigen.

Transport der Druckbehältnisse

Die Druckbehältnisse sind mit entsprechenden Vorrichtungen zu transportieren, um sie vor Stößenoder Umfallen zu schützen.

Bei der Überführung von Patienten, die mit INOmax behandelt werden, zwischen Krankenhäusernoder innerhalb eines Krankenhauses sind die Druckgasbehälter so zu befestigen, dass sie aufrechtstehen und kein Risiko besteht, dass sie umfallen oder sich der eingestellte Gasstrom zum falschen

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Zeitpunkt verändert. Der Befestigung des Druckreglers sollte ebenfalls besondere Aufmerksamkeitgeschenkt werden, um das Risiko eines versehentlichen Ausfalles zu vermeiden.

Verpackungsgrößen:2-Liter-Aluminium-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem weißen

Körper) mit einem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit einem Edelstahl-Überdruckventil(Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und standardmäßigem Ventilhandrad.

2-Liter-Aluminium-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem weißen

Körper) mit einem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit einem Edelstahl-Überdruckventil(Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und einem INOmeter mit Ventilhandrad.

10-Liter-Aluminium-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem weißen

Körper) mit einem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit einem Edelstahl-Überdruckventil(Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und standardmäßigem Ventilhandrad.

10-Liter-Aluminium-Druckbehältnis (erkennbar an der aquamarinblauen Schulter und dem weißen

Körper) mit einem Fülldruck von 155 bar, ausgestattet mit einem Edelstahl-Überdruckventil(Restdruckventil) mit spezifischem Entnahmeanschluss und einem INOmeter mit Ventilhandrad.

Anweisungen zum Gebrauch/zur Handhabung von INOmax

Beim Anschluss eines INOmax-Druckbehältnisses an das Abgabesystem ist sicherzustellen, dass die

Konzentration die gleiche ist wie die, für die das System eingerichtet ist.

Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt beachtet werden:

- Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.

- Die Druckbehältnisse müssen sicher befestigt werden, um das Umfallen zu verhindern.

- Das Ventil muss bei Gebrauch vollständig geöffnet sein, aber darf nicht gewaltsam geöffnetwerden.

- Ein defektes Ventil darf weder benutzt noch eigenständig repariert werden. Es muss an den

Lieferanten zurückgegeben werden.

- Druckbehältnisse, deren Ventil nicht durch eine Kappe oder eine Hülle geschützt ist, dürfennicht verwendet werden.

- Eine spezielle Verbindung mit einem 30-mm-Gewinde, das für den medizinischen Gebrauchbestimmt ist, entsprechend ISO 5145 und ein Druckregler, der einen Druck zulässt, derzumindest das 1,5-Fache des maximalen Betriebsdruckes (155 bar) des Druckbehältnissesbeträgt, sollte verwendet werden.

- Der Druckregler sollte vor jedem neuen Gebrauch mit einer Stickstoff-Stickstoffmonoxid-

Mischung gespült werden, um eine Inhalation von Stickstoffdioxid auszuschließen.

- Der Druckregler darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtungzerstört werden kann.

Alle Geräte, einschließlich Verbindungsstücke, Schläuche und Kreisläufe, die zur Verabreichung von

Stickstoffmonoxid verwendet werden, müssen aus gaskompatiblen Materialien bestehen. Unter dem

Korrosionsaspekt kann das Abgabesystem in zwei Zonen unterteilt werden: 1) Vom

Druckbehältnisventil zum Befeuchter (Trockengas) und 2) vom Befeuchter zum Ausgang (feuchtes

Gas, das NO2 enthalten kann). Tests zeigen, dass trockene NO-Gemische mit den meisten Materialienverwendet werden können. Die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit verursacht jedocheine aggressive Atmosphäre. Unter den metallischen Werkstoffen kann nur Edelstahl empfohlenwerden. Zu den untersuchten Polymeren, die für Stickstoffmonoxid-Verabreichungssystemeverwendet werden können, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP). Butylkautschuk,

Polyamid und Polyurethan dürfen nicht verwendet werden. Polytrifluorchlorethylen,

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Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen wurden umfangreich mit reinem

Stickstoffmonoxid und anderen korrosiven Gasen eingesetzt. Diese Materialien wurden als so inertangesehen, dass keine Tests erforderlich waren.

Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit Druckbehältnis-Zufuhrstation, festen

Netzen und Terminals ist verboten.

Im Allgemeinen ist es nicht notwendig, überschüssiges Gas abzusaugen. Es sollte jedoch die Qualitätder Umgebungsluft am Arbeitsplatz berücksichtigt werden und Spurenkonzentrationen von NO oder

NO2/NOx dürfen die festgelegten nationalen Grenzwerte für die Exposition am Arbeitsplatz nichtüberschreiten. Bei versehentlicher Exposition des Krankenhauspersonals gegenüber INOmax traten

Nebenwirkungen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Mit einem standardmäßigen Ventilhandrad ausgestattete Druckbehältnisse sind für das INOmax

DSIR-Abgabesystem nicht geeignet.

Anweisung zur Entsorgung des Druckbehältnisses

Leere Druckbehältnisse sollten nicht weggeworfen werden; sie werden vom Lieferantenzurückgenommen.

Linde Healthcare AB

Rättarvägen 3169 68 Solna

Schweden

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. August 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. Juni 2006

MM/JJJJ

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

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