INCRUSE 55mcg pulbere unidoză inhalații prospect medicament

Incruse Ellipta 55 micrograme pulbere unidoză de inhalat

Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine umeclidinium 55 micrograme (echivalent cu bromură de umeclidinium 65 micrograme). Aceasta corespunde unei unidoze de umeclidinium 62,5 micrograme, echivalent cu bromură de umeclidinium 74,2 micrograme.

Fiecare doză eliberată conține lactoză (sub formă de lactoză monohidrat) aproximativ 12,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere unidoză de inhalat (pulbere de inhalat).

Pulbere de culoare albă într-un inhalator de culoare gri (Ellipta), cu un capac de culoare verde deschis pentru piesa bucală și un dispozitiv de numărare a dozelor.

Incruse Ellipta este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC).

Doza recomandată este de o inhalare de bromură de umeclidinium o dată pe zi.

Incruse Ellipta trebuie administrat la aceeaşi oră în fiecare zi, pentru a menține bronhodilataţia. Doza maximă este de o inhalare de bromură de umeclidinium o dată pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Utilizarea Incruse Ellipta nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă și trebuie utilizat cu precauție (vezi pct. 5.2).

Utilizarea Incruse Ellipta nu este relevantă la copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) în indicația de

BPOC.

Incruse Ellipta este doar pentru administrare inhalatorie.

Instrucţiunile de utilizare prezentate mai jos pentru inhalatorul cu 30 doze (administrare pentru 30 de zile) sunt valabile şi pentru inhalatorul cu 7 doze (administrare pentru 7 zile).

Inhalatorul Ellipta conţine unidoze şi este gata de utilizare.

Inhalatorul este ambalat într-o tăviţă ce conţine un pliculeţ cu desicant, pentru reducerea umidităţii.

Pliculeţul cu desicant trebuie aruncat şi nu trebuie deschis, ingerat sau inhalat.

Pacientul trebuie sfătuit să nu deschidă tăviţa până când nu este gata să inhaleze o doză.

Când inhalatorul este scos din tăviţă prima dată, acesta va fi în poziţia ,,închis”. Spaţiul alocat pe eticheta inhalatorului pentru ' A se folosi până la” trebuie completat cu data corespunzătoare. Data de completat în dreptul 'A se folosi până la” este de 6 săptămâni de la data deschiderii tăviţei. După această dată, inhalatorul nu mai trebuie să fie folosit. Tăviţa poate fi aruncată după prima deschidere.

În cazul în care se deschide şi se închide capacul inhalatorului, fără ca pacientul să inhaleze medicamentul, doza se va pierde. Doza pierdută va rămâne în siguranţă în interiorul inhalatorului, dar nu va mai fi disponibilă pentru a fi inhalată.

Nu există posibilitatea de a utiliza în mod accidental o cantitate mai mare de medicament sau o doză dublă într-o singură inhalare.

a) Cum se pregăteşte o doză

Pacientul va deschide capacul atunci când este pregătit să utilizeze o doză. A nu se agita inhalatorul.

Se glisează capacul în jos până când se aude un ,,click”. Medicamentul este acum pregătit pentru inhalare.

Dispozitivul de numărare a dozelor va indica scăderea cu 1 unitate, pentru confirmarea utilizării dozei.

În cazul în care dispozitivul de numărare a dozelor nu indică o scădere după ce s-a auzit ,,click-ul”, inhalatorul nu va elibera doza de medicament şi pacientul trebuie să meargă cu medicamentul înapoi la farmacist pentru recomandări.

b) Cum se inhalează medicamentul

Pacientul ţine inhalatorul la distanţă de gură şi expiră atât cât se simte confortabil. Pacientul nu trebuie să expire în inhalator.

Pacientul trebuie să poziţioneze piesa bucală între buze şi să strângă buzele ferm împrejurul acesteia.

A nu se bloca orificiile de aerisire cu degetele.

* Pacientul trebuie să inspire lung, ferm şi profund. Pacientul trebuie să îşi ţină respiraţia cât mai mult timp posibil (cel puţin 3-4 secunde).

* Pacientul îndepărtează inhalatorul de la gură.

* Pacientul expiră încet şi uşor.

Pacientul nu va percepe gustul medicamentului, chiar şi atunci când inhalatorul este utilizat corect.

Pentru curăţarea piesei bucale se utilizează un şerveţel uscat, înainte de a închide capacul.

c) Închiderea inhalatorului

Se glisează capacul în sus până când acesta va acoperi piesa bucală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Bromura de umeclidinium nu trebuie utilizată la pacienții cu astm bronșic, deoarece nu a fost studiată la această categorie de pacienți.

Administrarea bromurii de umeclidinium poate produce bronhospasm paradoxal, care poate avea potenţial letal. Tratamentul trebuie întrerupt imediat dacă apare bronhospasmul paradoxal și trebuie instituită terapie alternativă dacă este cazul.

Bromura de umeclidinium este indicată pentru tratamentul de întreţinere în BPOC. Aceasta nu trebuie utilizată pentru ameliorarea simptomelor acute, de exemplu ca terapie de urgenţă pentru tratamentul episoadelor acute de bronhospasm. Simptomele acute trebuie tratate cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune, cu administrare inhalatorie. Creșterea frecvenţei utilizării bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune pentru ameliorarea simptomelor indică deteriorarea controlului asupra bolii.

În cazul agravării BPOC în timpul tratamentului cu bromură de umeclidinium, trebuie efectuată o re-evaluare a pacientului și a schemei de tratament a BPOC.

După administrarea de antagoniști ai receptorilor muscarinici, inclusiv bromură de umeclidinium, pot fi observate efecte cardiovasculare, cum sunt, de exemplu, aritmii cardiace, fibrilație atrială și tahicardie. În plus, pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare clinic semnificative insuficient controlate prin terapie, au fost excluşi din studiile clinice. Prin urmare, bromura de umeclidinium trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare severe, în special aritmii cardiace.

Activitatea antimuscarinicǎ

În concordanță cu activitatea sa antimuscarinică, bromura de umeclidinium trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu retenție urinară sau cu glaucom cu unghi îngust.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază total sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Se consideră că este puţin probabil să apară interacţiuni clinic semnificative determinate de bromura de umeclidinium administrată în doze clinice, deoarece concentraţiile plasmatice obţinute ca urmare a administrării inhalatorii sunt reduse.

Alte antimuscarinice

Administrarea concomitentă a bromurii de umeclidinium cu alți antagoniști muscarinici cu durată lungă de acţiune sau cu medicamente care conțin această substanţă activă nu a fost studiată și nu este recomandată, deoarece poate potenţa reacţiile adverse cunoscute la antagonistul muscarinic administrat inhalator.

Interacţiuni metabolice şi asociate transportorului

Bromura de umeclidinium este un substrat al citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Farmacocinetica bromurii de umeclidinium la starea de echilibru a fost evaluată la voluntari sănătoși cu deficit genetic privind activitatea CYP2D6 (metabolizatori lenți). Nu a fost observat niciun efect asupra ASC sau

Cmax ale umeclidinium la o doză mai mare de 4 ori decât doza terapeutică. O creștere de aproximativ 1,3 ori a ASC a bromurii de umeclidinium a fost observată la doze de 8 ori mai mari, fără niciun efect asupra Cmax pentru bromura de umeclidinium. Având în vedere amploarea acestor modificări, nu se preconizează nicio interacțiune medicamentoasă semnificativă clinic în cazul în care umeclidinium este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 sau atunci când este administrat la subiecți cu deficit genetic privind activitatea CYP2D6 (metabolizatori lenți).

Bromura de umeclidinium este un substrat al transportorului glicoproteinei P (P-gp). Efectul inhibitorului moderat al P-gp verapamil (240 mg o dată pe zi) asupra farmacocineticii la starea de echilibru a bromurii de umeclidinium a fost evaluată la voluntari sănătoşi. Nu a fost observat niciun efect al verapamilului asupra Cmax a bromurii de umeclidinium. S-a observat o creștere de aproximativ 1,4 ori a ASC a bromurii de umeclidinium. Având în vedere amploarea acestor modificări, nu se preconizează nicio interacțiune semnificativă clinic în cazul în care bromura de umeclidinium este administrată concomitent cu inhibitori ai P-gp.

Alte medicamente pentru BPOC

Deși nu au fost efectuate studii oficiale in vivo privind interacțiunile medicamentoase, terapia inhalatorie cu bromura de umeclidinium a fost utilizată concomitent cu alte medicamente pentru

BPOC, inclusiv bronhodilatatoare simpatomimetice cu durată scurtă şi durată lungă de acțiune și corticosteroizi cu administrare inhalatorie, fără dovezi clinice de interacţiuni.

Nu există date privind utilizarea bromurii de umeclidinium la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Bromura de umeclidinium trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă justifică riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă bromura de umeclidinium este excretată în laptele matern. Nu se poate exclude riscul pentru nou-născuți şi sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Incruse Ellipta, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date privind efectele bromurii de umeclidinium asupra fertilității la om. Studiile la animale nu indică efecte ale bromurii de umeclidinium asupra fertilității.

Bromura de umeclidinium nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate cu Incruse Ellipta au fost rinofaringită şi infecţii ale căilor respiratorii superioare.

Profilul de siguranță al bromurii de umeclidinium a fost evaluat la 1663 pacienţi cu BPOC care au utilizat doze de 55 micrograme sau mai mari, timp de până la un an. Dintre aceştia, 576 pacienţi au utilizat doza recomandată de 55 micrograme o dată pe zi.

Frecvențele atribuite reacțiilor adverse prezentate în tabelul de mai jos reprezintă ratele brute de incidenţă observate în cadrul a patru studii pentru evaluarea eficacităţii şi a studiului privind siguranţa pe termen lung (care au inclus 1412 pacienţi la care s-a administrat bromură de umeclidinium).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa

Infecţii şi infestări Rinofaringită Frecvente

Infecţii ale căilor respiratorii superioare Frecvente

Infecţii ale tractului urinar Frecvente

Sinuzită Frecvente

Faringită Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului Reacţii de hipersensibilitate incluzând:

imunitar Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie şi prurit Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Frecvente

Disgeuzie Mai puţin frecvente

Ameţeală Frecvenţă necunoscută

Tulburări oculare Glaucom Frecvenţă necunoscută

Vedere înceţoşată Frecvenţă necunoscută

Durere oculară Rare

Presiune intraoculară crescută Frecvenţă necunoscută

Tulburări cardiace Fibrilaţie atrială Mai puţin frecvente

Ritm idioventricular Mai puţin frecvente

Tahicardie supraventriculară Mai puţin frecvente

Extrasistole supraventriculare Mai puţin frecvente

Tahicardie Frecvente

Tulburări respiratorii, toracice Tuse Frecvente şi mediastinale

Tulburări gastrointestinale Constipaţie Frecvente

Xerostomie Mai puţin frecvente

Tulburări cutanate şi ale Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente ţesutului subcutanat

Aparate sisteme şi organe Reacţii adverse Frecvenţa

Tulburări renale şi ale căilor Retenţie urinară Frecvenţă necunoscută urinare Disurie Frecvenţă necunoscută

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cu bromura de umeclidinium va produce, probabil, semne și simptome în concordanţă cu reacțiile adverse cunoscute la antagoniştii muscarinici cu administrare inhalatorie (de exemplu xerostomie, tulburări de acomodare vizuală și tahicardie).

În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat suportiv şi monitorizat adecvat, dacă este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru afecțiuni obstructive ale căilor respiratorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB07.

Bromura de umeclidinium este un antagonist al receptorilor muscarinici, cu durată lungă de acțiune (denumit şi anticolinergic). Acesta este un derivat de chinuclidină, care este un antagonist al receptorilor muscarinici cu activitate pe mai multe subtipuri de receptori muscarinici colinergici.

Bromura de umeclidinium își exercită activitatea bronhodilatatorie prin inhibarea competitivă a legării acetilcolinei de receptorii muscarinici din musculatura netedă de la nivelul căilor respiratorii. Aceasta demonstrează reversibilitate lentă in vitro la subtipul receptorului muscarinic uman M3 și o durată lungă de acțiune in vivo dacă se administrează direct la nivel pulmonar, în modele preclinice.

Într-un studiu de fază III cu durata de 6 luni (DB2113373), Incruse Ellipta a determinat îmbunătățiri clinic semnificative comparativ cu placebo în ceea ce priveşte funcţia pulmonară (măsurată prin volumul expirator forţat într-o secundă [VEMS]) în decurs de 24 de ore după administrare o dată pe zi, care a fost evident la 30 minute după administrarea primei doze (îmbunătăţirea comparativ cu placebo a fost de 102 ml, p<0,001*). Îmbunătățirea medie a valorilor maxime ale VEMS în primele 6 ore după administrarea dozei, comparativ cu placebo a fost de 130 ml (p< 0,001*) în Săptămâna 24. Nu a existat nicio dovadă de tahifilaxie în timp cauzată de utilizarea Incruse Ellipta.

__________________

* În acest studiu s-a folosit o procedură de testare statistică tip 'stepdown”, iar această comparaţie a urmat unei comparaţii care nu a atins semnificaţie statistică. Prin urmare, pentru această comparaţie nu se poate concluziona asupra semnificaţiei statistice.

Efectul dozei de umeclidinium 500 micrograme (unidoză) asupra intervalului QT a fost evaluat în cadrul unui studiu privind intervalul QT, controlat placebo și controlat activ (moxifloxacin) la 103 voluntari sănătoşi. În urma administrării unor doze repetate de umeclidinium 500 micrograme o dată pe zi, timp de 10 zile, nu au fost observate efecte clinic relevante asupra prelungirii intervalului QT (corectat folosind metoda Fridericia) sau efecte asupra ritmului cardiac.

Eficacitatea clinică pentru Incruse Ellipta administrat o dată pe zi a fost evaluată în cadrul a două studii clinice pivot de fază III, la 904 pacienţi adulţi cu diagnostic clinic de BPOC la care s-a administrat bromură de umeclidinium sau placebo - un studiu cu durata de 12 săptămâni (AC4115408) şi un studiu cu durata de 24 săptămâni (DB2113373).

Studii pivot de evaluare a eficacităţii:

Efecte asupra funcției pulmonare

Atât în studiul pivot cu durata de 12 săptămâni cât şi în studiul pivot cu durata de 24 săptămâni,

Incruse Ellipta a demonstrat îmbunătăţiri clinic şi statistic semnificative ale funcției pulmonare (definite prin modificarea VEMS mediu anterior administrării dozei faţă de valoarea iniţială, în

Săptămâna 12 şi respectiv în Săptămâna 24, acesta reprezentând criteriul final principal de eficacitate în ambele studii) comparativ cu placebo (vezi Tabelul 1). Efectele bronhodilatatorii obţinute cu

Incruse Ellipta comparativ cu placebo au fost evidente după prima zi de tratament în ambele studii şi s-au menţinut pe întreaga perioadă de tratament cu durata de 12 şi de 24 săptămâni.

Nu a existat nicio atenuare a efectului bronhodilatator în timp.

Tabelul 1: VEMS (ml) mediu înainte de administrarea dozei în Săptămâna 12 şi Săptămâna 24 (criteriul final principal de evaluare)

Studiul de 12 Săptămâni Studiul de 24 Săptămâni

Tratamentul cu

Diferenţa între tratamente 1 Diferenţa între tratamente 1

Incruse Ellipta 55 mcg

Interval de încredere 95% Interval de încredere 95%

Valoarea p Valoarea p

Comparativ cu 127 115 placebo (52, 202) (76, 155) <0,001 <0,001 mcg = micrograme 1. media celor mai mici pătrate (interval de încredere 95%)

Incruse Ellipta a demonstrat ameliorări statistic semnificativ mai mari faţă de valoarea iniţială a valorii medii ponderate a VEMS în decurs de 0-6 ore după administrarea dozei, în Săptămâna 12, comparativ cu placebo (166 ml; p<0,001) în studiul pivot cu durata de 12 săptămâni.

Incruse Ellipta a demonstrat îmbunătăţire mai mare faţă de valoarea iniţială a valorii medii ponderate

VEMS în decurs de 0-6 ore după administrarea dozei, în Săptămâna 24, comparativ cu placebo (150 ml; p<0,001*) în studiul pivot cu durata de 24 de săptămâni.

__________________

* În acest studiu s-a folosit o procedură de testare statistică tip 'stepdown”, iar această comparaţie a urmat unei comparaţii care nu a atins semnificaţie statistică. Prin urmare, pentru această comparaţie nu se poate concluziona asupra semnificaţiei statistice.

Rezultate pentru simptomatologie

Dispnee:

În cadrul studiului cu durata de 12 săptămâni, nu a fost demonstrată pentru Incruse Ellipta o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului focal TDI în Săptămâna 12 (1,0 unităţi, p=0,05). În cadrul studiului cu durata de 24 săptămâni, o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului focal TDI în Săptămâna 24 a fost demonstrată pentru Incruse Ellipta (1,0 unităţi; p<0,001).

Procentul de pacienți care au răspuns cu cel puțin diferența minimă importantă clinic (MCID) de 1 unitate la scorul focal TDI, în Săptămâna 12, a fost mai mare pentru Incruse Ellipta (38%), comparativ cu placebo (15%), în cadrul studiului cu durata de 12 săptămâni. Similar, un procent mai mare de pacienți au atins ≥ 1 unitate scor focal TDI pentru Incruse Ellipta (53%), comparativ cu placebo (41%), în Săptămâna 24, în cadrul studiului cu durata de 24 săptămâni.

Calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate:

Incruse Ellipta a demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire a calității vieţii corelate cu starea de sănătate, măsurată cu ajutorul chestionarului respirator St. George (SGRQ), așa cum este indicat printr-o reducere a scorului total SGRQ, în Săptămâna 12, comparativ cu placebo (-7,90 unități; p<0,001), în cadrul studiului cu durata de 12 săptămâni.

Incruse Ellipta a demonstrat o îmbunătățire mai mare faţă de valoarea iniţială a scorului SQRG, comparativ cu placebo, în săptămâna 24 (-4,69 unități; p<0,001*), în cadrul studiului cu durata de 24 săptămâni.

Procentul de pacienți care au răspuns cu cel puțin MCID în scorul SGRQ (definit ca o scădere de 4 unităţi faţă de valoarea iniţială), la Săptămâna 12, a fost mai mare pentru doza de Incruse Ellipta 55 micrograme (44%), comparativ cu placebo (26%), în cadrul studiului cu durata de 12 săptămâni.

Similar, un procent mai mare de pacienţi au răspuns cu cel puțin MCID pentru Incruse Ellipta la

Săptămâna 24 (44%), comparativ cu placebo (34%), în cadrul studiului cu durata de 24 săptămâni.

Exacerbările BPOC

Într-un studiu controlat placebo cu durata de 24 de săptămâni efectuat la pacienţi cu BPOC simptomatică, Incruse Ellipta a redus cu 40% riscul unei exacerbări moderate/severe BPOC, comparativ cu placebo (analiza duratei de timp până la prima exacerbare; Risc relativ de 0,6; IÎ 95%:

0,4, 1,0; p=0,035*).

La săptămâna 24, probabilitatea unei exacerbări la pacienţii care au utilizat Incruse Ellipta a fost de 8,9%, comparativ cu 13,7% pentru placebo.

Aceste studii nu au fost special create pentru a evalua efectul tratamentelor asupra exacerbării BPOC şi pacienţii au fost retraşi din studiu dacă apărea o exacerbare.

Utilizarea medicamentului de urgenţă

În cadrul studiului cu durata de 12 săptămâni, Incruse Ellipta a redus utilizarea medicaţiei de urgenţă şi anume salbutamol, comparativ cu placebo (în medie o reducere de 0,7 pufuri pe zi în intervalul

Săptămânilor 1-12 , p=0,025) și a demonstrat un procent mai mare de zile când nu a fost necesară utilizarea medicației de urgenţă (în medie 46,3%), comparativ cu placebo (în medie 35,2%; nu a fost efectuată o analiză statistică formală pentru acest criteriu final de evaluare). În cadrul tratamentului cu

Incruse Ellipta cu durata de 24 săptămâni, modificarea medie (SD) faţă de momentul iniţial a numărului de pufuri utilizate din medicaţia de urgenţă, şi anume salbutamol, în decursul perioadei de tratament de 24 de săptămâni a fost -1,4 (0,20) pentru placebo şi de -1,7 (0,16) pentru Incruse Ellipta (diferenţa = -0,3; IÎ 95%: -0,8; 0,2; p=0,276). Pacienţii care au utilizat Incruse Ellipta au avut un procent mai mare de zile în care nu a fost necesară utilizarea medicaţiei de urgenţă (în medie 31,1%) comparativ cu placebo (în medie 21,7%). Nu a fost efectuată o analiză statistică formală pentru acest criteriu final de evaluare.

___________________

* În acest studiu s-a folosit o procedură de testare statistică tip 'stepdown”, iar această comparaţie a urmat unei comparaţii care nu a atins semnificaţie statistică. Prin urmare, pentru această comparaţie nu se poate concluziona asupra semnificaţiei statistice.

Studii suport de evaluare a eficacităţii

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 52 de săptămâni (CTT116855, IMPACT), 10335 de pacienţi adulţi cu BPOC şi antecedente de 1 sau mai multe exacerbări moderate sau severe cu 12 luni înainte, tratamentul cu furoat de fluticazonă/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 micrograme) o dată pe zi, sub forma unei singure inhalări, a fost comparat cu furoat de fluticazonă/vilanterol (FF/VI 99/22 micrograme) o dată pe zi, sub forma unei singure inhalări.

Obiectivul final principal a fost rata anuală a exacerbărilor moderate sau severe în timpul tratamentului la subiecţii trataţi cu FF/UMEC/VI comparativ cu FF/VI. Media ratei anuale a exacerbărilor a fost 0,91 şi 1,07 pentru FF/UMEC/VI şi, respectiv, FF/VI (RR: 0,85; IÎ 95%: 0,80, 0,90; p<0,001).

În săptămâna 52, s-a observat o îmbunătăţire statistic semnificativă în ceea ce priveşte modificarea mediei celor mai mici pătrate faţă de valoarea iniţială FEV1 pentru FF/UMEC/VI comparativ cu FF/VI (modificarea mediei: +94 ml vs. -3 ml; diferenţa între tratamente: 97 ml; IÎ 95%: 85, 109; p<0,001).

În două studii controlate placebo, cu durata de 12 săptămâni (200109 şi 200110), adăugarea tratamentului cu Incruse Ellipta la terapia cu furoat de fluticazonă/vilanterol (FF/VI) (92/22 micrograme) o dată pe zi la pacienţi adulţi cu un diagnostic clinic de BPOC, a dus la îmbunătăţiri clinice, semnificative statistic, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare, prin modificarea

VEMS la ziua 85, comparativ cu administrarea placebo concomitent cu FF/VI (124 ml IÎ 95%: 93, 154; p<0,001 şi 122 ml IÎ 95%: 91, 152; p<0,001).

Îmbunătăţirile funcţiei pulmonare au fost susţinute de reducerea utilizării salbutamolului în săptămânile 1-12 (-0,4 pufuri pe zi (IÎ 95%: -0.7, -0.2; p<0,001) şi -0,3 pufuri pe zi (IÎ 95%: -0,5, -0,1; p=0,003)), comparativ cu administrarea placebo concomitent cu FF/VI, dar îmbunătăţirile scorului

SQRG la săptămâna 12 nu au fost semnificative statistic (în studiul 200109 ) sau relevante clinic (în studiile 200109 şi 200110). Durata scurtă a acestor două studii şi numărul limitat de exacerbări nu fac posibilă nicio concluzie cu privire la efectul suplimentar al Incruse Ellipta asupra ratei de exacerbare a

BPOC.

În aceste studii, după adăugarea Incruse Ellipta la terapia cu FF/VI, nu au fost identificate reacţii adverse noi.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Incruse Ellipta la toate subgrupele de copii și adolescenți în BPOC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea pe cale inhalatorie de bromură de umeclidinium la voluntari sănătoși, Cmax s-a obţinut în decurs de 5 până la 15 minute. Biodisponibilitatea absolută a bromurii de umeclidinium administrată pe cale inhalatorie a fost în medie de 13% din doză, cu o contribuție neglijabilă a absorbției orale. După administrarea repetată de bromură de umeclidinium pe cale inhalatorie, starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 7 până la 10 zile, cu o acumulare între 1,5 şi 1,8 ori.

După administrarea intravenoasă la voluntari sănătoși, volumul mediu de distribuție a fost de 86 de litri. In vitro, legarea de proteinele plasmatice umane a fost în medie de 89%.

Studiile in vitro au arătat că bromura de umeclidinium este metabolizată în principal de către citocromul P450 2D6 (CYP2D6) și este un substrat al transportorului glicoproteina P (P-gp).

Principalele căi de metabolizare ale bromurii de umeclidinium sunt cele oxidative (hidroxilare, O-dezalchilare) urmate de conjugare (glucuronoconjugarea, etc.), rezultând o serie de metaboliți, fie cu activitate farmacologică redusă sau pentru care nu a fost stabilită activitatea farmacologică. Expunerea sistemică la metaboliți este redusă.

Clearance-ul plasmatic după administrarea intravenoasă a fost de 151 litri/oră. După administrarea intravenoasă, aproximativ 58% din doza administrată marcată radioactiv (sau 73% din radioactivitatea recuperată) a fost eliminată în materiile fecale, la 192 de ore de la administrare. Eliminarea pe cale urinară a reprezentat 22% din doza radiomarcată administrată, la 168 de ore (27% din radioactivitatea recuperată). Excreția de substanţe medicamentoase înrudite în materiile fecale, după administrare intravenoasă, a indicat secreția la nivelul vezicii biliare. După administrarea orală la voluntari sănătoși de sex masculin, radioactivitatea totală a fost eliminată în principal prin materiile fecale (92% din doza marcată radioactiv administrată sau 99% din radioactivitatea recuperată), la 168 de ore după administrarea dozei. Mai puțin de 1% din doza administrată oral (1% din radioactivitatea recuperată) a fost excretată în urină, sugerând o absorbție neglijabilă ca urmare a administrării pe cale orală. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al bromurii de umeclidinium ca urmare a administrării inhalatorii a dozelor, timp de 10 zile, a fost în medie de 19 ore, cu un procent între 3% şi 4% din substanţa activă excretată sub formă nemodificată în urină, la starea de echilibru.

Caracteristici la anumite grupuri de subiecți sau pacienți

O analiză de farmacocinetică populațională a arătat că farmacocinetica bromurii de umeclidinium este similară la pacienţii cu BPOC cu vârsta de 65 ani şi peste, comparativ cu cei cu vârsta sub 65 de ani.

Subiecții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30mL/min) nu au evidențiat o creștere a expunerii sistemice a bromurii de umeclidinium (Cmax și ASC) şi nu a existat nicio modificare a legării de proteine între subiecții cu insuficiență renală severă și voluntarii sănătoşi.

Subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) nu au prezentat nicio dovadă de o creștere a expunerii sistemice la bromura de umeclidinium (Cmax și ASC) şi nu a existat nicio modificare a legării de proteinele plasmatice între subiecții cu insuficiență hepatică moderată și voluntarii sănătoşi. Bromura de umeclidinium nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

O analiză farmacocinetică populațională a arătat că nu este necesară ajustarea dozei de bromură de umeclidinium în funcţie de vârstă, rasă, sex, utilizarea de corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie, sau în funcţie de greutate. Un studiu efectuat la metabolizatorii lenți prin CYP2D6 nu a evidențiat un efect semnificativ clinic al polimorfismului genetic CYP2D6 asupra expunerii sistemice la bromura de umeclidinium.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind siguranța, toxicitatea după administrarea de doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen. În studiile non-clinice efectuate cu bromură de umeclidinium, rezultatele au fost cele asociate de obicei cu farmacologia primară a antagoniştilor receptorilor muscarinici și/sau iritaţie locală.

Bromura de umeclidinium nu a avut potenţial teratogen la şobolani sau iepuri. Într-un studiu pre- și post-natal, administrarea subcutanată de bromură de umeclidinium la șobolani a avut ca rezultat o creștere mai mică a greutăţii corporale materne și a consumului de hrană și o ușoară scădere a greutății corporale înainte de înțărcarea puilor ale căror mame fuseseră tratate cu doza de 180 micrograme/kg şi zi (determinând o expunere de aproximativ 80 de ori mai mare decât expunerea clinică la om în cazul administrării dozei de bromură de umeclidinium 55 micrograme, luându-se în calcul ASC).

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

2 ani

Perioada de valabilitate după deschiderea tăviţei: 6 săptămâni.

A se păstra la temperaturi sub 30°C. Dacă este păstrat la frigider, a se lăsa inhalatorul timp de cel puţin o oră înainte de utilizare, pentru a ajunge la temperatura camerei.

A se păstra inhalatorul în tăviţa sigilată, pentru a fi protejat de umiditate; inhalatorul trebuie scos din tăviţă înainte de prima utilizare.

În spaţiul alocat pe eticheta inhalatorului se va scrie data la care acesta trebuie aruncat. Data trebuie completată imediat ce a fost scos inhalatorul din tăviţă.

Inhalatorul Ellipta este format dintr-un corp de culoare gri, un capac de culoare verde deschis pentru piesa bucală şi un dispozitiv de numărare a dozelor şi este ambalat într-o tăviţă laminată ce conţine un pliculeţ cu desicant silicagel. Tăviţa este sigilată cu o folie detaşabilă.

Inhalatorul este un dispozitiv multi-component fabricat din polipropilenă, polietilenă de înaltă densitate, polioximetilenă, polibutilentereftalat, acrilonitril-butadienă-stirenă, policarbonat şi oţel inoxidabil.

Inhalatorul conţine un blister cu o folie laminată din aluminiu a câte 7 sau 30 de doze.

Ambalaj cu 1 inhalator cu 7 sau 30 doze.

Ambalaj multiplu cu 3 inhalatoare, fiecare a câte 30 doze.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

EU/1/14/922/001

EU/1/14/922/002

EU/1/14/922/003

Data primei autorizări: 28 aprilie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 11 ianuarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.