INCRUSE 55mcg einzeldosis-inhalationspulver merkblatt medikamente

Incruse Ellipta 55 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Jede einzelne Inhalation enthält eine abgegebene Dosis (die aus dem Mundstück des Inhalators abgegebene

Dosis) von 55 Mikrogramm Umeclidinium (entsprechend 65 Mikrogramm Umeclidiniumbromid). Diesentspricht einer abgemessenen Dosis von 62,5 Mikrogramm Umeclidinium, entsprechend 74,2 Mikrogramm

Umeclidiniumbromid.

Jede abgegebene Dosis enthält etwa 12,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation).

Weißes Pulver in einem grauen Inhalator (Ellipta) mit einer hellgrünen Schutzkappe über dem Mundstückund einem Zählwerk.

Incruse Ellipta ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung bei erwachsenen

Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.

Die empfohlene Dosis ist eine Inhalation mit Umeclidiniumbromid einmal täglich.

Incruse Ellipta sollte jeden Tag zur gleichen Tageszeit angewendet werden, um die Bronchodilatationaufrechtzuerhalten. Die Höchstdosis beträgt eine Inhalation mit Umeclidiniumbromid einmal täglich.

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Incruse Ellipta wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nichtuntersucht und ist hier daher mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Incruse Ellipta bei Kindern und

Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Incruse Ellipta ist ausschließlich zur Inhalation bestimmt.

Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Inhalator mit7 Dosen (Bedarf für 7 Tage).

Der Ellipta-Inhalator enthält Einzeldosen und ist einsatzbereit.

Der Inhalator ist in einer Schale verpackt, die zur Verringerung der Feuchtigkeit einen Beutel mit

Trockenmittel enthält. Der Beutel mit dem Trockenmittel ist wegzuwerfen. Er darf nicht geöffnet, gegessenoder inhaliert werden.

Der Patient sollte angewiesen werden, die Schale erst zu öffnen, wenn er bereit ist, eine Dosis zu inhalieren.

Wenn der Inhalator erstmals aus seiner versiegelten Schale genommen wird, befindet er sich ingeschlossenem Zustand. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfen ist, ist auf das Etikett des

Inhalators auf den dafür vorgesehenen Platz zu schreiben. Das Datum, ab dem das Arzneimittel zu verwerfenist, ist 6 Wochen nach dem Datum des Öffnens der Schale. Nach diesem Datum soll der Inhalator nicht mehrverwendet werden. Die Schale kann nach dem ersten Öffnen weggeworfen werden.

Wenn die Schutzkappe des Inhalators geöffnet und geschlossen wird, ohne dass das Arzneimittel inhaliertwird, geht diese Dosis verloren. Die verlorene Dosis verbleibt sicher im Inhalator, steht aber nicht mehr zur

Inhalation zur Verfügung.

Es ist somit nicht möglich, bei einer Inhalation versehentlich zu viel Arzneimittel oder die doppelte Dosis zuinhalieren.

Hinweise für die Anwendung:

a) Vorbereitung einer Dosis

Die Schutzkappe ist erst zu öffnen, wenn der Patient für die Anwendung einer Dosis bereit ist. Der Inhalatordarf jetzt nicht geschüttelt werden.

Die Schutzkappe ist herunter zu schieben, bis ein 'Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimittel ist jetzt zum

Inhalieren bereit.

Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herunterzählt, das 'Klicken“aber zu hören ist, gibt der Inhalator keine Dosis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apothekezurückzubringen und es ist dort um Rat zu fragen.

b) Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist

Der Inhalator ist zuerst vom Mund entfernt zu halten und es ist so weit wie möglich auszuatmen. Dabei darfaber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.

Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu setzen und die Lippen sollen es dann fest umschließen. Währendder Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blockiert werden.

* Es ist in einem langen, gleichmäßigen und tiefen Atemzug einzuatmen. Der Atem ist so lange wiemöglich anzuhalten (mindestens 3-4 Sekunden).

* Der Inhalator ist vom Mund zu nehmen.

* Langsam und ruhig ausatmen.

Möglicherweise kann das Arzneimittel weder geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalatorrichtig angewendet wurde.

Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung eines trockenen Tuchs vor dem Schließen der

Schutzkappe gereinigt werden.

c) Schließen des Inhalators

Die Schutzkappe vollständig nach oben schieben, um das Mundstück abzudecken.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Asthma

Umeclidiniumbromid sollte bei Patienten mit Asthma nicht angewendet werden, da es bei dieser

Patientenpopulation nicht untersucht wurde.

Paradoxer Bronchospasmus

Die Anwendung von Umeclidiniumbromid kann einen unter Umständen lebensbedrohlichen paradoxen

Bronchospasmus hervorrufen. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, soll die Behandlung sofortabgesetzt werden und, falls erforderlich, eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung der Erkrankung

Umeclidiniumbromid ist zur Erhaltungstherapie bei COPD bestimmt. Es soll nicht zur Linderung akuter

Symptome angewendet werden, d. h. als Notfallmedikation zur Behandlung von akuten Episoden eines

Bronchospasmus. Akute Symptome sollten mit einem kurzwirksamen inhalativen Bronchodilatatorbehandelt werden. Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung istein Anzeichen für eine Verschlechterung der Krankheitskontrolle. Bei einer Verschlechterung der COPDwährend der Behandlung mit Umeclidiniumbromid sollte der Patient erneut untersucht und die COPD-

Behandlung überdacht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern und Tachykardie) könnenbei Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten, einschließlich Umeclidiniumbromid, auftreten.

Außerdem wurden Patienten mit klinisch bedeutsamer unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung von denklinischen Studien ausgeschlossen. Deshalb sollte Umeclidiniumbromid bei Patienten mit schwerenkardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Herzrhythmusstörungen, mit Vorsicht angewendet werden.

Antimuscarinerge Aktivität

Aufgrund seiner antimuscarinergen Aktivität sollte Umeclidiniumbromid bei Patienten mit Harnverhalt oder

Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wegen der niedrigen Plasmakonzentrationen nach inhalativer Anwendung werden durch

Umeclidiniumbromid in klinischen Dosierungen hervorgerufene klinisch bedeutsame Wechselwirkungen alsunwahrscheinlich angesehen.

Andere Antimuscarinergika

Die gleichzeitige Anwendung von Umeclidiniumbromid mit anderen langwirksamen muscarinergen

Antagonisten oder Arzneimitteln, die diesen Wirkstoff enthalten, ist nicht untersucht worden und wird nichtempfohlen, da dies die bekannten Nebenwirkungen inhalativer muscarinerger Antagonisten verstärkenkönnte.

Metabolische und Transporter-vermittelte Wechselwirkungen

Umeclidiniumbromid ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-

Pharmakokinetik von Umeclidiniumbromid wurde bei gesunden Probanden untersucht, denen CYP2D6 fehlt(schlechte Metabolisierer). Bei einer im Vergleich zur therapeutischen Dosis um das 4-fache höheren Dosiswurde keine Auswirkung auf die AUC oder Cmax von Umeclidinium beobachtet. Bei einer um das 8-fachehöheren Dosis wurde eine Zunahme der AUC von Umeclidiniumbromid auf das ca. 1,3-fache festgestellt,während keine Auswirkung auf die Cmax von Umeclidiniumbromid erkennbar war. Aufgrund der

Größenordnung dieser Veränderungen ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten,wenn Umeclidinium gleichzeitig mit CYP2D6-Inhibitoren oder bei Patienten mit genetischem Defekt der

CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer) angewendet wird.

Umeclidiniumbromid ist ein Substrat des P-Glycoprotein-Transporters (P-gp). Der Effekt des moderaten

P-gp-Inhibitors Verapamil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakokinetik von

Umeclidiniumbromid wurde bei gesunden Probanden untersucht. Es wurde keine Auswirkung von

Verapamil auf die Cmax von Umeclidiniumbromid festgestellt. Es wurde ein Anstieg der AUC von

Umeclidiniumbromid auf das ca. 1,4-fache beobachtet. Aufgrund der Größenordnung dieser Veränderungenist keine klinisch relevante Wechselwirkung zu erwarten, wenn Umeclidiniumbromid gleichzeitig mit P-gp-

Inhibitoren angewendet wird.

Andere Arzneimittel zur Behandlung von COPD

Auch wenn keine formalen Studien zu Wechselwirkungen in vivo durchgeführt wurden, wurde inhalatives

Umeclidiniumbromid gleichzeitig mit anderen COPD-Arzneimitteln angewendet, darunter kurz- undlangwirksame sympathomimetische Bronchodilatatoren und inhalative Kortikosteroide, ohne dass klinischrelevante Wechselwirkungen erkennbar waren.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Umeclidiniumbromid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Umeclidiniumbromid darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete

Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Umeclidiniumbromid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die

Behandlung mit Incruse Ellipta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Umeclidiniumbromid auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen von Umeclidiniumbromid auf die Fertilität.

Umeclidiniumbromid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Incruse Ellipta waren Nasopharyngitis und Infektion deroberen Atemwege.

Das Sicherheitsprofil von Umeclidiniumbromid wurde anhand von 1.663 COPD-Patienten bestimmt, die biszu einem Jahr mit Dosen von 55 Mikrogramm oder höher behandelt wurden. Dies schließt 576 Patienten ein,die die empfohlene Dosis von einmal täglich 55 Mikrogramm erhielten.

Die Häufigkeitsangaben, die den in der Tabelle unten aufgeführten Nebenwirkungen zugeordnet wurden,ergeben sich aus den Rohinzidenzraten, die in vier Wirksamkeitsstudien und der Langzeitsicherheitsstudiebeobachtet wurden (dies bezieht 1.412 Patienten ein, die Umeclidiniumbromid erhielten).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehrselten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Nasopharyngitis Häufig

Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Häufig

Infektion der Harnwege Häufig

Sinusitis Häufig

Pharyngitis Gelegentlich

Erkrankungen des Überempfindlichkeitsreaktionen

Immunsystems einschließlich:

Hautausschlag, Urtikaria und Juckreiz Gelegentlich

Erkrankungen des Kopfschmerzen Häufig

Nervensystems Geschmacksstörung Gelegentlich

Schwindel Nicht bekannt

Augenerkrankungen Glaukom Nicht bekannt

Verschwommenes Sehen Nicht bekannt

Augenschmerzen Selten

Erhöhter Augeninnendruck Nicht bekannt

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit

Herzerkrankungen Vorhofflimmern Gelegentlich

Idioventrikulärer Rhythmus Gelegentlich

Supraventrikuläre Tachykardie Gelegentlich

Supraventrikuläre Extrasystolen Gelegentlich

Tachykardie Häufig

Erkrankungen der Husten Häufig

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Obstipation Häufig

Gastrointestinaltrakts Trockener Mund Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und Hautausschlag Gelegentlichdes Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der Nieren Harnverhalt Nicht bekanntund Harnwege Dysurie Nicht bekannt

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung von Umeclidiniumbromid wird voraussichtlich Anzeichen und Symptome hervorrufen,die den bekannten Nebenwirkungen inhalativer muscarinerger Antagonisten entsprechen (z. B. trockener

Mund, visuelle Akkommodationsstörungen und Tachykardie).

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und geeignet überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika, ATC-

Code: R03BB07

Umeclidiniumbromid ist ein langwirksamer Muscarinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anticholinergikumbezeichnet). Es ist ein Chinuclidin-Derivat, das ein Muscarinrezeptor-Antagonist mit Aktivität an vielen

Subtypen muscarinerger cholinerger Rezeptoren ist. Umeclidiniumbromid übt seine bronchodilatatorische

Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an die muscarinergen

Acetylcholinrezeptoren auf der glatten Bronchialmuskulatur aus. Es weist am Subtyp M3 des humanen

Muscarinrezeptors in vitro eine langsame Reversibilität und in vivo eine lange Wirkdauer auf, wenn es inpräklinischen Modellen direkt in die Lunge verabreicht wird.

In einer 6-monatigen Phase-III-Studie (DB2113373) führte Incruse Ellipta nach einmal täglicher Anwendungim Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der Lungenfunktion (gemessen alsexspiratorische Einsekundenkapazität [FEV1]) über 24 Stunden. Dies zeigte sich 30 Minuten nacherstmaliger Anwendung (Verbesserung gegenüber Placebo um 102 ml, p < 0,001). Die mittleren maximalen

Verbesserungen des FEV1 innerhalb der ersten 6 Stunden nach Anwendung betrugen in Woche 24 im

Vergleich zu Placebo 130 ml (p < 0,001). Es fand sich kein Hinweis auf eine Tachyphylaxie der Wirkungvon Incruse Ellipta im Laufe der Zeit.

Die Wirkung von 500 Mikrogramm Umeclidinium (einzeldosiert) auf das QT-Intervall wurde in einer

Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studie an 103 gesunden Probanden untersucht. Nachwiederholter Gabe von Dosen von einmal täglich 500 Mikrogramm Umeclidinium über 10 Tage wurde keineklinisch relevante Wirkung hinsichtlich einer Verlängerung des QT-Intervalls (mit der Fridericia-Formelkorrigiert) oder Wirkungen auf die Herzfrequenz beobachtet.

Die klinische Wirksamkeit von einmal täglich angewendetem Incruse Ellipta wurde in zwei pivotalenklinischen Phase-III-Studien an 904 erwachsenen Patienten mit der klinischen Diagnose COPD, die

Umeclidiniumbromid oder Placebo erhielten, untersucht; einer 12-wöchigen Studie (AC4115408) und einer24-wöchigen Studie (DB2113373).

Pivotale Studien zur Wirksamkeit:

Wirkungen auf die Lungenfunktion

Incruse Ellipta zeigte sowohl in der 12-wöchigen als auch in der 24-wöchigen pivotalen Studie im Vergleichzu Placebo statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Lungenfunktion (definiertals Änderung des FEV1-Talwerts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 bzw. Woche 24, welchesjeweils der primäre Endpunkt der Studie war) (siehe Tabelle 1). Die bronchodilatatorische Wirkung von

Incruse Ellipta im Vergleich zu Placebo trat in beiden Studien nach dem ersten Tag der Behandlung auf undblieb über den 12-wöchigen und 24-wöchigen Behandlungszeitraum bestehen.

Im Lauf der Zeit trat keine Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung ein.

Tabelle 1: FEV1-Talwert (ml) in Woche 12 und Woche 24 (primärer Endpunkt)12-wöchige Studie 24-wöchige Studie

Behandlung mit Behandlungsunterschied1 Behandlungsunterschied1

Incruse Ell ipta 55 µg 95%-Konfidenzintervall 95%-Konfidenzintervallp-Wert p-Wert

Versus 127 115

Placebo (52; 202) (76; 155)< 0,001 < 0,001µg = Mikrogramm1 Mittelwert der kleinsten Quadrate (95%-Konfidenzintervall)

Incruse Ellipta zeigte eine statistisch signifikante größere Verbesserung des gewichteten mittleren FEV1 von0-6 Stunden nach Medikation gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (166 ml,p < 0,001) in der 12-wöchigen pivotalen Studie. Incruse Ellipta zeigte eine größere Verbesserung desgewichteten mittleren FEV1 von 0-6 Stunden nach Medikation gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie angewendet. Dieser Vergleich lag untereinem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von einer statistischen Signifikanzdieses Vergleichs ausgegangen werden.

im Vergleich zu Placebo (150 ml, p < 0,001) in der 24-wöchigen pivotalen Studie.

Symptombezogene Ergebnisse

Kurzatmigkeit:

Eine statistisch signifikante Verbesserung des TDI-Gesamtscores in Woche 12 im Vergleich zu Placebokonnte in der 12-wöchigen Studie nicht für Incruse Ellipta gezeigt werden (1,0 Einheiten, p = 0,05). Einestatistisch signifikante Verbesserung des TDI-Gesamtscores in Woche 24 im Vergleich zu Placebo konnte inder 24-wöchigen Studie für Incruse Ellipta gezeigt werden (1,0 Einheiten, p < 0,001).

Der Anteil der Patienten, die zumindest mit dem minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied ('minimumclinically important difference“, MCID) von 1 Einheit im TDI-Gesamtscore in Woche 12 ansprachen, war inder 12-wöchigen Studie mit Incruse Ellipta größer (38 %) als mit Placebo (15 %). Auch in der 24-wöchigen

Studie erreichte ein größerer Anteil der Patienten mit Incruse Ellipta (53 %) im TDI-Gesamtscore  1 Einheitin Woche 24 als mit Placebo (41 %).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität:

Mit Incruse Ellipta zeigte sich auch eine statistisch signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität, die mittels des 'St. George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ) gemessen wurde. Hierergab sich eine Reduktion des SGRQ-Gesamtscores in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (-7,90 Einheiten,p < 0,001) in der 12-wöchigen Studie. Eine größere Verbesserung des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem

Ausgangswert zeigte sich bei Incruse Ellipta in Woche 24 im Vergleich zu Placebo (-4,69 Einheiten,p < 0,001) in der 24-wöchigen Studie.

Der Anteil der Patienten, die zumindest den MCID für den SGRQ-Score (definiert als Abnahme um4 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert) in Woche 12 erreichten, war in der 12-wöchigen Studie mit

Incruse Ellipta 55 Mikrogramm größer (44 %) als mit Placebo (26 %). Auch in der 24-wöchigen Studieerreichte ein größerer Anteil der Patienten mit Incruse Ellipta (44 %) zumindest den MCID in Woche 24 alsmit Placebo (34 %).

COPD-Exazerbationen

In der 24-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie an Patienten mit symptomatischer COPD, reduzierte

Incruse Ellipta im Vergleich zu Placebo das Risiko für eine moderate/schwere COPD-Exazerbation um 40 %(Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation; Hazard Ratio 0,6; 95 % KI: 0,4; 1,0; p = 0,035). Die

Wahrscheinlichkeit eine Exazerbation zu haben war in Woche 24 bei Patienten, die Incruse Ellipta erhielten,8,9 % im Vergleich zu 13,7 % mit Placebo. Das Design dieser Studien war nicht spezifisch darauf ausgelegt,die Wirkung der Behandlungen auf COPD-Exazerbationen zu untersuchen und Patienten wurden von der

Studie ausgeschlossen, wenn eine Exazerbation auftrat.

Gebrauch von Notfallmedikation

In der 12-wöchigen Studie reduzierte Incruse Ellipta statistisch signifikant den Gebrauch von

Notfallmedikation mit Salbutamol im Vergleich zu Placebo (im Durchschnitt eine Reduktion um0,7 Sprühstöße pro Tag über die Wochen 1 bis 12; p = 0,025), und zeigte einen höheren Prozentsatz der Tageohne Gebrauch von Notfallmedikation (im Durchschnitt 46,3 %) als mit Placebo (im Durchschnitt 35,2 %;für diesen Endpunkt wurde keine formale statistische Analyse durchgeführt). Im Rahmen der 24-wöchigen

Studienbehandlung mit Incruse Ellipta war die mittlere Änderung (Standardabweichung) der Anzahl der

Sprühstöße der Notfallmedikation mit Salbutamol im Vergleich zum Ausgangswert über die

Behandlungsphase von 24 Wochen -1,4 (0,20) für Placebo und -1,7 (0,16) für Incruse Ellipta (Differenz = -0,3; 95%-KI: -0,8; 0,2; p = 0,276). Für Patienten, die Incruse Ellipta erhielten, ergab sich ein höherer

Prozentsatz an Tagen ohne Gebrauch von Notfallmedikation (im Durchschnitt 31,1 %) als mit Placebo (im

Durchschnitt 21,7 %). Für diesen Endpunkt wurde keine formale statistische Analyse durchgeführt.

 Das Testverfahren der statistischen Hierarchisierung wurde in der Studie angewendet. Dieser Vergleich lag untereinem Vergleich, der keine statistische Signifikanz erreichte. Deshalb kann nicht von einer statistischen Signifikanzdieses Vergleichs ausgegangen werden.

Ergänzende Studien zur Wirksamkeit:

In einer randomisierten, doppelblinden, 52-wöchigen Studie (CTT116855, IMPACT) mit 10.355erwachsenen Patienten mit symptomatischer COPD und einer Vorgeschichte von 1 oder mehreren moderatenoder schweren Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten, wurde die einmal tägliche Behandlungmit Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 Mikrogramm) in einem Inhalator miteinmal täglich Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI 92/22 Mikrogramm) in einem Inhalator verglichen. Derprimäre Endpunkt war die jährliche Rate der Therapie von moderaten und schweren Exazerbationen bei

Probanden, die mit FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI behandelt wurden. Die durchschnittliche jährliche

Rate der Exazerbationen war 0,91 und 1,07 für FF/UMEC/VI bzw. FF/VI (Rate Ratio: 0,85; 95 % KI: 0,80;0,90; p < 0,001).

In Woche 52 wurde für FF/UMEC/VI im Vergleich zu FF/VI eine statistisch signifikante Verbesserung inden LS (kleinste Quadrate) der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert im FEV1-Talwertfestgestellt (mittlere Änderung: +94 ml vs. -3 ml; Behandlungsunterschied: 97 ml; 95 % KI: 85, 109;p < 0,001).

In zwei 12-wöchigen Placebo-kontrollierten Studien (200109 und 200110) führte die zusätzliche Gabe von

Incruse Ellipta zu Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) (92/22 Mikrogramm) einmal täglich bei erwachsenen

Patienten mit der klinischen Diagnose COPD zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen

Verbesserungen des FEV1-Talwertes am Tag 85 (primärer Endpunkt) im Vergleich zur Gabe von Placebo zu

FF/VI (124 ml 95 % KI: 93; 154; p < 0,001 und 122 ml 95 % KI: 91; 152; p < 0,001).

Die Verbesserungen der Lungenfunktion wurden bestätigt durch einen reduzierten Gebrauch von Salbutamolüber die Wochen 1 bis 12 (-0,4 Sprühstöße pro Tag (95% KI: -0,7; -0,2; p < 0,001) und -0,3 Sprühstöße pro

Tag (95% KI: -0,5; -0,1; p = 0,003)) im Vergleich zur Gabe von Placebo zu FF/VI. Jedoch waren

Verbesserungen im SGRQ in Woche 12 nicht statistisch signifikant (200109) oder klinisch relevant (200109und 200110). Die kurze Dauer dieser beiden Studien und die begrenzte Anzahl an Exazerbations-Ereignissenlassen keine Schlussfolgerung hinsichtlich einer zusätzlichen Wirkung von Incruse Ellipta auf COPD-

Exazerbationen zu.

Es wurden in diesen Studien keine neuen Nebenwirkungen bei der zusätzlichen Gabe von Incruse Ellipta zu

FF/VI identifiziert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Incruse Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach inhalativer Verabreichung von Umeclidiniumbromid an gesunde Probanden wurde die Cmax nach 5 bis15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Umeclidiniumbromid betrug im

Durchschnitt 13 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nachwiederholter Gabe von inhalativem Umeclidiniumbromid wurde der Steady State innerhalb von 7 bis10 Tagen bei 1,5- bis 1,8-facher Akkumulation erreicht.

Nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden betrug das mittlere Verteilungsvolumen 86 Liter.

In vitro betrug die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt 89 %.

In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidiniumbromid hauptsächlich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6)metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glycoprotein-(P-gp)-Transporters ist. Die primären

Stoffwechselwege für Umeclidiniumbromid sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von

Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entweder reduzierterpharmakologischer Aktivität oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Aktivität. Die systemische

Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.

Die Plasmaclearance nach intravenöser Verabreichung betrug 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabewurden etwa 58 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis (bzw. 73 % der wiedergefundenen

Radioaktivität) innerhalb von 192 Stunden nach Verabreichung mit den Fäzes ausgeschieden. Die

Ausscheidung im Urin betrug 22 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis innerhalb von168 Stunden (27 % der wiedergefundenen Radioaktivität). Die Ausscheidung des abgebauten Arzneimittelsmit den Fäzes nach intravenöser Verabreichung ist ein Hinweis auf eine Sekretion in die Galle. Nach oraler

Gabe an gesunde männliche Probanden wurde die Gesamtradioaktivität (92 % der verabreichten radioaktivmarkierten Dosis bzw. 99 % der wiedergefundenen Radioaktivität) 168 Stunden nach Verabreichunghauptsächlich mit den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1 % der oral verabreichten Dosis (1 % derwiedergefundenen Radioaktivität) wurde im Urin ausgeschieden, was auf eine vernachlässigbare Resorptionnach oraler Verabreichung schließen lässt. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Umeclidiniumbromidnach inhalativer Verabreichung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 19 Stunden, wobei im Steady State 3 %bis 4 % des Wirkstoffs unverändert im Urin ausgeschieden wurden.

Merkmale bei spezifischen Probanden- oder Patientengruppen

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Pharmakokinetik von

Umeclidiniumbromid bei COPD-Patienten ab 65 Jahren und älter mit der bei Patienten unter 65 Jahrenvergleichbar ist.

Bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) fand sichkein Hinweis auf eine höhere systemische Exposition gegenüber Umeclidiniumbromid (Cmax und AUC) undkein Hinweis auf eine unterschiedliche Proteinbindung zwischen Probanden mit schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion und gesunden Probanden.

Bei Probanden mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) fand sich kein

Hinweis auf eine höhere systemische Exposition gegenüber Umeclidiniumbromid (Cmax und AUC) und kein

Hinweis auf eine unterschiedliche Proteinbindung zwischen Probanden mit mittelschwerer Einschränkungder Leberfunktion und gesunden Probanden. Umeclidiniumbromid wurde bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass für Umeclidiniumbromid keine

Dosisanpassung auf der Grundlage von Alter, ethnischer Herkunft, Geschlecht, Gebrauch inhalativer

Kortikosteroide oder Körpergewicht erforderlich ist. Eine Studie bei Probanden, bei denen die

Metabolisierung über das CYP2D6-Isoenzym beeinträchtigt war, ergab keinen Hinweis auf einen klinischsignifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6 auf die systemische Expositiongegenüber Umeclidiniumbromid.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen. In präklinischen Studien mit Umeclidiniumbromid zeigten sich Wirkungen, wiesie typischerweise mit der primären Pharmakologie von Muscarinrezeptor-Antagonisten und/oder einerlokalen Reizung verbunden sind.

Umeclidiniumbromid war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In einer Prä- und Postnatalstudie führtedie subkutane Verabreichung von Umeclidiniumbromid an Ratten zu einer geringeren Gewichtszunahme und

Futteraufnahme der Muttertiere, die eine Dosis von 180 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 80-fache derklinischen Exposition gegenüber 55 Mikrogramm Umeclidinium beim Menschen, gemessen an der AUC)erhalten hatten, und zu einem etwas niedrigeren Gewicht der Jungtiere vor der Entwöhnung.

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Haltbarkeit nach Öffnen der Schale: 6 Wochen.

Nicht über 30°C lagern. Bei Aufbewahrung im Kühlschrank soll der Inhalator vor der Anwendung übermindestens eine Stunde wieder auf Raumtemperatur gebracht werden.

Den Inhalator in der versiegelten Schale aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Er ist erstunmittelbar vor der ersten Anwendung zu entnehmen.

Das Datum, ab dem der Inhalator zu verwerfen ist, auf das Etikett auf den dafür vorgesehenen Platzschreiben. Dieses Datum sollte ergänzt werden, sobald der Inhalator aus der Schale genommen wird.

Der Ellipta-Inhalator besteht aus einem grauen Gehäuse, einer hellgrünen Schutzkappe über dem Mundstückund einem Zählwerk und ist in einer Schale aus Folienlaminat verpackt, die einen Beutel mit Kieselgel als

Trockenmittel enthält. Die Schale ist mit einer abziehbaren Deckfolie verschlossen.

Der Inhalator ist ein aus mehreren Komponenten zusammengesetztes Gerät und besteht aus Polypropylen,

Polyethylen hoher Dichte, Polyoxymethylen, Polybutylenterephthalat, Acrylnitril-Butadien-Styrol,

Polycarbonat und Edelstahl.

Der Inhalator enthält einen Blisterstreifen aus Aluminiumfolienlaminat mit 7 oder 30 Dosen.

Packungen mit 1 Inhalator mit 7 und 30 Dosen.

Mehrfachpackung mit 3 Inhalatoren mit je 30 Dosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/14/922/001

EU/1/14/922/002

EU/1/14/922/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11 Januar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.