Prospect IMJUDO 20mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
Indicat în: neoplazii; imunoterapie oncologică
Cale de administrare: prin perfuzie
Substanța: tremelimumab (anticorp monoclonal)
ATC: L01FX20 (Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi | Alți anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi)
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Solicitați sfatul medicului dacă apare diaree severă sau persistentă.
Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare.
Utilizați în alăptare doar la recomandarea medicului.
Utilizați în sarcină doar la recomandarea medicului.
Tremelimumab este un anticorp monoclonal umanizat care vizează proteina CTLA-4 (antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice), utilizat în tratamentul anumitor tipuri de cancer, inclusiv melanomul avansat și carcinomul hepatocelular. Acesta acționează prin blocarea CTLA-4, o moleculă care inhibă activarea limfocitelor T, stimulând astfel răspunsul imun împotriva celulelor tumorale.
Tremelimumabul este administrat intravenos, de obicei în combinație cu alte imunoterapii, cum ar fi durvalumabul, pentru a spori eficacitatea tratamentului. Doza și frecvența administrării sunt ajustate în funcție de tipul de cancer și de răspunsul pacientului.
Efectele secundare frecvente includ oboseala, diareea, erupțiile cutanate și pruritul. În cazuri rare, pot apărea reacții adverse severe, cum ar fi colita, hepatita autoimună sau endocrinopatiile. Monitorizarea atentă a pacientului este esențială pentru a identifica și gestiona prompt aceste reacții.
Tremelimumab reprezintă o opțiune inovatoare în imunoterapia cancerului, oferind pacienților cu tumori avansate o șansă la prelungirea supraviețuirii și la îmbunătățirea calității vieții.
Date generale despre IMJUDO 20mg / ml
- Substanța: tremelimumab
- Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2026
- Codul comercial: W69596002
- Concentrație: 20mg / ml
- Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
- Cantitate: 1
- Prezentare produs: 1 flac de 15ml conc pt sol perf
- Tip produs: Original
- Preț: 101472.97 RON
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Prospect IMJUDO 20mg/ml
Listele de compensare pentru IMJUDO 20mg / ml AstraZeneca
Conținutul prospectului pentru medicamentul IMJUDO 20mg / ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
IMJUDO 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține tremelimumab 20 mg.
Un flacon de 1,25 ml de concentrat conține tremelimumab 25 mg.
Un flacon de 15 ml de concentrat conține tremelimumab 300 mg.
Tremelimumab este un anticorp monoclonal uman de tip imunoglobulină G2 IgG2a anti-citotoxic al limfocitelor T 4 (CTLA-4) produs în celule de mielom murin, prin tehnologia ADN recombinant.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).
Soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben deschis, fără sau practic fără particule vizibile. Soluția are pH de aproximativ 5,5 și osmolalitate de aproximativ 285 mOsm/kg.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
IMJUDO în asociere cu durvalumab este indicat pentru tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom hepatocelular (CHC) în stadiu avansat sau nerezecabil.
IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) metastazat fără mutații de sensibilizare EGFR sau mutație ALK pozitivă.
4.2 Doze şi mod de administrare
Tratamentul trebuie să fie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în tratamentul cancerului.
DozeDoza recomandată de IMJUDO este prezentată în Tabelul 1. IMJUDO se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Pentru informații suplimentare privind administrarea IMJUDO în asociere cu alte medicamente, consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamente.
Tabelul 1: Doza recomandată de IMJUDO
Indicație Doza recomandată de IMJUDO Durata tratamentului
CHC în stadiu avansat sau IMJUDO 300 mga ca doză unică Până la progresia bolii sau nerezecabil administrată în asociere cu apariția toxicității inacceptabile durvalumab 1500 mga în Ciclul 1/Ziua 1, urmată de durvalumab în monoterapie la intervale de 4 săptămâni
NSCLC metastazat În timpul chimioterapiei cu Până la maxim 5 doze.
compuși pe bază de platină: Pacienților li se pot administra 75 mgb în asociere cu durvalumab mai puțin de cinci doze de 1500 mg și chimioterapie cu IMJUDO în asociere cu compuși pe bază de platină la durvalumab 1500 mg și intervale de 3 săptămâni (21 de chimioterapie cu compuși pe bază zile) timp de 4 cicluri (12 de platină în cazul progresiei bolii săptămâni). sau al toxicității inacceptabile.
După chimioterapia cu compuși pe bază de platină:
Durvalumab 1500 mg la intervale de 4 săptămâni și tratament de menținere cu pemetrexedc în funcție de rezultatul histopatologic la intervale de 4 săptămâni.
A cincea doză de IMJUDO 75 mgd,e trebuie administrată în săptămâna 16 împreună cu doza 6 de durvalumab.
a Pentru IMJUDO, pacienților cu CHC și greutate corporală de 40 kg sau mai mică trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutatea corporală, echivalentă cu IMJUDO 4 mg/kg până când greutatea corporală este mai mare de 40 kg. Pentru durvalumab, pacienților cu greutate corporală de 30 kg sau mai mică trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutatea corporală, echivalentă cu durvalumab 20 mg/kg până când greutatea corporală este mai mare de 30 kg. b Pentru IMJUDO, pacienților cu NSCLC metastazat cu o greutate corporală de 34 kg sau mai puțin trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutate, echivalentă cu 1 mg/kg corp de IMJUDO, până când greutatea crește la mai mult de 34 kg. Pentru durvalumab, pacienților cu greutate corporală de 30 kg sau mai puțin trebuie să li se administreze doze stabilite în funcție de greutate, echivalente cu durvalumab 20 mg/kg corp, până când greutatea crește mai mult de 30 kg. c Luați în considerare tratamentul de menținere cu pemetrexed la pacienții cu tumori non-scuamoase care au urmat tratament cu pemetrexed și carboplatină/cisplatină în etapa de chimioterapie cu compuși pe bază de platină. d În cazul întârzierii/întârzierilor în administrarea dozei, a cincea doză de IMJUDO poate fi administrată după săptămâna 16, împreună cu durvalumab. e Dacă pacienții primesc mai puțin de 4 cicluri de chimioterapie cu compuși pe bază de platină, ciclurile rămase de IMJUDO (până la 5 în total) împreună cu durvalumab trebuie administrate după faza de chimioterapie cu compuși pe bază de platină.
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei în timpul tratamentului cu IMJUDO în asociere cu durvalumab. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.
Recomandările pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun sunt descrise în Tabelul 2 (consultați pct. 4.4 pentru recomandări suplimentare de tratament, monitorizare și evaluare a informației). Se recomandă, de asemenea, consultarea RCP pentru durvalumab.
Tabelul 2. Modificările terapeutice recomandate pentru IMJUDO în asociere cu durvalumab
Modificarea
Reacții adverse Severitatea tratamentului
Grad 2 Se amână administrareab
Pneumonită/boală pulmonară interstițială mediată imun
Se oprește definitiv
Grad 3 sau 4 administrarea
ALT sau AST > 3 - ≤ 5 x LSN sau bilirubină Se amână administrareab totală > 1,5 - ≤ 3 x LSN
Se amână administarea
ALT sau AST > 5 - durvalumab și se oprește ≤ 10 x LSN definitiv administrarea
Hepatită mediată imun IMJUDO (dacă este cazul)
ALT sau AST > 3 x LSN concomitent cu bilirubină totală > 2 x LSNc Se oprește definitiv
ALT sau AST > 10 x LSN administrarea sau bilirubină totală > 3 x LSN
ALT sau AST > 2,5 - ≤ 5 x valoarea Se amână administrareab inițială și ≤ 20 x LSN
ALT sau AST > 5 - 7 x valoarea inițială și ≤ 20 x LSN
Se amână administarea
Hepatită mediată imun în CHC (sau sau durvaluamb și se oprește afectare tumorală hepatică ALT sau AST definitiv administrarea secundară cu valori inițiale 2,5 - 5 x valoarea inițială și
IMJUDO (dacă este cazul) modificate)d ≤ 20 x LSN concomitent cu bilirubină totală > 1,5 - < 2 x LSNc
ALT sau AST > 7 x valoarea inițială sau
Se oprește definitiv > 20 x LSN administrarea oricare apare prima sau bilirubină > 3 x LSN
Colită sau diaree mediată imun Grad 2 Se amână administrareab a Modificarea
Reacții adverse Severitate tratamentului
Se oprește definitiv
Grad 3 sau 4 administrareae
Se oprește definitiv
Perforație intestinală ORICE grad administrarea
Se amână administrarea
Hipertiroidism, tiroidită mediate
Grad 2-4 până la obținerea stării imun clinice stabile
Hipotiroidism mediat imun Grad 2-4 Fără modificări
Insuficiența suprarenală, Se amână administrarea hipofizită/hipopituitarism Grad 2-4 până la obținerea stării mediate imun clinice stabile
Diabet zaharat de tip 1 mediat
Grad 2-4 Fără modificări imun
Grad 2 cu creatinină serică > 1,5-3 x (LSN sau valoare Se amână administrareab inițială)
Nefrită mediată imun Grad 3 cu creatinină serică > 3 x valoare inițială sau Se oprește definitiv > 3-6 x LSN; Grad 4 cu administrareac creatinină serică > 6 x LSN
Grad 2 > 1 săptămână sau
Se amână administrareab
Erupție cutanată sau dermatită Grad 3 mediată imun (inclusiv pemfigoid) Se oprește definitiv
Grad 4 administrarea
Se oprește definitiv
Miocardită mediată imun Grad 2-4 administrarea
Grad 2 sau 3 Se amână administrareab,f
Miozită/polimiozită/rabdomioliză mediată imun
Se oprește definitiv
Grad 4 administrarea
Se întrerupe sau se reduce
Grad 1 sau 2 viteza de perfuzare
Reacții asociate administrării perfuzieiSe oprește definitiv
Grad 3 sau 4 administrarea
Modificarea
Reacții adverse Severitatea tratamentului
Grad 2-4
Miastenia gravis mediată imun Se oprește definitiv administrarea
Se oprește definitiv
Mielită transversă mediată imun Orice grad administrarea
Grad 2 Se amână administrareab
Meningită mediată imun
Se oprește definitiv
Grad 3 sau 4 administrarea
Se oprește definitiv
Encefalită mediată imun Grad 2-4 administrarea
Sindrom Guillain-Barré mediat Se oprește definitiv
Grad 2-4 imun administrarea
Grad 2 sau 3 Se amână administrareab
Alte reacții adverse mediate imung
Se oprește definitiv
Grad 4 administrarea
Se amână administrarea
Grad 2 și 3 până ≤ Grad 1 sau
Reacții adverse care nu sunt revenirea la statusul inițial mediate imun
Se oprește definitiv
Grad 4 administrareah a Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferază; AST:
aspartat aminotransferază; LSN: limita superioară a valorilor normale. b După întrerupere, tratamentul cu IMJUDO și/sau durvalumab poate fi reluat în decurs de 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat la ≤ Grad 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent/zi. Tratamentul cu IMJUDO și durvalumab trebuie oprit definitiv în cazul reacțiilor adverse recurente de Gradul 3, după caz. c Pentru pacienții cu etiologie alternativă, se urmează recomandările pentru creșterile AST sau ALT fără creșteri concomitente ale bilirubinei. d În cazul în care AST și ALT sunt mai mici sau egale cu LSN la momentul inițial la pacienții cu afectare hepatică, se întrerupe sau se oprește definitiv tratamentul cu durvalumab pe baza recomandărilor pentru hepatită fără afectare hepatică. e Se oprește definitiv administrarea IMJUDO la Grad 3; însă, tratamentul cu durvalumab poate fi reluat odată ce evenimentul advers s-a remis. f Se oprește definitiv tratamentul cu IMJUDO și durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează ≤ Grad 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie. g Include trombocitopenie mediată imun, pancreatită, cistită neinfecțioasă, artrită mediată imun și uveită. h Cu excepția modificărilor de laborator de Gradul 4, când decizia de întrerupere a tratamentului trebuie să se bazeze pe semnele/simptomele clinice asociate și pe evaluarea clinică.
Grupe speciale de paciențiVârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) (vezi pct. 5.2). Datele privind pacienţii cu vârsta de 75 de ani sau peste cu NSCLC metastazat sunt limitate (vezi pct. 4.4).
Insuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei de IMJUDO la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
Datele de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a trage concluzii cu privire la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepaticăNu se recomandă ajustarea dozei de IMJUDO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. IMJUDO nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea IMJUDO la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite cu privire la CHC și NSCLC. Nu sunt disponibile date. În afara indicațiilor sale autorizate, IMJUDO în asociere cu durvalumab a fost studiat la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu neuroblastom, tumoră solidă și sarcom, totuși rezultatele studiului nu au condus la concluzia că beneficiile unei astfel de utilizări depășesc riscurile. Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2.
Mod de administrareIMJUDO se administrează intravenos, sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare, în interval de 1 oră (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
IMJUDO în asociere cu durvalumab
În cazul CHC nerezecabil sau avansat, când IMJUDO este administrat în asociere cu durvalumab, se administrează IMJUDO ca perfuzie intravenoasă separată înainte de durvalumab, în aceeași zi. A se vedea RCP pentru informații despre administrarea durvalumab.
IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină
În cazul NSCLC, când IMJUDO se administrează în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, în ziua administrării IMJUDO este administrat primul, urmat de durvalumab și apoi chimioterapia cu compuși pe bază de platină.
Când IMJUDO este administrat ca a cincea doză în săptămâna 16, în asociere cu durvalumab și terapie de menținere cu pemetrexed, în ziua administrării IMJUDO este administrat primul, urmat de durvalumab și apoi pemetrexed ca terapie de menținere.
IMJUDO, durvalumab și chimioterapia cu compuși pe bază de platină se administrează ca perfuzii intravenoase separate. IMJUDO și durvalumab se administrează fiecare timp de 1 oră. Pentru chimioterapia cu compuși pe bază de platină, a se vedea RCP pentru modul de administrare. Pentru terapia de menținere cu pemetrexed, a se vedea RCP pentru modul de administrare. Trebuie utilizate pungi de perfuzie și filtre separate pentru fiecare perfuzie.
În timpul ciclului 1, administrarea de IMJUDO va fi urmată de administrarea de durvalumab, care va începe la aproximativ 1 oră (maxim 2 ore) după finalizarea perfuziei cu IMJUDO. Perfuzia cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină trebuie să înceapă la aproximativ 1 oră (maxim 2 ore) după finalizarea perfuziei cu durvalumab. Dacă nu sunt probleme clinice semnificative în timpul ciclului 1, pe baza deciziei medicului, ciclurile ulterioare cu durvalumab pot fi administrate imediat după IMJUDO, iar perioada de timp dintre finalizarea perfuziei cu durvalumab și începerea chimioterapiei poate fi redusă la 30 de minute.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Consultați pct. 4.2, Tabelul 2 pentru recomandări privind modificarea tratamentului. Pentru reacțiile adverse suspectate mediate imun, trebuie realizată o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei sau pentru excluderea etiologiilor alternative. Pe baza severității reacției adverse, administrarea
IMJUDO în asociere cu durvalumab trebuie amânată și e necesară administrarea de corticosteroizi.
După ameliorarea până la Grad ≤ 1, trebuie inițiată reducerea treptată a dozei de corticosteroid și terapia continuată timp de cel puțin 1 lună. Se ia în considerare creșterea dozei de corticosteroizi și/sau utilizarea de imunosupresoare sistemice suplimentare dacă reacția se înrăutățește sau nu se ameliorează.
TrasabilitatePentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Pneumonită mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut pneumonită sau boală pulmonară interstițială mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de pneumonită. Suspiciunea de pneumonită trebuie confirmată prin examene imagistice și trebuie excluse alte etiologii infecțioase, precum și cele asociate cu alte boli, și tratată conform recomandărilor de la pct. 4.2. În cazul evenimentelor de Grad 2, o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent trebuie inițiată, urmată de reducerea treptată a dozei. În cazul evenimentelor de Grad 3 sau 4, o doză inițială de metilprednisolon 2-4 mg/kg/zi sau echivalent trebuie inițiată, urmată de reducerea treptată a dozei.
Hepatită mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut hepatită mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8). Se monitorizează nivelul de alanin aminotransferază, aspartat aminotransferază, bilirubină totală și fosfatază alcalină înainte de inițierea tratamentului și înainte de fiecare perfuzie ulterior. Trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară în funcție de evaluarea clinică. Hepatita mediată imun trebuie tratată conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru toate gradele de severitate.
Colită mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut colită sau diaree mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de perforație a intestinului subțire și a intestinului gros la pacienții care au fost tratați cu IMJUDO în asociere cu durvalumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colită/diaree și perforație intestinală și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4. Dacă suspectați apariția perforației intestinale de ORICE grad, consultați imediat un medic chirurg.
Endocrinopatii mediate imunHipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită mediată imun
La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, au apărut hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită mediată imun, iar hipotiroidismul poate urma hipertiroidismului (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru valori modificate ale funcției tiroidiene înainte de tratament și periodic în timpul tratamentului și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Hipotiroidismul, hipertiroidismul și tiroidita mediate imun trebuie tratate conform recomandărilor de la pct. 4.2. În cazul hipotiroidismului mediat imun, se inițiază terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4. În cazul hipertiroidismului mediat imun/ tiroiditei, se poate iniția tratament simptomatic pentru Gradele 2-4.
Insuficiență corticosuprarenală mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut insuficiența corticosuprarenală mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de insuficiență corticosuprarenală. În cazul simptomelor de insuficiență corticosuprarenală pacienții trebuie să fie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4.
Diabet zaharat de tip 1 mediat imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut diabet zaharat de tip 1 mediat imun, care se poate prezenta mai întâi ca cetoacidoză diabetică care poate fi letală dacă nu este detectată la timp (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de diabet zaharat de tip 1. În cazul diabetului zaharat de tip 1 simptomatic, pacienții trebuie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Se poate iniția tratamentul cu insulină, așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4.
Hipofizită/hipopituitarism mediat imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut hipofizită sau hipopituitarism mediat imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de hipofizită sau hipopituitarism. În cazul hipofizitei sau hipopituitarismului simptomatic, pacienții trebuie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic pentru Gradele 2-4.
Nefrită mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut nefrită mediată imun, definită prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru modificarea funcției renale înainte de tratament și periodic în timpul tratamentului și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4.
Erupție cutanată mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, au apărut erupții cutanate sau dermatită mediată imun (inclusiv pemfigoid), definite prin necesitatea utilizării de corticosteroizi sistemici și fără o etiologie alternativă clară, (vezi pct. 4.8).
Au fost raportate evenimente asociate sindromului Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică la pacienții tratați cu inhibitori PD-1 și CTLA-4. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de erupție cutanată sau dermatită și trebuie tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradul 2 > 1 săptămână sau pentru Gradele 3 și 4.
Miocardită mediată imunLa pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, a apărut miocardita mediată imun, care poate fi letală (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de miocardită mediată imun și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4. Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 2 până la 3 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, se începe prompt terapia imunosupresoare suplimentară. La atingerea rezoluției (Gradul 0), trebuie inițiată reducerea treptată a dozei de corticosteroid și administrarea trebuie continuată cel puțin o lună.
Pancreatită mediată imun
La pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie, a apărut pancreatită mediată imun (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de pancreatită mediată imun și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2.
Alte reacții adverse mediate imunAvând în vedere mecanismul de acțiune al tremelimumab în asociere cu durvalumab, sau cu durvalumab și chimioterapie, pot apărea alte reacții adverse mediate imun. La pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab au fost observate următoarele reacții adverse mediate imun:
miastenia gravis, mielită transversă, miozită, polimiozită, rabdomioliză, meningită, encefalită, sindrom
Guillain-Barré, trombocitopenie imună, cistită neinfecțioasă, artrită mediată imun și uveită (vezi pct.
4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor și tratați conform recomandărilor de la pct. 4.2. Trebuie administrat tratament cu corticosteroizi cu o doză inițială de prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducerea treptată a dozei pentru Gradele 2-4.
Reacții asociate administrării perfuzieiPacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale reacțiilor asociate administrării perfuziei.
Au fost raportate reacții severe asociate perfuziei la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab (vezi pct. 4.8). Reacțiile asociate administrării perfuziei trebuie tratate conform recomandărilor de la pct. 4.2. Pentru Gradele 1 și 2 de severitate, se poate lua în considerare pre-medicația ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie. Pentru Gradele 3 și 4, gestionați reacțiile severe asociate administrării în perfuzie conform standardului instituțional, ghidurilor de practică clinică adecvate și/sau ghidurilor societății.
Precauție specifică bolii
NSCLC metastazat
Sunt disponibile date limitate la pacienţii vârstnici (≥ 75 ani) trataţi cu tremelimumab în asociere cu durvalumab şi chimioterapie pe bază de platină (vezi pct. 4.8 și 5.1). Se recomandă evaluarea atentă a potențialului beneficiu/risc al acestei scheme de tratament pentru fiecare pacient în parte.
Pacienți excluși din studiile cliniceCHC în stadiu avansat sau nerezecabil
Au fost excluși din studiile clinice pacienții cu următoarele: scor Child-Pugh B sau C, tromboză de venă portă, transplant hepatic, hipertensiune arterială necontrolată, metastaze cerebrale prezente sau în istoric, compresie medulară, infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și C, hemoragie gastrointestinală (GI) activă sau documentată anterior în interval de 12 luni, ascită care a necesitat intervenție non-farmacologică în interval de 6 luni, encefalopatie hepatică în interval de 12 luni înainte de începerea tratamentului, tulburări autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior. În absența datelor, tremelimumab trebuie utilizat cu prudență la aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului potențial beneficiu/risc la nivel individual.
NSCLC metastazat
Au fost excluși din studiile clinice pacienții cu următoarele: boală autoimună activă sau diagnosticată anterior; metastaze cerebrale active și/sau fără tratament; antecedente de imunodeficiență; administrarea de imunosupresoare sistemice într-un interval de 14 zile înainte de inițierea tremelimumab sau durvalumab, cu excepția dozelor fiziologice de corticosteroizi sistemici (≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent); afecțiuni intercurente care nu răspund la tratament; tuberculoză activă sau hepatită cu virusul hepatitic B sau C, sau infecție HIV, sau pacienți vaccinați cu vaccin cu virus viu atenuat într-un interval de 30 de zile înainte sau după inițierea tremelimumab sau durvalumab. În absența datelor, tremelimumab trebuie utilizat cu prudență la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a potențialului beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
Conținut de sodiuAcest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea corticosteroizilor sistemici sau a imunosupresoarelor înainte de inițierea tratamentului cu tremelimumab, cu excepția dozelor fiziologice de corticosteroizi sistemici (≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent), nu este recomandată, din cauza interferenței potențiale cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea tremelimumab. Cu toate acestea, corticosteroizii sistemici sau alte imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea tratamentului cu tremelimumab pentru a trata reacțiile adverse mediate imun (vezi pct. 4.4).
Nu au fost efectuate studii formale de farmacocinetică (FC) cu tremelimumab de evaluare a interacțiunilor medicamentoase. Deoarece căile principale de eliminare a tremelimumab sunt catabolismul proteic prin sistemul reticuloendotelial și dispoziția mediată de țintă, nu sunt anticipate interacțiuni medicamentoase metabolice. FC interacțiunilor medicamentoase între tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină au fost evaluate în studiul
POSEIDON și nu au fost observate interacțiuni FC semnificative clinic între tremelimumab, durvalumab, nab-paclitaxel, gemcitabină, pemetrexed, carboplatină sau cisplatină, administrate concomitent.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu tremelimumab și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză de tremelimumab.
SarcinaNu sunt disponibile date privind utilizarea tremelimumab la gravide. Având în vedere mecanismul de acțiune și transferul prin placentă al IgG2, tremelimumab are risc de afectare a menținerii sarcinii și poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra toxicității reproducerii (vezi pct. 5.3). IMJUDO nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după administrarea ultimei doze.
AlăptareaNu sunt disponibile date privind prezența tremelimumab în laptele uman, absorbția și efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producerii de lapte. Se cunoaște că IgG2 umană este excretată în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu IMJUDO și timp de cel puțin 3 luni după administrarea ultimei doze.
FertilitateaNu sunt disponibile date privind efectele potențiale ale tremelimumab asupra fertilității la om sau la animale. Cu toate acestea, în studiile de toxicitate cu doze repetate s-a observat infiltrarea celulelor mononucleare la nivelul prostatei și a uterului (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor observații pentru fertilitate nu este cunoscută.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Tremelimumab nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
IMJUDO în asociere cu durvalumab
Siguranța administrării tremelimumab 300 mg ca doză unică în asociere cu durvalumab se bazează pe datele cumulate de la 462 de pacienți cu CHC (grup CHC) din studiul HIMALAYA și un alt studiu la pacienți cu CHC, studiul 22. Cele mai frecvente (> 10%) reacții adverse au fost erupții cutanate tranzitorii (32,5%), prurit (25,5%), diaree (25,3%), dureri abdominale (19,7%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (18,0%), pirexie (13,9%), hipotiroidism (13,0%), tuse/tuse productivă (10,8%) și edem periferic (10,4%) (vezi Tabelul 3).
Cele mai frecvente (> 3%) reacții adverse (NCI CTCAE de Grad ≥ 3) au fost valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (8,9%), lipazemie crescută (7,1%), amilazemie crescută (4,3%), și diaree (3,9%).
Cele mai frecvente (> 2%) reacții adverse grave au fost colită (2,6%), diaree (2,4%) și pneumonie (2,2%).
Frecvența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a avut loc la 6,5% dintre pacienți.
Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost hepatita (1,5%) și valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/ valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (1,3%).
IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie
Siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie se bazează pe datele de la 330 de pacienți cu NSCLC metastazat. Cele mai frecvente (> 10%) reacții adverse au fost anemie (49,7%), greață (41,5%), neutropenie (41,2%), fatigabilitate (36,1%), scăderea apetitului (28,2%), erupții cutanate tranzitorii (25,8%), trombocitopenie (24,5%), diaree (21,5%), leucopenie (19,4%), constipație (19,1%), vărsături (18,2%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (17,6%), febră (16,1%), infecții ale căilor respiratorii superioare (15,5%), pneumonie (14,8%), hipotiroidism (13,3%), artralgie (12,4%), tuse/tuse productivă (12,1%) și prurit (10,9%).
Cele mai frecvente (> 3%) reacții adverse severe (NCI CTCAE de Grad ≥ 3) au fost neutropenie (23,9%), anemie (20,6%), pneumonie (9,4%), trombocitopenie (8,2%), leucopenie (5,5%), fatigabilitate (5,2%), lipază crescută (3,9%), amilază crescută (3,6%)
Cele mai frecvente (> 2%) reacții adverse grave au fost pneumonie (11,5%), anemie (5,5%), trombocitopenie (3%), colită (2,4%), diaree (2,4%), febră (2,4%) și neutropenie febrilă (2,1%).
Administrarea de tremelimumab a fost oprită din cauza reacțiilor adverse la 4,5% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la oprirea tratamentului au fost pneumonie (1,2%) și colită (0,9%).
Administrarea de tremelimumab a fost întreruptă din cauza reacțiilor adverse la 40,6% dintre pacienți.
Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost neutropenie (13,6%), trombocitopenie (5,8%), leucopenie (4,5%), diaree (3,0%), pneumonie (2,7%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (2,4%), fatigabilitate (2,4%), lipază crescută (2,4%), colită (2,1%), hepatită (2,1%) și erupție cutanată tranzitorie (2,1%).
Lista tabelară a reacțiilor adverseTabelul 3 prezintă, dacă nu se specifică altfel, incidența reacțiilor adverse la pacienții tratați cu tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab în grupul de 462 pacienți cu CHC și IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în studiul POSEIDON, în care 330 pacienţi au primit tremelimumab. În studiul POSEIDON, pacienții au fost expuși la tremelimumab pe o perioadă medie de 20 de săptămâni.
Reacțiile adverse sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, conform MedDRA. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme, organe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenței. Categoria de frecvență corespunzătoare pentru fiecare reacție adversă este definită ca fiind:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 3. Reacții adverse la pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab Tremelimumab 75 mg în asociere Tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu durvalumab cu compuși pe bază de platină Orice grad (%) Grad 3- Orice grad (%) Grad 3-4 (%) 4 (%)
Infecții și infestăriInfecții de tract Foarte 15,5 0,6 Frecvente 8,4 0 respirator superiora frecvente
Pneumonieb Foarte 14,8 7,3 Frecvente 4,3 1,3 frecvente
Gripă Frecvente 3,3 0 Frecvente 2,2 0
Candidoză orală Frecvente 2,4 0,3 Mai puțin 0,6 0 frecvente
Infecții dentare și ale Mai puțin 0,6 0,3 Frecvente 1,3 0 țesutului moale din frecvente cavitatea bucalăc
Tulburări hematologice și limfaticeAnemied Foarte 49,7 20,6 frecvente
Neutropenied,e Foarte 41,2 23,9 frecvente
Trombocitopenied,f Foarte 24,5 8,2 frecvente
Leucopenied,g Foarte 19,4 5,5 frecvente
Neutropenie febrilăd Frecvente 3,0 2,1
Pancitopenied Frecvente 1,8 0,6
Trombocitopenie Mai puțin 0,3 0 Mai puțin 0,3 0 imună frecvente frecvente h
Tulburări endocrineHipotiroidismi Foarte 13,3 0 Foarte frecvente 13,0 0 frecvente
Hipertiroidismj Frecvente 6,7 0 Frecvente 9,5 0,2
Insuficiență Frecvente 2,,6 Frecvente 1,3 0,2 corticosuprarenală
Hipopituitarism/ Frecvente 1,5 0,3 Mai puțin 0,9 0
Hipofizită frecvente
Tiroidităk Frecvente 1,2 0 Frecvente 1,7 0
Diabet insipid Mai puțin 0,3 0,3 Rarel <0, frecvente
Diabet zaharat de tip I Mai puțin 0,3 0,3 Mai puțin 0,3 <0,1 frecvente frecventel
Tulburări de vedereUveită Mai puțin 0,3 0 Rarel <0, frecvente
Tulburări metabolice și de nutriție
Scăderea apetituluid Foarte frecvente 28,2 1,5
Tulburări ale sistemului nervosNeuropatie Frecvente 6,4 0 perifericăd,m
Encefalităn Mai puțin 0,6 0,6 Rarel <0, frecvente
Miastenia gravis Rareo <0,1 <0,1 Mai puțin 0,4 0 frecvente Tremelimumab 75 mg în asociere Tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu durvalumab cu compuși pe bază de platină Orice grad (%) Grad 3- Orice grad (%) Grad 3-4 (%) 4 (%)
Sindrom Guillain- Rarep <0, Rarep <0,
Barré
Meningită Rareo 0, Mai puțin 0,2 0,2 frecvente
Mielită transversăq Cu frecvență - - Cu frecvență - - necunoscută necunoscută
Tulburări cardiaceMiocardităr Mai puțin 0,3 0 Mai puțin 0,4 0 frecvente frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinaleTuse/Tuse productivă Foarte 12, Foarte frecvente 10,8 0,2 frecvente
Pneumonităs Frecvente 4,2 1,2 Frecvente 2,4 0,2
Disfonie Frecvente 2,4 0 Mai puțin 0,9 0 frecvente
Boală pulmonară Mai puțin 0,6 0 Mai puțin 0,2 0 interstițială frecvente frecvente
Tulburări gastrointestinaleGreațăd Foarte 41,5 1.8 frecvente
Diaree Foarte 21,5 1.5 Foarte frecvente 25,3 3,9 frecvente
Constipațied Foarte 19, frecvente
Vărsăturid Foarte 18,2 1.2 frecvente
Stomatităd,t Frecvente 9,7 0
Amilazemie crescută Frecventeo 8,5 3,6 Frecvente 8,9 4,3
Durere abdominalău Frecvente 7,3 0 Foarte frecvente 19,7 2,2
Lipazemie crescută Frecventeo 6,4 3,9 Frecvente 10,0 7,1
Colităv Frecvente 5,5 2,1 Frecvente 3,5 2,6
Pancreatităw Frecvente 2,,3 Frecvente 1,3 0,6
Perforație la nivelul Rarep <0,1 <0,1 Rarep <0,1 <0,1 intestinului subțire
Perforație la nivelul Mai puțin 0,1 <0,1 Mai puțin 0,1 <0,1 intestinului gros frecventep frecventep
Boală celiacă Rarep 0,03 0,03 Rarep 0,03 0,03
Tulburări hepatobiliareValoare serică a Foarte 17,6 2,1 Foarte frecvente 18,0 8,9 aspartat frecvente aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescutăx
Hepatităy Frecvente 3,9 0,9 Frecvente 5,0 1,7
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanatAlopecied Foarte 10,0 0 frecvente
Erupție cutanată Foarte 25,8 1,5 Foarte frecvente 32,5 3,0 tranzitoriez frecvente Tremelimumab 75 mg în asociere Tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu durvalumab cu compuși pe bază de platină Orice grad (%) Grad 3- Orice grad (%) Grad 3-4 (%) 4 (%)
Prurit Foarte 10,9 0 Foarte frecvente 25,5 0 frecvente
Dermatităaa Mai puțin 0,6 0 Frecvente 1,3 0 frecvente
Transpirații nocturne Mai puțin 0,6 0 Frecvente 1,3 0 frecvente
Pemfigoid Mai puțin 0,3 0,3 Mai puțin 0,2 0 frecvente frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctivArtralgie Foarte 12,4 0,3 frecvente
Mialgie Frecvente 4,2 0 Frecvente 3,5 0,2
Miozităbb Mai puțin 0,3 0,3 Mai puțin 0,6 0,2 frecvente frecvente
Polimiozităbb Mai puțin 0,3 0,3 Mai puțin 0,2 0,2 frecvente frecvente
Artrită mediată imun Mai puțin 0,2 0 Mai puțin 0,6 0 frecventeo frecvente
Tulburări renale și ale căilor urinareCreatinină serică Frecvente 6,4 0,3 Frecvente 4,5 0,4 crescută
Disurie Frecvente 1,5 0 Frecvente 1,5 0
Nefrităcc Mai puțin 0,6 0 Mai puțin 0,6 0,4 frecvente frecvente
Cistită non- Mai puțin 0,3 0 Rarel <0, infecțioasă frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrareFatigabilitated Foarte 36,1 5,2 frecvente
Febră Foarte 16, Foarte frecvente 13,9 0,2 frecvente
Edeme perifericedd Frecvente 8,5 0 Foarte frecvente 10,4 0,4
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Reacții asociate Frecvente 3,9 0,3 Frecvente 1,3 0 administrării perfuzieiee a Include laringită, rinofaringită, faringită, rinită, sinuzită, tonsilită, traheobronșită și infecție a tractului respirator superior. b Include pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii, pneumonie și pneumonie bacteriană. c Include parodontită, pulpită dentară, abces dentar și infecție dentară. d Reacția adversă se aplică numai reacțiilor adverse datorate chimioterapiei din studiul Poseidon. e Include neutropenie și scăderea numărului de neutrofile. f Include scăderea numărului de trombocite și trombocitopenie. g Include leucopenie și scăderea numărului de celule albe sanguine. h Raportat în studii în afara grupului cu CHC. Frecvența se bazează pe studiul POSEIDON. i Include concentrație sanguină crescută a hormonului de stimulare tiroidiană, hipotiroidism și hipotiroidism mediat imun. j Include concentrație sanguină scăzută a hormonului de stimulare tiroidiană sanguin și hipertiroidism. k Include tiroidită autoimună, tiroidită mediată imun, tiroidită și tiroidită subacută. l Raportat în studii în afara grupului cu CHC. Frecvența se bazează pe setul de date ale pacienților tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab. m Include neuropatie periferică, parestezie și neuropatie senzorială periferică. n Include encefalită și encefalită autoimună.
o Raportat în studii în afara studiului POSEIDON. Frecvența se bazează pe setul de date ale pacienților tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab. p Raportat în studiile efectuate în afara studiului POSEIDON și a grupării HCC. Frecvența se bazează pe un set comun de date provenite de la pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab. q Raportat în studiile efectuate în afara studiului POSEIDON și a grupării HCC. r Include miocardită autoimună. s Include pneumonită mediată imun și pneumonită. t Include inflamația mucoaselor și stomatită. u Include durere abdominală, durere abdominală inferioară, durere abdominală superioară și durere în flancuri. v Include colită, enterită și enterocolită. w Include pancreatită autoimună, pancreatită și pancreatită acută. x Include valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/ valoare serică a alanin aminotransferazei crescută, valori serice ale enzimelor hepatice crescute și valori serice ale transaminazelor crescute. y Include hepatită autoimună, hepatită, leziune hepatocelulară, hepatotoxicitate, hepatită acută și hepatită mediată imun. z Include eczemă, eritem, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă și erupție cutanată pustulară. aa Include dermatită și dermatită mediată imun. bb Include rabdomioliză, miozită și polimiozită. cc Include nefrită autoimună și nefrită mediată imun. dd Include edem periferic și acumulare de lichide în periferie. ee Include reacție asociată cu administrarea perfuziei și urticarie.
Descrierea reacțiilor adverse selectateTremelimumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării tremelimumab. Datele pentru următoarele reacții adverse mediate imun se bazează pe informațiile colectate de la 2280 de pacienți din 9 studii asupra mai multor tipuri de tumori, tratați cu tremelimumab 75 mg la intervale de 4 săptămâni sau 1 mg/kg corp la intervale de 4 săptămâni în asociere cu durvalumab 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, 20 mg/kg corp la intervale de 4 săptămâni sau 10 mg/kg corp la intervale de 2 săptămâni. Acest set combinat de date privind siguranța exclude studiul POSEIDON (și pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină). Detaliile despre reacțiile adverse semnificative la tremelimumab administrat în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină sunt prezentate dacă au fost observate diferențe semnificative clinic, în comparație cu tremelimumab în asociere cu durvalumab.
Datele de mai jos reflectă, de asemenea, informațiile privind reacțiile adverse semnificative pentru tremelimumab 300 mg în asociere cu durvalumab în grupul de pacienți cu CHC (n=462).
Recomandările de tratament în cazul acestor reacții adverse sunt prezentate la pct. 4.4.
Pneumonită mediată imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), pneumonita mediată imun a apărut la 86 de pacienți (3,8%), și a inclus pneumonita mediată imun de Grad 3 la 30 de pacienți (1,3%), pneumonita mediată imun de Grad 4 la 1 pacient (< 0,1%) și pneumonita mediată imun de Grad 5 (letal) la 7 pacienți (0,3%). Timpul median până la debut a fost de 57 zile (interval: 8 - 912 zile). Toți pacienții au primit corticosteroizi sistemici și 79 din cei 86 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Șapte pacienți sau primit de asemenea și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost întrerupt la 39 de pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 51 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), pneumonita mediată imun a apărut la 6 (1,3%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 1 (0,2%) pacient și Gradul 5 (letal) la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 29 de zile (interval: 5-774 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 5 dintre cei 6 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Un pacient a utilizat și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 2 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 3 pacienți.
Hepatită mediată imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hepatita mediată imun a apărut la 80 pacienți (3,5%), și a inclus hepatita mediată imun de
Grad 3 la 48 pacienți (2,1%), hepatita mediată imun de Grad 4 la 8 pacienți (0,4%) și hepatita mediată imun de Grad 5 (letal) la 2 pacienți (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 36 zile (interval:
1 - 533 zile). Toți pacienții au primit tratament cu corticosteroizi sistemici iar 68 din 80 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Opt pacienți au primit de asemenea și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost întrerupt la 27 pacienți.
Remisia reacției adverse s-a obținut la 47 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hepatita mediată imun a apărut la 34 (7,4%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 20 (4,3%) de pacienți, Gradul 4 la 1 (0,2%) pacient și Gradul 5 (letal) la 3 (0,6%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 29 de zile (interval: 13-313 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 32 dintre cei 34 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Nouă pacienți au utilizat și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 10 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 13 pacienți.
Colită mediată imunÎn baza de date combinate de siguranță pentru tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), colita sau diareea mediată imun au apărut la 167 pacienți (7,3%), inclusiv de Grad 3 la 76 pacienți (3,3%) și Grad 4 la 3 pacienți (0,1%). Timpul median până la debut a fost de 57 de zile (interval: 3 - 906 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 151 din 167 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Douăzeci și doi pacienți au primit de asemenea și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost întrerupt la 54 pacienți.
Remisia reacției adverse s-a obținut la 141 pacienți.
În lotul de pacienți cu CHC (n=462), colita mediată imun sau diareea au apărut la 31 (6,7%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 17 (3,7%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 23 de zile (interval:
2-479 de zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 28 dintre cei 31 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Patru pacienți au utilizat și alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 5 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 29 pacienți.
Perforația intestinală a fost observată la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab (rar) în studiile din afara grupului de pacienți cu CHC.
Endocrinopatii mediate imunHipotiroidism mediat imun
În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hipotiroidismul mediat imun a apărut la 209 pacienți (9,2%), care include și hipotiroidism mediat imun de Grad 3 la 6 pacienți (0,3%). Timpul median până la debut a fost de 85 zile (interval: 1
- 624 zile). Treisprezece pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 8 din 13 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent).
Tratamentul a fost întrerupt la 3 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 52 pacienți.
Hipotiroidismul mediat imun a fost precedat de hipertiroidism mediat imun la 25 pacienți sau tiroidită mediată imun la 2 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hipotiroidismul mediat imun a apărut la 46 (10,0%) pacienți.
Timpul median până la debut a fost de 85 de zile (interval: 26-763 zile). Un pacient a fost tratat cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Toți pacienții au necesitat alte terapii, inclusiv terapie de substituție hormonală. Rezoluția a fost observată la 6 pacienți.
Hipotiroidismul mediat imun a fost precedat de hipertiroidism mediat imun la 4 pacienți.
Hipertiroidism mediat imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hipertiroidismul mediat imun a apărut la 62 pacienți (2,7%), care include și hipertiroidism mediat imun de Grad 3 la 5 pacienți (0,2%). Timpul median până la debut a fost de 33 de zile (interval: 4 - 176 zile). Optsprezece pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 11 din 18 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Cincizeci și trei pacienți au avut nevoie un alt tratament (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocant al canalelor de calciu sau beta-blocant). Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza hipertiroidismului. Remisia reacției adverse s-a obținut la 47 de pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hipertiroidismul mediat imun a apărut la 21 (4,5%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 30 de zile (interval:
13-60 zile). Patru pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și la toți cei patru pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Douăzeci de pacienți au necesitat un alt tratament (tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocant al canalelor de calciu sau beta-blocant). Un pacient a oprit permanent tratamentul din cauza hipertiroidismului. Remisia reacției adverse s-a obținut la 17 pacienți.
Tiroidită mediată imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), tiroidita mediată imun a apărut la 15 pacienți (0,7%), care include și tiroidită mediată imun de Grad 3 la 1 pacient (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 57 zile (interval: 22 - 141 zile).
Cinci pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 2 din 5 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Treisprezece pacienți au avut nevoie de alt tratament, care include terapie de substituție hormonală, tiamazol, carbimazol, propiltiouracil, perclorat, blocante ale canalelor de calciu sau beta-blocante. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza tiroiditei mediate imun. Remisia reacției adverse s-a obținut la 5 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), tiroidita mediată imun a apărut la 6 (1,3%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 56 de zile (interval: 7-84 zile). Doi pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 1 dintre cei 2 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Toți pacienții au necesitat alte terapii, inclusiv terapie de substituție hormonală. Remisia reacției adverse s-a obținut la 2 pacienți.
Insuficiență corticosuprarenală mediată imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), insuficiența corticosuprarenală mediată imun a apărut la 33 pacienți (1,4%), și include insuficiență corticosuprarenală mediată imun de Grad 3 la 16 pacienți (0,7%) și insuficiență corticosuprarenală mediată imun de Grad 4 la 1 pacient (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 105 zile (interval: 20 - 428 zile). Treizeci și doi pacienți au primit corticosteroizi sistemici și 10 din 32 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la un pacient. Remisia reacției adverse s-a obținut la 11 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), insuficiența corticosuprarenală mediată imun a apărut la 6 (1,3%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 64 de zile (interval: 43-504 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 1 dintre cei 6 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Remisia reacției adverse s-a obținut la 2 pacienți.
Diabet zaharat de tip 1 mediat imunÎn baza de date combinate privind siguranță administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), diabetul zaharat de tip 1 mediat imun a apărut la 6 pacienți (0,3%), și include diabetul zaharat de tip 1 mediat imun de Grad 3 la 1 pacient (< 0,1%) și diabetul zaharat de tip 1 mediat imun de Grad 4 la 2 pacienți (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 58 zile (interval: 7 - 220 zile).
Toți pacienții au avut nevoie de administrare de insulină. Tratamentul a fost întrerupt la un pacient.
Remisia reacției adverse s-a obținut la 1 pacient.
Diabetul zaharat de tip 1 mediat imun a fost observat la pacienții cărora li s-a administrat tremelimumab în asociere cu durvalumab (mai puțin frecvent) în studiile din afara grupului cu CHC.
Hipofizită/hipopituitarism mediat imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), hipofizita/hipopituitarismul mediat imun a apărut la 16 pacienți (0,7%), și include hipofizita/hipopituitarismul mediat imun de Grad 3 la 8 pacienți (0,4%). Timpul median până la debut a fost de 123 zile (interval: 63 - 388 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 8 din 16 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Patru pacienți au avut, de asemenea, nevoie de tratament hormonal. Tratamentul a fost întrerupt la 2 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 7 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), hipofizita/hipopituitarismul mediat imun a apărut la 5 (1,1%) pacienți. Timpul median până la apariția evenimentelor a fost de 149 de zile (interval: 27-242 zile).
Patru pacienți au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 1 dintre cei 4 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Trei pacienți au necesitat, de asemenea, terapie hormonală. Remisia reacției adverse s-a obținut la 2 pacienți.
Nefrita mediată imun
În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), nefrita mediată imun a apărut la 9 pacienți (0,4%), și include nefrita mediată imun de Grad 3 la 1 pacient (< 0,1%). Timpul median până la debut a fost de 79 de zile (interval: 39 - 183 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 7 pacienți au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la 3 pacienți.
Remisia reacției adverse s-a obținut la 5 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), nefrita mediată imun a apărut la 4 (0,9%) pacienți, inclusiv de
Gradul 3 la 2 (0,4%) pacienți. Timpul median până la debut a fost de 53 de zile (interval: 26-242 zile).
Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 3 dintre cei 4 pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi).
Tratamentul a fost oprit permanent la 2 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 3 pacienți.
Erupție cutanată mediată imunÎn baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), erupția cutanată sau dermatita mediată imun (inclusiv pemfigoid) a apărut la 112 pacienți (4,9%), și include erupția cutanată sau dermatita mediată imun (inclusiv pemfigoid) de Grad 3 la 17 pacienți (0,7%). Timpul median până la debut a fost de 35 zile (interval: 1 - 778 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici și 57 pacienți din 112 au primit tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison/zi sau echivalent). Tratamentul a fost întrerupt la 10 pacienți.
Remisia reacției adverse s-a obținut la 65 pacienți.
În grupul de pacienți cu CHC (n=462), au apărut erupții cutanate sau dermatite mediate imun (inclusiv pemfigoid) la 26 (5,6%) pacienți, inclusiv de Gradul 3 la 9 (1,9%) pacienți și de Gradul 4 la 1 (0,2%) pacient. Timpul median până la debut a fost de 25 de zile (interval: 2-933 zile). Toți pacienții au fost tratați cu corticosteroizi sistemici, iar la 14 dintre cei 26 de pacienți s-a administrat tratament cu corticosteroizi în doză mare (cel puțin 40 mg de prednison sau echivalent pe zi). Un pacient a utilizat alte imunosupresoare. Tratamentul a fost oprit permanent la 3 pacienți. Remisia reacției adverse s-a obținut la 19 pacienți.
Reacții adverse datorate perfuziei
În baza de date combinate privind siguranța administrării tremelimumab în asociere cu durvalumab (n=2280), reacțiile adverse datorate perfuziei au apărut la 45 pacienți (2,0%), și includ reacțiile adverse datorate perfuziei de Grad 3 la 2 pacienți (< 0,1%). Nu au fost reacții adverse datorate perfuziei de Grad 4 sau 5.
Modificări ale (valorilor) analizelor de laborator
La pacienții tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în studiul POSEIDON (n=330), procentul de pacienți care au prezentat modificarea valorilor analizelor de laborator de la momentul inițial la modificări de Grad 3 sau 4 ale analizelor de laborator a fost după cum urmează: 6,2% au avut alanin aminotransferaza crescută, 5,2% au avut aspartat aminotransferaza crescută, 4,0% au avut creatinina serică crescută, 9,4% au avut amilaza serică crescută și 13,6% au avut lipaza serică crescută. Procentul de pacienți care a prezentat modificarea
TSH din momentul inițial la valori ale TSH ≤ LSN până la > LSN a fost de 24,8% și procentul de pacienți care a prezentat modificarea TSH din momentul inițial la valori ale TSH ≥ LIN până la < LIN a fost de 32,9%.
Efecte asupra clasei de inhibitori ai punctelor de control imunitar
În cursul tratamentului cu alți inhibitori ai punctelor de control imunitar s-au raportat cazuri cu următoarele reacții adverse, care ar putea apărea și în cursul tratamentului cu tremelimumab:
insuficiență pancreatică exocrină.
ImunogenitateCa în cazul tuturor terapiilor care conțin proteine, există un potențial de imunogenitate.
Imunogenitatea tremelimumab se bazează pe datele cumulate de la 2075 pacienți care au fost tratați cu tremelimumab 75 mg sau 1 mg/kg corp și care au putut fi evaluați pentru prezența anticorpilor anti-medicament (AAM). Două sute cincizeci și doi de pacienți (12,1%) au avut titru pozitiv pentru AAM apăruți în timpul tratamentului. Anticorpii neutralizanți anti-tremelimumab au fost detectați la 10,0% (208/2075) dintre pacienți. Prezența AAM nu a avut niciun impact asupra farmacocineticii tremelimumab și nu a existat niciun efect aparent asupra siguranței.
În studiul HIMALAYA, dintre cei 182 pacienți care au fost tratați cu tremelimumab 300 mg în doză unică în asociere cu durvalumab și care au putut fi evaluați pentru prezența AAM anti-tremelimumab, 20 (11,0%) dintre pacienți au avut titru pozitiv AAM apăruți în timpul tratamentului. Anticorpii neutralizanți anti-tremelimumab au fost detectați la 4,4% (8/182) dintre pacienți. Prezența AAM nu a avut niciun efect aparent asupra farmacocineticii sau a siguranței.
În studiul POSEIDON, dintre cei 278 pacienți care au fost tratați cu tremelimumab 75 mg în asociere cu durvalumab 1500 mg la interval de 3 săptămâni și chimioterapie cu compuși pe bază de platină și la care a fost pusă în evidență prezența AAM anti-tremelimumab, 38 (13,7%) dintre pacienți au avut titru pozitiv AAM apăruți în timpul tratamentului. Anticorpii neutralizanți anti-tremelimumab au fost detectați la 11,2% (31/278) dintre pacienți. Prezența AAM nu a avut niciun efect aparent în ce privește farmacocinetica sau siguranța .
VârstniciDatele de la pacienții cu CHC cu vârsta de 75 de ani sau peste sunt limitate.
În studiul POSEIDON la pacienți tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, au fost raportate unele diferențe în profilul de siguranță între pacienții vârstnici (≥ 65 de ani) și mai tineri. Datele privind siguranța provenind de la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste sunt limitate la un total de 74 pacienți. A fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse grave și întreruperea oricărui tratament din studiu din cauza reacțiilor adverse la 35 de pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste, tratați cu tremelimumab în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină (45,7% și, respectiv, 28,6%) față de 39 pacienți cu vârsta de 75 de ani și peste, la care s-a administrat numai chimioterapie cu compuși pe bază de platină (35,9% și, respectiv, 20,5%).
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu tremelimumab. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor sau simptomelor reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat tratament simptomatic corespunzător.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alți anticorpi monoclonali și conjugați de medicamente cu anticorpi. Cod
ATC: L01FX20
Mecanism de acțiuneAntigenul asociat cu limfocitele T citotoxice (CTLA-4) este exprimat în principal pe suprafața limfocitelor T. Interacțiunea CTLA-4 cu liganzii săi, CD80 și CD86, limitează activarea celulelor T efectoare, printr-o serie de mecanisme potențiale, dar în primul rând prin limitarea semnalizării co-stimulatoare prin CD28.
Tremelimumab este un anticorp selectiv de tip IgG2, complet uman, care blochează interacțiunea
CTLA-4 cu CD80 și CD86, îmbunătățind astfel activarea și proliferarea celulelor T, ceea ce duce la o diversitate crescută a celulelor T și la o activitate antitumorală sporită.
Asocierea dintre tremelimumab, un inhibitor CTLA-4 și durvalumab, un inhibitor PD-L1 determină răspunsuri anti-tumorale mai bune în cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat și carcinom hepatocelular.
Eficacitate clinicăCHC - Studiul HIMALAYA
Eficacitatea IMJUDO 300 mg în doză unică în asociere cu durvalumab a fost evaluată în studiul
HIMALAYA, un studiu multicentric, randomizat, cu design deschis, la pacienții cu CHC nerezecabil confirmat, care nu au fost tratați sistemic anterior pentru CHC. Studiul a inclus pacienți cu BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) în stadiul C sau B (neeligibili pentru terapie loco-regională) și scor
Child-Pugh clasa A.
Studiul a exclus pacienții cu metastaze cerebrale sau cu antecedente de metastaze cerebrale, infecție concomitentă cu virusul hepatitei B sau C; hemoragie gastrointestinală (GI) activă sau documentată anterior în interval de 12 luni; ascită care a necesitat intervenție non-farmacologică în interval de 6 luni; encefalopatie hepatică în interval de 12 luni înainte de inițierea tratamentului; tulburări autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior.
Pacienții cu varice esofagiene au fost incluși, cu excepția celor cu hemoragie gastrointestinală activă sau documentată anterior în interval de 12 luni anterior înrolării în studiu.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de invazia macrovasculară (da versus nu), etiologia bolii hepatice (virusul hepatitei B confirmat versus virusul hepatitei C confirmat versus altele) și statusul de performanță ECOG (0 versus 1). Studiul HIMALAYA a randomizat 1171 de pacienți 1:1:1 la:
* Durvalumab 1500 mg la interval de 4 săptămâni
* IMJUDO 300 mg ca doză unică + durvalumab 1500 mg; urmat de durvalumab 1500 mg la interval de 4 săptămâni
* Sorafenib 400 mg de două ori pe zi
Evaluarea tumorilor a fost efectuată la intervale de 8 săptămâni în primele 12 luni și apoi la intervale de 12 săptămâni. Evaluarea rezultatelor de supraviețuire au fost efectuate în fiecare lună în primele 3 luni de la întreruperea tratamentului și apoi la intervale de 2 luni.
Criteriul principal de evaluare a fost supraviețuirea globală (SG) în evaluarea IMJUDO 300 mg în doză unică în asociere cu durvalumab comparativ cu sorafenib. Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), rata de răspuns obiectiv (RRO) evaluată de investigator și durata răspunsului (DR) conform RECIST v1.1.
Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost bine echilibrate între brațele de studiu.
Datele demografice inițiale ale populației globale a studiului au fost următoarele: bărbați (83,7%), vârsta < 65 de ani (50,4%), caucazieni (44,6%), asiatici (50,7%), afro-americani (1,7%), altă rasă (2,3%), SP ECOG 0 (62,6%); scorul clasei Child-Pugh A (99,5%), invazie macrovasculară (25,2%), răspândire extrahepatică (53,4%), AFP inițială < 400 ng/ml (63,7%), AFP inițială ≥ 400 ng/ml (34,5%), etiologie virală; hepatita B (30,6%), hepatita C (27,2%), fără infecție (42,2%), date evaluabile pentru PD-L1 (86,3%), aria de pozitivitate tumorală (APT) PD-L1 ≥ 1% (38,9%), APT PD-
L1 < 1% (48,3%) [testul Ventana PD-L1 (SP263)].
Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 4 și în Figura 1.
Tabelul 4. Rezultatele de eficacitate pentru IMJUDO 300 mg plus durvalumab versus Sorafenib din studiul HIMALAYA IMJUDO 300 mg + Sorafenib durvalumab (n= 389) (n= 393)
Durata perioadei de monitorizare
Perioada de monitorizare mediană (luni)a 33,2 32,2
SG
Număr de decese (%) 262 (66,7) 293 (75,3)
SG mediană (luni) 16,4 13,8 (IÎ 95%) (14,2, 19,6) (12,3, 16,1)
RR (IÎ 95%) 0,78 (0,66, 0,92)
Valoarea pb 0,0035
SFP
Număr de evenimente (%) 335 (85,2) 327 (84,1)
SFP mediană (luni) 3,78 4,07 (IÎ 95%) (3,68, 5,32) (3,75, 5,49)
RR (IÎ 95%) 0,90 (0,77, 1,05)
RRO
RRO n (%)c 79 (20,1) 20 (5,1)
Răspuns complet n (%) 12 (3,1) 0
Răspuns parțial n (%) 67 (17,0) 20 (5,1)
DR
DR mediană (luni) 22,3 18,4 a Calculată cu ajutorul unei tehnici Kaplan-Meier inversată (cu inversarea indicatorului pentru cenzurare). b Pe baza unei funcții de tip alfa Lan-DeMets cu o limită de tip O'Brien Fleming și a numărului real de evenimente observate, limita pentru declararea semnificației statistice pentru IMJUDO 300 mg + durvalumab versus Sorafenib a fost de 0,0398 (Lan◦și◦DeMets 1983). c Răspuns complet confirmat.
IÎ=interval de încredere.
Figura 1. Curba Kaplan-Meier a SG SG mediană (IÎ 95%)
IMJUDO 16,4 (14,2-19,6) 300 mg + IMJUDO 300 mg + d durvalumab
Sorafenib 13,8 (12,3-16,1) Sorafenib
Cenzurate
Rata de risc (IÎ 95%) 0,78 (0,66, 0,92)
S
IMJUDO +d
Sorafenib
Timpul de la randomizare (luni)
NSCLC - Studiul POSEIDON
POSEIDON a fost un studiu realizat pentru evaluarea eficacității durvalumab administrat cu sau fără
IMJUDO în asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină. POSEIDON a fost un studiu randomizat, cu protocol deschis, multicentric, care a inclus 1013 pacienți cu NSCLC metastazat fără mutație de sensibilitate a receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR) sau mutații genomice tumorale ale kinazei limfomului anaplazic (ALK). Pentru înrolare au fost eligibili pacienții cu NSCLC confirmat histologic sau citologic, în stadiu metastazat. Pacienții nu au fost tratați anterior cu chimioterapie sau orice alt tratament sistemic pentru NSCLC în stadiu metastazat. Înainte de randomizare, statusul tumoral PD-L1 a fost confirmat cu testul Ventana PD-L1 (SP263). Pacienții au avut la înrolare status de performanță al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS)/Grupului Estic de
Cooperare în Oncologie (ECOG) 0 sau 1.
Studiul a exclus pacienții cu diagnostic de boală autoimună activă sau în antecedente; metastaze cerebrale fără tratament și/sau active; antecedente de imunodeficiență; tratament cu imunosupresoare sistemice într-un interval de 14 zile înainte de inițierea IMJUDO sau durvalumab, cu excepția dozei fiziologice de corticosteroizi sistemici; tuberculoză activă sau hepatită cu virus B sau C sau infecție
HIV; sau pacienți vaccinați cu vaccin cu virus viu atenuat într-un interval de 30 de zile înainte sau după inițierea IMJUDO și/sau durvalumab (vezi pct. 4.4).
Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 pe celulele tumorale (CT) (CT ≥ 50% versus CT < 50%), stadiul bolii (Stadiu IVA versus Stadiu IVB, conform American Joint Committee on Cancer ediția a 8-a) și tipul histologic (non-scuamos versus scuamos).
Pacienții au fost randomizați în raport 1:1:1 pentru a primi în:
* Brațul 1: IMJUDO 75 mg cu durvalumab 1500 mg și chimioterapie cu compuși pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 1500 mg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni. A cincea doză de IMJUDO 75 mg a fost administrată în Săptămâna 16 împreună cu doza 6 de durvalumab.
Probabilitatea supraviețuirii globale
* Brațul 2: durvalumab 1500 mg și chimioterapie cu compuși pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri, urmat de durvalumab 1500 mg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni.
* Brațul 3: chimioterapie cu compuși pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri. A fost posibilă administrarea a 2 cicluri suplimentare (în total 6 cicluri după randomizare) dacă a fost indicat clinic, la decizia investigatorului.
Pacienților li s-a administrat unul dintre următoarele regimuri de chimioterapie cu compuși pe bază de platină:
* NSCLC non-scuamos
* Pemetrexed 500 mg/m2 cu carboplatină ASC 5-6 sau cisplatină 75 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni. Cu excepția contraindicației decisă de investigator, a putut fi administrată terapie de menținere cu pemetrexed.
* NSCLC scuamos
* Gemcitabină 1000 sau 1250 mg/m2 în Zilele 1 și 8 cu cisplatină 75 mg/m2 sau carboplatină ASC 5-6 în Ziua 1, la intervale de 3 săptămâni.
* NSCLC scuamos sau non-scuamos
* Nab-paclitaxel 100 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 cu carboplatină ASC 5-6 în Ziua 1, la intervale de 3 săptămâni.
IMJUDO a fost administrat până la maxim 5 doze, cu excepția progresiei bolii sau apariției toxicității inacceptabile. Tratamentul cu durvalumab și terapia de menținere cu pemetrexed în funcție de rezultatul histologic (dacă a fost cazul) au continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Evaluările tumorale au fost realizate în Săptămâna 6 și Săptămâna 12 de la data randomizării și ulterior la intervale de 8 săptămâni, până la confirmarea obiectivă a progresiei bolii. Evaluările privind supraviețuirea au fost realizate la intervale de 2 luni după întreruperea tratamentului.
Criteriul principal cumulat al studiului a fost constituit din supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) și supraviețuirea globală (SG) cu durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină (Brațul 2), comparativ cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină (Brațul 3). Criteriile secundare importante ale studiului au fost SFP și SG pentru IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină (Brațul 1) și chimioterapie cu compuși pe bază de platină (Brațul 3). Criteriile secundare au inclus rata răspunsului obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DR). SFP, RRO și DR au fost evaluate pe baza criteriilor RECIST v1.1 de un comitet independent, care nu cunoștea alocarea tratamentului (BICR).
Caracteristicile demografice și clinice au fost bine echilibrate între brațele de studiu la momentul inițial. Caracteristicile demografice inițiale în populația globală de studiu au fost următoarele: bărbați (76,0%), vârsta ≥65 ani (47,1%), vârsta ≥75 ani (11,3%), vârsta mediană 64 ani (interval: 27 până la 87 ani), caucazieni (55,9%), asiatici (34,6%), afro-americani (2,0%), altă rasă (7,6%), non-hispanici sau latino (84,2%), fumători actuali sau foști fumători (78,0%), status de performanță OMS/ECOG 0 (33,4%) și status de performanță OMS/ECOG 1 (66,5%). Caracteristicile bolii au fost următoarele:
stadiu IVA (50,0%), stadiu IVB (49,6%), subgrupuri histologice de carcinom scuamos (36,9%), non-scuamos (62,9%), metastaze cerebrale (10,5%), expresia PD-L1 CT ≥ 50% (28,8%), PD-L1 CT < 50% (71,1%).
Studiul a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SG în grupul de tratament cu IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină (Brațul 1) comparativ cu chimioterapia cu compuși pe bază de platină (Brațul 3). IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină a determinat îmbunătățirea semnificativă a SFP comparativ cu chimioterapia numai cu compuși pe bază de platină. Rezultatele sunt rezumate în continuare.
Tabelul 5. Rezultate de eficacitate din studiul POSEIDON Brațul 1: IMJUDO+durvalumab+ Brațul 3: chimioterapie chimioterapie cu compuși pe bază de cu compuși pe bază de platină (n=338) platină (n=337)
SGa
Numărul de decese (%) 251 (74,3) 285 (84,6)
SG mediană (luni) 14,0 11,7 (IÎ 95%) (11,7, 16,1) (10,5, 13,1)
RR (IÎ 95%) b 0,77 (0,650, 0,916)
Valoarea pc 0,00304
SFPa
Numărul de evenimente 238 (70,4) 258 (76,6) (%)
SFP mediană (luni) 6,2 4,8 (IÎ 95%) (5,0, 6,5) (4,6, 5,8)
RR (IÎ 95%) b 0,72 (0,600, 0,860)
Valoarea pc 0,00031
RRO n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4)
Răspuns complet n (%) 2 (0,6) 0
Răspuns parțial n (%) 128 (38,2) 81 (24,4)
DR mediană (luni) 9,5 5,1 (IÎ 95%) d,e (7,2, NR) (4,4, 6,0) a Analiza SFP la data limită 24 iulie 2019 (durata medie de urmărire 10,15 luni). Analiza SG la data limită 12 martie 2021 (durata medie de urmărire 34,86 luni). Limitele pentru declararea eficacității (Brațul 1 versus Brațul 3: SFP 0,00735, SG 0,00797; bi-partit) au fost determinate cu o funcție Lan-DeMets alpha care aproximează un algoritm O’Brien Fleming. SFP a fost evaluată de BICR conform RECIST v1.1. b RR sunt derivate utilizând un model Cox pH stratificat în funcție de PD-L1, rezultatul histologic și stadiul bolii. c Valoarea p bi-partită pe baza unui test log-rank test stratificat în funcție de PD-L1, rezultatul histologic și stadiul bolii. d Răspuns obiectiv confirmat. e Analiză post-hoc.
NR=Nu a fost atinsă; IÎ=Interval de încredere
Figura 2. Curba Kaplan-Meier a SG SG mediană IÎ 95%
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe 14,0 (11,7, 16,1) bază de platină
Chimioterapie cu compuși pe bază de platină 11,7 (10,5, 13,1)
Rata de risc (IÎ 95%)
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe 0,77 (0,650, 0,916) bază de platină
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină
Chimioterapie cu compuși pe bază de platină
Timpul de la randomizare (luni)
Număr de pacienți la risc
Luna 0 3 6 9 12 15 18 24 27 30 33 36 39 42 45
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină
Probabilitatea SG 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 40 9 0
Chimioterapie cu compuși pe bază de platină 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 23 6 0
Figura 3. Curba Kaplan-Meier a SFP SFP mediană 95% IÎ
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe 6,2 (5,0, 6,5) bază de platină
Chimioterapie cu compuși pe bază de platină 4,8 (4,6, 5,8)
Rata de risc (IÎ 95%)
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe 0,72 (0,600, bază de platină 0,860)
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină
Chimioterapie cu compuși pe bază de platină Timpul de la randomizare (luni)
Număr de pacienți la risc
Luna 0 3 6 9 12 15 18 24
IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină 338 243 161 94 56 32 13 5 0
Chimioterapie cu compuși pe bază de platină 337 219 121 43 23 12 3 2 0
Figura 4 sumarizează rezultatele de eficacitate privind SG în funcție de expresia tumorală PD-L1 în analizele de subgrup pre-specificate.
Probabilitatea SFP
Figura 4. Grafic de tip Forest al SG în funcție de expresia PD-L1 pentru IMJUDO + durvalumab + chimioterapie cu compuși pe bază de platină vs. chimioterapie cu compuși pe bază de platină Nr. evenimente/pacienți (%)
IMJUDO + durvalumab Chimioterapie RR (IÎ 95%) + chimioterapie cu cu compuși pe compuși pe bază de bază de platină platină
Toți pacienții 251/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65, 0,92)
PD-L1 ≥ 50% 69/101 (68,3%) 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47, 0,89)
PD-L1 < 50% 182/237 (76,8%) 205/240 (85,4%) 0,82 (0,67, 1,00)
PD-L1 ≥ 1% 151/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) 0,76 (0,61, 0,95)
PD-L1 < 1% 100/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,58, 1,00) Rata de risc (IÎ 95%)
Populația vârstnicăÎn total, 75 pacienți cu vârsta ≥ 75 de ani au fost înrolați în studiul POSEIDON, în brațele de tratament cu IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină (n=35) și doar cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină (n=40). În acest subgrup de pacienți a fost calculată o
RR exploratorie de 1,05 (IÎ 95%: 0,64, 1,71) pentru SG cu IMJUDO în asociere cu durvalumab și chimioterapie cu compuși pe bază de platină, comparativ cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină. Datorită caracterului experimental al acestei analize de subgrup nu pot fi trase concluzii definitive dar se recomandă prudență când se ia în considerare acest regim la pacienții vârstnici.
Copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea IMJUDO în asociere cu durvalumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Studiul D419EC00001 a fost un studiu multicentric, deschis, de determinare a dozei și de extindere a dozei, pentru a evalua siguranța, eficacitatea preliminară și farmacocinetica IMJUDO în asociere cu durvalumab urmat de durvalumab în monoterapie, la copii și adolescenți cu tumori solide maligne avansate (cu excepția tumorilor primare ale sistemului nervos central) care au avut progresie a bolii și pentru care nu există un tratament standard de îngrijire. Studiul a înrolat 50 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu categorii de tumori primare: neuroblastom, tumoră solidă și sarcom. Pacienților li s-a administrat IMJUDO 1 mg/kg corp fie în asociere cu durvalumab 20 mg/kg corp fie cu durvalumab 30 mg/kg corp la fiecare 4 săptămâni timp de 4 cicluri, urmat de durvalumab în monoterapie la fiecare 4 săptămâni. În faza de stabilire a dozei, terapia combinată cu IMJUDO și durvalumab a fost precedată de un singur ciclu de monoterapie cu durvalumab; cu toate acestea, 8 pacienți aflați în această fază au întrerupt tratamentul înainte de a li se administra IMJUDO. Astfel, dintre cei 50 de pacienți înrolați în studiu, la 42 li s-a administrat IMJUDO în asociere cu durvalumab și 8 cărora li s-a administrat numai durvalumab. În faza de extindere a dozei, a fost raportată o RRO de 5,0% (1/20 de pacienți) în setul de analiză evaluabil pentru răspuns. Nu au fost observate noi semnale de siguranță în raport cu profilurile de siguranță cunoscute ale IMJUDO și durvalumab la adulți. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica (FC) tremelimumab a fost evaluată pentru tremelimumab în cazul utilizării în monoterapie, în asociere cu durvalumab și în asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină.
FC tremelimumab a fost studiată la doze cuprinse între 75 mg și 750 mg sau 10 mg/kg administrate intravenos o dată la intervale de 4 sau 12 săptămâni, în monoterapie sau în doză unică de 300 mg.
Expunerea FC a crescut proporțional cu doza (FC liniară) la doze ≥ 75 mg. Starea de echilibru a fost atinsă la aproximativ 12 săptămâni. Pe baza analizei de FC populațională, care a inclus pacienți (n=1605) cărora li s-a administrat tremelimumab în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente în intervalul de doze ≥ 75 mg (sau 1 mg/kg corp) la fiecare 3 sau 4 săptămâni, clearance-ul (Cl) estimat pentru tremelimumab și volumul de distribuție (Vd) au fost 0,309 l/zi și, respectiv, 6,33 l.
Timpul de înjumătățire terminal a fost aproximativ 14,2 zile. Căile principale de eliminare a tremelimumab sunt catabolizarea proteinelor prin intermediul sistemului reticulo-endotelial sau dispunerea mediată de țintă.
Grupe speciale de paciențiVârsta (18-87 de ani), greutatea corporală (34-149 kg), sexul, titrul pozitiv de anticorpi anti-medicament (AAM), nivelurile de albumină, LDH, creatinină, tipul tumorii, rasa sau statusul
ECOG/OMS nu au avut niciun efect semnificativ clinic asupra proprietăților farmacocinetice ale tremelimumab.
Insuficiență renalăInsuficiența renală ușoară (clearance-ul creatininei (ClCr) între 60 și 89 ml/minut) și moderată (clearance-ul creatininei (ClCr) între 30 și 59 ml/minut) nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra FC tremelimumab. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (ClCr 15 până la 29 ml/minut) asupra FC tremelimumab; nevoia potențială de ajustare a dozei nu poate fi determinată. Cu toate acestea, deoarece anticorpii monoclonali de tip IgG nu sunt eliminați în principal pe cale renală, o modificare a funcției renale nu este de așteptat să influențeze expunerea la tremelimumab.
Insuficiență hepaticăInsuficiența hepatică ușoară (bilirubină ≤ LSN și AST > LSN sau bilirubină > 1,0 până la 1,5 × LSN și orice valoare AST) și insuficiența hepatică moderată (bilirubină > 1,5 până la 3 x LSN și orice valoare
AST) nu au avut niciun efect semnificativ clinic asupra FC tremelimumab. Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice severe (bilirubină > 3,0 x LSN și orice valoare AST) asupra FC tremelimumab; nevoia potențială de ajustare a dozei nu poate fi determinată. Cu toate acestea, deoarece anticorpii monoclonali IgG nu sunt eliminați în principal pe cale hepatică, nu se anticipează ca modificarea funcției hepatice să influențeze expunerea la tremelimumab.
Copii și adolescențiFarmacocinetica tremelimumab în asociere cu durvalumab a fost evaluată în studiul D419EC00001, efectuat la 50 de copii și adolescenți cu o vârstă cuprinsă între 1 și 17 ani. Pacienților li s-a administrat tremelimumab 1 mg/kg corp fie în asociere cu durvalumab 20 mg/kg corp fie cu durvalumab 30 mg/kg corp la fiecare 4 săptămâni timp de 4 cicluri, urmat de durvalumab ca monoterapie la fiecare 4 săptămâni. Pe baza analizei farmacocinetice a populației, expunerea sistemică la tremelimumab la copii și adolescenți cu greutatea ≥ 35 kg cărora li s-a administrat tremelimumab 1 mg/kg corp la fiecare 4 săptămâni a fost similară cu expunerea la adulții cărora li s-a administrat 1 mg/kg corp la fiecare 4 săptămâni, deși la pacienții copii și adolescenți cu greutatea < 35kg, expunerea a fost mai mică decât la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiul cu durata de 6 luni și administrare cronică la maimuțele cynomolgus, tratamentul cu tremelimumab a fost asociat cu diaree persistentă și erupție cutanată, cruste și leziuni deschise cu o incidență proporțională cu doza, care au limitat creșterea dozei. Aceste semne au fost asociate, de asemenea, cu scăderea apetitului și a greutății corporale și cu adenopatii periferice. Rezultatele histopatologice care se corelează cu semnele clinice observate au inclus inflamația cronică reversibilă în cec și colon, infiltrat cutanat cu celulele mononucleare și hiperplazia țesuturilor limfoide.
Creșterea dependentă de doză a incidenței și severității infiltratului cu celulele mononucleare cu sau fără inflamație cu celulele mononucleare a fost observată în glandele salivare, pancreas (structura acinară), tiroidă, paratiroide, suprarenale, inimă, esofag, limbă, regiunea hepatică periportală, mușchi scheletici, prostată, uter, hipofiză, ochi (conjunctivă, mușchi extraoculari) și plexul cerebral coroidian.
În acest studiu nu a fost raportat niciun NOAEL la animalele tratate cu cea mai mică doză de 5 mg/kg/săptămână, cu toate acestea, doza intermediară de 15 mg/kg/săptămână a fost considerată cea mai mare doză toxică non-severă. Această doză a oferit o margine de siguranță în funcție de expunere de 1,77-5,33 la o expunere relevantă clinic bazată pe regimul de dozare clinic fie cu 300 mg în doză unică sau cu câte 75 mg la fiecare 3 săptămâni.
Carcinogenitate și mutagenitatePotențialul carcinogen și genotoxic al tremelimumab nu a fost evaluat.
Toxicitate asupra funcției de reproducereÎn studiile de toxicitate cu doze repetate s-a observat infiltrarea celulelor mononucleare la nivelul prostatei și a uterului. Deoarece nu au fost efectuate studii cu tremelimumab la animale pentru evaluarea fertilității, nu se cunoaște relevanța acestor rezultate pentru fertilitate. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere, administrarea de tremelimumab în timpul perioadei de organogeneză la maimuțele cynomolgus gestante nu a fost asociată cu toxicitate maternă sau efecte asociate cu pierderea sarcinii, modificări ale greutății fetale sau anomalii externe, viscerale, scheletice sau modificarea greutății anumitor organe fetale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Histidină
Clorhidrat de histidină monohidrat
Trehaloză dihidrat
Edetat disodic dihidrat
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon nedeschis 4 ani la 2 °C - 8 °C.
Soluție diluatăS-a demonstrat stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării până la 28 de zile la 2 °C - 8 °C și până la 48 de ore la temperatura camerei (până la 25 °C) din momentul preparării.
Din punct de vedere microbiologic, soluția preparată pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, durata și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C sau 12 ore la temperatura camerei (până la 25 °C), cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.
S-a demonstrat absența dezvoltării microbiene în soluția preparată pentru perfuzie până la 28 de zile la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C și până la 48 de ore la temperatura camerei (până la 25 °C) din momentul preparării.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Sunt disponibile două dimensiuni de ambalaj pentru IMJUDO:
* 1,25 ml (un total de 25 mg de tremelimumab) concentrat într-un flacon de sticlă de tip I cu dop elastomeric și capsă detașabilă din aluminiu, de culoare violet. Mărimea ambalajului este 1 flacon cu doză unică.
* 15 ml (un total de 300 mg tremelimumab) concentrat într-un flacon din sticlă de tip I cu un dop elastomeric și capsă detașabilă din aluminiu, de culoare albastru închis. Mărimea ambalajului este 1 flacon cu doză unică.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
IMJUDO este furnizat în flacon cu doză unică și nu conține conservanți, pentru pregătire trebuie respectată tehnica aseptică.
* Inspectați vizual medicamentul pentru observarea de particule și a modificărilor de culoare.
IMJUDO este o soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la galben deschis.
Aruncați flaconul dacă soluția este tulbure, cu modificări de culoare sau dacă se observă particule vizibile. Nu agitați flaconul.
* Extrageți volumul necesar din flaconul(ele) de IMJUDO și transferați-l într-o pungă de perfuzie intravenoasă care conține clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă sau glucoză 50 mg/ml (5%) soluție injectabilă. Amestecați soluția diluată, răsturnând cu grijă flaconul. Concentrația finală a soluției diluate trebuie să fie între 0,1 mg/ml și 10 mg/ml. Nu congelați și nu agitați soluția.
* Trebuie luate măsuri de precauție să se asigure sterilitatea soluției preparate.
* Nu reutilizați flaconul după extragerea medicamentului.
* Aruncați orice cantitate neutilizată rămasă în flacon.
Administrare* Administrați soluția în perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute, pe o linie intravenoasă care conține un filtru liniar steril, cu afinitate redusă pentru proteine și pori cu dimensiunea de 0,2 sau 0,22 microni.
* Nu se administrează concomitent alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă.
EliminareOrice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu/.