IMJUDO 20mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

IMJUDO 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Tremelimumab(tremelimumab).

Eine Durchstechflasche mit 1,25 ml Konzentrat enthält 25 mg Tremelimumab.

Eine Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat enthält 300 mg Tremelimumab.

Tremelimumab ist ein humaner monoklonaler gegen das zytotoxische T-Lymphozyten assoziierte

Antigen 4 (CTLA-4) gerichteter Immunglobulin-G2-IgG2a-Antikörper, der mittels rekombinanter

DNA-Technologie in Maus-Myelomzellen hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung, frei oder praktisch frei von sichtbaren

Partikeln. Die Lösung hat einen pH-Wert von ca. 5,5 und die Osmolalität beträgt ca. 285 mOsm/kg.

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlungdes fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (hepatocellular carcinoma,

HCC).

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie ist angezeigt bei

Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen oder ALK-positive

Mutationen.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitetund überwacht werden.

Die empfohlene Dosis von IMJUDO ist in Tabelle 1 dargestellt.

IMJUDO wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben.

Wenn IMJUDO in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, wird auf die

Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SmPC) der anderen

Arzneimittel für weitere Informationen verwiesen.

Tabelle 1. Empfohlene Dosis von IMJUDO

Indikation Empfohlene IMJUDO- Behandlungsdauer

Fortgeschrittenes oder nicht IMJUDO 300 mga wird als Bis zur Krankheitsprogressionresezierbares HCC Einzeldosis angewendet in oder inakzeptablen Toxizität

Kombination mit Durvalumab1500 mga in Zyklus 1/Tag 1,gefolgt von Durvalumab-

Monotherapie alle 4 Wochen.

Metastasiertes NSCLC Während einer platinbasierten Bis zu maximal 5 Dosen.

Chemotherapie: Patienten können im Falle einer75 mgb in Kombination mit Krankheitsprogression oder

Durvalumab 1500 mg und inakzeptabler Toxizität ggf.

platinbasierter Chemotherapie weniger als fünf Dosenalle 3 Wochen (21 Tage) für IMJUDO in Kombination mit4 Zyklen (12 Wochen). Durvalumab 1500 mg undplatinbasierter Chemotherapie

Nach platinbasierter erhalten.

Chemotherapie:

Durvalumab 1500 mg alle4 Wochen und einehistologiebasierte

Erhaltungstherapie mit

Pemetrexedc alle 4 Wochen.

Eine fünfte Dosis von

IMJUDO 75 mgd,e soll in

Woche 16 parallel zur 6. Dosis

Durvalumab verabreichtwerden.

a Für IMJUDO gilt: HCC-Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger müssen einegewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 4 mg/kg IMJUDO, bis sich das Körpergewicht auf mehr als40 kg erhöht hat. Für Durvalumab gilt: Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müsseneine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg Durvalumab, bis sich das Körpergewicht aufmehr als 30 kg erhöht hat.b Für IMJUDO gilt: Patienten mit metastasiertem NSCLC und einem Körpergewicht von 34 kg oder wenigermüssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 1 mg/kg IMJUDO, bis sich das Körpergewichtauf mehr als 34 kg erhöht hat. Für Durvalumab gilt: Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oderweniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg Durvalumab, bis sich das

Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat.c Bei Patienten, bei denen das Karzinom nicht vom Plattenepithel ausgeht und die während der platinbasierten

Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin/Cisplatin behandelt wurden, soll eine Anwendung von

Pemetrexed als Erhaltungstherapie in Erwägung gezogen werden.d Sollte es zu Dosisverzögerung(en) kommen, kann nach Woche 16 eine fünfte Dosis IMJUDO parallel zu

Durvalumab gegeben werden.e Wenn Patienten weniger als 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie erhalten, sollen die verbleibenden Zyklen

IMJUDO (bis zu insgesamt 5) parallel zu Durvalumab nach der platinbasierten Chemotherapie-Phase gegebenwerden.

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird während der Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit

Durvalumab nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweisedas Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich.

Die Empfehlungen zum Umgang mit immunvermittelten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2beschrieben (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich weiterer Empfehlungen zum Umgang, zur Überwachungsowie Informationen zur Bewertung). Siehe auch die Fachinformation von Durvalumab.

Tabelle 2. Behandlungsmodifikationen für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlungb

Immunvermittelte Grad 2 Dosis aussetzen

Pneumonitis/interstitielle

Lungenerkrankung

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

ALT oder AST > 3-≤ 5-fach

ULN oder Gesamtbilirubin Dosis aussetzenb> 1,5-≤ 3-fach ULN

ALT oder AST > 5-≤ 10- Durvalumab aussetzen und IMJUDOfach ULN (gegebenenfalls) dauerhaft absetzen

Immunvermittelte Gleichzeitig ALT oder AST

Hepatitis > 3-fach ULN und

Gesamtbilirubin > 2-fach

ULNc

Dauerhaftes Absetzen

ALT oder AST > 10-fach

ULN oder Gesamtbilirubin> 3-fach ULN

ALT oder AST > 2,5-≤ 5-fach BLV und ≤ 20-fach Dosis aussetzenb

ULN

ALT oder AST > 5-7-fach

Immunvermittelte BLV und ≤ 20-fach ULN

Hepatitis bei HCC- oder

Patienten (oder gleichzeitig ALT oder AST Durvalumab aussetzen und IMJUDOsekundäre 2,5-5-fach BLV und ≤ 20- (gegebenenfalls) dauerhaft absetzen

Tumorbeteiligung der fach ULN und

Leber mit Gesamtbilirubin > 1,5-< 2-abweichenden fach ULNc

Ausgangswerten)d

ALT oder AST > 7-fach

BLV oder > 20-fach ULNje nachdem, was zuerst Dauerhaftes Absetzeneintritt,oder Bilirubin > 3-fach ULN

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung

Grad 2 Dosis aussetzenb

Immunvermittelte

Kolitis oder Diarrhö

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzene

Darmperforation ALLE Grade Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte

Hyperthyreose, Grad 2-4 Dosis aussetzen bis klinisch stabil

Immunvermittelte

Grad 2-4 keine Veränderungen

Immunvermittelte

Grad 2-4 Dosis aussetzen bis klinisch stabiloder Hypophysitis/

Hypophyseninsuffizienz

Immunvermittelter

Grad 2-4 keine Veränderungen

Diabetes mellitus Typ 1

Grad 2 mit Serumkreatinin> 1,5-3-fach (ULN oder Dosis aussetzenb

Baseline)

Immunvermittelte

Grad 3 mit Serumkreatinin

Nephritis> 3-fach Baseline oder > 3-6-fach ULN; Grad 4 mit Dauerhaftes Absetzen

Serumkreatinin > 6-fach

ULN

Immunvermittelter Grad 2 für > 1 Woche oder

Ausschlag oder Dosis aussetzenb

Grad 3

Dermatitis(einschließlich

Pemphigoid)

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte

Grad 2-4

Myokarditis Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte Grad 2 oder 3 Dosis aussetzenb,f

Myositis/Polymyositis/

Rhabdomyolyse Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung

Unterbrechung oder Verlangsamung

Reaktionen im Grad 1 oder 2der Infusionsrate

Zusammenhang miteiner Infusion Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte

Grad 2-4 Dauerhaftes Absetzen

Myasthenia gravis

Immunvermittelte

Alle Grade Dauerhaftes Absetzen

Myelitis transversa

Grad 2 Dosis aussetzenb

Immunvermittelte

Meningitis

Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen

Immunvermittelte

Grad 2-4 Dauerhaftes Absetzen

Enzephalitis

Immunvermitteltes

Grad 2-4 Dauerhaftes Absetzen

Guillain-Barré-Syndromb

Sonstige Grad 2 oder 3 Dosis aussetzenimmunvermittelte

Nebenwirkungeng

Grad 4 Dauerhaftes Absetzen

Dosis aussetzen bis ≤ Grad 1 oder

Grad 2 und 3

Nicht-immunvermittelte Rückgang auf den Ausgangswert

Nebenwirkungen

Grad 4 Dauerhaftes Absetzenha Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten

Ereignissen), Version 4.03. ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: upper limitof normal (oberer Normalwert); BLV: baseline value (Ausgangswert).b Nach dem Aussetzen der Dosis kann die Behandlung mit IMJUDO und/oder Durvalumab innerhalb von12 Wochen fortgesetzt werden, wenn sich die Nebenwirkungen auf ≤ Grad 1 verbessert haben und die

Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag reduziert wurde. Beiwiederholten Nebenwirkungen vom Grad 3 sollen IMJUDO und Durvalumab gegebenenfalls dauerhaftabgesetzt werden.

c Bei Patienten mit alternativer Ursache sind die Empfehlungen für AST- oder ALT-Erhöhungen ohnegleichzeitige Erhöhung des Bilirubins zu beachten.d Wenn AST und ALT bei Patienten mit Leberbeteiligung zu Beginn der Behandlung geringer oder gleich dem

ULN-Wert sind, soll Durvalumab gemäß den Empfehlungen für Hepatitis ohne Leberbeteiligung ausgesetztoder dauerhaft abgesetzt werden.e Bei Grad 3 ist IMJUDO dauerhaft abzusetzen, die Behandlung mit Durvalumab kann jedoch fortgesetztwerden, sobald das Ereignis abgeklungen ist.f Dauerhaftes Absetzen von IMJUDO und Durvalumab, wenn sich die Nebenwirkung nicht innerhalb von30 Tagen auf ≤ Grad 1 verbessert oder wenn Anzeichen einer respiratorischen Insuffizienz bestehen.g Einschließlich Immunthrombozytopenie, Pankreatitis, nichtinfektiöser Zystitis, immunvermittelter Arthritis und

Uveitis.h Mit Ausnahme von Laborwertabweichungen vom Grad 4, bei denen die Entscheidung zum Absetzen der

Behandlung auf begleitenden klinischen Anzeichen/Symptomen und klinischer Beurteilung beruhen soll.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Datenvon Patienten im Alter von 75 Jahren und älter mit metastasiertem NSCLC sind begrenzt (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von

IMJUDO empfohlen. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind zu begrenzt, um

Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung von

IMJUDO empfohlen. IMJUDO wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nichtuntersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMJUDO ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in

Bezug auf HCC und NSCLC nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Außerhalb derzugelassenen Indikationen wurde IMJUDO in Kombination mit Durvalumab bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit Neuroblastomen, soliden Tumoren und Sarkomenuntersucht. Die Ergebnisse der Studie ließen jedoch nicht den Schluss zu, dass der Nutzen einersolchen Anwendung die Risiken überwiegt. Die derzeit verfügbaren Daten für IMJUDO in

Kombination mit Durvalumab sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

IMJUDO ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion nach

Verdünnung über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab

Bei fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC (unresectable HCC, uHCC), wenn IMJUDO in

Kombination mit Durvalumab angewendet wird, wird IMJUDO als separate intravenöse Infusion vor

Durvalumab am selben Tag gegeben. Für Informationen zur Anwendung von Durvalumab muss dieentsprechende Fachinformation herangezogen werden.

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie

Bei NSCLC, wenn IMJUDO in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapieangewendet wird, wird IMJUDO am Tag der Dosierung zuerst gegeben, gefolgt von Durvalumab unddann die platinbasierte Chemotherapie.

Wenn IMJUDO in Woche 16 als fünfte Dosis in Kombination mit Durvalumab und einer

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed gegeben wird, wird IMJUDO am Tag der Dosierung zuerstverabreicht, gefolgt von Durvalumab und dann die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed.

IMJUDO, Durvalumab, und die platinbasierte Chemotherapie werden jeweils separat als intravenöse

Infusionen gegeben. IMJUDO und Durvalumab werden jeweils über einen Zeitraum von 1 Stundegegeben. Für Informationen zur Verabreichung der platinbasierten Chemotherapie ist die jeweilige

Fachinformation zu beachten. Für Informationen zur Verabreichung der Erhaltungstherapie mit

Pemetrexed ist die entsprechende Fachinformation zu beachten. Für jede Infusion sind separate

Infusionsbeutel und -filter zu verwenden.

Während des Zyklus 1 muss ca. 1 Stunde (höchstens 2 Stunden) nach dem Ende der IMJUDO-

Infusion Durvalumab folgen. Die Infusion der platinbasierten Chemotherapie soll ca. 1 Stunde(höchstens 2 Stunden) nach dem Ende der Durvalumab-Infusion beginnen. Sofern es während des

Zyklus 1 keine klinisch signifikanten Bedenken gibt, können nach Ermessen des Arztes weitere

Zyklen von Durvalumab unmittelbar nach IMJUDO gegeben werden, und der zeitliche Abstandzwischen dem Ende der Durvalumab-Infusion und dem Beginn der Chemotherapie kann auf30 Minuten verkürzt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bezüglich empfohlener Behandlungsmodifikationen siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2. Bei Verdacht aufimmunvermittelte Nebenwirkungen soll eine angemessene Bewertung zur Bestätigung der Ätiologieoder zum Ausschluss alternativer Ätiologien durchgeführt werden. Basierend auf der Schwere der

Nebenwirkung soll die Behandlung mit IMJUDO in Kombination mit Durvalumab ausgesetzt und

Corticosteroide angewendet werden. Nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 soll ein Ausschleichen der

Corticosteroide begonnen und mindestens über 1 Monat fortgeführt werden. Wenn eine

Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, ist eine Erhöhung der Corticosteroid-Dosisund/oder die Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva in Betracht zu ziehen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, definiert durch den Bedarf ansystemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter der

Anwendung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und

Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer

Pneumonitis überwacht werden. Der Verdacht auf Pneumonitis soll mittels radiologischer Bildgebungbestätigt und nach Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in

Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Ereignissen vom Grad 2 soll eine Behandlung mit 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von einer ausschleichenden

Dosierung. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder 4 soll eine Behandlung mit 2-4 mg/kg/Tag

Methylprednisolon oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Hepatitis, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohneklare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Die

Alaninaminotransferase-, Aspartataminotransferase-, Gesamtbilirubin- sowie die alkalischen

Phosphatase-Spiegel sollen vor Beginn der Behandlung und vor jeder nachfolgenden Infusionüberwacht werden. Basierend auf der klinischen Bewertung ist eine zusätzliche Überwachung in

Betracht zu ziehen. Eine immunvermittelte Hepatitis soll wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandeltwerden. Bei allen Graden sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednisonoder Äquivalent gegeben werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroidenund ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter Anwendung von Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8).

Darmperforation sowie Dickdarmperforation traten bei Patienten unter Anwendung von

Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab auf. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptomeeiner Kolitis/Diarrhö und einer Darmperforation überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlenbehandelt werden. Bei Grad 2-4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag

Prednison oder Äquivalent gegeben werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung. Ein

Chirurg ist unverzüglich zu konsultieren bei Verdacht auf eine Darmperforation ALLER Grade.

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis

Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis traten bei Patienten unter der

Anwendung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und

Chemotherapie auf. Nach einer Hyperthyreose kann eine Hypothyreose auftreten (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung auf eineabnorme Schilddrüsenfunktion getestet werden und darüber hinaus, wenn dies klinisch indiziert ist.

Eine immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis sollen wie in Abschnitt 4.2empfohlen behandelt werden. Bei einer immunvermittelten Hypothyreose soll, wie klinisch bei

Grad 2-4 indiziert, eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie eingeleitet werden. Beiimmunvermittelter Hyperthyreose/Thyreoiditis kann bei Grad 2-4 eine symptomatische Behandlungdurchgeführt werden.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten unter der Anwendung von

Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie auf (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienzüberwacht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollen die Patienten wie in

Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2-4 indiziert, sollen Corticosteroidemit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent, gefolgt von einerausschleichenden Dosierung, angewendet und eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich zunächst als diabetische Ketoazidose äußernkann und die, wenn sie nicht frühzeitig erkannt wird, tödlich sein kann, trat bei Patienten unter der

Anwendung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und

Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptomeeines Diabetes mellitus Typ 1 überwacht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1sollen die Patienten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2-4indiziert, kann die Behandlung mit Insulin eingeleitet werden.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz

Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz trat bei Patienten unter der Anwendungvon Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie auf(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitisoder Hypophyseninsuffizienz überwacht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder

Hypophyseninsuffizienz sollen die Patienten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wieklinisch bei Grad 2-4 indiziert, sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag

Prednison oder einem Äquivalent, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung, angewendet undeine Hormonersatztherapie eingeleitet werden.

Immunvermittelte Nephritis, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohneklare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollen vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung auf eine abnorme

Nierenfunktion überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2-4 sollen

Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalentangewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelter Ausschlag

Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (einschließlich Pemphigoid), definiert durch den Bedarfan systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der

Anwendung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und

Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischerepidermaler Nekrolyse wurden bei Patienten, die mit PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren behandeltwurden, berichtet. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome eines Ausschlags oder einer

Dermatitis überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Beim Grad 2 > 1 Wocheoder bei Grad 3 und 4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednisonoder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich sein kann, trat bei Patienten unter der Anwendung von

Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie auf (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditisüberwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2-4 sollen Corticosteroidemit einer Anfangsdosis von 2-4 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden,gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung. Wenn trotz Corticosteroiden innerhalb von 2 bis3 Tagen keine Besserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapieeinzuleiten. Nach dem Abklingen (Grad 0) soll ein Ausschleichen der Corticosteroide begonnen undüber mindestens 1 Monat fortgesetzt werden.

Immunvermittelte Pankreatitis trat bei Patienten unter der Anwendung von Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf

Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht und wie in Abschnitt 4.2empfohlen behandelt werden.

Sonstige immunvermittelte Nebenwirkungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab könnenpotenziell auch andere immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Die nachfolgendenimmunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab oder mit Durvalumab und Chemotherapie behandelt wurden:

Myasthenia gravis, Myelitis transversa, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Meningitis,

Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom, Immunthrombozytopenie, nichtinfektiöse Zystitis,immunvermittelte Arthritis und Uveitis (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf entsprechende

Anzeichen und Symptome überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei

Grad 2-4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder einem

Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionüberwacht werden. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden bei Patientenunter Anwendung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollen wie in Abschnitt 4.2empfohlen behandelt werden. Bei Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxenachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Bei Grad 3 oder 4 sind schwere

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion gemäß der institutionellen Standards, derentsprechenden Richtlinien für die klinische Praxis und/oder der Therapieleitlinien zu behandeln.

Es liegen begrenzte Daten zu älteren Patienten (≥ 75 Jahre) vor, die mit Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab und einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1). Es wird eine sorgfältige individuelle Abwägung des potenziellen Nutzen-

Risiko-Verhältnisses dieser Behandlung empfohlen.

Fortgeschrittenes oder nicht resezierbares hepatozelluläres Karzinom

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studienausgeschlossen: Child-Pugh-Score B oder C, Pfortaderthrombose, Lebertransplantation,unkontrollierte Hypertonie, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte oder aktuelle Hirnmetastasen,

Rückenmarkskompression, Ko-infektion mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus, aktive oder zuvordokumentierte gastrointestinale (GI-)Blutungen innerhalb von 12 Monaten, Aszites, der innerhalb von6 Monaten eine nicht-pharmakologische Intervention erforderte, hepatische Enzephalopathie innerhalbvon 12 Monaten vor Beginn der Behandlung, aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oderentzündliche Erkrankungen. Aufgrund fehlender Daten soll Tremelimumab bei diesen

Patientengruppen nur mit Vorsicht nach sorgfältiger individueller Abwägung des potenziellen Nutzen-

Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studienausgeschlossen: aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, aktive und/oder nichtbehandelte Hirnmetastasen, Immuninsuffizienz in der Vorgeschichte, Erhalt einer systemischen

Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Tremelimumab oder

Durvalumab, ausgenommen systemische Corticosteroide in physiologischer Dosis (< 10 mg/Tag

Prednison oder Äquivalent); unkontrollierte interkurrente Erkrankungen; aktive Tuberkulose oder

Hepatitis B- oder C- oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach

Beginn der Behandlung mit Tremelimumab oder Durvalumab einen attenuierten Lebendimpfstofferhalten haben. Aufgrund fehlender Daten soll Tremelimumab bei diesen Patientengruppen nur mit

Vorsicht nach sorgfältiger individueller Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses,angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Anwendung von systemischen Corticosteroiden, ausgenommen systemische Corticosteroide inphysiologischer Dosis (≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent), oder von

Immunsuppressiva wird vor Beginn der Tremelimumab-Therapie aufgrund der möglichen

Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Tremelimumab nichtempfohlen. Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginnder Behandlung mit Tremelimumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungenangewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen (PK-)Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit

Tremelimumab durchgeführt. Da die primären Eliminationswege von Tremelimumab der

Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die Zielstruktur-vermittelte Dispositionsind, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. PK-

Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab undplatinbasierter Chemotherapie wurden im Rahmen der POSEIDON-Studie bewertet und es zeigtensich, bei gleichzeitiger Behandlung, keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen

Tremelimumab, Durvalumab, nab-Paclitaxel, Gemcitabin, Pemetrexed, Carboplatin oder Cisplatin.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tremelimumab und nochmindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Tremelimumab eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Daten zur Anwendung von Tremelimumab bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Aufgrund seines

Wirkmechanismus und der Plazentagängigkeit von humanen IgG2 hat Tremelimumab das Potenzial,bei Gabe an eine schwangere Frau Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft zuhaben und den Fötus zu schädigen. Tierversuche lassen keine direkten oder indirekten schädlichen

Wirkungen hinsichtlich der Reproduktionstoxizität erkennen (siehe Abschnitt 5.3). IMJUDO sollwährend der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung undmindestens 3 Monate nach der letzten Dosis keine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, nichtangewendet werden.

Es liegen keine Informationen zum Übergang von Tremelimumab in die Muttermilch, zur Resorptionund zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion vor. Es ist bekannt,dass humanes IgG2 in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kannnicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit IMJUDO und fürmindestens 3 Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zu möglichen Auswirkungen von Tremelimumab auf die Fertilität bei

Menschen oder Tieren vor. Jedoch wurde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung eine

Infiltration mononukleärer Zellen in Prostata und Uterus beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Dieklinische Relevanz dieser Befunde für die Fertilität ist nicht bekannt.

Tremelimumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab

Die Sicherheit von Tremelimumab 300 mg als Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab basiertauf gepoolten Daten von 462 HCC-Patienten (HCC-Pool) aus der HIMALAYA-Studie und aus einerweiteren Studie mit HCC-Patienten, der Studie 22. Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren

Ausschlag (32,5 %), Pruritus (25,5 %), Diarrhö (25,3 %), Abdominalschmerzen (19,7 %), erhöhte

Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (18,0 %), Fieber (13,9 %), Hypothyreose(13,0 %), Husten/produktiver Husten (10,8 %) und peripheres Ödem (10,4 %) (siehe Tabelle 3).

Die häufigsten (> 3 %) schweren Nebenwirkungen (NCI CTCAE (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥ 3) waren erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte

Alaninaminotransferase (8,9 %), erhöhte Lipase (7,1 %), erhöhte Amylase (4,3 %) und Diarrhö(3,9 %).

Die häufigsten (> 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Kolitis (2,6 %), Diarrhö (2,4 %)und Pneumonie (2,2 %).

Die Häufigkeit des Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen betrugt 6,5 %. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Hepatitis (1,5 %)und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (1,3 %).

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab und Chemotherapie

Die Sicherheit von Tremelimumab gegeben in Kombination mit Durvalumab und Chemotherapiebasiert auf Daten von 330 Patienten mit metastasiertem NSCLC. Die häufigsten (> 10 %)

Nebenwirkungen waren Anämie (49,7 %), Übelkeit (41,5 %), Neutropenie (41,2 %),

Ermüdung/Fatigue (36,1 %), verminderter Appetit (28,2 %), Ausschlag (25,8 %), Thrombozytopenie(24,5 %), Diarrhö (21,5 %), Leukopenie (19,4 %), Verstopfung (19,1 %), Erbrechen (18,2 %), erhöhte

Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (17,6 %), Fieber (16,1 %), Infektionen deroberen Atemwege (15,5 %), Pneumonie (14,8 %), Hypothyreose (13,3 %), Arthralgie (12,4 %),

Husten/produktiver Husten (12,1 %) und Pruritus (10,9 %).

Die häufigsten (> 3 %) schweren Nebenwirkungen (NCI CTCAE Grad ≥ 3) waren Neutropenie(23,9 %), Anämie (20,6 %), Pneumonie (9,4 %), Thrombozytopenie (8,2 %), Leukopenie (5,5 %),

Ermüdung/Fatigue (5,2 %), erhöhte Lipase (3,9 %) und erhöhte Amylase (3,6 %).

Die häufigsten (> 2 %) schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (11,5 %), Anämie(5,5 %), Thrombozytopenie (3 %), Kolitis (2,4 %), Diarrhö (2,4 %), Fieber (2,4 %) und febrile

Neutropenie (2,1 %).

Tremelimumab wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 4,5 % der Patienten abgesetzt. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Pneumonie (1,2 %)und Kolitis (0,9 %).

Tremelimumab wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 40,6 % der Patienten unterbrochen. Die

Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung führten, waren Neutropenie (13,6 %),

Thrombozytopenie (5,8 %), Leukopenie (4,5 %), Diarrhö (3,0 %), Pneumonie (2,7 %), erhöhte

Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,4 %), Ermüdung/Fatigue (2,4 %),erhöhte Lipase (2,4 %), Kolitis (2,1 %), Hepatitis (2,1 %) und Ausschlag (2,1 %).

Tabelle 3 zeigt, sofern nicht anders angegeben, die Inzidenz der Nebenwirkungen für Patienten, diemit Tremelimumab 300 mg in Kombination mit Durvalumab im HCC-Pool von 462 Patientenbehandelt wurden und die im Rahmen der POSEIDON-Studie mit IMJUDO in Kombination mit

Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden. In der POSEIDON-Studie erhielten330 Patienten über einen medianen Zeitraum von 20 Wochen Tremelimumab.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen mit abnehmender Häufigkeit dargestellt. Bei den

Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig(≥ 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3. Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab

Tremelimumab 75 mg in Tremelimumab 300 mg in

Kombination mit Durvalumab Kombination mit Durvalumabund platinbasierter

Chemotherapie

Alle Grade (%) Grade Alle Grade (%) Grade3-4 (%) 3-4 (%)

Infektionen der oberen Sehr häufig 15,5 0,6 Häufig 8,4 0

Atemwegea

Pneumonieb Sehr häufig 14,8 7,3 Häufig 4,3 1,3

Influenza Häufig 3,3 0 Häufig 2,2 0

Orale Candidose Häufig 2,4 0,3 Gelegentlich 0,6 0

Infektionen von Zähnen und Gelegentlich 0,6 0,3 Häufig 1,3 0oralen Weichteilenc

Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen Systems

Anämied Sehr häufig 49,7 20,6

Neutropenied,e Sehr häufig 41,2 23,9

Tremelimumab 75 mg in Tremelimumab 300 mg in

Kombination mit Durvalumab Kombination mit Durvalumabund platinbasierter

Chemotherapie

Alle Grade (%) Grade Alle Grade (%) Grade3-4 (%) 3-4 (%)

Thrombozytopenied,f Sehr häufig 24,5 8,2

Leukopenied,g Sehr häufig 19,4 5,5

Febrile Neutropenied Häufig 3,0 2,1

Panzytopenied Häufig 1,8 0,6

Immunthrombozytopenie Gelegentlich 0,3 0 Gelegentlichh 0,3 0

Hypothyreosei Sehr häufig 13,3 0 Sehr häufig 13,0 0

Hyperthyreosej Häufig 6,7 0 Häufig 9,5 0,2

Nebenniereninsuffizienz Häufig 2,1 0,6 Häufig 1,3 0,2

Hypophyseninsuffizienz/Hypo- Häufig 1,5 0,3 Gelegentlich 0,9 0physitis

Thyreoiditisk Häufig 1,2 0 Häufig 1,7 0

Diabetes insipidus Gelegentlich 0,3 0,3 Seltenl < 0,1 0

Diabetes mellitus Typ 1 Gelegentlich 0,3 0,3 Gelegentlichl 0,3 < 0,1

Uveitis Gelegentlich 0,3 0 Seltenl <0,1 0

Verminderter Appetitd Sehr häufig 28,2 1,5

Periphere Neuropathied,m Häufig 6,4 0

Enzephalitisn Gelegentlich 0,6 0,6 Seltenl < 0,1 0

Myasthenia gravis Selteno < 0,1 < 0,1 Gelegentlich 0,4 0

Guillain-Barré-Syndrom Seltenp < 0,1 0 Seltenp < 0,1 0

Meningitis Selteno 0,1 0 Gelegentlich 0,2 0,2

Myelitis transversaq Nicht - - Nicht - -bekannt bekannt

Myokarditisr Gelegentlich 0,3 0 Gelegentlich 0,4 0

Husten/produktiver Husten Sehr häufig 12,1 0 Sehr häufig 10,8 0,2

Pneumonitiss Häufig 4,2 1,2 Häufig 2,4 0,2

Dysphonie Häufig 2,4 0 Gelegentlich 0,9 0

Interstitielle Lungenerkrankung Gelegentlich 0,6 0 Gelegentlich 0,2 0

Übelkeitd Sehr häufig 41,5 1,8

Diarrhö Sehr häufig 21,5 1,5 Sehr häufig 25,3 3,9

Verstopfungd Sehr häufig 19,1 0

Erbrechend Sehr häufig 18,2 1,2

Stomatitisd,t Häufig 9,7 0

Erhöhte Amylase Häufigo 8,5 3,6 Häufig 8,9 4,3

Abdominalschmerzenu Häufig 7,3 0 Sehr häufig 19,7 2,2

Erhöhte Lipase Häufigo 6,4 3,9 Häufig 10,0 7,1

Kolitisv Häufig 5,5 2,1 Häufig 3,5 2,6

Pankreatitisw Häufig 2,1 0,3 Häufig 1,3 0,6

Darmperforation Seltenp < 0,1 < 0,1 Seltenp < 0,1 < 0,1

Dickdarmperforation Gelegentlichp 0,1 < 0,1 Gelegentlichp 0,1 < 0,1

Zöliakie Seltenp 0,03 0,03 Seltenp 0,03 0,03

Tremelimumab 75 mg in Tremelimumab 300 mg in

Kombination mit Durvalumab Kombination mit Durvalumabund platinbasierter

Chemotherapie

Alle Grade (%) Grade Alle Grade (%) Grade3-4 (%) 3-4 (%)

Aspartataminotransferase Sehr häufig 17,6 2,1 Sehr häufig 18,0 8,9erhöht/Alaninaminotransferaseerhöhtx

Hepatitisy Häufig 3,9 0,9 Häufig 5,0 1,7

Alopezied Sehr häufig 10,0 0

Ausschlagz Sehr häufig 25,8 1,5 Sehr häufig 32,5 3,0

Pruritus Sehr häufig 10,9 0 Sehr häufig 25,5 0

Dermatitisaa Gelegentlich 0,6 0 Häufig 1,3 0

Nachtschweiß Gelegentlich 0,6 0 Häufig 1,3 0

Pemphigoid Gelegentlich 0,3 0,3 Gelegentlich 0,2 0

Erkrankungen der Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie Sehr häufig 12,4 0,3

Myalgie Häufig 4,2 0 Häufig 3,5 0,2

Myositisbb Gelegentlich 0,3 0,3 Gelegentlich 0,6 0,2

Polymyositisbb Gelegentlich 0,3 0,3 Gelegentlich 0,2 0,2

Immunvermittelte Arthritis Gelegentlicho 0,2 0 Gelegentlich 0,6 0

Erhöhter Kreatininspiegel im Häufig 6,4 0,3 Häufig 4,5 0,4

Blut

Dysurie Häufig 1,5 0 Häufig 1,5 0

Nephritiscc Gelegentlich 0,6 0 Gelegentlich 0,6 0,4

Nichtinfektiöse Zystitis Gelegentlich 0,3 0 Seltenl < 0,1 0

Ermüdung/Fatigued Sehr häufig 36,1 5,2

Fieber Sehr häufig 16,1 0 Sehr häufig 13,9 0,2

Peripheres Ödemdd Häufig 8,5 0 Sehr häufig 10,4 0,4

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Reaktion im Zusammenhang Häufig 3,9 0,3 Häufig 1,3 0mit einer Infusioneea umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und

Infektionen der oberen Atemwege.b umfasst Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie und bakterielle Pneumonie.c umfasst Parodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.d Nebenwirkung basiert ausschließlich auf Nebenwirkungen der Chemotherapie in der POSEIDON-Studie.e umfasst Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl.f umfasst verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie.g umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen.h berichtet in Studien außerhalb des HCC-Pools. Häufigkeit basiert auf der POSEIDON-Studie.i umfasst erhöhte Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut, Hypothyreose undimmunvermittelte Hypothyreose.j umfasst erniedrigte Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut und Hyperthyreose.k umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.l berichtet in Studien außerhalb des HCC-Pools. Häufigkeit basiert auf gepoolten Datensätzen von Patienten,die mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden.m umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.n umfasst Enzephalitis und autoimmune Enzephalitis.

o berichtet in Studien außerhalb der POSEIDON-Studie. Häufigkeit basiert auf gepoolten Datensätzen von

Patienten, die mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden.p berichtet außerhalb der POSEIDON-Studie und des HCC-Pools. Häufigkeit basiert auf den Ergebnissen vongepoolten Datensätzen von Patienten, die mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab behandeltwurden.q berichtet außerhalb der POSEIDON-Studie und des HCC-Pools.

r umfasst autoimmune Myokarditis.s umfasst immunvermittelte Pneumonitis und Pneumonitis.t umfasst Schleimhautentzündung und Stomatitis.u umfasst Abdominalschmerzen, Unterbauch- und Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.v umfasst Kolitis, Enteritis und Enterokolitis.w umfasst autoimmune Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.x umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Leberenzyme underhöhte Transaminasen.y umfasst autoimmune Hepatitis, Hepatitis, hepatozelluläre Verletzung, Hepatotoxizität, akute Hepatitis undimmunvermittelte Hepatitis.z umfasst Ekzem, Erythem, Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulären Ausschlag, papulären

Ausschlag, pruritischen Ausschlag und pustulösen Ausschlag.aa umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.bb umfasst Rhabdomyolyse, Myositis und Polymyositis.cc umfasst autoimmune Nephritis und immunvermittelte Nephritis.dd umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.ee umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Urtikaria.

Tremelimumab ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser

Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquatenmedizinischen Behandlung und/oder nach Absetzen der Behandlung von Tremelimumab ab. Die

Daten für die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen beruhen auf 2280 Patienten aus neun

Studien mit verschiedenen Tumorarten, die 75 mg Tremelimumab alle 4 Wochen oder 1 mg/kg alle4 Wochen in Kombination mit 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen, 20 mg/kg alle 4 Wochen oder10 mg/kg alle 2 Wochen erhielten. Dieser kombinierte Sicherheitsdatensatz schließt die POSEIDON-

Studie aus (sowie Patienten, die mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und mitplatinbasierter Chemotherapie behandelt wurden). Details über signifikante Nebenwirkungen von

Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie sind dannaufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu Tremelimumab in Kombination mit

Durvalumab beobachtet wurden.

Die nachstehenden Daten spiegeln auch Informationen über signifikante Nebenwirkungen von

Tremelimumab 300 mg in Kombination mit Durvalumab im HCC-Pool (n=462) wider.

Die Behandlungsempfehlungen für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 86 Patienten (3,8 %) eine immunvermittelte Pneumonitis auf, einschließlich Grad 3 bei30 Patienten (1,3 %), Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 5 (tödlich) bei 7 Patienten (0,3 %).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 8-912 Tage). Alle Patienten erhieltensystemische Corticosteroide und 79 der 86 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Sieben

Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 39 Patientenabgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 51 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Pneumonitis auf,einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei 1 Patienten (0,2 %). Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 5-774 Tage). Alle Patienten erhieltensystemische Corticosteroide und 5 dieser 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Ein Patienterhielt zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgebrochen.

Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 80 Patienten (3,5 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf, einschließlich Grad 3 bei48 Patienten (2,1 %), Grad 4 bei 8 Patienten (0,4 %) und Grad 5 (tödlich) bei 2 Patienten (< 0,1 %).

Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich: 1-533 Tage). Alle Patienten erhieltensystemische Corticosteroide und 68 der 80 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Acht

Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 27 Patientenabgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 34 Patienten (7,4 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf,einschließlich Grad 3 bei 20 Patienten (4,3 %), Grad 4 bei 1 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei3 Patienten (0,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 13-313 Tage). Alle

Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 32 dieser 34 Patienten erhielten eine hochdosierte

Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro

Tag). Neun Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei10 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 13 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 167 Patienten (7,3 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf, einschließlich Grad 3bei 76 Patienten (3,3 %) und Grad 4 bei 3 Patienten (0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 57 Tage (Bereich: 3-906 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 151der 167 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg

Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Zweiundzwanzig Patienten erhieltenzusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 54 Patienten abgebrochen.

Rekonvaleszenz trat bei 141 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 31 Patienten (6,7 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf,einschließlich Grad 3 bei 17 Patienten (3,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 23 Tage(Bereich: 2-479 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 28 dieser31 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednisonoder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Vier Patienten erhielten zusätzlich andere

Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 5 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei29 Patienten auf.

In Studien außerhalb des HCC-Pools wurde bei Patienten, die Tremelimumab in Kombination mit

Durvalumab erhielten, (selten) eine Darmperforation beobachtet.

Immunvermittelte Hypothyreose

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 209 Patienten (9,2 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf, einschließlich Grad 3 bei6 Patienten (0,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 1-624 Tage).

Dreizehn Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 dieser 13 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei52 Patienten auf. Der immunvermittelten Hypothyreose ging bei 25 Patienten eine immunvermittelte

Hyperthyreose bzw. bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis voraus.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 46 Patienten (10,0 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 26-763 Tage). Ein Patient erhielt einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Bei allen Patienten war eine andere Therapie erforderlich, einschließlich einer

Hormonersatztherapie. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten auf. Der immunvermittelten Hypothyreoseging bei 4 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose voraus.

Immunvermittelte Hyperthyreose

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 62 Patienten (2,7 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf, einschließlich Grad 3 bei5 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 33 Tage (Bereich: 4-176 Tage).

Achtzehn Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 11 dieser 18 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Bei dreiundfünfzig Patienten war eine andere Therapie erforderlich (Thiamazol,

Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker). Die Behandlungwurde bei einem Patienten aufgrund einer Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei47 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 21 Patienten (4,5 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf,einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30 Tage(Bereich: 13-60 Tage). Vier Patienten erhielten systemische Corticosteroide und alle 4 Patientenerhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwanzig Patienten war eine andere Therapie erforderlich(Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker). Die

Behandlung wurde bei einem Patienten aufgrund einer Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz tratbei 17 Patienten auf.

Immunvermittelte Thyreoiditis

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 15 Patienten (0,7 %) eine immunvermittelte Thyreoiditis auf, einschließlich Grad 3 bei1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 22-141 Tage).

Fünf Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 2 dieser 5 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Bei dreizehn Patienten war eine andere Therapie erforderlich, wie

Hormonersatztherapie, Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblockeroder Betablocker. Die Behandlung wurde bei keinem Patienten aufgrund von immunvermittelter

Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Thyreoiditis auf. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 7-84 Tage). Zwei Patienten erhieltensystemische Corticosteroide und 1 dieser 2 Patienten erhielt eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei allen

Patienten war eine andere Therapie erforderlich, einschließlich einer Hormonersatztherapie.

Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 33 Patienten (1,4 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich

Grad 3 bei 16 Patienten (0,7 %) und Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 105 Tage (Bereich: 20-428 Tage). Zweiunddreißig Patienten erhielten systemische

Corticosteroide und 10 dieser 32 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung(mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurdebei einem Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 11 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienzauf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 64 Tage(Bereich: 43-504 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 6 Patientenerhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 6 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, einschließlich Grad 3bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 58 Tage (Bereich: 7-220 Tage). Alle Patienten benötigten Insulin. Die Behandlung wurde bei1 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 1 Patienten auf.

In Studien außerhalb des HCC-Pools wurde bei Patienten, die Tremelimumab in Kombination mit

Durvalumab erhielten, (gelegentlich) ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 16 Patienten (0,7 %) eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf,einschließlich Grad 3 bei 8 Patienten (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 123 Tage(Bereich: 63-388 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 dieser16 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednisonoder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei vier Patienten war eine zusätzliche endokrine

Therapie erforderlich. Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei7 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 5 Patienten (1,1 %) eine immunvermittelte

Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 149 Tage(Bereich: 27-242 Tage). Vier Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 4 Patientenerhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder einentsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei drei Patienten war eine zusätzliche endokrine Therapieerforderlich. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 9 Patienten (0,4 %) eine immunvermittelte Nephritis auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten(< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 79 Tage (Bereich: 39-183 Tage). Alle Patientenerhielten systemische Corticosteroide und 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-

Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die

Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 4 Patienten (0,9 %) eine immunvermittelte Nephritis auf, einschließlich

Grad 3 bei 2 Patienten (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Bereich: 26-242 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 3 dieser 4 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei3 Patienten auf.

Immunvermittelter Ausschlag

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)trat bei 112 Patienten (4,9 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine Dermatitis (einschließlich

Pemphigoid) auf, einschließlich Grad 3 bei 17 Patienten (0,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftretenbetrug 35 Tage (Bereich: 1-778 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 57dieser 112 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg

Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 10 Patientenabgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 65 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n=462) trat bei 26 Patienten (5,6 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine

Dermatitis (einschließlich Pemphigoid) auf, einschließlich Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) und Grad 4bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 25 Tage (Bereich: 2-933 Tage).

Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 14 dieser 26 Patienten erhielten einehochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes

Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab (n=2280)traten bei 45 Patienten (2,0 %) Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, einschließlich

Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Es gab keine Ereignisse von Grad 4 oder 5.

Bei Patienten, die mit Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab und platinbasierter

Chemotherapie in der POSEIDON-Studie behandelt wurden (n=330), war der Anteil von Patienten,bei denen eine Veränderung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder Grad 4 auftrat, wiefolgt: 6,2 % für Alaninaminotransferase erhöht, 5,2 % für Aspartataminotransferase erhöht, 4,0 % für

Blutkreatinin erhöht, 9,4 % für Amylase erhöht und 13,6 % für Lipase erhöht. Der Anteil an Patienten,bei denen eine Veränderung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN (upper limit of normal;oberer Normwert) zu > ULN auftrat, betrug 24,8 % und für eine Veränderung des TSH-Wertes vom

Ausgangswert ≥ LLN (lower limit of normal; unterer Normwert) auf < LLN betrug 32,9 %.

Klasseneffekte der Immuncheckpoint-Inhibitoren

Es wurden Fälle der folgenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit anderen

Immuncheckpoint-Inhibitoren berichtet, die auch während der Behandlung mit Tremelimumabauftreten können: exokrine Pankreasinsuffizienz.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Immunogenitätvon Tremelimumab basiert auf den gepoolten Daten von 2075 Patienten, die mit 75 mg oder 1 mg/kg

Tremelimumab behandelt wurden und die auswertbar hinsichtlich der Präsenz von Anti-Wirkstoff-

Antikörpern (antidrug antibodies, ADA) waren. Zweihundertzweiundfünfzig Patienten (12,1 %)wurden positiv auf therapiebedingte ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumabwurden bei 10,0 % (208/2075) der Patienten festgestellt. Die Präsenz von ADA hatte keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tremelimumab und hatte auch keinen erkennbaren

Einfluss auf die Sicherheit.

In der HIMALAYA-Studie wurden von den 182 Patienten, die mit Tremelimumab 300 mg als

Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden und die auswertbar hinsichtlich der

Präsenz von ADA gegen Tremelimumab waren, 20 Patienten (11,0 %) positiv auf therapiebedingte

ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei 4,4 % (8/182) der

Patienten festgestellt. Die Präsenz von ADA hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik oder die Sicherheit.

In der POSEIDON-Studie wurden von den 278 Patienten, die mit 75 mg Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab 1500 mg alle 3 Wochen und platinbasierter Chemotherapie behandeltwurden und die auswertbar hinsichtlich der Präsenz von ADA waren, 38 Patienten (13,7 %) positivauf therapiebedingte ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Tremelimumab wurden bei11,2 % (31/278) der Patienten festgestellt. Die Präsenz von ADA hatte keine erkennbaren

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit.

Es liegen begrenzte Daten für HCC-Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter vor.

In der POSEIDON-Studie wurden bei Patienten, die mit Tremelimumab in Kombination mit

Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, einige Unterschiede bezüglich der

Sicherheit zwischen älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet. Die

Sicherheitsdaten von Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sind limitiert auf insgesamt74 Patienten. Bei 35 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die mit Tremelimumab in

Kombination mit Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, gab es einehöhere Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen und eine höhere Abbruchrate jeglicher

Studienbehandlungen aufgrund von Nebenwirkungen (45,7 % bzw. 28,6 %), verglichen mit39 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die nur eine platinbasierte Chemotherapie erhielten(35,9 % bzw. 20,5 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Informationen zu einer Überdosierung mit Tremelimumab liegen nicht vor. Im Falle einer

Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenüberwacht und eine entsprechende symptomatische Behandlung muss unverzüglich eingeleitetwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-

Konjugate. ATC-Code: L01FX20

Zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen (CTLA-4) wird primär auf der Oberfläche von

T-Lymphozyten exprimiert. Die Interaktion zwischen CTLA-4 und seinen Liganden CD80 und CD86begrenzt die Aktivierung von Effektor-T-Zellen durch eine Reihe potentieller Mechanismen, primärdurch Einschränkung der co-stimulierenden Signalgebung durch CD28.

Tremelimumab ist ein selektiver, vollständig humaner IgG2-Antikörper, der die Interaktion von

CTLA-4 mit CD80 und CD86 blockiert und somit die Aktivierung und Proliferation der T-Zellenverstärkt, was zu vermehrter Diversität der T-Zellen und verstärkter Anti-Tumoraktivität führt.

Die Kombination von Tremelimumab, einem CTLA-4-Inhibitor, und Durvalumab, einem PD-L1-

Inhibitor, resultiert in einer verbesserten Anti-Tumor-Antwort bei metastasiertem nicht-kleinzelligem

Lungenkrebs und hepatozellulärem Karzinom.

HCC - HIMALAYA-Studie

Die Wirksamkeit von IMJUDO 300 mg als Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab wurde in der

HIMALAYA-Studie untersucht, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit Patientenmit bestätigtem, nicht resezierbarem HCC (unresectable HCC, uHCC), die keine vorherigesystemische Behandlung gegen das HCC erhalten haben. Die Studie umfasste Patienten mit Barcelona

Clinic Liver Cancer(BCLC)-Stadium C oder -Stadium B (nicht zugänglich für eine lokoregionäre

Therapie) und mit einem Child-Pugh-Score Klasse A.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der

Vorgeschichte; mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus-Koinfektion; mit aktiven oder zuvordokumentierten gastrointestinalen (GI-)Blutungen innerhalb von 12 Monaten; mit Aszites, derinnerhalb von 6 Monaten eine nicht-pharmakologische Intervention erforderte; mit hepatischer

Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Behandlung; mit aktiven oder zuvordokumentierten Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen.

Patienten mit Ösophagusvarizen wurden eingeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit aktivenoder zuvor dokumentierten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 12 Monaten vor

Studienbeginn.

Die Randomisierung wurde nach makrovaskulärer Invasion (MVI) (ja vs. nein), nach Ätiologie der

Lebererkrankung (bestätigtes Hepatitis-B-Virus vs. bestätigtes Hepatitis-C-Virus vs. andere) und nachdem ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) stratifiziert (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

In der HIMALAYA-Studie wurden 1171 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten:

* Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen

* IMJUDO 300 mg als Einzeldosis + Durvalumab 1500 mg, gefolgt von Durvalumab 1500 mgalle 4 Wochen

* Sorafenib 400 mg zweimal täglich

Die Tumorbeurteilungen erfolgten alle 8 Wochen in den ersten 12 Monaten und danach alle12 Wochen. Die Beurteilungen in Bezug auf das Überleben erfolgten monatlich in den ersten3 Monaten nach Beendigung der Behandlung und danach alle 2 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) für den Vergleichvon IMJUDO 300 mg als Einzeldosis in Kombination mit Durvalumab vs. Sorefenib. Die sekundären

Endpunkte umfassten progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), die vom Prüfarztbewertete objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und Dauer des Ansprechens(duration of response, DoR) gemäß RECIST v1.1.

Die demografischen sowie krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften der gesamten

Studienpopulation zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (83,7 %), Alter < 65 Jahre (50,4 %),weiß (44,6 %), asiatisch (50,7 %), schwarz oder afroamerikanisch (1,7 %), andere ethnische Herkunft(2,3 %), ECOG-PS 0 (62,6 %), Child-Pugh-Score Klasse A (99,5 %), makrovaskuläre Invasion(25,2 %), extrahepatische Ausbreitung (53,4 %), Baseline-AFP-Wert < 400 ng/ml (63,7 %), Baseline-

AFP-Wert ≥ 400 ng/ml (34,5 %), virale Ätiologie; Hepatitis-B-Virus (30,6 %), Hepatitis-C-Virus(27,2 %), nicht infiziert (42,2 %), auswertbare PD-L1-Daten (86,3 %), PD-L1-tumour area positivity(TAP)-Wert ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1-TAP-Wert < 1 % (48,3 %) [VENTANA PD-L1 (SP263) IHC-

Assay].

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse aus der HIMALAYA-Studie für IMJUDO 300 mg mit

Durvalumab vs. Sorafenib

IMJUDO 300 mg + Sorafenib

Durvalumab (n = 389)(n = 393)

Dauer des Follow-up

Medianes Follow-up (Monate)a 33,2 32,2

OS

Anzahl Todesfälle (%) 262 (66,7) 293 (75,3)

Medianes OS (Monate) 16,4 13,8(95%-KI) (14,2; 19,6) (12,3; 16,1)

HR (95%-KI) 0,78 (0,66; 0,92)p-Wertb 0,0035

PFS

Anzahl Ereignisse (%) 335 (85,2) 327 (84,1)

Medianes PFS (Monate) 3,78 4,07(95%-KI) (3,68; 5,32) (3,75; 5,49)

HR (95%-KI) 0,90 (0,77; 1,05)

ORR

ORR n (%)c 79 (20,1) 20 (5,1)

Vollständiges Ansprechen n (%) 12 (3,1) 0

Partielles Ansprechen n (%) 67 (17,0) 20 (5,1)

DoR

Mediane DoR (Monate) 22,3 18,4a Berechnet nach dem umgekehrten Kaplan-Meier-Verfahren (mit umgekehrtem Zensurindikator).b basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Function mit O'Brien-Fleming-Typ-Grenze und mit dertatsächlichen Anzahl der beobachteten Ereignisse betrug die Grenze für die Feststellung der statistischen

Signifikanz 0,0398 für IMJUDO 300 mg + Durvalumab vs. Sorafenib (Lan und DeMets 1983).c Bestätigtes vollständiges Ansprechen.

KI=Konfidenzintervall

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des OS

Medianes OS (95%-KI)

IMJUDO 300 mg 16,4 (14,2 - 19,6) IMJUDO 300 mg + Durvalumab+ Durvalumab Sorafenibzensiert

Sorafenib 13,8 (12,3 - 16,1)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,78 (0,66; 0,92)

S

IMJUDO 300 mg + Durvalumab

Sorafenib

Zeit ab Randomisierung (Monate)

NSCLC - POSEIDON-Studie

Mit der POSEIDON-Studie sollte die Wirksamkeit von Durvalumab mit oder ohne IMJUDO in

Kombination mit platinbasierter Chemotherapie untersucht werden. POSEIDON war einerandomisierte, offene, multizentrische Studie mit 1013 Patienten mit metastasiertem NSCLC ohnesensibilisierende epidermale Wachstumsfaktorrezeptor(EGFR)-Mutation oder genomische

Tumoraberration vom Typ anaplastische Lymphomkinase (ALK). Patienten mit histologisch oderzytologisch dokumentiertem metastasiertem NSCLC waren für die Aufnahme in die Studie geeignet.

Die Patienten hatten keine vorhergehende Chemotherapie oder eine andere systemische Therapie desmetastasierten NSCLC erhalten. Vor der Randomisierung wurde bei den Patienten der Tumor-PD-L1-

Status mittels Ventana PD-L1 (SP263) Assay bestätigt. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der

Aufnahme einen World Health Organization (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-

Performance-Status von 0 oder 1.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver oder vorbestehender dokumentierter

Autoimmunerkrankung; aktiven und/oder unbehandelten Hirnmetastasen; Immuninsuffizienz in der

Vorgeschichte; Erhalt einer systemischen Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn von

IMJUDO oder Durvalumab; ausgenommen systemische Corticosteroide in physiologischer Dosis;aktiver Tuberkulose oder Hepatitis-B- oder -C- oder HIV-Infektion; oder Patienten, die innerhalb von30 Tagen vor oder nach Beginn von IMJUDO und/oder Durvalumab einen attenuierten

Lebendimpfstoff erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Randomisierung wurde nach PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) (TC ≥ 50 % vs.

TC < 50 %), Krankheitsstadium (Stadium IVA vs. Stadium IVB, gemäß der 8. Ausgabe des American

Joint Committee on Cancer) und Histologie (Nicht-Plattenepithel vs. Plattenepithel) stratifiziert.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten:

* Arm 1: IMJUDO 75 mg mit Durvalumab 1500 mg und platinbasierte Chemotherapie alle3 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie. Einefünfte Dosis IMJUDO 75 mg wurde in Woche 16 parallel zu Durvalumab Dosis 6 gegeben.

* Arm 2: Durvalumab 1500 mg und platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen,gefolgt von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie.

OS-Wahrscheinlichkeit

* Arm 3: platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen. Die Patienten konntennach Ermessen des Prüfarztes 2 zusätzliche Zyklen erhalten, bei entsprechender klinischer

Indikation (insgesamt 6 Zyklen nach der Randomisierung).

Die Patienten erhielten eines der folgenden platinbasierten Chemotherapieregime:

* Nicht-Plattenepithel-NSCLC

* Pemetrexed 500 mg/m2 mit Carboplatin AUC 5-6 oder Cisplatin 75 mg/m2 alle3 Wochen. Sofern dies nicht vom Prüfarzt als kontraindiziert beurteilt wurde, konnteeine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed gegeben werden.

* Plattenepithel-NSCLC

* Gemcitabin 1000 oder 1250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 mit Cisplatin 75 mg/m2 oder

Carboplatin AUC 5-6 an Tag 1 alle 3 Wochen.

* Nicht-Plattenepithel- oder Plattenepithel-NSCLC

* Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 mit Carboplatin AUC 5-6 an

Tag 1 alle 3 Wochen.

IMJUDO wurde bis zu maximal 5 Dosen gegeben, sofern keine Krankheitsprogression oderinakzeptable Toxizität auftraten. Durvalumab und (gegebenenfalls) eine histologiebasierte

Erhaltungstherapie mit Pemetrexed wurden bis zum Auftreten von Krankheitsprogression oderinakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Tumorbeurteilungen wurden in Woche 6 und Woche 12 ab dem Datum der Randomisierungdurchgeführt und danach alle 8 Wochen bis zur bestätigten objektiven Krankheitsprogression. Nach

Beendigung der Therapie wurden alle 2 Monate Daten zum Überleben erhoben.

Die dualen primären Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (progression-freesurvival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) für Durvalumab + platinbasierte

Chemotherapie (Arm 2) vs. platinbasierte Chemotherapie allein (Arm 3). Die wichtigsten sekundären

Endpunkte der Studie waren PFS und OS für IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie(Arm 1) und platinbasierte Chemotherapie allein (Arm 3). Die sekundären Endpunkte umfasstenobjektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und Dauer des Ansprechens (duration ofresponse, DoR). PFS, ORR und DoR wurden durch eine verblindete, unabhängige, zentrale

Überprüfung (blinded independent central review, BICR) gemäß RECIST v1.1 bewertet.

Die demografischen sowie krankheitsbezogenen Charakteristika zu Studienbeginn waren zwischenden Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Eigenschaften der gesamten

Studienpopulation zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (76,0 %), Alter ≥ 65 Jahre (47,1 %),

Alter ≥ 75 Jahre (11,3 %), medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 27 bis 87 Jahre), weiß (55,9 %), asiatisch(34,6 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (7,6 %), nicht hispanisch oderlateinamerikanisch (84,2 %), Raucher oder Ex-Raucher (78,0 %), WHO/ECOG PS 0 (33,4 %) und

WHO/ECOG PS 1 (66,5 %). Die Krankheitscharakteristika waren wie folgt: Stadium IVA (50,0 %),

Stadium IVB (49,6 %), histologische Subgruppen von Plattenepithel (36,9 %), Nicht-Plattenepithel(62,9 %), Hirnmetastasen (10,5 %), PD-L1-Expression TC ≥ 50 % (28,8 %) und PD-L1-Expression

TC < 50 % (71,1 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für IMJUDO + Durvalumab +platinbasierte Chemotherapie (Arm 1) gegenüber platinbasierter Chemotherapie allein (Arm 3). Für

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie zeigte sich eine statistisch signifikante

Verbesserung des PFS vs. platinbasierte Chemotherapie allein. Die Ergebnisse sind nachstehendzusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse aus der POSEIDON-Studie

Arm 1: IMJUDO + Arm 3: platinbasierte

Durvalumab+ platinbasierte Chemotherapie

Chemotherapie (n=338) (n=337)

OSa

Anzahl Todesfälle (%) 251 (74,3) 285 (84,6)

Arm 1: IMJUDO + Arm 3: platinbasierte

Durvalumab+ platinbasierte Chemotherapie

Chemotherapie (n=338) (n=337)

Medianes OS (Monate) 14,0 11,7(95%-KI) (11,7; 16,1) (10,5; 13,1)

HR (95%-KI) b 0,77 (0,650; 0,916)p-Wertc 0,00304

PFSa

Anzahl Ereignisse (%) 238 (70,4) 258 (76,6)

Medianes PFS (Monate) 6,2 4,8(95%-KI) (5,0; 6,5) (4,6; 5,8)

HR (95%-KI) b 0,72 (0,600; 0,860)p-Wertc 0,00031

ORR n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4)

Vollständiges Ansprechen n (%) 2 (0,6) 0

Partielles Ansprechen n (%) 128 (38,2) 81 (24,4)

Mediane DoR (Monate) 9,5 5,1(95%-KI)d,e (7,2; NE) (4,4; 6,0)a Ergebnisse für PFS zum Cut-off-Datum 24.Juli 2019 (medianes Follow-up 10,15 Monate). Ergebnisse für OSzum Cut-off-Datum 12.März 2021 (medianes Follow-up 34,86 Monate). Die Grenzen zur Festlegung der

Wirksamkeit (Arm 1 vs. Arm 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-seitig) wurden mittels Lan-DeMets-Alpha-

Spending-Function ermittelt, die einem O'Brien-Fleming-Ansatz nahekommt. PFS wurde mittels BICR gemäß

RECIST v1.1 bewertet.b HR wurden auf Grundlage eines Cox-pH-Modells ermittelt, stratifiziert nach PD-L1, Histologie und

Krankheitsstadium.c 2-seitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test stratifiziert nach PD-L1, Histologie und

Krankheitsstadium.d Bestätigtes objektives Ansprechen (OR).e Post-hoc-Analyse.

NE=nicht erreicht, KI=Konfidenzintervall

Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurve des OS

Medianes OS (95%-KI)

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte 14,0 (11,7; 16,1)

Chemotherapie

Platinbasierte Chemotherapie 11,7 (10,5; 13,1)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte 0,77 (0,650; 0,916)

Chemotherapie

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie

Platinbasierte Chemotherapie

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Monat0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

Platinbasierte Chemotherapie337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

OS-Wahrscheinlichkeit

Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurve des PFS

Medianes (95%-KI)

PFS

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie 6,2 (5,0; 6,5)

Platinbasierte Chemotherapie 4,8 (4,6; 5,8)

Hazard Ratio (95%-KI)

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie 0,72 (0,600; 0,860)

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie

Platinbasierte Chemotherapie

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Monat0 3 6 9 12 15 18 21 24

IMJUDO + Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie338 243 161 94 56 32 13 5 0

Platinbasierte Chemotherapie337 219 121 43 23 12 3 2 0

In Abbildung 4 sind die Wirksamkeitsergebnisse des OS nach Tumor PD-L1-Expression ausvordefinierten Subgruppenanalysen zusammengefasst.

Abbildung 4. Forest-Plot des OS nach PD-L1-Expression für IMJUDO + Durvalumab +platinbasierte Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie

Anzahl Ereignisse/Patienten (%)

IMJUDO + Durvalumab Platinbasierte HR (95%-KI)+ platinbasierte Chemotherapie

Chemotherapie251/338 (74,3 %) 285/337 (84,6 %) 0,77 (0,65; 0,92)

Alle Patienten69/101 (68,3 %) 80/97 (82,5 %) 0,65 (0,47; 0,89)

PD-L1 ≥ 50%182/237 (76,8 %) 205/240 (85,4 %) 0,82 (0,67; 1,00)

PD-L1 < 50%151/213 (70,9 %) 170/207 (82,1 %) 0,76 (0,61; 0,95)

PD-L1 ≥ 1%

PD-L1 < 1% 100/125 (80,0 %) 115/130 (88,5 %) 0,77 (0,58; 1,00)

Hazard Ratio (95%-KI)

PFS-Wahrscheinlichkeit

Insgesamt wurden 75 Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren in die IMJUDO in Kombination mit

Durvalumab und platinbasierter Chemotherapie (n=35) und alleiniger platinbasierter Chemotherapie(n = 40) Arme der POSEIDON-Studie aufgenommen. Eine explorative HR von 1,05 (95 %-KI: 0,64;1,71) für das Gesamtüberleben wurde für IMJUDO in Kombination mit Durvalumab undplatinbasierter Chemotherapie vs. platinbasierter Chemotherapie innerhalb dieser Studiensubgruppebeobachtet. Aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalyse können keineendgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden, aber Vorsicht ist geboten, wenn dieses

Behandlungsschema für ältere Patienten in Erwägung gezogen wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Studie D419EC00001 war einemultizentrische, offene Dosisfindungs- und Dosisexpansionsstudie zur Beurteilung der Sicherheit,vorläufigen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von IMJUDO in Kombination mit Durvalumab,gefolgt von einer Durvalumab-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenenmalignen soliden Tumoren (mit Ausnahme von Primärtumoren des zentralen Nervensystems), die eine

Krankheitsprogression hatten und für die keine Standardbehandlung existiert. In die Studieaufgenommen wurden 50 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit den Primärtumor-

Kategorien: Neuroblastom, solider Tumor und Sarkom. Die Patienten erhielten 1 mg/kg IMJUDOentweder in Kombination mit 20 mg/kg Durvalumab oder mit 30 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochenintravenös über 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. In der

Dosisfindungsphase ging der Kombinationstherapie von IMJUDO mit Durvalumab ein einziger

Zyklus mit Durvalumab voraus. 8 Patienten in dieser Phase brachen jedoch die Behandlung vor der

Anwendung von IMJUDO ab. Daher erhielten von den 50 in die Studie aufgenommenen Patienten 42

IMJUDO in Kombination mit Durvalumab und 8 nur Durvalumab. In der Dosisexpansionsphasewurde eine ORR von 5,0 % (1/20 Patienten) in dem Analysenset berichtet, der bezüglich des

Ansprechens auswertbar war. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu denbekannten Sicherheitsprofilen von IMJUDO und Durvalumab bei Erwachsenen beobachtet. Siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die Pharmakokinetik (PK) von Tremelimumab wurde für Tremelimumab als Monotherapie, in

Kombination mit Durvalumab und in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie untersucht.

Die PK von Tremelimumab wurde bei Patienten bei Dosierungen zwischen 75 mg bis 750 mg oder10 mg/kg intravenös einmal alle 4 oder 12 Wochen als Monotherapie oder als Einzeldosis von 300 mguntersucht. Die PK-Exposition erhöhte sich dosisproportional (lineare PK) bei Dosen von ≥ 75 mg.

Der Steady-State wurde nach etwa 12 Wochen erreicht. Basierend auf der pharmakokinetischen

Populationsanalyse, die die Patienten umfasste (n=1605), die Tremelimumab als Monotherapie oder in

Kombination mit anderen Arzneimitteln im Dosisbereich von ≥ 75 mg (oder 1 mg/kg) alle 3 oder4 Wochen erhielten, betrugen die geschätzte Tremelimumab-Clearance (CL) und das

Verteilungsvolumen (volume of distribution, Vd) 0,309 l/Tag beziehungsweise 6,33 l. Die terminale

Halbwertzeit betrug etwa 14,2 Tage. Primäre Eliminationswege von Tremelimumab sind

Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder Elimination des Antikörper-

Zielprotein-Komplexes.

Alter (18-87 Jahre), Körpergewicht (34-149 kg), Geschlecht, positiver Anti-Wirkstoff-Antikörper-(ADA)-Status, Albuminwerte, LDH-Werte, Kreatininwerte, Tumortyp, ethnische Herkunft oder

ECOG/WHO-Status hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die PK von Tremelimumab.

Leichte (Kreatinin-Clearance (CrCL) 60 bis 89 ml/min) und mäßige Einschränkungen der

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCL) 30 bis 59 ml/min) hatten keinen klinisch signifikanten

Einfluss auf die PK von Tremelimumab. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung(CrCL 15 bis 29 ml/min) auf die PK von Tremelimumab sind nicht bekannt; es kann keine Aussagegetroffen werden, ob möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich ist. Da monoklonale IgG-

Antikörper jedoch nicht primär über den renalen Weg ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten,dass eine Veränderung der Nierenfunktion die Tremelimumab-Exposition beeinflusst.

Leichte Einschränkungen der Leberfunktion (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0bis 1,5-fach ULN und beliebiger AST-Wert) und mäßige Einschränkungen der Leberfunktion(Bilirubin > 1,5 bis 3-fach ULN und beliebiger AST-Wert) hatten keinen klinisch signifikanten Effektauf die PK von Tremelimumab. Die Auswirkungen einer schwer eingeschränkten Leberfunktion(Bilirubin > 3,0-fach ULN und beliebiger AST-Wert) auf die PK von Tremelimumab sind nichtbekannt; es kann keine Aussage getroffen werden, ob möglicherweise eine Dosisanpassungerforderlich ist. Da monoklonale IgG-Antikörper nicht primär über den hepatischen Weg eliminiertwerden, ist allerdings nicht zu erwarten, dass eine Veränderung der Leberfunktion einen Einfluss aufdie Exposition von Tremelimumab hat.

Die PK von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab wurde in einer Studie mit50 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, in der Studie D419EC00001, untersucht. Die

Patienten erhielten 1 mg/kg Tremelimumab entweder in Kombination mit 20 mg/kg Durvalumaboder in Kombination mit 30 mg/kg Durvalumab alle 4 Wochen intravenös über 4 Zyklen, gefolgt von

Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf der Analyse der Populations-PK war diesystemische Exposition von Tremelimumab bei pädiatrischen Patienten ≥ 35 kg, die 1 mg/kg

Tremelimumab alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die1 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, wohingegen die Exposition bei pädiatrischen Patienten < 35 kg im

Vergleich zu Erwachsenen niedriger war.

Tiertoxikologie

In der chronischen 6-monatigen Studie an Cynomolgus-Affen war die Gabe von Tremelimumab miteinem dosisabhängigen Auftreten von anhaltendem Durchfall und Ausschlag, Schorf und offenen

Wunden verbunden, die dosislimitierend waren. Diese klinischen Anzeichen waren ebenfalls mitvermindertem Appetit und Gewichtsverlust sowie geschwollenen peripheren Lymphknoten assoziiert.

Die histopathologischen Befunde, die mit den beobachteten klinischen Anzeichen übereinstimmten,umfassten reversible chronische Entzündungen im Zäkum und im Kolon sowie mononukleäre

Zellinfiltration in die Haut und Hyperplasie in lymphatischen Geweben.

Eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz und des Schweregrads der mononukleären Zellinfiltration,mit oder ohne Entzündung der mononukleären Zellen, wurde in der Speicheldrüse, dem Pankreas(Azinus), der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen, den Nebennieren, dem Herzen, dem Ösophagus,der Zunge, dem periportalen Leberbereich, der Skelettmuskulatur, der Prostata, dem Uterus, der

Hypophyse, dem Auge (Konjunktiva, extraokulare Muskeln) und dem Plexus choroideus des Gehirnsbeobachtet. In dieser Studie wurde bei Tieren, die mit der niedrigsten Dosis von 5 mg/kg/Wochebehandelt wurden, kein NOAEL ermittelt; jedoch wurde die mittlere Dosis von 15 mg/kg/Woche alshöchste nicht schwer toxische Dosis (Highest Non-Severly Toxic Dose, HNSTD) eingestuft. Diese

Dosis wies eine expositionsbasierte Sicherheitsspanne von 1,77-5,33 gegenüber einer klinischrelevanten Exposition auf, basierend auf dem klinischen Dosierungsregime von entweder 300 mg als

Einzeldosis oder 75 mg alle drei Wochen.

Das karzinogene und genotoxische Potential von Tremelimumab wurde nicht untersucht.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde eine mononukleäre Zellinfiltration in

Prostata und Uterus beobachtet. Da keine Fertilitätsstudien an Tieren mit Tremelimumab durchgeführtwurden, ist die Relevanz dieser Befunde für die Fertilität nicht bekannt. In Reproduktionsstudien wardie Gabe von Tremelimumab an trächtige Cynomolgus-Affen während des Zeitraums der

Organogenese nicht mit maternaler Toxizität oder Auswirkungen auf Schwangerschaftsverluste,fötales Gewicht oder externe, viszerale, skelettale Anomalien oder Gewichte ausgewählter fötaler

Organe assoziiert.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre bei 2 °C - 8 °C.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 28 Tage bei2 °C bis 8 °C und für bis zu 48 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) ab dem Zeitpunkt der

Zubereitung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die hergestellte Infusionslösung unverzüglich verwendet werden. Beinicht sofortiger Anwendung liegen die Lagerungszeit und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösungin der Verantwortung des Anwenders. Sie würden normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C

bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) betragen, es sei denn, die

Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Fehlendes mikrobiologisches Wachstum wurde in der gebrauchsfertigen Lösung für bis zu 28 Tage bei2 °C bis 8 °C und bis zu 48 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) ab dem Zeitpunkt der

Zubereitung nachgewiesen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Zwei Packungsgrößen von IMJUDO sind erhältlich:

* 1,25 ml (entsprechend 25 mg Tremelimumab) Konzentrat in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem elastomeren Stopfen und violettem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium.

Packungsgröße 1 Einzeldosis-Durchstechflasche.

* 15 ml (entsprechend 300 mg Tremelimumab) Konzentrat in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem elastomeren Stopfen und dunkelblauem Flip-Off-Verschluss aus

Aluminium. Packungsgröße 1 Einzeldosis-Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Herstellung der Lösung

IMJUDO wird als Einzeldosis-Durchstechflasche bereitgestellt und enthält keine

Konservierungsmittel, eine aseptische Arbeitsweise ist einzuhalten.

* Kontrollieren Sie das Arzneimittel visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbung.

IMJUDO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung.

Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn die Lösung trübe, verfärbt ist oder Partikel zusehen sind. Durchstechflasche nicht schütteln.

* Entnehmen Sie das benötigte Volumen der/den IMJUDO-Durchstechflasche/n undüberführen Sie es in einen Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %iger) Natriumchloridlösungfür Injektionszwecke oder 50 mg/ml (5 %iger) Glukoselösung für Injektionszwecke. Dieverdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Die Endkonzentration derverdünnten Lösung soll zwischen 0,1 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrierenoder schütteln.

* Es ist darauf zu achten, dass die Sterilität der hergestellten Lösung gewährleistet ist.

* Stechen Sie nach Entnahme des Arzneimittels nicht erneut in die Durchstechflaschehinein.

* Nicht benötigte Reste in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.

* Geben Sie die Infusionslösung intravenös über 60 Minuten unter Verwendung eines

Infusionsschlauchs, der einen sterilen 0,2 oder 0,22-Mikrometer-In-line-Filter mit geringer

Proteinbindung enthält.

* Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch denselben Infusionsschlauch gegebenwerden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

EU/1/22/1713/001 25 mg Durchstechflasche

EU/1/22/1713/002 300 mg Durchstechflasche

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.